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UNICANCER GETUG

PROTOCOLE GETUG 13

N°EudraCT 2005-001072-13

UC-0160/0206

STRATEGIE ADAPTEE AU PRONOSTIC POUR L'USAGE D'UNE CHIMIOTHERAPIE DOSE-DENSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE TUMEURS GERMINALES NON

SEMINOMATEUSES DISSEMINEES DE MAUVAIS PRONOSTIC : ESSAI DE PHASE III

Version n°8– 08/11/2011

incluant l’amendement n° 2 à 20

Investigateur Coordonnateur : Dr Karim FIZAZI

Département de Médecine Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94800 VILLEJUIF Tél. : 01.42.11.45.59.

Investigateur co-coordonnateur

Pr. Stéphane CULINE Centre Val d’Aurelle Paul Lamarque, Montpellier

Comité de rédaction : Dr Isan CHEN, Oncologue médical, Houston, USA Pr Stéphane CULINE, Oncologue médical, Montpellier Dr Karim FIZAZI, Oncologue médical, Villejuif Pr Christopher LOGOTHETIS, Oncologue médical, Houston,USADr Agnès LAPLANCHE, Biostatisticienne, Villejuif

Promoteur : UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS CEDEX 13 Tél. : 01 44 23 04 04 - Fax : 01 44 23 55 69

Protocole UC-0160/0206 – N°EudraCT 2005-001072-13

Essai GETUG 13 – version n°8 – 08/11/2011

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APPROBATION ET SIGNATAIRES DU PROTOCOLE GETUG 13

"Stratégie adaptée au pronostic pour l'usage d'une chimiotherapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non seminomateuses disseminées de

mauvais pronostic : essai de phase III"

Responsables Nom Coordonnées Date

(jj-mm-aa)

Signature

Directrice Scientifique (UNICANCER)

Dr Jocelyne Berille

R&D UNICANCERTél. : 01.44.23.04.19. e-mail : [email protected]

Chef de Projet UNICANCER

Muriel HABIBIAN

R&D UNICANCER Tél. : 01.76.64.78.07 e-mail : [email protected]

Investigateur Coordonnateur

Dr Karim FIZAZI

Institut Gustave Roussy Tél. 01.42.11.62.64.

e-mail : [email protected]

Biostatisticien Dr Agnès LAPLANCHE

Institut Gustave Roussy Tél. 01.42.11.41.27. e-mail : [email protected]

Je reconnais avoir pris connaissance de l’ensemble du protocole GETUG 13 et je m'engage à conduire ce protocole conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques, à la Loi Huriet et tel qu’il est décrit dans ce document. INVESTIGATEUR PRINCIPAL DE L’ETABLISSEMENT CONCERNE : Nom et adresse de l’établissement : Nom de l’investigateur principal : Date : Signature :



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SYNOPSIS GETUG 13

PROMOTEUR UNICANCER

COORDONNATEUR Dr K.Fizazi.

TITRE Stratégie adaptée au pronostic pour l'usage d'une chimiothérapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic (y compris les tumeurs médiastinales primitives) : essai de phase III

PATHOLOGIE Tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) disséminées de mauvais pronostic

OBJECTIFS Principal : comparer la survie sans progression chez des patients atteints de TGNS de mauvais pronostic et présentant une décroissance défavorable des marqueurs tumoraux après 1 cycle du protocole BEP, traités après randomisation soit par 3 cycles supplémentaires de BEP soit par un protocole dose-dense appelé T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bléo. Secondaires : 1. Evaluer le taux de réponse, la survie globale et la toxicité dans les deux groupes de traitement chez les patients présentant une décroissance lente des taux sériques des marqueurs tumoraux. 2. Evaluer le taux de réponse, la survie sans progression, la survie globale et la toxicité chez les patients présentant une décroissance rapide des taux sériques des marqueurs tumoraux

METHODOLOGIE Essai de phase III avec Bénéfice Individuel Direct , randomisé, ouvert, multicentrique en groupes parallèles.

CRITERES D’INCLUSION 1- Patients ayant un âge 16 ans. 2- TGNS prouvée soit par l’examen histologique soit si les

taux sériques élevés d’HCG ou d’AFP sont pathognomoniques de TGNS.

3- Localisation de la tumeur primitive : testiculaire, rétropéritonéale ou médiastinale.

4- Preuve de maladie disséminée (stades cliniques II ou III).

5- Maladie classée comme ayant un mauvais pronostic selon les critères de l’IGCCCG : TGNS médiastinale primitive (quel que soit le stade), ou Métastases viscérales extra-pulmonaires, ou HCG > 50 000 UI/l, ou AFP > 10 000 ng/ml, ou LDH > 10 fois la limite supérieure de la normale.

6- Pas de chimiothérapie antérieure. 7- Fonctions rénale, hépatique et hématologique

adéquates 8- Absence d’antécédent de tumeur maligne (sauf

carcinome basocellulaire de la peau) 9- Consentement éclairé signé.



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CRITERES DE NON INCLUSION

1- Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

2- Patients ne satisfaisant pas aux critères d'inclusion. 3- Femmes

DESCRIPTION SUCCINTE DES PRODUITS ET DEROULEMENT DU TRAITEMENT

Pour tous les patients : Le cycle 1 de la chimiothérapie consistera en l'administration du protocole BEP : cisplatine 20 mg/m2/jour IV x 5 jours, étoposide 100 mg/m2/jour IV x 5 jours, bléomycine 30 mg/j IV/IM J1, J8 et J15

Les patients avec une décroissance favorable des taux sériques des marqueurs tumoraux recevront 3 cycles supplémentaires de BEP

Les patients avec une décroissance défavorable des taux sériques des marqueurs tumoraux seront randomisés pour recevoir soit : Groupe BEP : 3 cycles supplémentaires de BEP Groupe dose-dense : le protocole séquentiel dose-

dense T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bléo. CRITERES D’EVALUATION Efficacité :

Evaluation de la survie sans progression (). La progression est définie comme : - une élévation confirmée de l’HCG et/ou de l’AFP sériques sur 2 mesures successives, - ou par l’apparition de nouvelles lésions, - ou par une augmentation unidimentionnelle de 25 % de la taille des lésions tumorales Evaluation de la survie globale.définie comme le délai entre la date d’enregistrement et la date du décès ou du dernier suivi Taux de réponse. Les réponses seront classées selon la grille suivante: - réponse complète à la chimiothérapie (RCchimio): marqueurs tumoraux normaux sans de signe pathologique clinique ou radiologique - réponse complète pathologique (RCp) :marqueurs tumoraux normaux et masses résiduelles complètement réséquées et ne contenant que du tissus nécrotique ou un tératome mature - réponse complète chirurgicale (RCchir) : marqueurs tumoraux normaux et masses résiduelles complètement réséquées contenant un cancer viable - réponse incomplète (RI) : marqueurs tumoraux non normalisés ou toute autre réponse que celles définies plus haut - progression (PM) : élévation confirmée de l’HCG et/ou de l’AFP sériques sur 2 mesures successives, ou apparition de nouvelles lésions, ou augmentation de 25 % de la taille des lésions tumorales Toxicité : évaluation selon les critères CTC/NCI.



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NOMBRE DE PATIENTS NECESSAIRES

L'analyse des séries précédentes suggère que la survie sans progression à 3 ans des patients atteints de TGNS disséminée de mauvais pronostic et présentant une décroissance rapide du taux des marqueurs tumoraux (évalué à J21) est d'environ 73 % contre environ 46% chez les patients présentant une décroissance lente. Ce dernier groupe de patients représente 80 % de l'ensemble des patients atteints de TGNS disséminées de mauvais pronostic. Pour détecter une différence absolue de 20 % de la survie sans progression à 3 ans (avec une puissance statistique de 80 % et une erreur de type 1 de 5 %, test du log rank bilatéral) entre le groupe BEP et le groupe dose-dense (46% versus 66%), avec la possibilité d'observer 80 événements pendant cette période, il faudra inclure au total 196 patients, 98 par groupe. Comme environ 25 % des patients devraient présenter une décroissance rapide des marqueurs tumoraux, 260 patients au total sont nécessaires dans cet essai dont environ 180 pour la France.

NOMBRE DE CENTRES ESTIMES

50 pour la France

DUREE DE L’ETUDE Inclusions: Novembre 2003 à Mai 2013 en France. Suivi : 3 ans

ANALYSE STATISTIQUE La survie globale sera comparée entre les deux groupes par un test du log rank ajusté pour les facteurs de stratification. L'origine chronologique sera la date d'enregistrement et le suivi médian pour l'analyse sera de 6 ans. Une analyse intermédiaire sera effectuée sur le critère principal lorsque 40 des 80 événements attendus (progression, décès) seront observés



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TABLE DES MATIERES 1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L'ETUDE .................................................................... 8 2 OBJECTIFS DE L'ETUDE ....................................................................................................... 10 2.1 Objectif principal ....................................................................................................................... 10 2.2 Objectifs secondaires ............................................................................................................... 10 3 METHODOLOGIE .................................................................................................................... 10 4 SELECTION DES PATIENTS ................................................................................................. 11 4.1 Critères d'inclusion ................................................................................................................... 11 4.2 Critères de non inclusion .......................................................................................................... 11 5 RANDOMISATION / ENREGISTREMENT DES PATIENTS ................................................... 11 6 TRAITEMENTS ........................................................................................................................ 12 6.1 Schéma thérapeutique ............................................................................................................. 12 6.2 Modalités de préparation et d’administration des produits ....................................................... 14 6.3 Critères de début et de nouveau cycle de chimiothérapie ....................................................... 14 6.4 Contextes médicaux particuliers imposant une prise en charge spécifique ............................. 15 6.5 Evaluation au cours de la chimiothérapie ................................................................................ 16 6.6 Soins de soutien au cours de la chimiothérapie ....................................................................... 16 6.7 Directives pour le traitement après la fin de la chimiothérapie ................................................. 16 7 BILAN D’INCLUSION ET DE SUIVI DES PATIENTS ............................................................. 17 7.1 Bilan d'inclusion ........................................................................................................................ 17 7.2 Bilans de suivi .......................................................................................................................... 17 7.3 Bilan de fin de traitement ......................................................................................................... 17 7.4 Calendrier de surveillance après la fin du traitement ............................................................... 18 8 ARRET PREMATURE DU TRAITEMENT ............................................................................... 18 9 CRITERE D'EVALUATION ...................................................................................................... 18 9.1 Critère principal ........................................................................................................................ 18 9.2 Critères secondaires ................................................................................................................ 19 9.2.1 Efficacité ................................................................................................................................... 19 9.2.2 Toxicité ..................................................................................................................................... 19 10 EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES............................................................................. 19 10.1 Définition .................................................................................................................................. 19 10.2 Période de recueil des EIG par l’investigateur ......................................................................... 20 10.3 Délai de notification au promoteur ........................................................................................... 20 11 DETERMINATION DU NOMBRE DE PATIENTS ET ANALYSE STATISTIQUE ................... 20 11.1 Nombre de sujets nécessaires ................................................................................................. 20 11.2 Analyse statistique ................................................................................................................... 21 11.3 Non respect du protocole ......................................................................................................... 21 12 COUT ET SURCOUT DE LA RECHERCHE ........................................................................... 21 13 ASSURANCE QUALITE ET COMITE INDEPENDANT .......................................................... 21 13.1 Rôle du comité indépendant .................................................................................................... 21 13.2 Composition du Comité Indépendant ....................................................................................... 22 14 REGLES DE PUBLICATIONS ................................................................................................ 22 15 ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES ..................................................................... 23 15.1 Comité Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) ......................................................................................................................................... 23 15.2 Information et Consentement des participants ......................................................................... 23 15.3 Responsabilités des investigateurs .......................................................................................... 23 15.4 Responsabilités du Promoteur ................................................................................................. 24 15.5 Comité de Patients ................................................................................................................... 24 16 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ................................................................................... 25

ANNEXE 1 Modalités de préparation et d’administration des produits ............................................ 30



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ANNEXE 2 Calendrier de l'étude ....................................................................................................... 38

ANNEXE 3 Evaluation de l’état général en fonction de la classification de Karnofsky (OMS) ou de l’échelle de valeur de l’ECOG ....................................................................................................... 39

ANNEXE 4 Extrait de critères de toxicité (CTC–NCI) Version du 30/04/99 ...................................... 40

ANNEXE 5 Notification d’un Evénement Indésirable Grave .............................................................. 43

ANNEXE 6 Formulaire d’information destiné au patient .................................................................... 45

ANNEXE 7 Formulaire de consentement de participation du patient(1) ............................................. 51

ANNEXE 8 Formulaire de consentement de participation d’un mineur(1) .......................................... 52

ANNEXE 9 Classification des tumeurs germinales selon l'IGCCCG ................................................. 53



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1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L'ETUDE L'utilisation de la chimiothérapie à base de cisplatine et de la chirurgie dans le traitement de première ligne des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) disséminées a permis d'obtenir un taux de guérison d'environ 80 % au cours des 20 dernières années (1, 2). L'amélioration de la stratégie thérapeutique a conduit à la nécessité de stratifier les patients en groupes pronostiques. Si de nombreuses équipes ont identifié des caractéristiques cliniques et biologiques dotées d'une valeur pronostique, il existe toutefois des différences considérables entre les classifications pronostiques qui ont émergé de ces analyses. Cela s'est traduit, par le passé, par des difficultés à comparer les résultats des essais cliniques. L'une des avancées de ces dernières années a été l'élaboration d'un indice pronostique de consensus par l'International Germ-Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG) (3). Cet indice identifie 3 groupes pronostiques sur la base de 3 critères : la localisation de la tumeur primitive, le taux sérique des marqueurs tumoraux, et la présence de métastases viscérales extra-pulmonaires. Cet indice a été validé par l'IGCCCG (3) et par d'autres équipes au cours de ces dernières années (4). Les patients atteints de tumeur de bon pronostic obtiennent le plus souvent la guérison. Les patients du groupe de pronostic intermédiaire et ceux du groupe de mauvais pronostic ont une probabilité respective de survie à 3 ans de 81 % et de 50 %. Depuis l'identification d'un groupe de patients atteints de TGNS à un stade avancé de mauvais pronostic dans les années 1980, un certain nombre de tentatives ont été faites pour améliorer le taux de guérison dans ce sous-groupe. L'administration de quatre cycles d'un protocole associant le cisplatine, la bléomycine et l'étoposide (BEP) est aujourd'hui la méthode standard utilisée en cas de TGNS de mauvais pronostic. L’équipe de l'université d'Indiana a montré que ce protocole permettait d'obtenir de meilleurs résultats que ceux du protocole associant le cisplatine, la vinblastine et la bléomycine (PVB), dans le cadre d'un essai randomisé avec analyse par sous-groupes (5). Les tentatives pour améliorer les résultats du protocole BEP ont utilisé l'augmentation du pic d'intensité de la dose (6-8), la chimiothérapie à fortes doses avec un support de cellules souches hématopoïétiques autologues (9, 10), l'intégration de l'ifosfamide dans la chimiothérapie de première ligne (11, 12) et le développement de protocoles dose-dense en alternance (13). L'augmentation du pic d'intensité de la dose de cisplatine au-delà de 100 mg/m2 semblait améliorer la survie des patients atteints de TGNS de mauvais pronostic lors des premières études (6), mais cette hypothèse n'a pas été confirmée lors d'un second essai clinique randomisé (7). Des résultats de survie comparables ont été obtenus dans les 2 groupes de traitement d'un essai randomisé réalisé au M.D. Anderson Cancer Center, qui a comparé un protocole à base de cisplatine (CISCA/VB) au même protocole employé avec une réduction de 20 % de la dose (8). Par ailleurs, aucun bénéfice d'efficacité n'a été retrouvé dans le groupe CISCA/VB, par rapport au protocole BEP, lors d'un essai randomisé rapporté récemment (14). L’équipe de l'Institut Gustave Roussy a été la première à étudier l'utilité d'une chimiothérapie à fortes doses suivie d'une greffe de moelle osseuse (9). Aucun bénéfice de survie n'a toutefois été observé lors d'un essai clinique randomisé (10). Cette approche est cependant actuellement de nouveau étudiée dans le cadre d'essais de Phase III conduits en Europe et aux Etats-Unis car d’une part l'intensité de la dose de cisplatine dans l’essai français n'était pas plus élevée dans le groupe dit à fortes doses et d’autre part parce qu’une intensification utilisant le carboplatine à la place du cisplatine est désormais possible. L'intégration de l'ifosfamide dans des protocoles de rattrapage a permis un taux de guérison de 20 à 30 %. Cependant, l'utilisation de l'ifosfamide dans les protocoles de première ligne à la place de la bléomycine n'a pas été associée à un bénéfice de survie dans le cadre de 2 essais randomisés (11, 12). L'augmentation de la dose-intensité de la chimiothérapie pourrait cependant améliorer les résultats thérapeutiques dans les tumeurs germinales (15). La première stratégie pour augmenter la dose-intensité consiste à augmenter la dose de chimiothérapie en conservant un intervalle de temps fixe. Les résultats des études ayant testé cette stratégie sont négatifs (7, 8, 10). Une autre



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approche consiste à réduire l'intervalle entre les cures plutôt que d'augmenter les doses (il s'agit du concept de dose-densité). Cette stratégie s'est révélée possible et elle est désormais largement utilisée dans le traitement ou la prise en charge d'un grand nombre de cancers (13). Plusieurs médicaments efficaces utilisés dans le traitement des TGNS, comme la bléomycine, la vincristine, le cisplatine et le méthotrexate ont une toxicité hématologique modérée, ce qui permet leur emploi fréquent et répété. Avec l'introduction des facteurs de croissance hématopoïétiques au début des années 1990, l’équipe du M.D. Anderson a conçu un protocole dose-dense pour les TGNS de mauvais pronostic, appelé BOP-CISCA-POMB-ACE. La conception de ce protocole était basé sur la dose-densité et il cherchait à délivrer 8 médicaments à doses actives sur une période de temps limitée. Les résultats sont encourageants, puisqu'ils montrent qu'une survie globale à 3 ans de 67 % (IC à 95 % : 53-84) peut être obtenue dans le groupe de TGNS de mauvais pronostic, selon les critères de l'IGCCCG (contre 50 % seulement dans le groupe d'origine) (Br J Cancer 2002, 86 : 1555-1560). La toxicité associée à cette stratégie constitue toutefois une limite à son utilisation et il est donc nécessaire de mieux sélectionner les patients dits de mauvais pronostic, afin de traiter par le protocole BEP standard les patients ayant de fortes chances de guérir (en limitant les effets secondaires) tout en sélectionnant les patients de plus mauvais pronostic qui pourraient bénéficier d’une approche plus agressive (protocole dose-dense).

Pour mieux adapter le traitement à la chimiosensibilité tumorale individuelle, plusieurs équipes se sont intéressées au fait de savoir si la décroissance lente des marqueurs tumoraux permettrait d'identifer les patients chez lesquels le traitement conventionnel risque d'échouer. Ces patients seraient alors candidats à un traitement alternatif plus intensif (16-20). Les équipes du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York (16, 17) et celle de Munich (18, 19) ont suggéré que la demi-vie des marqueurs tumoraux était corrélée à la survie. Les essais conduits au Royal Marsden Hospital n'ont toutefois pas confirmé ces résultats (20). Jusqu'à récemment, on ne savait pas si la décroissance lente des marqueurs tumoraux permettait d’affiner la classification internationale IGCCCG désormais unanimement utilisée. Un groupe collaborateur composé du M.D. Anderson Cancer Center, de l'Institut Gustave Roussy et du Groupe d'Etude des Tumeurs Urologiques et Génitales (GETUG) français s'est penché sur la question. Les marqueurs tumoraux ont été évalués avant la chimiothérapie et 3 semaines après. Les taux de décroissance ont été calculés et exprimés sous forme du délai théorique de normalisation, à l'aide d'une formule logarithmique : Nous définissons M0 comme la valeur initiale du marqueur et M1 comme la valeur du marqueur lors de la première évaluation (à 3 semaines). Le délai de normalisation (TNM) du marqueur M peut donc être obtenu selon la formule suivante : TNM = 3 A / B Où A est la différence entre M0 et la valeur normale MN sur l'échelle logarithmique (A = log(M0)-log(MN)) et B est la différence entre M0 et la valeur M1 au début du cycle 2 (3 semaines plus tard) sur l'échelle logarithmique (B = log(M0)-log(M1)). Si le temps écoulé entre les deux valeurs du marqueur est différent de 3 semaines, la formule doit être modifiée en remplaçant le chiffre 3 par le nombre de semaines séparant les deux mesures. Les patients peuvent donc être classés dans l'une des 4 catégories suivantes :

AM Valeur normale au cycle 1 et au cycle 2 BM Valeur anormale au cycle 1 et normalisation au cycle 2 CM Valeur anormale au cycle 1 et TNM < TM DM Valeur anormale au cycle 1 et TNM TM ou valeur anormale ou augmentée du marqueur au cycle 2.

Les échéances pour le délai de normalisation (TM) varient selon le marqueur : TAFP = 9 semaines et THCG = 6 semaines (respectivement pour l'AFP et l’HCG). Le profil favorable de décroissance est défini par des valeurs de l'HCG et de l'AFP égales à A, B ou C.



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Les résultats ont montré que la décroissance précoce des taux sériques d'HCG et d'AFP avait un rôle pronostique indépendant chez les patients du groupe de pronostic IGCCCG intermédiaire ou mauvais (p = 0,005). Cet effet est encore plus manifeste chez les patients de mauvais pronostic selon l’IGCCCG : les patients avec un profil défavorable de décroissance ont un taux de survie sans progression à 3 ans de 46 % tandis que ceux avec un profil favorable de décroissance ont un taux de 73 % (p = 0,01). De même, les taux de survie globale sont de 59 % et de 81 % (p = 0,02). Ces résultats suggèrent qu'une décroissance précoce des marqueurs tumoraux puisse être utilisée comme outil pour sélectionner les patients susceptibles de bénéficier le plus du traitement, après 3 semaines de traitement (Proc Am Soc Clin Oncol 2002, 21 : 185a). Ces dernières années, de nouveaux médicaments ont fait la preuve d'une activité dans les TGNS réfractaires. Il s'agit notamment du paclitaxel (21-31), de la gemcitabine (32, 33) et de l'oxaliplatine (34, 35). Nous formulons l’hypothèse que l’intégration plus précoce de ces médicaments dans un protocole dose-dense pourrait améliorer les résultats thérapeutiques actuels chez les patients présentant une décroissance lente des marqueurs tumoraux. Le paclitaxel a été intégré avec succès dans le protocole BEP (25, 26). En revanche, aucune donnée n'est disponible sur la polychimiothérapie à base de gemcitabine dans les TGNS. Par ailleurs, l'association de la gemcitabine au cisplatine dans les protocoles utilisés pour traiter d'autres cancers s'est accompagnée d'une toxicité hématologique importante. Enfin, il semble que la gemcitabine puisse avoir une toxicité pulmonaire qui pourrait être majorée par son administration avec la bléomycine. C’est pourquoi cette molécule ne sera pas employée dans le présent essai. L'oxaliplatine est actif in vitro (34) et in vivo (35) dans les TGNS, aussi bien en monothérapie (36) qu'en association (35). Enfin, les bénéfices du G-CSF ont été démontrés en cas d'utilisation d'un protocole thérapeutique associé à un risque élevé de neutropénie dans les tumeurs germinales (37). Ce résultat justifie son utilisation dans le présent essai lorsque le protocole dose-dense sera employé. 2 OBJECTIFS DE L'ETUDE 2.1 Objectif principal

Comparer la survie sans progression de patients atteints de TGNS de mauvais pronostic et présentant une décroissance lente du taux sérique des marqueurs tumoraux après 1 cycle du protocole BEP, traités de manière aléatoire soit par 3 cycles supplémentaires de BEP (groupe BEP) soit par un protocole dose-dense appelé T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bléo (groupe dose-dense). 2.2 Objectifs secondaires - Evaluer le taux de réponse, la survie globale et la toxicité dans les deux groupes de traitement (groupe témoin et groupe étudié) chez les patients présentant une décroissance lente des taux sériques des marqueurs tumoraux. - Evaluer le taux de réponse, la survie sans progression, la survie globale et la toxicité chez les patients présentant une décroissance rapide des taux sériques des marqueurs tumoraux. 3 METHODOLOGIE Essai de phase III, avec bénéfice individuel direct, randomisé, ouvert, multicentrique en groupes parallèles.



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4 SELECTION DES PATIENTS 4.1 Critères d'inclusion 1. Patients ayant un âge à 16 ans 2. Preuve d'une TGNS à l'examen histologique ou à l'examen clinique et taux sérique élevé

d'HCG ou d'AFP (en cas d'urgence clinique, le traitement peut être débuté avant le prélèvement d'un échantillon pathologique si les marqueurs tumoraux sont élevés).

3. Localisation de la tumeur primaire : testiculaire, rétropéritonéale ou médiastinale. 4. Preuve de maladie disséminée (stades cliniques II ou III). 5. Maladie classée comme ayant un pronostic mauvais (critères de l'IGCCCG -annexe 9):

TGNS médiastinale primaire (quelque soit le stade), ou Métastases viscérales extra-pulmonaires, ou HCG > 50 000 UI/l, ou AFP > 10 000 ng/ml, ou LDH > 10 fois la limite normale supérieure.

6. Pas de chimiothérapie antérieure. 7. Pas d'antécédent de tumeur maligne, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau. 8. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine mesurée ou calculée (par la formule de

Cockcroft) > 60 ml/min. Formule de Cockcroft : CLcr = [(140-âge) x poids (kg)]/[72 x créatinine (mg/dl)] 9. Nombre absolu de granulocytes 1500/mm3, plaquettes 100 000 mm3, bilirubine 1,5 x

limite supérieure de la normale. 10. Consentement éclairé signé. 4.2 Critères de non inclusion 1. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (infection connue au moment de l'inclusion) 2. Patients ne satisfaisant pas aux critères d'inclusion. 3. Femmes. 5 RANDOMISATION / ENREGISTREMENT DES PATIENTS Les patients qui satisfont aux critères d'éligibilité dans cette étude peuvent débuter le premier cycle de BEP après signature du consentement, puisque le premier traitement chimiothérapique sera le même pour tous les patients de l'étude ; toutefois, pour que le patient puisse être inclus dans l'étude, l'investigateur devra contacter dès que possible le responsable de la gestion des données soit par téléphone, soit par fax, soit par e-mail. Le responsable de la gestion des données enregistrera les patients dans l'étude s'il est confirmé que ceux-ci satisfont aux critères d'éligibilité. Cela permettra aux patients éligibles de débuter le traitement sans retards inutiles dus aux différences de fuseaux horaires, aux week-ends et aux jours fériés. 1) Pour enregistrer un patient : remplir le formulaire d'inclusion et l'envoyer par fax, e-mail ou en appelant le bureau d'enregistrement :

Mme Jeanine Bouzy, Institut Gustave Roussy, France

Fax : +33 (1) 42 11 52 05 tél. : +33 (1) 42 11 41 21

En cas d’absence contacter la personne de garde : tél : +33 (1) 42 11 42.11 Bip 4900



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Une confirmation de l'enregistrement sera envoyée par fax à l'investigateur.

2.) A J18-J21, envoyer les résultats des marqueurs tumoraux au bureau d'enregistrement. Le profil de décroissance des marqueurs tumoraux (favorable versus défavorable) sera déterminé au niveau central et l'affectation au traitement sera envoyée par fax à l'investigateur. La randomisation sera stratifiée par centre. 6 TRAITEMENTS

6.1 Schéma thérapeutique Les patients éligibles débuteront le premier cycle de BEP. Les marqueurs tumoraux seront réévalués dans tous les cas à J18-J21 de ce premier cycle de BEP. Le responsable de la gestion des données sera de nouveau contacté une fois que les taux sériques des marqueurs tumoraux seront connus, après quoi, il indiquera le protocole à utiliser en fonction du profil de décroissance des taux sériques des tumeurs tumoraux. Définition du profil favorable et du profil défavorable de décroissance des taux sériques des marqueurs tumoraux : Les taux de décroissance sont calculés et exprimés sous la forme du délai théorique de normalisation, à l'aide d'une formule logarithmique : Nous définissons M0 comme la valeur initiale du marqueur et M1 comme la valeur du marqueur

lors de la première évaluation (à 3 semaines). Le délai de normalisation (TNM) du marqueur M peut donc être obtenu selon la formule suivante : TNM = 3 A / B Où A est la différence entre M0 et la valeur normale MN sur l'échelle logarithmique

(A = log(M0)-log(MN)) et B est la différence entre M0 et la valeur M1 au début du cycle 2 (3

semaines plus tard) sur l'échelle logarithmique (B = log(M0)-log(M1)). Si le temps écoulé entre les

deux valeurs du marqueur est différent de 3 semaines, la formule doit être modifiée en remplaçant le chiffre 3 par le nombre de semaines séparant les deux mesures. Les patients peuvent donc être classés dans l'une des 4 catégories suivantes : AM Valeur normale au cycle 1 et au cycle 2

BM Valeur anormale au cycle 1 et normalisation au cycle 2

CM Valeur anormale au cycle 1 et TNM < TM DM Valeur anormale au cycle 1 et TNM TM ou valeur anormale ou augmentée du

marqueur au cycle 2. Le profil favorable de décroissance est défini par des valeurs de l'HCG et de l'AFP égales à A, B ou C. Les patients avec un profil favorable recevront 3 cycles supplémentaires de BEP (4 cycles au

total). Les patients avec un profil défavorable seront randomisés pour recevoir soit : 3 cycles supplémentaires de BEP (4 cycles au total) (groupe BEP), soit le protocole séquentiel dose-dense T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bléo (groupe dose-dense).



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La bléomycine ne doit pas être administrée si le résultat des épreuves fonctionnelles respiratoires montre un rapport DLCO/VA inférieur à 65%. Le cycle 1 de la chimiothérapie consistera en l'administration du protocole BEP : cisplatine 20 mg/m2/jour IV x 5 jours, étoposide 100 mg/m2/jour IV x 5 jours, bléomycine 30 mg/j IV/IM J1, J8 et J15. L’utilisation systématique de facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) est obligatoire. Les patients avec une décroissance favorable des taux sériques des marqueurs tumoraux recevront 3 cycles supplémentaires de BEP. Les patients avec une décroissance défavorable des taux sériques des marqueurs tumoraux

seront randomisés pour recevoir soit : 3 cycles supplémentaires de BEP (groupe BEP) soit le protocole séquentiel dose-dense T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bléo (groupe dose-dense).

Le protocole T-BEP-Oxali / Cisplat-Ifo-Bléo est constitué de la manière suivante : Cycle 2 : T-BEP-Oxali (à débuter à J21 après le cycle 1) + G-CSF (lenograstime):

Taxol 175 mg/m2 IV sur 3 h à J1, avant le protocole BEP. BEP (cisplatine 20 mg/m2/jour IV x 5 jours, étoposide 100 mg/m2/jour IV x 5 jours,

bléomycine 30 mg/j IV/IM J1, J8 et J15). Oxaliplatine 130 mg/m2, IV sur 3 heures, J10. G-CSF (lenograstime) 263 g/jour SC, à débuter un jour après la chimiothérapie et à arrêter

un jour avant la prochaine chimiothérapie prévue (J6-J7, J9, J11-J14, J16-J20). Le lenograstime peut être arrêté plus tôt par l'investigateur (entre J16 et le cycle suivant) si le nombre des granulocytes a atteint au moins 2000/mm3 et qu'il continue à augmenter.

Cycle 3 : T-BEP-Oxali (à débuter à J21 après le cycle 2) + G-CSF (lenograstime). Cycle 4 : avant de débuter ce cycle, la fonction pulmonaire sera évaluée par explorations

fonctionnelles respiratoires (EFR) comportant une étude de la diffusion libre du CO (DLCO). Si l'évaluation de la fonction pulmonaire indique que la bléomycine peut être utilisée en toute sécurité (voir les critères d'utilisation de la bléomycine), le cycle 4 devra être débuté 21 jours après le cycle 3 (si l'état clinique du patient et les données hématologiques le permettent) et il sera constitué de cisplat-Ifo-Bléo :

Cisplatine 100 mg/m2 IV sur 2 heures à J1. Bléomycine 25 unités/jour, par perfusion IV continue sur 24 heures de J10 à J14. Ifosfamide 2 g/m2 IV sur 3 heures à J10, J12 et J14. Mesna 500 mg/m2 IVPB à H0, H3, H7 et H11 les jours d'administration de l'ifosfamide (peut

être administré par voie orale si l'ifosfamide est administré en ambulatoire). G-CSF (lenograstime) 236 g/jour SC à J2-J9 et J16 à J20 (arrêté un jour avant la

chimiothérapie suivante programmée). Le lenograstime peut être arrêté plus tôt par l'investigateur (entre J16 et le cycle suivant) si le nombre de granulocytes a atteint au moins 2000/mm3 et qu'il continue à augmenter.

Si les EFR montrent que la bléomycine ne peut pas être utilisée en toute sécurité, la bléomycine sera supprimée du protocole.

Cycle 5 : avant la mise en route de ce cycle, la fonction pulmonaire devra être évaluée par

EFR avec DLCO. Si l'évaluation de la fonction pulmonaire indique que la bléomycine peut être



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utilisée en toute sécurité (voir les critères d'utilisation de la bléomycine), le cycle 5 devra être débuté 21 jours après le cycle 4 (si l'état clinique du patient et les données hématologiques le permettent) et il devra être constitué de cisplat-Ifo-Bléo + G-CSF (lenograstime) (voir ci-dessus). Si les EFR avec DLCO montrent que la bléomycine ne peut pas être utilisée en toute sécurité, la bléomycine sera supprimée du protocole.

Les produits seront préparés selon les Bonnes Pratiques en Chimiothérapie et selon les modalités qui sont décrites en annexe 1. Le paclitaxel(Taxol) et l’oxaliplatine (Eloxatine) seront fournis par le Promoteur. Les autres produits utilisés seront pris dans le stock habituel de la pharmacie. Dans le cas des produits fournis par le promoteur : ces produits seront étiquetés conformément à l’article R.5123 du Code de la Santé Publique et

aux Recommandations de l’Annexe 13 des Bonnes Pratiques de Fabrication européennes. ces produits seront distribués aux différentes pharmacies des établissements de soins selon

les Bonnes Pratiques de Distribution (BPD).

Une traçabilité de tous les produits utilisés dans le cadre de cette étude clinique, qui sont fournis soit par le promoteur, soit par la pharmacie de l’établissement de soins, devra être assurée pendant toute la durée de l’étude.

6.2 Modalités de préparation et d’administration des produits BEP : l'étoposide est dilué dans 500 ml de soluté glucosé à 5 % (ou G5 %) et perfusé en

perfusion de 60-90 min. Le cisplatine est délivré sur une période de 2 heures, avec une diurèse forcée simultanée, comme décrit précédemment (37). La bléomycine est administrée sous forme de perfusion en bolus IV ou en injection IM (seulement si le taux de plaquettes est 100 000 mm3). L'injection de bléomycine devra être précédée d'une injection de corticoïde (soit dexaméthasone soit prednisone) et d'antihistaminique H1. L’utilisation systématique de facteurs de croissance granulocytaires (G-CSF) est obligatoire.

T-BEP-oxali : le paclitaxel est administré à J1 sous forme d'une perfusion IV de 3 heures, avant la mise en route du protocole BEP. La perfusion de paclitaxel est précédée d'une prémédication par corticoïde et antihistaminique H1. L'oxaliplatine est dilué dans du soluté glucosé à 5 % (ou G5 %) sans sodium et est perfusé sur 3 heures.

cisplat-Ifo-Bléo : Perfusion de cisplatine, comme décrit ci-dessus. L'ifosfamide est administré sous forme d'une perfusion de 3 heures avec hydratation par du sérum physiologique à raison de 100 ml/h. Une protection urinaire est assurée au moyen de l'administration de mesna 500 mg/m2 IVPB à H0, H3, H7 et H11, les jours de perfusion de l'ifosfamide. La bléomycine doit être administrée sous forme d'une perfusion continue de 24 heures, précédée d'une injection de corticoïde (soit dexaméthasone soit prednisone) et d'un antihistaminique H1.

Le G-CSF (lenograstime) est injecté par voie sous-cutanée et tous les jours conformément au schéma décrit ci-dessus.

6.3 Critères de début et de nouveau cycle de chimiothérapie Chaque cycle sera débuté si l'état clinique du patient et les données biologiques (nombre de granulocytes > 1000/mm3, plaquettes 100 000 mm3) le permettent. Ces critères s'appliquent également à l'administration de l'oxaliplatine et à celle de l'association ifosfamide-bléomycine.



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Si la chimiothérapie ne peut pas être reprise en raison d'une toxicité, elle devra être retardée jusqu'à la disparition de la toxicité limitante. Si la toxicité limitante est de nature hématologique, il est recommandé de réaliser une numération sanguine au moins tous les 2 jours. Dans le protocole dose-dense, si l’oxaliplatine ne peut être administré à J10 comme prévu ou dans les deux jours qui suivent du fait d’une toxicité hématologique, cet anticancéreux ne sera pas utilisé pour ce cycle et le cycle suivant débutera à J21 (si l’état clinique et biologique le permet). Cette modalité a pour but d’éviter un retard pour l’administration du cycle suivant. Les critères d'administration de la bléomycine sont notamment l'absence de toxicité pulmonaire avec répercussions cliniques et l'absence d'une diminution de la capacité vitale forcée 10 % par rapport à la valeur initiale. La bléomycine peut être administrée dans le cadre des protocoles BEP et T-BEP, même si les critères hématologiques pour l'instauration d'un nouveau cycle de chimiothérapie ne sont pas satisfaits, puisque ce médicament ne provoque pas de toxicité hématologique. En cas de toxicité rénale et si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min,

l'investigateur coordonnateur devra être contacté afin d'envisager une réduction de la dose de cisplatine et d'ifosfamide et d'arrêter l'administration de la bléomycine.

En cas de toxicité auditive, une audiométrie devra être réalisée et une modification de la dose de cisplatine devra être discutée avec l'investigateur coordonnateur.

En cas de neurotoxicité périphérique modérée à sévère, une réduction de la dose de cisplatine, de paclitaxel et d'oxaliplatine devra être discutée au cas par cas avec l'investigateur principal.

Dans tous les autres cas, les patients pourront recevoir la chimiothérapie à dose pleine. Les tumeurs germinales ayant un taux élevé de guérison, l'établissement de critères généraux

de réduction de la dose de chimiothérapie sur la base du grade de toxicité est déconseillé car ceci pourrait compromettre le taux de guérison.

6.4 Contextes médicaux particuliers imposant une prise en charge spécifique 1 A Les patients ayant une atteinte pulmonaire majeure du fait du cancer (par exemple les patients qui présentent le “syndrome du choriocarcinome”) ne doivent pas recevoir la bléomycine et ne doivent pas recevoir la dose pleine de BEP au cours du premier cycle de chimiothérapie afin d'éviter la survenue d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA). Il est recommandé de traiter ces patients uniquement par cisplatine et étoposide pendant 3 jours pour le premier cycle, puis par la chimiothérapie à dose pleine au cours du second cycle si leur fonction pulmonaire le permet. Ces patients peuvent également recevoir le cycle 2 à partir de J18. 2- Les patients ayant une compression urétérale doivent être traités par dérivation urétérale primaire, cathéter urétéro-vésical, ou chimiothérapie de première ligne, en fonction de la présentation et de la clairance de la créatinine. La modification de la dose de chimiothérapie ne doit être utilisée qu'après discussion avec l'un des investigateurs principaux. 3- Les patients ayant des métastases cérébrales peuvent être traités par corticoïdes et chimiothérapie primaire. Toutefois, en l'absence d'amélioration des symptômes, un cycle pourra être retardé afin de permettre la mise en œuvre d'une radiothérapie ou d'une intervention chirurgicale, si l'investigateur estime cela nécessaire d'un point de vue médical. 4- Les patients ayant un statut de performance médiocre (PS 3-4) peuvent être inclus dans l'essai et traités selon la pratique standard. L'investigateur pourra toutefois contacter l'un des investigateurs principaux afin de modifier les doses du premier cycle de chimiothérapie, si cela est justifié sur le plan médical. 1-B La bléomycine ne doit pas être administrée si le résultat des épreuves fonctionnelles respiratoires montre un rapport DLCO/VA inférieur à 65%.



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6.5 Evaluation au cours de la chimiothérapie Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire sera réalisée une fois par semaine. Un examen clinique et une évaluation des électrolytes, de la clairance de la créatinine prédite et des marqueurs tumoraux sériques seront réalisés avant chaque cure de chimiothérapie. Une capacité vitale forcée sera réalisée avant chaque cycle au-delà du cycle 3 et dès que la présence de symptômes cliniques ou de signes radiologiques de toxicité pulmonaire le justifiera. En cas de baisse de la capacité vitale forcée 10 % par rapport à la valeur initiale, la bléomycine sera définitivement arrêtée. Des examens radiologiques visant à évaluer la réponse de la maladie seront réalisés après le cycle 3 (afin de détecter le développement éventuel de tératomes) ainsi qu'à la fin de la chimiothérapie.

6.6 Soins de soutien au cours de la chimiothérapie Des anti-émétiques, y compris au moins un antagoniste des récepteurs 5HT3, seront administrés avant la chimiothérapie (la bléomycine n'a qu'un léger potentiel émétique ; il est donc possible de ne pas administrer d'anti-5HT3 les jours où seule la bléomycine sera administrée. On pourra utiliser à la place la prochlorpérazine ou le métoclopramide). Les patients fébriles devront être évalués au moyen d'une numération formule sanguine. Les patients qui présentent une fièvre neutropénique devront bénéficier des examens suivants : hémocultures, analyse d'urine, uroculture, radiographie thoracique, et ils devront être traités par antibiotiques à large spectre conformément aux recommandations de chaque établissement pour le traitement de la fièvre neutropénique. La transfusion de plaquettes et de globules rouges sera utilisée en fonction de la stratégie de l'établissement en matière de transfusions. Les investigateurs pourront utiliser le G-CSF (lenograstime) en cas de neutropénie fébrile à haut risque, conformément aux recommandations publiées précédemment (38). Des soins buccaux intensifs ainsi qu'un traitement par antifongiques topiques et aciclovir sont recommandés en cas de stomatite sévère. 6.7 Directives pour le traitement après la fin de la chimiothérapie Les patients en rémission complète seront suivis sans traitement complémentaire. Les patients avec une masse résiduelle décelable à la radiographie et des taux sériques normaux de marqueurs tumoraux devront faire l'objet d'une chirurgie exploratoire afin d'éliminer toute masse résiduelle conformément aux critères de Steyerberg (39, 40). Si l'intervention chirurgicale révèle la présence d'un tératome ou d'un cancer viable, tous les efforts possibles seront mis en œuvre pour réaliser une résection chirurgicale complète. Les patients pour lesquels un carcinome viable aura été mis en évidence dans les masses totalement réséquées bénéficieront soit d'une chimiothérapie postopératoire immédiate, soit d'une simple surveillance avec une chimiothérapie en cas de rechute, conformément aux recommandations en vigueur (41). Les patients avec des métastases cérébrales et des masses résiduelles après la chimiothérapie bénéficieront soit d'une simple surveillance, soit d'une intervention de neurochirurgie soit d'une radiothérapie. Le choix du traitement sera basé sur l'extension des métastases, le sous-type histologique de la tumeur et la présentation médicale sous-jacente du patient. En particulier, les patients avec des métastases cérébrales de choriocarcinome pur et une normalisation des taux sériques des marqueurs tumoraux ne subiront pas de résection des masses cérébrales résiduelles, celle-ci étant associée à une majoration du risque de complications hémorragiques et à une probabilité importante de ne découvrir qu'une nécrose complète de la tumeur. Les patients avec des signes de développement d'un tératome (42, 43) devront bénéficier d'une résection complète des masses résiduelles.



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Les patients avec des signes de progression tumorale seront retirés de l'étude et pris en charge à la libre appréciation de l'investigateur. 7 BILAN D’INCLUSION ET DE SUIVI DES PATIENTS

Le calendrier des évaluations est décrit en annexe 2.

7.1 Bilan d'inclusion

Anamnèse complète et examen clinique complet. Les examens biologiques doivent comporter les éléments suivants :

- NFS + nombre de plaquettes. - Electrolytes (sodium, potassium, chlorures, magnésium, calcium, bicarbonates, phosphore), fonction rénale (créatininémie, urée, clairance de la créatinine prédite), fonction hépatique (bilirubine, SGPT, SGOT, phosphatases alcalines), albumine et protéines totales. - HCG, AFP, LDH. - FSH, LH, testostérone.

ECG Radiographie thoracique. Epreuves fonctionnelles respiratoires (capacité vitale forcée + diffusion du CO). La bléomycine ne doit pas être administrée si le résultat des épreuves fonctionnelles respiratoires montre un rapport DLCO/VA inférieur à 65%. Tomodensitométrie du pelvis, de l'abdomen, du thorax et du cerveau (ces examens seront

pratiqués avant la mise en route du traitement ou dans la semaine suivant la mise en route du traitement si celui-ci est débuté en urgence).

Une scintigraphie osseuse sera réalisée, en fonction de l'indication clinique. Une audiométrie, un bilan dentaire, un spermogramme et une conservation du sperme, ainsi

qu'une échographie du testicule controlatéral sont recommandés, mais ne doivent pas retarder la mise en route du traitement.

7.2 Bilans de suivi

Une numération formule sanguine avec une numération plaquettaire sera réalisée une fois par semaine.

Un examen clinique et une évaluation des électrolytes, de la fonction rénale (dont la clairance de la créatinine prédite) et des marqueurs tumoraux sériques seront réalisés avant chaque cure de chimiothérapie.

La capacité vitale forcée et la diffusion du CO seront déterminées avant chaque cycle, en commençant après le cycle 3, et dès que cela s'avérera nécessaire sur la base de la présence de symptômes cliniques ou de signes radiologiques de toxicité pulmonaire. En cas de baisse de la capacité vitale forcée 10 % par rapport à la valeur initiale, la bléomycine sera définitivement arrêtée. De même, la bléomycine ne doit pas être administrée si le résultat des épreuves fonctionnelles respiratoires montre un rapport DLCO/VA inférieur à 65%.

Des examens radiologiques (tomodensitométrie du pelvis, de l'abdomen, du thorax et du cerveau) visant à évaluer la réponse de la maladie seront réalisés après le cycle 3 (afin de détecter le développement de tératomes) ainsi qu'à la fin de la chimiothérapie.

7.3 Bilan de fin de traitement

examen clinique Examen biologique avec :



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- NFS et plaquettes, - électrolytes (sodium, potassium, chlorures, bicarbonates, calcium, phosphore, magnésium), fonction rénale (créatininémie, urée, clairance de la créatinine prédite), fonction hépatique (protéines totales, albumine, SGOT, SGPT, PA, bilirubine) - HCG, AFP, LDH - FSH

ECG Radio thoracique Tomodensitométrie du pelvis, de l’abdomen, du thorax, et du cerveau 7.4 Calendrier de surveillance après la fin du traitement

Les patients devront être suivis pendant au moins 3 ans conformément au calendrier suivant : - une fois tous les 2 mois pendant 2 ans - une fois tous les 4 mois au cours de la 3e année - une fois tous les 6 mois au cours de la 4e année - une fois par an après la 4e année.

La surveillance comportera les éléments suivants :

- un examen clinique - le dosage des taux sériques d'HCG, AFP, LDH, créatinine, une numération sanguine - une tomodensitométrie des localisations initiales tous les 4 mois pendant 2 ans, puis une fois par an au cours des 3 années suivantes.

8 ARRET PREMATURE DU TRAITEMENT

Les patients peuvent arrêter prématurément le traitement pour les raisons suivantes :

- toxicité ou réactions allergiques sévères (grade 3 ou 4) à l'un quelconque des agents chimiothérapiques utilisés dans cette étude, qu'il n'est pas possible de contrôler à l'aide d'une prémédication par corticoïdes et/ou antihistaminiques. - progression de la maladie, - retrait de consentement, - perdu de vue, - violation majeure de protocole.

Dans la mesure du possible les patients ayant arrêté prématurément leur traitement seront suivis selon les mêmes modalités que les autres patients.

9 CRITERE D'EVALUATION 9.1 Critère principal

La survie sans progression sera estimée à compter de la date d'enregistrement dans l’étude et jusqu'à la date de la progression ou de la rechute, ou la date du dernier suivi. La progression est définie par :

- une élévation confirmée de l’HCG et/ou de l’AFP sériques (excepté au cours des deux premières semaines de chimiothérapie), - ou par l’apparition de nouvelles lésions, - ou par une augmentation unidimentionnelle de 25 % de la taille des lésions tumorales, à condition que soit écartée la possibilité d’un phénomène de « growing teratoma syndrome » si le tableau clinique est compatible avec celui-ci.



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9.2 Critères secondaires

9.2.1 Efficacité

Critères de réponse La réponse sera évaluée après la fin du traitement (chimiothérapie avec ou sans résection chirurgicale) - Les patients avec des marqueurs tumoraux normaux et pas de signe pathologique clinique ou radiologique seront classés comme ayant obtenu une réponse complète à la chimiothérapie seule (RCchimio = cCR). - Les patients avec des marqueurs tumoraux normaux et des masses résiduelles complètement réséquées ne contenant que du tissu nécrotique ou un tératome mature seront classés comme ayant obtenu une réponse complète pathologique (RCp = pCR). - Les patients avec des marqueurs tumoraux normaux et des masses résiduelles complètement réséquées contenant un cancer viable seront classés comme ayant obtenu une réponse complète chirurgicale (RCchir = sCR). - Les patients avec résection incomplète des masses résiduelles et marqueurs normalisés seront classés en réponse partielle (PRm-) - Les patients avec résection incomplète des masses résiduelles et marqueurs non normalisés seront classés en réponse partielle (PRm+) - Les patients dont les marqueurs tumoraux ne se seront pas normalisés même si un plateau a été atteint seront classés comme ayant obtenu une réponse incomplète (RI) et il leur sera proposé une intervention chirurgicale ou une chimiothérapie de sauvetage. Toutes les autres réponses seront considérées comme des réponses incomplètes. - La progression de la maladie (PM) est définie comme une augmentation des marqueurs tumoraux (AFP ou HCG), confirmée au moins à deux reprises (sauf au cours des deux premières semaines du fait d’un phénomène de relargage sérique), ou par l'apparition de nouvelles lésions, ou par l’augmentation du volume tumoral de plus de 25%, sauf si la preuve histologique est faite du développement d'un « growing teratoma syndrome » (41, 42). La survie globale sera estimée à compter de la date d'enregistrement dans l'étude et jusqu'à la date du dernier suivi ou du décès. Les patients seront suivis pendant au moins 3 ans.

9.2.2 Toxicité

Pour être jugés évaluables pour la toxicité, les patients doivent avoir reçu au moins une cure ou une prise de traitement. La toxicité sera évaluée avant chaque cycle de chimiothérapie conformément aux critères communs de toxicité (Common Toxicity Criteria [CTC]) du NCI, version 2.0. Ces critères sont disponibles sur le site http://ctep.info.nih.gov et sont intégrés au module de toxicité de la base de données GU.

10 EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES 10.1 Définition

Sont considérés comme des Evénements Indésirables Graves (EIG) à notifier au promoteur : le décès, la mise en jeu du pronostic vital, une hospitalisation (> 24h) ou la prolongation d’hospitalisation existante, une invalidité ou une incapacité cliniquement significative, temporaire ou permanente, l’apparition d’un cancer secondaire, une anomalie congénitale,



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tout événement médicalement significatif (surdosage médicamenteux, événement clinique indésirable ou résultat de laboratoire à caractère grave ou considéré comme tel par l’investigateur).

De plus, tout événement clinique indésirable ou résultat de laboratoire à caractère grave ou considéré comme tel par l’investigateur (avec mention de leur sévérité) sont à notifier par l’investigateur au promoteur.

À l’exception de : - toute intervention chirurgicale programmée antérieurement à l’inclusion dans l’essai ou prévue dans le protocole (hospitalisation pour ablation de fils, redons, etc…), - toutes les pratiques médicales qui s’inscrivent dans le cadre de cette recherche (hospitalisation pour pose d’un site implantable, ou de cathéter, etc…), et dans la mesure où aucune complication n’est observée. 10.2 Période de recueil des EIG par l’investigateur

Tout événement indésirable grave survenant dans les 30 jours après la fin de la dernière cure de chimiothérapie doit être notifié par l’investigateur à la cellule de pharmacovigilance du promoteur. Au-delà de cette période, seuls les EIG susceptibles d’être dus à la recherche doivent être déclarés au promoteur dès lors qu’aucune autre cause que la recherche ne peut raisonnablement lui être attribuée. 10.3 Délai de notification au promoteur Tout Evénement Indésirable Grave (EIG) doit être notifié par l’investigateur à la cellule de pharmacovigilance du promoteur dans les 48 heures ouvrables par fax en remplissant le formulaire de recueil (EIG) joint en annexe 6 :

Cellule de Pharmacovigilance R&D UNICANCER

Tél. : 01 44 23 04 16 – Fax : 01 44 23 55 70 Un rapport de suivi est ensuite adressé au promoteur pour documenter l’évolution de l’événement en remplissant un nouveau formulaire de recueil EIG. 11 DETERMINATION DU NOMBRE DE PATIENTS ET ANALYSE STATISTIQUE 11.1 Nombre de sujets nécessaires L'analyse des séries précédentes (Fizazi et coll., ASCO 2002) suggère que la survie sans progression à 3 ans des patients atteints de TGNS disséminée de mauvais pronostic et présentant une décroissance favorable du taux des marqueurs tumoraux (évaluée à J21) est de 73 % contre 46 % chez les patients avec une décroissance défavorable. Ce dernier groupe de patients représente 80 % de l'ensemble des patients atteints de TGNS disséminée de mauvais pronostic. Pour détecter une différence absolue de 20 % de la survie sans progression à 3 ans (avec une puissance statistique de 80 % et une erreur de type 1 de 5 %, test du log rank bilatéral) entre le groupe BEP et le groupe dose-dense (46 % versus 66 %), avec la possibilité d'observer 80 événements (progressions et décès) pendant cette période, il faudra inclure au total 196 patients, 98 par groupe. Comme environ 25 % des patients devraient présenter une décroissance favorable des marqueurs tumoraux, 260 patients au total sont nécessaires dans cet essai.



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Une analyse intermédiaire sera effectuée sur le critère principal lorsque 40 des 80 événements attendus (progression, décès) seront observés. Le seuil de signification de cette analyse intermédiaire sera de 0.005. Le seuil de signification de l’analyse finale sera de 0.048 (O’Brien PC, Fleming TR : A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 :549-556, 1979). 11.2 Analyse statistique La survie sans progression sera comparée entre les deux groupes par un test du log rank ajusté pour les facteurs de stratification (centres d'étude). L'origine chronologique sera la date d'enregistrement et le suivi médian pour l'analyse sera de 3 ans. 11.3 Non respect du protocole Aucune exclusion ne sera autorisée. Les patients enregistrés qui ne satisfont pas aux critères d'éligibilité et ceux qui ne respectent pas le protocole seront tous inclus dans l'analyse finale sur la base de l'intention de traiter. Afin de minimiser le nombre des patients perdus de vue, chaque investigateur sera chargé de recontacter les patients qui ne se présentent pas aux visites de suivi. 12 COUT ET SURCOUT DE LA RECHERCHE Les éventuels frais supplémentaires visés à l'article R.2038 du Code de la Santé Publique font l'objet d'une convention négociée entre UNICANCER et le représentant de l'établissement en tenant compte des moyens financiers dont dispose UNICANCER dans le cadre de son activité de promotion publique. Cependant, UNICANCER assure l'organisation de l'essai et la prise en charge de la fourniture du matériel suivant : protocole, cahier d'observation, dossier investigateur ainsi que dans certains cas la fourniture des produits à l’étude. Le matériel, les traitements, ou une prestation fournis par d'autres partenaires, doivent être précisés dans la convention de l'essai. 13 ASSURANCE QUALITE ET COMITE INDEPENDANT Le promoteur est responsable de la mise en place d'un système d'assurance qualité décrit dans les procédures fédérales, afin que l'essai soit réalisé conformément au protocole et aux BPC. Une revue centralisée des données de toxicité sera réalisée par un comité d'experts indépendants. 13.1 Rôle du comité indépendant Revoir les données de toxicité des 10 premiers patients traités par le protocole dose-dense. Le

comité décidera si les doses doivent être modifiées ou non. Une autre réunion se tiendra lorsque les données de toxicité des 20 premiers patients seront disponibles. Les comités de surveillance (Commission Scientifique des Essais Thérapeutiques, CCPPRB et MD Anderson Surveillance Committee) seront informés des conclusions du panel.

Décider si l’essai doit être arrêté ou non sur la base des données de l’analyse intermédiaire.



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Evaluer les cas de décès associés au traitement par le protocole dose-dense (à l’exception des décès liés à l’évolution tumorale précoce, y compris les cas de syndrome de détresse respiratoire aigûe dans le cadre d’un « choriocarcinoma syndrome »). Le comité de gestion des données déterminera si la cause du décès est liée à la toxicité du protocole dose-dense sur la base des catégories d’imputabilité issues des directives du NCI :

Certaine – la cause du décès est clairement liée à la toxicité du protocole dose-dense. Probable – la cause du décès est probablement liée à la toxicité du protocole dose-dense. Possible – la cause du décès est peut-être liée à la toxicité du protocole dose-dense. Improbable – la cause du décès n'est probablement pas liée à la toxicité du protocole dose-dense. Non liée – la cause du décès n'est clairement PAS liée à la toxicité du protocole dose-dense. Les effets secondaires sévères suivants seront considérés comme inacceptables et devront faire envisager une réduction de doses du protocole dose-dense après l’inclusion de 10 patients, et de nouveau après l’inclusion de 20 patients : - Un cas ou plus de toxicité rénale ou neurologique de grade 4 due au traitement ; - Diminution médiane de 20% ou plus de la clairance de créatinine chez les patients recevant le

protocole dose-dense par rapport au groupe BEP; - Neurotoxicité de grade 2 ou plus survenant dans 30% des cas ou plus dans le groupe dose-

dense par rapport au groupe BEP ; - Délai (du aux effets secondaires) de 5 jours ou plus pour reprendre les cycles de

chimiothérapie survenant dans plus de 20% au cours des 4 premiers cycles du protocole dose-dense par rapport au protocole BEP ;

- Décès lié au traitement survenant dans le groupe dose-dense avec une fréquence de plus de 10% par rapport à celle observée dans le groupe BEP.

En cas de décès, le Comité Indépendant de suivi de l’essai rapportera la conclusion relative à la cause du décès aux Coordonnateurs Français et Américains, ainsi qu’aux comités de surveillance (Commission Scientifique des Essais Thérapeutiques, CCPPRB et MD Anderson Surveillance Committee)

13.2 Composition du Comité Indépendant

Le comité est composé d’experts indépendants:

Paul Cottu, M.D, oncologue médical, Hôpital des Diaconesses, Paris Laurent Zelek, M.D., oncologue médical, CHU Henri Mondor, Créteil Andrew Kramar, PhD., biostatisticien, CLC Val d’Aurelle, Montpellier Ce comité pourra au besoin être élargi à d’autres experts, y compris des experts étrangers.

14 REGLES DE PUBLICATIONS Toutes les informations résultant de cet essai sont considérées comme confidentielles, au moins jusqu'à ce que l'analyse appropriée et le contrôle par le promoteur et l'investigateur coordonnateur soient achevés. Les résultats doivent être publiés ou présentés après accord du promoteur. Par ailleurs, toute communication ou présentation doit faire référence au minimum à l'investigateur coordonnateur, au promoteur et à la Ligue Nationale Contre le Cancer.



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15 ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES L'essai clinique doit être conduit conformément aux principes éthiques de la déclaration d'Helsinki de 1964 révisée à Edimbourg en 2000, aux Bonnes Pratiques Cliniques de la Conférence Internationale d'Harmonisation (ICH–E6, 17/07/96), à la Directive Européenne (2001/20/CE) sur la conduite des essais cliniques, la loi Huriet modifiée (20/12/98) relative à la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale ainsi qu'aux dispositions prévues par la Commission Nationale Informatique et Libertés (loi n°94-548 du 1/07/94 complétant la loi n°78-17 du 6/01/78). 15.1 Comité Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche

Biomédicale (CCPPRB) Le protocole d'essai clinique ainsi que les différents amendements ou toute information ou document jugé nécessaire par le promoteur sont soumis par l'investigateur coordonnateur de l'essai à l'avis d'un CCPPRB de la région où il exerce son activité (art. L. 1123-6). Les différents originaux des réponses écrites du CCPPRB doivent être transmises par le coordonnateur au promoteur. 15.2 Information et Consentement des participants Préalablement à la réalisation d'une recherche biomédicale sur une personne, le consentement libre, éclairé et exprès de celle-ci doit être recueilli après qu'elle ait été informée, par l'investigateur ou son représentant, de l'objectif de la recherche, du déroulement et de la durée de l'étude, des bénéfices, risques potentiels et contraintes de l'essai ainsi que de la nature du produit étudié et de l'avis donné par le CCPPRB (art. L. 1122-1). Le formulaire de consentement sera daté et signé personnellement par le patient et l'investigateur ou le médecin qui le représente (original archivé par l'investigateur, une copie sera remise au patient ou à son représentant légal). Le formulaire d'information et de consentement éclairé (annexes 6 et 7) destiné au patient doit être associé sur un même document afin d'éviter tout risque de contestation sur le contenu de l'information donnée. Cas des mineurs aptes à exprimer leur volonté : une fiche d'information indépendante de celle des parents leur sera remise. Le consentement (annexe 8) devra être donné à la fois par les titulaires de l'exercice de l'autorité parental et par le mineur. 15.3 Responsabilités des investigateurs L'investigateur principal de chaque établissement concerné s'engage à conduire l'essai clinique conformément au protocole qui a été approuvé par le CCPPRB. L'investigateur ne doit apporter aucune modification au protocole sans l'autorisation du promoteur et sans que le CCPPRB ait donné un avis favorable sur les modifications proposées. Il est de la responsabilité de l’investigateur principal : - de fournir au promoteur son curriculum vitae ainsi que ceux des co-investigateurs, - d'identifier les membres de son équipe qui participent à l'essai et de définir leurs

responsabilités, - de démarrer le recrutement des patients après autorisation du promoteur, - de faire le maximum pour inclure le nombre requis de patients dans les limites de la période de

recrutement établie.



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Il est de la responsabilité de chaque investigateur : - de recueillir le consentement éclairé daté et signé personnellement par le patient avant toute

procédure de sélection spécifique à l'essai, - de compléter régulièrement les cahiers d'observation (CRF) pour chacun des patients inclus

dans l'essai et de laisser à l'Assistant de Recherche Clinique (ARC) un accès direct aux documents-source afin que ce dernier puisse valider les données du CRF,

- de dater, corriger et de signer les corrections des CRF pour chacun des patients inclus dans l'étude,

- d'accepter les visites régulières de l'ARC et éventuellement celles des auditeurs mandatés par le promoteur ou des inspecteurs des autorités de tutelle.

Toute la documentation relative à l'étude (protocole, consentements, cahiers d'observation, dossier investigateur, etc…), ainsi que les documents originaux (résultats de laboratoire, radiologies, comptes-rendus de consultations, rapports d'examens cliniques pratiqués, etc.) doivent être détenus dans un lieu sûr et considérés comme du matériel confidentiel. L'archivage des données sera sous la responsabilité de l'investigateur et selon la législation en vigueur. Ce dernier devra conserver les données ainsi qu’une liste d'identification des patients pendant une durée minimale de 15 ans après la fin de l’étude. 15.4 Responsabilités du Promoteur Conformément à la loi Huriet, il est de la responsabilité du promoteur de : - souscrire une assurance garantissant sa responsabilité civile en cas de conséquences

dommageables de la recherche pour la personne qui s'y prête (art. L.1121-7), - s’acquitter auprès de la Direction Régionale des Affaires Sanitaires et Sociales (DRASS)

compétente du versement du droit fixe pour la consultation d'un comité de protection des personnes (CCPPRB) (Arrêté du 7/5/91 et du 13/12/01),

- transmettre à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS),la déclaration d'intention initiale décrivant les données essentielles de la recherche accompagnée de l'avis du CCPPRB (art. L.1123-8),

- d'informer les Directeurs (art. L.1123-10, R.5124) et les Pharmaciens (art. L.5125-19, R.5124-1) des établissements de santé,

- communiquer aux investigateurs toutes les informations nécessaires pour la conduite de la recherche (art. R.5122),

- d'informer, dès qu'il en a connaissance, l'AFSSAPS de tout Evénement Indésirable Grave susceptible d'être dû à la recherche ainsi que tout arrêt prématuré de l'étude (art. L.1123-8).

Le promoteur doit également effectuer une déclaration des données médicales nominatives et informatisées, auprès du Comité Consultatif et de la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL), conformément aux conditions d’application de la procédure simplifiée (Loi n°94-548 du 1/07/94 complétant la Loi n°78-17 du 6/01/78).

Le promoteur doit assurer l’archivage des documents essentiels sur la conduite de l’étude dans des conditions assurant leur sécurité, pendant la durée minimale prévue par les BPC, soit 15 ans après la fin de la recherche 15.5 Comité de Patients Le Comité de Patients s'engage dans le cadre des essais cliniques en cancérologie promus par UNICANCER à relire le protocole et à proposer des améliorations portant notamment sur la qualité de la lettre d'information, la mise à disposition d'un plan de traitement et de surveillance, la suggestion de mesures visant à améliorer le confort des patients et selon la charte qui a été définie entre le Comité de Patients de la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC) et R&D UNICANCER.



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ANNEXES



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ANNEXE 1

Modalités de préparation et d’administration des produits

Cisplatine Pharmacologie : Le cisplatine est un complexe de métaux lourds contenant un atome central de platine entouré de deux atomes de chlore et de deux molécules d'ammonium en position cis. La cytotoxicité du cisplatine est directement liée à la fixation totale du platine à l'ADN, aux liaisons croisées inter-brins et aux adduits intra-brin. Le cisplatine se lie à toutes les bases d'ADN. L'isomère cis est 14 fois plus cytotoxique que l'isomère trans. Les deux forment des liaisons croisées avec l'ADN, mais le cis-platine est moins facilement reconnu par les enzymes cellulaires et il n'est donc pas réparé. Présentation : Solution injectable : 1 mg/ml (50 ml, 100 ml). Conservation & Stabilité : Conserver les flacons intacts à température ambiante (15-25 °C). Conserver à l'abri de la lumière. Ne pas mettre la solution au réfrigérateur ; la solution est stable pendant 7 jours (avec du mannitol, la solution est stable pendant 24 heures). Les flacons multidoses (sans conservateur) sont stables pendant 28 jours s'ils sont conservés à l'abri de la lumière et pendant 7 jours s'ils ne sont pas conservés à l'abri de la lumière. Mode d'administration : Le cisplatine doit être dilué en vue de son administration IV. Le diluant doit contenir du NaCl et du

NaCl 0,2 %. Les concentrations plus faibles de NaCl sont associées à des taux plus élevés de perte du médicament et le diluant recommandé est le NaCl à 0,9 %.

IV : la vitesse de perfusion varie de 15 à 120 minutes ; vitesse maximale suggérée pour les patients souffrant d'ICC : 1 mg/min.

L'hydratation avant traitement par 1 à 2 litres de liquide est recommandée avant l'administration du cisplatine.

Ne pas utiliser d'aiguilles, de seringues, de catheters ou d'ensembles pour administration IV contenant des parties en aluminium.

Effets indésirables : Digestifs : le cisplatine est l'un des agents les plus émétogènes. Des nausées et des

vomissements se produisent chez 76 à 100 % des patients et ils sont dose-dépendants. Des antiémétiques doivent toujours être prescrits à titre prophylactique. Les nausées et les vomissements peuvent durer jusqu'à 1 semaine après le traitement car le cisplatine provoque des nausées et des vomissements à la fois en phase aiguë et en phase tardive.

Hématologiques : la myélosuppression est légère en cas de traitement à doses modérées, légère à modérée en cas de traitement à fortes doses.

Néphrotoxicité : l'insuffisance rénale dose-dépendante et cumulative est une toxicité dose-limitante du cisplatine. Cet effet est lié à l'élimination, à la fixation protéique et à la captation du cisplatine. La toxicité rénale devient plus prolongée et plus sévère en cas d'administration de cures répétées. Une hydratation intraveineuse énergique par du sérum physiologique et du mannitol a été utilisé afin de réduire la néphrotoxicité du cisplatine. La néphrotoxicité est habituellement caractérisée par des neuropathies périphériques et elle est associée à l'administration du cisplatine au long cours. Elle dépend donc de la dose et de la durée d'administration du cisplatine (doses cumulées supérieures à 300 mg/m2).



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Ototoxicité : une ototoxicité se manifeste dans 10 à 30 % des cas sous forme d'une perte de l'audition aux fréquences élevées. Les patients peuvent présenter des acouphènes et/ou une perte de l'audition dans la région des hautes fréquences. L'ototoxicité induite par le cisplatine est dose-dépendante.

Troubles électrolytiques : des cas d'hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypophosphatémie ont été rapportés chez des patients traités par le cisplatine ; ils sont liés à une atteinte tubulaire rénale.

Paclitaxel

Pharmacologie : Le paclitaxel est un agent antimicrotubulaire, qui favorise l'assemblage des microtubules et s'oppose par conséquent à la dépolymérisation. Il interfère donc avec la phase mitotique G2 tardive et inhibe la réplication cellulaire. Le paclitaxel est un produit d'origine végétale peu soluble, dérivé de l'écorce de l'if occidental, Taxus brevifolia. Présentation : Solution injectable 6 mg/ml (5 ml, 16,7 ml, 50 ml) Préparation de la solution : Déjà sous forme liquide. Pas besoin de reconstitution. Le véhicule est le cremophor EL. Conservation & Stabilité : Les flacons intacts sont conservés au réfrigérateur. Les solutions diluées dans les diluants suivants, D5W, NS, D5NS, D5-LR, sont stables pendant jusqu'à 27 heures à température ambiante (25 °C). Mode d'administration : Par voie IV, le plus souvent sous forme d'une perfusion de 3 heures ; les perfusions de 6, 20 et 24 heures sont également fréquentes. Des perfusions en bolus d'une heure et des protocoles de perfusion continue de 4 à 14 jours sont également rapportés. Administrer par l'intermédiaire d'un filtre en ligne (le filtre ne doit pas dépasser 0,22 micron). Effets indésirables : Hématologiques : la myélosuppression est la toxicité dose-limitante, en particulier la neutropénie. Réactions d'hypersensibilité : probablement dues au véhicule cremophor EL. Les réactions

surviennent habituellement dans les 10 minutes suivant le début de la perfusion. Elles sont plus fréquentes avec les perfusions courtes (1-3 heures) et moins fréquentes avec les perfusions prolongées.

Neurologiques : une neuropathie périphérique peut se produire ; elle se manifeste par un engourdissement et des paresthésies au niveau des extrémités. La neuropathie se produit en cas d'administration répétée. Elle est réversible à l'arrêt du médicament, la normalisation intervenant au bout de plusieurs mois.

Cardiaques : l'effet cardiaque le plus fréquemment observé est une bradycardie asymptomatique transitoire, retrouvée chez environ un tiers des patients. Un infarctus du myocarde, une ischémie cardiaque, des arythmies auriculaires et une tachycardie ventriculaire ont été observés. Les patients avec un antécédent d'arythmies doivent être surveillés étroitement à la recherche de modifications du rythme cardiaque. Ces patients ont bien toléré le traitement par le paclitaxel.

Digestifs : des nausées et vomissements légers peuvent se produire. Des cas de diarrhée, stomatite, mucite et pharyngite ont été rapportés, mais ils ne sont habituellement pas sévères. Une typhlite, inflammation de l'intestin, a été rapportée et elle est plus fréquente aux doses plus fortes (également appelée entérocolite neutropénique).



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Autres : l'alopécie affecte non seulement le cuir chevelu, mais l'ensemble du corps. Elle est réversible à l'arrêt du paclitaxel.

Des myalgies, des arthralgies et une fatigue sont souvent ressenties à partir de 48 heures après la perfusion et elles peuvent durer pendant 3 à 5 jours. Les douleurs sont habituellement légères à modérées et elles répondent au traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens ou paracétamol. La sévérité des myalgies et des arthralgies semble dépendre du mode d'administration, ces réactions étant plus fréquentes avec les perfusions de 3 heures.

Interactions médicamenteuses : Majoration de la toxicité. Cisplatine/Carboplatine : la myélosuppression associée au paclitaxel est plus importante lorsque le

cisplatine ou le carboplatine est administré avant le paclitaxel que dans le cas contraire. La clairance du paclitaxel peut être diminuée (- 33 % selon certaines études).

Kétoconazole : inhibition possible du métabolisme du paclitaxel. Doxorubicine : le paclitaxel modifie la clairance de la doxorubicine. Le paclitaxel aggrave donc la

toxicité cardiaque, la neutropénie et la mucite lorsqu'il est administré avant la doxorubicine. Etoposide

Pharmacologie : L'étoposide est un inhibiteur de la topoisomérase II, qui retarde le transit des cellules au cours de la phase S et arrête les cellules à la fin de la phase S ou au début de la phase G2. L'étoposide inhibe la synthèse de l'ADN en provoquant des coupures simple brin et double brin. Présentation : Capsules : 50 mg Solution injectable : 20 mg/ml (5 ml, 7,5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml) Conservation & Stabilité : Les flacons non ouverts sont stables à température ambiante (20-25 °C) pendant 24 mois. Les gélules doivent être conservées au réfrigérateur (2-8 °C) et elles sont stables pendant 24 mois dans ces conditions. Dilution : à des concentrations ~ 400 µg/ml (0,4 mg/ml) dans du NaCl à 0,9 % à 4 ou 24 °C, les dilutions sont stables pendant 48 heures. Les dilutions > 400 µg/ml ont une durée de stabilité plus courte. Mode d'administration : Voie orale : les doses doivent être arrondies à 50 mg près : l'absorption n'est pas affectée par la

prise d'aliments. IV : sous forme de perfusion en bolus ou de perfusion continue sur 24 heures ; les perfusions en

bolus sont habituellement administrées sur au moins 45-60 minutes. La perfusion de doses sur ~ 30 minutes augmente considérablement le risque d'hypotension artérielle.

Concernant la biodisponibilité : pour les doses IV calculées à < 100 mg, la biodisponibilité orale est de 75 %. Toutefois, pour une dose IV calculée à plus de 100 mg, la biodisponibilité estimée est de 50 %. La biodisponibilité orale varie donc en fonction de la dose prévue. Effets indésirables : Hématologiques : la myélosuppression est dose-dépendante et dose-limitante. Des cas de

leucopénie et de thrombopénie peuvent se produire, mais les cas de leucopénie sont plus fréquents.

Digestifs : des nausées et vomissements légers à modérés sont les formes les plus fréquentes de toxicité digestive. La mucite est principalement observée en cas de traitement à fortes doses.



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Hypotension artérielle : une hypotension artérielle transitoire après l'administration intraveineuse rapide a été rapportée. Les perfusions en bolus doivent être administrées sur 45-60 minutes. En cas d'hypotension artérielle, arrêter la perfusion, administrer des liquides ou un autre traitement de soutien, puis reprendre l'administration à une vitesse d'administration plus lente.

Réactions d'hypersensibilité : des réactions aiguës ont été rapportées avec la forme intraveineuse, mais pas avec la forme orale. Les réactions peuvent être à type d'urticaire, d'œdème de Quincke, de bouffées vasomotrices, d'éruptions ou d'hypotension artérielle.

Alopécie : réversible, mais elle peut évoluer vers une calvitie totale. Leucémogenèse : rare. Elle est associée à un risque accru de développer une leucémie

myélogène aiguë secondaire. Elle est aussi habituellement associée à l'étoposide administré dans le cadre de protocoles polythérapiques.

Ifosfamide Pharmacologie : L'ifosfamide est un agent alkylant qui se lie aux acides nucléiques et aux structures intracellulaires, provoquant ainsi des liaisons croisées des brins d'ADN et l'inhibition de la synthèse des protéines et de l'ADN. L'ifosfamide n'est pas spécifique de la phase du cycle cellulaire. Présentation : Poudre pour solution injectable : flacons 1 g, 3 g Les flacons d'ifosfamide sont habituellement accompagnés de mesna, comme dans le cas des

flacons de 5 g, 6 g et 10 g d'ifosfamide Préparation de la solution : Reconstituée avec de l'eau stérile pour préparations injectables ou de l'eau bactériostatique pour préparations injectables (conservateur : alcool benzylique ou parahydroxybenzoates) à 50 mg/ml. Conservation & Stabilité : Conserver les flacons intacts à température ambiante contrôlée (20-25 °C). Les solutions reconstituées sont stables pendant 24 heures. La dilution doit se faire avec les diluants suivants : D5W, NS, LR, ou eau stérile pour préparations

injectables. Stable pendant 24 heures en cas de conservation au réfrigérateur. Mode d'administration : Perfusion IV sur 30 minutes à 24 heures. Les doses de 700-900 mg/m2 sont parfois administrés en bolus IV. Effets indésirables : Hématologiques : la myélosuppression (anémie, neutropénie et trombopénie) est la toxicité dose-

limitante. Génito-urinaires : la cystite hémorragique est fréquente. Elle peut être prévenue et/ou limitée par

l'administration de mesna (sulfonate de 2-mercaptoéthane) et une hydratation. L'atteinte tubulaire rénale sévère est plus fréquente que l'atteinte vésicale.

Autre : tératogène et carcinogène. L'alopécie est fréquente. Des hallucinations et des psychoses dépressives ont été observées. Elles sont associées à une

encéphalopathie induite par l'ifosfamide. L'antidote utilisé est le bleu de méthylène.

Interactions médicamenteuses : Diminution de l'effet : l'induction des enzymes hépatiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, hydrate de chloral) peut augmenter la biotransformation de l'ifosfamide en métabolites actifs.



34

Bléomycine

Pharmacologie : La bléomycine est un antibiotique antitumoral qui inhibe l'incorporation de la thymidine dans l'ADN et inhibe par conséquent la synthèse de l'ADN. Elle se lie à l'ADN, provoquant dès lors des coupures simple brin et double brin. La bléomycine est spécifique des phases G2 et M du cycle cellulaire. Présentation : Poudre pour solution injectable : flacon unidose de 15 unités. Préparation de la solution : 5 ml ou plus de sérum physiologique. Conservation & Stabilité : Conserver les flacons intacts au réfrigérateur. Les solutions reconstituées avec du sérum physiologique (NaCl à 0,9 %) sont stables pendant 24

heures. Les solutions reconstituées avec du soluté glucosé sont moins stables (10-16 % de dégradation en

24 heures) que les solutions reconstituées avec du sérum physiologique. Les perfusions destinées à être administrées sur 24 heures doivent être préparées avec du sérum

physiologique. Mode d'administration : IV < 1 unité/minute IM ou SC

Effets indésirables : Fièvre : habituellement observée dans les 48 heures suivant l'administration du médicament chez

environ 25 % des patients. Dermatologiques : toxicité fréquente, plus fréquente que les toxicités pulmonaires. Les altérations

cutanées sont les suivantes : érythème, induration, hyperkératose et exfoliation de la peau pouvant progresser vers une ulcération franche. Les altérations cutanées affectent principalement les doigts, les mains, les articulations et les zones précédemment irradiées. Une hyperpigmentation, une alopécie et des altérations unguéales sont également observées au cours du traitement par la bléomycine.

Respiratoires : l'infiltration et la fibrose interstitielles pulmonaires et la pneumonie interstitielle subaiguë et chronique sont rares, mais certaines ont été documentées. Les perfusions continues permettent de diminuer les toxicités pulmonaires. L'incidence de toxicité pulmonaire augmente si un patient reçoit plus de 400 unités ou une irradiation thoracique.

Hématologiques : une diminution transitoire d'apparition rapide du nombre de plaquettes peut se produire. Quelques cas de myélosuppression après le traitement ont été observés.

Autres : le phénomène de Raynaud est rare, mais des cas ont été rapportés, notamment en cas d'administration conjointe avec la vincristine et/ou le cisplatine.

Des réactions d'hypersensibilité se sont produites. Elles peuvent être à type de fièvre, anaphylaxie et infiltration pulmonaire avec éosinophilie.

Interactions médicamenteuses : majoration de la toxicité : le cisplatine retarde l'élimination de la bléomycine du fait de la diminution de la clairance de la créatinine et peut donc accroître le risque de toxicités pulmonaires.

Oxaliplatine Pharmacologie : Le mécanisme d'action de l'oxaliplatine est probablement comparable à celui du cisplatine. Le principal site d'action du cisplatine, et probablement de l'oxaliplatine, est la liaison croisée intra-brin entre deux guanines adjacentes ou deux guanine-adénine adjacentes. Ces adduits bloquent à la fois la réplication et la transcription, provoquant dès lors des lésions de l'ADN. L'oxaliplatine a un seul ligand (1,2-



35

diaminocyclohexane), qui peut être responsable de propriétés différentes de celles du cisplatine et du carboplatine. Présentation : Solution injectable : flacons de 50 mg, 100 mg de poudre lyophilisée cristalline blanche. Préparation de la solution : Reconstituer le flacon de 50 mg avec 10 ml de D5W ou d'eau stérile pour préparations injectables. Reconstituer le flacon de 100 mg avec 20 ml de D5W ou d'eau stérile pour préparations

injectables. Pour les deux flacons, la concentration finale est de 5 mg/ml. Dilution ultérieure dans 250-500 ml de D5W. Ne PAS utiliser de NS. Conservation & Stabilité : Les flacons intacts doivent être conservés à température ambiante dans le conditionnement

étanche fourni. Après reconstitution, la solution peut être conservée à 2-8 °C pendant 24-48 heures. Après dilution dans le D5W, la solution est stable à température ambiante pendant 24 heures. Mode d'administration : Perfusion IV sur 2 heures. A été administrée en perfusions de 4 et de 6 heures. Noter que l'oxaliplatine est un vésicant. Eviter l'extravasation. Ne pas associer à des préparations alcalines. Ne pas utiliser d'aiguilles ou d'ensembles pour perfusion IV contenant des parties en aluminium. Ne pas donner au patient de glaces ou de boissons froides le jour de la perfusion d'oxaliplatine. Rincer la tubulure à l'aide de D5W. Effets indésirables : Les toxicités dose-limitantes sont : Digestifs : des nausées/vomissements et une diarrhée ont été rapportés à des doses 45 mg/m2. Les nausées et/ou vomissements apparaissent habituellement rapidement et durent de 24 à 48 heures. La diarrhée a été moins fréquente et elle a rarement été sévère. Système nerveux central : la neurotoxicité a été à type de neuropathie sensorielle périphérique, caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies distales qui peuvent être induites et/ou aggravées par le froid. La neurotoxicité est dose-dépendante et cumulative. Hématologiques : les cas de toxicité hématologique sévère sont rares. Rénaux : la néphrotoxicité a été absente ou minime dans les études cliniques à des doses allant jusqu'à 200 mg/m2. Autres : des dysesthésies laryngo-pharyngées sensorielles aiguës, spontanément résolutives, aggravées par l'exposition au froid, ont été rapportées dans de rares cas dans les heures suivant la perfusion d'oxaliplatine. Des réactions anaphylactiques et des toxicités pulmonaires ont été rapportées. Les cas d'alopécie ont été rares. Interactions médicamenteuses : L'oxaliplatine ne subit pas de métabolisme par le système du cytochrome P-450. L'oxaliplatine n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P-450 in vitro.



36

Autres : Aux Etats-Unis, ce produit est considéré comme un produit expérimental. L'élimination rénale est importante. La caractérisation n'est toutefois pas complète chez l'homme. Mesna Pharmacologie : Le mesna (sulfonate de 2-mercaptoéthane) est un agent détoxifiant utilisé pour inhiber la cystite hémorragique induite par l'ifosfamide (Ifex). Le principe actif mesna est un composé sulfhydryle synthétique dénommé sulfonate de 2-mercaptoéthane sodique. Le mesna subit une dimérisation en un métabolite inactif dans le plasma mais une hydrolyse dans les urines pour donner la molécule mère active qui se conjugue avec les espèces alkylantes et prévient la cystite. Dans le rein, le disulfure de mesna est réduit en mesna, le composé thiol libre, qui réagit chimiquement avec les métabolites urotoxiques de l'ifosfamide (acroléine et 4-hydroxy-ifosfamide), entraînant leur détoxification. La première étape du processus de détoxification consiste en la liaison du mesna au 4-hydroxy-ifosfamide, qui se traduit par la formation de 4-sulfoéthylthioifosfamide non urotoxique. Le mesna se lie également aux doubles liaisons de l'acroléine et aux autres métabolites urotoxiques. Présentation : Solution injectable : flacons de 100 mg/ml (10 ml). Conservation & Stabilité : Conserver les flacons à température ambiante contrôlée (15-30 °C). Les solutions diluées sont stables chimiquement et physiquement à 25 °C pendant 24 heures. Le mesna peut être dilué dans les diluants suivants : D5W, NS, solution de Ringer Lactate et D5W,

avec du chlorure de sodium à 0,2 %, 0,33 % ou 0,45 %. Après ouverture, les flacons de mesna peuvent être conservés et utilisés pendant jusqu'à 8 jours. Le mesna est stable dans des seringues en polypropylène standard à 5-35 °C pendant 9 jours.

Aucune modification des concentrations de mesna n'a été décelée en cas de dilution 1/5 ou 1/2 et conservation à température ambiante pendant 1 semaine. En cas de conservation au réfrigérateur (5 °C), le mesna s'est révélé stable pendant 24 heures lors du mélange avec 6 boissons carbonatées, 2 jus ou du lait à des dilutions de 1/2, 1/10 ou 1/100.

Mode d'administration : Voie orale : la dose doit être le double de la dose IV calculée puisque la biodisponibilité orale est de 50 %. IV : sous forme de perfusion en bolus ou de perfusion continue. Schéma d'administration : Pour la prophylaxie de la cystite hémorragique induite par l'ifosfamide, le mesna peut être administré selon un schéma d'administration fractionné d'injections intraveineuses en bolus, comme il est précisé ci-après. Le mesna est administré sous forme d'injections en bolus intraveineux selon une posologie égale à 20 % de la posologie d'ifosfamide (m/m) au moment de l'administation de l'ifosfamide, puis 4 et 8 heures après l'administration de chaque dose d'ifosfamide. La dose quotidienne totale de mesna est de 60 % de la dose d'ifosfamide. Le schéma d'administration recommandé est présenté ci-après :

HO H4 H8 Ifosfamide 1,2 g/m² - - Mesna 240 mg/m² 240 mg/m² 240 mg/m²



37

Pour maintenir une protection adéquate, ce schéma d'administration doit être répété chaque jour d'administration de l'ifosfamide. En cas d'adaptation de la posologie d'ifosfamide (soit augmentation soit diminution), la dose de mesna devra être modifiée en conséquence.

Effets indésirables : Comme le mesna est utilisé en association avec l'ifosfamide et d'autres agents chimiothérapiques associés à des toxicités documentées, il est difficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d'être dus à Mesnex. Autres : Le mesna n'est pas compatible avec le cisplatine.

Lenograstime (GRANOCYTE) Conservation et stabilité : Le lénograstime doit être conservé à une température ne dépassant pas +30°C. Ne pas congeler. Après reconstitution, la solution doit être conservée au réfrigérateur entre +2 et +8°C et doit être utilisée dans les 24H. Préparation : Le lénograstime se présente sous la forme de poudre en flacon (verre) et solvant en seringue pré-remplie (verre) pour solution injectable. Un flacon de Granocyte®34 contient 263 µg de rhuG-CSF dans 1 ml de produit reconstitué. Voie d'administration : Voie sous-cutanée ou perfusion IV. Disponibilité : Le lénograstime est disponible sous deux formes : Granocyte®13 (105 µg de lénograstime) et Granocyte®34 (263µg de lénograstime). Granocyte® 13 est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu’à 0.7 m2, Granocyte® 34 est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu’à 1.8 m2. Pour les patients de surface corporelle > 1.8m2, on pourra utiliser un flacon de Granocyte® 13 + un flacon de Granocyte® 34 dilué dans le même millilitre de solvant. Effets indésirables : Les effets les plus frequemment rapportés ont été similaires à ceux observés chez les patients traités par chimiothérapie : alopécie, nausée, vomissements, fièvre et céphalées. Des douleurs osseuses et des réactions au site d’injection ont été observées avec une incidence légèrement plus élevée (environ 10 et 5% respectivement) chez les patients traités par Granocyte®.



38

ANNEXE 2 Calendrier de l'étude

Avant l'étude

Une fois par

semaine

J18-J21

Avant chaque cycle

Après le cycle 3

Avant les cycles 4 et 5

A la fin de l'étude

Anamnèse & examen clinique1

X X X

NFS & plaquettes X X X X Electrolytes2 X X X Fonction rénale3 X X X Fonction hépatique4

X X X

HCG, AFP, LDH X X X X FSH X X LH, testostérone X ECG X X Radiographie thoracique

X X

Bilan pulmonaire5 X X TDM du cerveau, thorax, abdomen & pelvis6

X X X

Scintigraphie osseuse7

X

Audiométrie8 X X

Bilan dentaire, spermogramme & conservation du sperme, échographie du testicule contro+latéral8

X

Mesures de la tumeur & détermination de la réponse

X X

1. Y compris détermination de la toxicité et du statut de performance. 2. Les électrolytes comprennent : sodium, potassium, chlorures, bicarbonate, calcium, phosphore,

magnésium. 3. La fonction rénale comprend : créatininémie, urée, clairance de la créatinie estimée d'après la formule de

Cockcroft : CLcr = [(140 - âge) x poids (kg)] / [(72 x Créat (mg/dl)] . 4. La chimie comprend : protéines totales, albumine, SGPT, SGOT, phosphatases alcalines, bilirubine. 5. Le bilan pulmonaire comprend : capacité vitale forcée et diffusion du CO, il sera réalisé plus souvent en

présence de symptômes cliniques ou de signes radiologiques de toxicité pulmonaire. 6. Les TDM doivent être réalisées avant la mise en route du traitement ou au cours de la semaine suivant la

mise en route du traitement en cas d'urgence. 7. Sera réalisée en fonction de l'indication clinique. 8. Recommandée, mais ne doit pas retarder la mise en route du traitement.



39

ANNEXE 3 Evaluation de l’état général en fonction de la classification de

Karnofsky (OMS) ou de l’échelle de valeur de l’ECOG

ETAT GENERAL KARNOFSKY ECHELLE

Normal, pas de plaintes. 100

Activité normale. Signes ou symptômes mineurs de la maladie. Activité normale avec efforts.

90 80

Capable de se prendre en charge, mais incapable d’avoir une activité normale ou de travailler. Nécessite occasionnellement de l’aide, mais capable de subvenir à la plupart de ses besoins.

70

60

Nécessite aide et soins médicaux fréquents. Nécessite soins médicaux et aide importante.

50 40

Sévèrement limité, grabataire. Indication d’hospitalisation, quoique la mort ne soit pas imminente. Gravement atteint. Hospitalisation nécessaire. Traitement symptomatique nécessaire

30

20

ETAT GENERAL

ECOG-ZUBROD/WHO ECHELLE

Activité normale, sans restriction. 0

Restreint pour des activités physiques importantes mais patient ambulatoire et capable de fournir un travail léger.

1

Ambulatoire et capable de se prendre en charge, mais incapable de fournir un travail pendant plus 50% de son temps.

2

Capacité de prise en charge propre beaucoup plus limitée. Passe plus de 50 % de son temps au lit ou dans une chaise.

3

Complètement grabataire. Incapable de se prendre en charge. Le patient reste totalement couché au lit ou sur une chaise.

4



40

ANNEXE 4 Extrait de critères de toxicité (CTC–NCI) Version du 30/04/99

TOXICITE Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 AUDITIVE Oreille interne / Audition

Normale

Baisse de l'acuité auditive seulement sur l'audiométrie

Acouphènes ou baisse d'acuité auditive ne nécessitant pas de prothèse ni de traitement

Acouphènes ou perte d'acuité auditive corrigible par une prothèse ou un traitement

Perte sévère unilatérale ou bilatérale d'acuité auditive (surdité), non corrigible

CARDIOVASCULAIRE Arythmie

Aucune

Asymptomatique, ne nécessitant pas de traitement

Symptomatique, mais ne nécessitant pas de traitement

Symptomatique et nécessitant un traitement

Mise en jeu du pronostic vital (ex : arythmie associée à une insuffisance cardiaque chronique, hypotension, syncope, choc)

Ischémie cardiaque / Infarctus

Aucune

Aplatissement ou changements non spécifiques de l'onde T

Asymptomatique, les modifications du segment ST et de l'onde T suggèrent une ischémie

Angor sans infarctus évident

Infarctus aigu du myocarde

Péricardite

Aucune

Epanchement asymptomatique, ne nécessitant pas de traitement

Péricardite (frottement, électrocardiogramme, et/ou douleur thoracique)

Conséquences physiologiques

Tamponnade (drainage ou fenêtre péricardique nécessaire)

Thrombose / Embolie

Aucune

—

Thrombose veineuse profonde, ne nécessitant pas d’anticoagulant

Thrombose veineuse profonde, nécessitant un traitement anticoagulant

Accident embolique y compris embolie pulmonaire

Fonction ventriculaire gauche

Normale

Baisse asymptomatique de la fraction d'éjection au repos > 10% mais < 20 % de la valeur de base ; fraction de raccourcissement >24% mais <30%

Asymptomatique mais la fraction d'éjection au repos est au dessous de la LIN ou baisse de la fraction d'éjection au repos > 20% de la valeur de base ; fraction de racourcicement réduite <24%

Insuffisance cardiaque chronique répondant au traitement

Insuffisance cardiaque chronique sévère ou réfractaire ou nécessitant une intubation

Autre Aucune Légère Modéré Sévère Mise en jeu du pronostic vital

DOULEURS Céphalées

Absentes

Douleurs légères, n'interférant pas avec la fonction

Douleurs modérées ; douleurs ou analgésiques, interférant avec la fonction, mais n'interférant pas avec les activités de la vie quotidienne

Douleurs sévères ; douleurs ou analgésiques interférant sévèrement avec les activités de la vie quotidienne

Invalidantes

DERMATOLOGIQUE / CUTANEE Alopécie Normale Perte de cheveux

légère Perte de cheveux importante

— —

Eruption / Desquamation

Aucune

Eruption maculaire ou papulaire ou érythème sans symptôme associé

Eruption maculaire ou papulaire ou érythème avec prurit ou autres symptômes associés couvrant <50% de la surface du corps ou desquamation localisée ou autres lésions couvrant <50% de la surface corporelle

Erythrodermie symptomatique généralisée ou éruption maculaire, papulaire ou vésiculaire, ou desquamation couvrant > 50% de la surface du corps

Dermite généralisée exfoliative ou dermite ulcérée

Réaction cutanée des mains / pieds

Aucune

Modification cutanée ou dermite non douloureuse (ex: érythème, desquamation)

Modification cutanée douloureuse, sans retentissement sur les activités quotidiennes

Modification cutanée douloureuse, avec retentissement sur les activités quotidiennes

—

Réaction locale au site d'injection

Aucune

Douleur ou démangeaisons ou érythème

Douleur ou œdème ou inflammation ou phlébite

Ulcération ou nécrose sévère ou prolongée nécessitant une chirurgie

—

Atteinte unguéale

Normale

Décoloration ou relèvement des bords latéraux des ongles ou ongles piqués

Perte partielle ou complète de (s) ongle(s) ou douleur des matrices unguéales

—

—

Autre Aucun Léger Modéré Sévère Mise en jeu du pronostic vital

LN : Limite Normale / LIN : Limite Inférieure Normale / LSN : Limite Supérieure Normale



41

TOXICITE Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 GASTRO-INTESTINALE Anorexie

Aucune

Perte d’appétit

Réduction de l’apport alimentaire

Nécessitant un apport i.v.

Nécessitant une sonde gastrique ou une nutrition parentérale

Constipation

Aucune

Nécessitant des lubrifiants ou des mesures diététiques

Nécessitant des laxatifs

Nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement

Obstruction ou mégacôlon toxique

Diarrhée (patients sans colostomie)

Aucune

Augmentation < 4 selles par jour à l'état avant traitement

Augmentation de 4 à 6 selles par jour, ou selles nocturnes

Augmentation 7 selles par jour ou incontinence ; ou besoin de réhydratation parentérale

Conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs ; collapus hémodynamique

Nausées

Aucune

Alimentation possible

Réduction significative de l’alimentation

Prises alimentaires non significatives, nécessité d'un traitement parentéral

—

Stomatite / Pharyngite (mucosite buccale/ pharyngées)

Absente

Ulcérations indolores, érythème ou endolorissement léger, alors qu'il n'existe pas de lésions

Erythème douloureux, œdème ou ulcérations, mais peut manger et avaler

Erythème douloureux, œdème ou ulcérations nécessitant une hydratation i.v.

Ulcérations sévères ou nécessitant une nutrition parentérale ou entérale ou une intubation prophylactique

Vomissements

Absents

Un épisode en 24h par rapport à la période avant traitement

2-5 épisodes en 24h par rapport à la période avant traitement

6 épisodes en 24h par rapport à la période avant traitement ou nécessité d'un apport liquidien par voie i.v.

Nécessitant une nutrition parentérale ou conséquences physiologiques nécessitant des soins intensifs, défaillance hémodynamique

Autre Absente Léger Modéré Sévère Mettant en jeu le pronostique vital ou invalidant

HEMATOLOGIQUE Hémoglobine (g/dl) Normale < LIN - 10.0 8.0 - < 10.0 6.5 - < 8.0 < 6.5

Leucocytes (109/l) Normaux < LIN – 3.0 > 2.0 - < 3.0 > 1.0 - < 2.0 < 1.0

Lymphopénie (109/l) Absente < LIN - 1.0 > 0.5- < 1.0 < 0.5 -

Neutrophiles / Granulocytes (109/l)

Normaux > 1.5 - <2.0 > 1.0 - < 1.5 > 0.5 - < 1.0 < 0.5

Plaquettes (109/l) Normales < LIN - >75.0 > 50 - < 75.0

> 10.0 - < 50.0 < 10.0

Hémorragie

Absente

Modérée, sans transfusion

—

Nécessitant une transfusion

Saignement catastrophique, nécessitant intervention chirurgicale majeure non programmée

HEPATIQUE Bilirubine LN > LSN - 1.5 x LSN > 1.5 - 3.0 x LSN > 3.0 - 10.0 x LSN > 10.0 x LSN Phosphatases alcalines LN > LSN - 2.5 x LSN > 2.5 - 5.0 x LSN > 5.0 - 20.0 x LSN > 20.0 x LSN Transaminases LN > LSN - 2.5 x LSN > 2.5 - 5.0 x LSN > 5.0 - 20.0 x LSN > 20.0 x LSN INFECTION / NEUTROPENIE FEBRILE Neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection cliniquement ou microbiologiquement confirmée) neutrophiles <1.0x109/l fièvre 38, 5°C

Absente

—

—

Présente

Sepsis mettant en jeu le pronostic vital (ex : choc septique)

Infection (documentée cliniquement ou microbiologiquement) avec une neutropénie de grade 3 ou 4

Absente

—

—

Présente


Infection sans neutropénie

Absente

Légère, pas de traitement actif

Infection modérée, localisée, nécessitant un traitement local ou oral

Infection systémique sévère, nécessitant des antibiotiques i.v. ou un traitement antifongique ou une hospitalisation


LN : Limite Normale / LIN : Limite Inférieure Normale / LSN : Limite Supérieure Normale



42

TOXICITE Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 NEUROLOGIE Neuropathie sensitive

Absente

Perte des réflexes ostéo-tendineux ou paresthésies (y compris des fourmillements), mais n’interférant pas avec la fonction

Troubles objectifs de la sensibilité ou paresthésies (y compris des fourmillements), interférant avec la fonction, mais n'interférant pas avec les activités de la vie quotidienne

Troubles objectifs de la sensibilité ou paresthésies, interférant avec les activités de la vie quotidienne

Troubles objectifs de la sensibilité permanents, interférant avec la fonction

OCULAIRE Vue floue

Vue normale

—

Symptomatique et interférant avec la fonction, mais n'interférant pas avec les activités de la vie quotidienne

Symptomatique et interférant avec les activités de la vie quotidienne

—

Autre Absent Léger Modéré Sévère Perte unilatérale ou bilatérale de la vue

PULMONAIRE Dyspnée

Absente

—

Dyspnée d'effort

Dyspnée lors d'une activité normale

Dyspnée au repos ou nécessitant une ventilation assistée

Toux

Absente

Légère, calmée par les médicaments en vente libre

Nécessitant des antitussifs de type narcotique

Toux sévère ou spasmes de toux, contrôlés médiocrement ou ne répondant pas au traitement

—

Autre Absent Léger Modéré Sévère Mettant en jeu le pronostic vital

RENALE Créatinine LN > LSN 1.5 x LSN >1.5 - 3.0 x LSN >3.0 - 6.0 x LSN > 6 x LSN Hématurie (absence d'hémorragie vaginale)

Absente

Uniquement microscopique

Saignement macroscopique intermittent sans caillots

Saignement franc persistant ou caillots, peut nécessiter un sondage ou une exploration instrumentale ou une transfusion

Chirurgie à ciel ouvert ou nécrose ou ulcérations creusantes de la vessie.

Protéinurie Normale ou < 0.15 /g/24h

1+ ou 0.15 - 1.0 g/24h 2 + à 3+ ou 1.0 - 3.5 g/24h 4+ ou > 3.5 g/24h Syndrome néphrotique

TOXICITE GENERALE Fatigue (léthargie, malaise, asthénie)

Aucune

Accroissement de la fatigue par rapport à la normale, sans altération des activités normales

Modérée : baisse de performance status de 1 niveau (ECOG) ou de 20% (Karnofsky) ou difficultés à réaliser certaines activités

Sévère : baisse de performance status > 2 niveaux (ECOG) ou de 40% (Karnofsky) ou impossibilité à réaliser certaines activités

Alitement ou invalidité

Fièvre (en l'absence de neutropénie, neutrophiles <1.0 x 109 /l)

Aucune

38.0-39.0 °C

39.1-40.0°C

> 40.0 °C pendant moins de 24h

>40.0 °C pendant plus de 24h

Prise de poids < 5% 5- <10 % 10-<20% 20% — Perte de poids < 5% 5- <10 % 10-<20% 20% — Autres Aucun Léger Modéré Sévère Mise en jeu du

pronostic vital LN : Limite Normale / LIN : Limite Inférieure Normale / LSN : Limite Supérieure Normale



43

ANNEXE 5 Notification d’un Evénement Indésirable Grave

.

1. INFORMATIONS GÉNÉRALES N° Protocole Pays Centre Investigateur Origine rapport

recherche biomédicale étude littérature autre : ………………….

Patient Sexe Date de naissance Age Poids (kg) Taille (cm)N° d’inclusion du patient (NIP) :

Nom (3 lettres) :

Prénom (2 lettres) : M F |__|__|__|__|__|__|

2. INFORMATIONS SUR L’ÉVÉNEMENT

Date de survenue événement : |__|__|__|__|__|__| Toxicité (grade selon NCI – CTC) : 1 2 3 4

Diagnostic ou symptômes prédominants : ………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...

3. TYPE D’ÉVÉNEMENT

Décès Invalidité / Incapacité temporaire ou permanente

Mise en jeu du pronostic vital Autre cancer

Hospitalisation ( 24h) ou prolongation d’hospitalisation Anomalie congénitale ou malformation fœtale

Médicalement significatif, préciser : ……………………………………………..………………………………………………..

4. ÉVOLUTION

Evénement en cours

Résolution sans séquelle

Résolution avec séquelles (préciser la nature des séquelles dans le narratif) Date de résolution ou du décès : |__|__|__|__|__|__|

Date de fin d’hospitalisation : |__|__|__|__|__|__|

Décès en relation avec l’événement

Décès sans rapport avec l’événement

Inconnu

En cas de décès autopsie faite : oui non prévue

Si oui, joindre le rapport d’autopsie

5. INFORMATIONS SUR LES TRAITEMENTS DE L’ESSAI

N° Cure / Cycle : ……………………. Indication : …………………………………………………………………. Traitements

(chimiothérapie, radiothérapie….)

Voie

Date de la dernière administration

Dernière dose administrée

Dose cumulative depuis la 1ère administration

1.

|__|__|__|__|__|__|

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

2.

|__|__|__|__|__|__|

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités : 3.

|__|__|__|__|__|__|

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités : 4.

|__|__|__|__|__|__|

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités : 5.

|__|__|__|__|__|__| |__|__|__|__| , |__|__|

Unités :

|__|__|__|__| , |__|__|

Unités : Le code a-t-il été levé ? : oui (résultat)……………………………………………………………………………… non n/a Des traitements ont-ils été arrêtés ? oui non n/a Si oui préciser les numéros de traitements :

Des traitements ont-ils été réintroduits ?oui non n/a Si oui préciser les numéros de traitements :

Disparition de l’événement après arrêt d’un ou des traitements ? oui non n/a

Disparition de l’événement après réintroduction ? oui non n/a

A faxer à la cellule de pharmacovigilance de R&D UNICANCER n° + 33 (0) 1 44 23 55 70

1ère notification

rapport de suivi n° :……….…

Date de 1ère notification : |__|__|__|__|__|__|

Date de rapport de suivi : I__I__I I__I__I I__I__I



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6. TRAITEMENT DE L’ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE

Traitement Dose/Unité Voie Indication Date début Date fin En cours oui non

oui non

oui non

oui non

7. MÉDICATION CONCOMITANTE PERTINENTE (à l’exclusion de celle utilisée pour traiter l’événement)

Traitement Dose/Unité Voie Indication Date début

Date fin

En cours Relation causale

oui non oui non possible




8. ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX PERTINENTS ET/OU MALADIE(S) CONCOMITANTE(S)

9. NARRATIF

Diagnostic ou principaux symptômes à réactualiser lors du suivi. Joindre les comptes-rendus d’hospitalisation, d’examens et/ou résultats de laboratoires. Décrire la chronologie de l’événement sur papier libre si nécessaire.

10. ÉVALUATION DE L’IMPUTABILITÉ ÉVÉNEMENT/TRAITEMENTS DE L’ESSAI

Imputabilité Exclu Douteux Plausible Vraisemblable Très vraisemblable Informationinsuffisante

Selon l’Investigateur

Selon vous, cet événement est plutôt : attendu inattendu

Selon vous, cet événement est plutôt lié : au(x) traitement(s) de l’essai (préciser les numéros de traitement) : n° ……………………………

à la progression de la maladie

au protocole de l’essai

autre(s) maladie(s) concomitante(s)

autre(s) traitement(s) concomitant(s)

autre(s) :

Nom et fonction du notificateur :

Date, Nom et signature de l’investigateur/co-investigateur

Cadre réservé à la cellule de pharmacovigilance de R&D UNICANCER

Adresse :

Tél. :

Fax :

E-mail : .

FORMULAIRE DE NOTIFICATION D’UN ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE GRAVE (suite) A faxer à la cellule de pharmacovigilance UNICANCER de R&D UNICANCER

n° + 33 (0)1 44 23 55 70



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ANNEXE 6 Formulaire d’information destiné au patient

GETUG 13 : Stratégie adaptée au pronostic pour l'usage d'une chimiothérapie

dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic : essai de phase III

1. Quel est l’objectif de cette étude ? Monsieur, Vous êtes atteint d’une tumeur germinale (c’est à dire des cellules qui donneront les spermatozoïdes) , qui nécessite la prescription d’une chimiothérapie. Le traitement habituel de ces tumeurs se fait en utilisant l’association de 3 médicaments de chimiothérapie (médicaments anticancéreux): le cisplatine, la bléomycine et l’étoposide. Ce protocole de traitement est appelé « BEP ». Quatre cycles de traitement par « BEP » durant chacun 21 jours, sont habituellement utilisés dans votre situation. L’étude qui vous est proposée cherche à déterminer si le protocole BEP doit être poursuivi durant ces 4 cycles, ou changé pour un autre protocole de traitement à partir du 2ème cycle. 2. Combien de personnes participeront à cette étude ? Cette étude est réalisée en France, aux Etats-Unis et en Slovaquie. Elle doit inclure 260 patients sur une période d’environ 9 ans et demi. 3. Quel est le déroulement de l’étude ? Si vous acceptez de participer à cette étude, vous serez traité par un premier cycle du protocole BEP. Une prise de sang sera effectuée avant de débuter le traitement, et 3 semaines après, pour déterminer les quantités de substances appelées « marqueurs tumoraux » (l’HCG et l’AFP). Ces marqueurs sont des substances produites par les cellules cancéreuses que l’on peut détecter dans le sang. Ces dosages permettront de déterminer quelle sera la suite de votre traitement. S’il existe une décroissance rapide de vos marqueurs tumoraux, ce traitement consistera en l’administration de 3 cycles supplémentaires du protocole BEP (soit 4 cycles au total). Si la décroissance de vos marqueurs n’est pas rapide, la suite de votre traitement sera déterminée après tirage au sort: soit vous recevrez 3 cycles supplémentaires du protocole BEP (soit 4 cycles au total), soit vous recevrez le protocole dose-dense durant 4 cycles supplémentaires (soit 5 cycles au total). Ce protocole est plus intensif (il est appelé « dose-dense »). Il comprend 3 autres médicaments anticancéreux en plus de ceux du protocole BEP: l’ifosfamide, le paclitaxel et l’oxaliplatine. Le terme dose-dense indique que l’intervalle de temps entre les injections de chimiothérapies est plus court qu’habituellement, de manière à administrer plus de chimiothérapies au cours de chaque cycle de 21 jours.



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Afin de vous administrer la chimiothérapie dans les meilleures conditions, votre médecin sera probablement amené à vous proposer la mise en place d’une voie veineuse centrale. Il s’agit d’un cathéter (tube de perfusion flexible), soit apparent, soit caché sous la peau, qui est introduit sous anesthésie dans une grosse veine située à proximité de la clavicule. Ce cathéter est laissé en place pendant toute la durée du traitement, ce qui permet de l’utiliser à chaque fois qu’une perfusion doit être réalisée. Des examens par scanner seront régulièrement réalisés afin de suivre l’efficacité de votre traitement. Une intervention chirurgicale sera éventuellement réalisée à la fin de la chimiothérapie en fonction de l’efficacité obtenue. 4. Quelle est la durée de participation du patient à l’étude ? Vous recevrez soit 4 cycles de 21 jours de chimiothérapie, soit 5 cycles de 21 jours également, selon que vous serez traité par le protocole BEP ou par le protocole dose-dense. Après la chimiothérapie, vous serez revu régulièrement par votre médecin, tous les 2 mois pendant 2 ans, tous les 4 mois la troisième année, tous les 6 mois la quatrième année, puis tous les ans. Au cours de ces visites, des examens seront réalisés afin de vérifier votre état de santé et l’efficacité du traitement. 5. Quels sont les risques possibles ? Les 2 protocoles (protocole BEP et protocole dose-dense) peuvent entraîner les effets secondaires suivants: - des nausées et vomissements lors des perfusions et dans les jours qui suivent. Des

médicaments anti-vomitifs puissants vous seront prescrits pour prévenir et limiter ces effets.

- Une perte de cheveux qui survient à partir de la troisième semaine après le début de la chimiothérapie. Les cheveux repoussent de nouveau quelques semaines après la fin de la chimiothérapie.

- Une diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes qui nécessiteront des prises de sang au moins une fois par semaine, et éventuellement une hospitalisation en cas de fièvre pour vous administrer un traitement antibiotique ou des transfusions de sang. En cas de fièvre nous vous demandons de contacter ou de consulter immédiatement votre médecin afin que celui-ci puisse prendre les mesures qui s’imposent.

- Une diminution de la capacité respiratoire. Pour éviter ces effets, des examens appelés « épreuves fonctionnelles respiratoires » seront réalisées.

- Des picotements des mains ou des pieds, ou encore une baisse de la sensibilité, ainsi que des bruits dans les oreilles (acouphènes) ou une baisse de l’audition. Si ces symptômes surviennent, nous vous demandons d’en informer votre médecin afin qu’il puisse adapter la suite de votre traitement. Un examen de votre audition sera réalisé au début et à la fin de la chimiothérapie.

- Une diminution de votre fertilité. Une conservation de votre sperme sera réalisée si vous le souhaitez et si votre état le permet. Cependant vous ou votre partenaire devrez utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement afin d’éviter une grossesse alors que vous seriez sous chimiothérapie.

Par ailleurs le protocole dose-dense utilise 3 anticancéreux supplémentaires en plus de ceux du protocole BEP: l’ifosfamide, le paclitaxel et l’oxaliplatine. Chacun de ces médicaments est utilisé depuis plusieurs années de façon très fréquente pour soigner



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d’autres cancers, et chacun d’entre eux a montré une efficacité chez des patients atteints de tumeurs germinales. Les effets secondaires de ces médicaments sont principalement ceux décrits ci-dessus. Le paclitaxel peut également provoquer des réactions allergiques et nécessite une prévention systématique par un médicament anti-allergique. L’oxaliplatine peut provoquer des picotements des mains, des pieds ou encore une sensation de serrement de la gorge au moment de la perfusion et dans les jours qui suivent. De même, une sensation de picotement ou de serrement de la gorge peut apparaître : il s’agit d’un effet secondaire bénin et qui régresse rapidement. Tous ces effets peuvent être augmentés par l’exposition au froid. Nous vous recommandons donc d’éviter le froid extérieur, mais aussi la consommation de boissons froides ou de glaces dans les heures qui suivent la perfusion d’oxaliplatine.

Lors du traitement par oxaliplatine, des élévations des paramètres hépatiques lors des examens sanguins de contrôle sont communément reportées. Ces élévations sont généralement de faible sévérité et n'entraînent aucun symptôme que vous pouvez ressentir. Dans quelques cas, des symptômes cliniques peuvent être associés avec ces élévations des paramètres hépatiques et consister en une jaunisse, ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen), une augmentation de volume du foie et/ou de la rate. Ces anomalies du foie et les symptômes cliniques peuvent être liés à votre maladie ou, dans de rares cas, refléter un effet direct du traitement sur le tissu hépatique, qui pourrait inclure des modifications des vaisseaux sanguins dans le foie (maladie veino- occlusive). Pendant la durée de l'étude, la fonction hépatique sera contrôlée de façon régulière par des examens sanguins et, lorsque nécessaire ( si un dysfonctionnement hépatique ou des symptômes cliniques non reliés à votre maladie) surviennent, des investigations complémentaires vous seront proposées. 6. Quels sont les bénéfices attendus ? Grâce à l'étude qui vous est proposée, nous espérons limiter les effets secondaires liés au traitement par chimiothérapie, en limitant celui-ci à 4 cycles du protocole BEP si le dosage de marqueurs tumoraux dans votre sang après un cycle reçu sont très satisfaisants. Si tel n’était pas le cas, nous espérons améliorer les résultats obtenus avec le traitement standard en utilisant une chimiothérapie plus intensive (protocole « dose-dense ») 7. Quelles sont les alternatives de traitements ? Si vous ne souhaitez pas participer à cette étude, vous recevrez le traitement standard pour votre maladie, soit 4 cycles du protocole BEP. Vous êtes libre de participer ou non à cette étude. Vous avez le droit d’interrompre votre participation à tout moment sans que cela modifie votre relation avec l’équipe soignante qui continuera à vous prendre en charge. 8. Quels sont vos droits en tant que participant à cette étude ? Le promoteur de cette étude, UNICANCER a pris toutes les dispositions prévues par la loi pour la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale (loi Huriet n°88-1138 du 20/12/1988, modifiée) et a souscrit une assurance pour cette étude conformément au décret n°91-440 du 14/05/1991.



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Les modalités de ce protocole ont été soumises à l’examen du Comité Consultatif de Protection des Personnes (CCPPRB) du Kremlin-Bicêtre, lequel a pour mission de vérifier si les conditions requises pour votre protection et le respect de vos droits ont été tenus. Le CCPPRB du Kremlin-Bicêtre a rendu un avis favorable le 16 octobre 2002. Ce protocole a été examiné par le Comité de Patients de la Ligue Nationale Contre le Cancer. Votre dossier médical restera naturellement confidentiel et ne pourra être consulté que sous la responsabilité du médecin s’occupant de votre traitement ainsi que par les autorités de santé et par les personnes dûment mandatées par l’organisateur de la recherche soumises au secret professionnel 9. A qui devez-vous vous adresser en cas de questions ou de problèmes ? En cas de problèmes, vous pouvez vous adresser au Docteur…………………… qui pourra être contacté au numéro de téléphone suivant: ……………………….. (1) toutes les pages doivent être paraphées par l’investigateur/co-investigateur et le patient



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10. Quel est le calendrier de votre traitement et de vos examens ?

Plan de Traitement 1 cycle = 21 jours

Cycle 1 Cycle

commun à tous les patients

Cycle 2 Cycle 3 Cycle 4 Cycle 5

Bléomycine 30 mg/jour IV ou IM J1,J8,J15

Marqueurs

tumoraux à décroissance

rapide

J1,J8,J15 J1,J8,J15 J1,J8,J15

Etoposide 100 mg/m²/jour IV J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5

Cisplatine 20 mg/m²/j IV J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5

Bléomycine 30 mg/j IV ou IM

Marqueurs tumoraux à décrois-

sance lente :

T I R A G E

A U

S O R T

Groupe traité par protocole

BEP

J1,J8,J15 J1,J8,J15 J1,J8,J15

Etoposide 100 mg/m²/jour IV

J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5

Cisplatine 20 mg/m²/j IV

J1 à J5 J1 à J5 J1 à J5

Taxol 175 mg/m² –perfusion IV 3 h

Groupe traité par protocole dose-dense

J1 J1

Bléomycine

J1,J8,J15 30 mg/jour IV ou IM

J1,J8,J15 30 mg/jour IV ou IM

J10 à J14 25 unités/jour

perfusion continue

J10 à J14 25 unités/jour

perfusion continueEtoposide 100 mg/m²/j IV

J1 à J5

J1 à J5

Cisplatine

J1 à J5 20 mg/m²/j IV

J1 à J5 20 mg/m²/j IV

J1 100 mg/m² IV 2 h

J1 100 mg/m² IV 2 h

Oxaliplatine 130 mg/m² IV 3 h

J10 J10

Ifosfamide 2 g/m² IV 3 h

J10,J12,J14 J10,J12,J14

G-CSF 263 µg/j SC

J6,7,9,

11 à 14,16 à 20J6,7,9,

11 à 14,16 à 20J2 à 9,

J16 à 20 J2 à 9,

J16 à 20 Mesna 500 mg/m²

J10,J12,J14 J10,J12,J14

Calendrier de Surveillance Bilan

initial J1 1 fois/

semaineAvant

chaque cycle

Après Cycle 3

Avant cycles4 et 5

Fin de traite-ment

Tous les 2 mois pendant

2 ans

Tous les 4 mois

pendant 2 ans

Tous les 4 mois la

3ème année

Tous les 6 mois la

4ème année

1 fois/an jusqu’à 5 ans

Consentement éclairé x

DE

BU

T D

U T

RA

ITE

ME

NT

Examen physique x x x x x x x

Prise de sang x x x x x x x x

Electrocardiogramme x x

Radiographie thoracique x x

Epreuves respiratoires x x

Scanners x* x x x x

exam

en

s o

pti

on

nel

s

Scintigraphie osseuse x Examen de l’audition x x Examen dentaire x x Examen du sperme x x Echographie des testicules

x x

*: examens pouvant être réalisés jusqu’à une semaine après le début du traitement



50

Vos contacts dans l‘étude Coordonnées du médecin traitant du patient

(titre, nom, prénom, adresse et téléphone ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….……..

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….



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ANNEXE 7 Formulaire de consentement de participation du patient(1)

GETUG 13 : Stratégie adaptée au pronostic pour l'usage d'une chimiothérapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic : essai de phase III Je soussigné(e) : Nom :………………………………………….Prénom :…………………………………………………… Adresse :……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… CONSENS EXPRESSEMENT A PARTICIPER A CETTE RECHERCHE DANS LES CONDITIONS PRECISEES CI-DESSUS. J’ai reçu et j’ai bien compris les informations qui m’ont été remises par le Dr ….……….…….. qui m’a expliqué la nature, les buts et la durée de cette recherche, ainsi que les bénéfices attendus et les inconvénients éventuels, et qui m’a précisé que je suis libre d’accepter ou de refuser. Mon consentement ne décharge par les organisateurs de la recherche de leurs responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. Si je le désire, je serai libre à tout moment d’arrêter ma participation. J’en informerai alors le Dr ….……….…….. Il me proposera, si je le souhaite un autre traitement. Dans le cadre d'éventuelles publications scientifiques, seules les informations ne faisant mention, ni de mon nom ni de mon adresse, peuvent être utilisées. L'anonymat est strictement préservé. J'accepte que les données enregistrées à l'occasion de ces recherches scientifiques puissent faire l'objet d'un traitement informatisé par le promoteur UNICANCER. Toutefois, les données qui me concernent resteront strictement confidentielles et je n’autorise leur consultation que par des personnes mandatées par l’organisateur de la recherche ou par un représentant des Autorités de Santé. Je pourrai à tout moment demander toute information complémentaire au Dr ….……….…….. tél : …..…….…….. En outre, je dispose d'un droit d'accès et de rectification relatif aux informations me concernant et ce, conformément aux dispositions de la loi "Informatique et Libertés". ______________________________________ ______________ _____________________ Nom du patient ou de son représentant légal Date Signature ______________________________________ ______________ _____________________ Nom du médecin investigateur ou du médecin qui le représente (co-investigateur) :

Date Signature

(1) (toutes les pages doivent être paraphées, un exemplaire cosigné doit être remis à la personne qui participe à la recherche)



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ANNEXE 8 Formulaire de consentement de participation d’un mineur(1)

GETUG 13 : Stratégie adaptée au pronostic pour l'usage d'une chimiothérapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic : essai de phase III

Je soussigné Je soussignée Nom (père) ........................................................... Nom (mère) ...................................................... Prénom ................................................................. Prénom ........................................................... Adresse ................................................................ Adresse ........................................................... AVEC SON CONSENTEMENT, NOUS ACCEPTONS QUE NOTRE ENFANT (nom et prénom du mineur)………………………………………………….. PARTICIPE A CETTE RECHERCHE DANS LES CONDITONS PRECISEES CI-DESSOUS. Nous avons reçu et avons bien compris les informations qui nous ont été remises par le Dr……………………….. qui nous a expliqué la nature, les buts et la durée de cette recherche, ainsi que les bénéfices attendus et les inconvénients éventuels, et qui nous a précisé que nous sommes libres d’accepter ou de refuser. Notre consentement ne décharge par les organisateurs de la recherche de leurs responsabilités. Nous conservons tous nos droits garantis par la loi. Si nous le désirons, nous sommes libres à tout moment d’arrêter cette participation. Nous en informerons alors le Dr …………………………. Il nous proposera, si nous le souhaitons un autre traitement. Nous acceptons que les données enregistrées à l’occasion de cette étude puissent faire l’objet d’un traitement informatisé par le promoteur, UNICANCER. Toutefois, les données qui nous concernent resteront strictement confidentielles et nous n’autorisons leur consultation que par des personnes mandatées par l’organisateur de la recherche ou par un représentant des Autorités de Santé. Nous pourrons à tout moment demander toute information complémentaire au Dr ….……….…… tél : …..…….…….. En outre, nous disposons d'un droit d'accès et de rectification relatif aux informations nous concernant et ce, conformément aux dispositions de la loi "Informatique et Libertés". ________________________________________________ _________________ ___________________________ Nom des titulaires de l’exercice de l’autorité parentale Date Signature ________________________________________________ _________________ ___________________________ Nom du médecin investigateur ou du médecin qui le Représente (co-investigateur)

Date Signature

________________________________________________ _________________ ___________________________ Nom du mineur (si apte à exprimer sa volonté) Date Signature

(1) (toutes les pages doivent être paraphées, un exemplaire cosigné doit être remis à la personne qui participe à la recherche)



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ANNEXE 9 Classification des tumeurs germinales selon l'IGCCCG

BON PRONOSTIC Non séminomateuse Séminomateuse

Tumeur primitive testiculaire/rétropéritonéale et Absence de métastases viscérales extra-pulmonaires et Marqueurs bons : tous les résultats suivants : AFP < 1000 ng/ml et HCG < 5000 UI/l (1000 ng/ml) et LDH < 1,5 X limite supérieure de la normale 56 % des tumeurs non séminomateuses Survie sans progression à 5 ans : 89 % Survie globale à 5 ans : 92 %

Toute localisation primitive et Absence de métastases viscérales extra-pulmonaires et Taux normal d'AFP, tout taux d'HCG et LDH 90 % des tumeurs séminomateuses Survie sans progression à 5 ans : 82 % Survie globale à 5 ans : 86 %

PRONOSTIC INTERMEDIAIRE Non séminomateuse Séminomateuse

Tumeur primitive testiculaire/rétropéritonéale et Absence de métastases viscérales extra-pulmonaires et Marqueurs Intermédiaires : l'un quelconque des résultats suivants : APF 1000 et 10 000 ng/ml ou HCG 5000 UI/l et 50 000 UI/l ou LDH 1,5 x N et 10 x N 28 % des tumeurs non séminomateuses Survie sans progression à 5 ans : 75 % Survie globale à 5 ans : 80 %

Toute localisation primaire et Métastases viscérales extra-pulmonaires et Taux normal d'AFP, tout taux d'HCG et LDH

10 % des tumeurs séminomateuses Survie sans progression à 5 ans : 67 % Survie globale à 5 ans : 72 %

MAUVAIS PRONOSTIC Non séminomateuse Séminomateuse

Tumeur médiastinale primitive ou Présence de métastases viscérales extra-pulmonaires ou Marqueurs mauvais : l'un quelconque des résultats suivants : APF > 10 000 ng/ml ou HCG > 50 000 UI/l (1000 ng/ml) ou LDH > 10 x limite supérieure de la normale 17% des tumeurs non séminomateuses Survie sans progression à 5 ans : 41 % Survie globale à 5 ans : 48 %

Aucun patient classé dans la catégorie de mauvais pronostic

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