UE1 - Biochimie Fiche de cours n° 10 Hémoglobine et...

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UVSQ 2018-2019 1 UE1 - Biochimie Fiche de cours n° 10 Hémoglobine et allostérie Notion tombée 1 fois au concours Notion tombée 2 fois au concours Notion tombée 3 fois ou plus au concours NEW Nouveauté au programme cette année

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    UE1 - Biochimie

    Fiche de cours n° 10

    Hémoglobine et allostérie

    � Notion tombée 1 fois au concours �� Notion tombée 2 fois au concours ��� Notion tombée 3 fois ou plus au concours NEW Nouveauté au programme cette année

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    L’HÉMOGLOBINE : TRANSPORT d’O2

    Contenue dans les globules rouges

    � Sert à transporter l’oxygène

    Ce n’est pas une enzyme

    � Fixe et libère l’oxygène de façon allostérique

    HÉMOGLOBINE

    STRUCTURE

    Tétramère� � 4 sous-unités : α2β2 o 2 sous-unités α o 2 sous-unités β

    Association quaternaire

    � Entre les sous-unités

    Association à des coenzymes

    héminiques

    � 1 hème par sous-unité o NEW Structure non protéique

    � Fe2+ lié à l’hème

    MYOGLOBINE

    STRUCTURE

    Monomère �

    � Donc aucun effet coopératif

    Protéine du muscle

    � Capte l’O2 délivré par l’hémoglobine

    HÉMOGLOBINE - MYOGLOBINE

    HOMOLOGIE DE SÉQUENCE ET DE STRUCTURE

    Représentation de la

    myoglobine et d’une sous-

    unité de l’hémoglobine

    Structure globulaire

    � Organisée en 8 hélices alpha = segments hélicoïdaux : A à H o Sous-unités α o Sous-unités β o Myoglobine

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    HÉMOGLOBINE

    HÈME

    Noyau tétrapyrolique

    substitué

    � Avec un atome de Fer en son centre

    Le Fer met en place des liaisons de coordinence

    � Les 2 électrons de la covalence viennent du même atome��

    � HbO2 o 6 liaisons de coordinence entre la molécule de Fer et : - 4 azotes de la molécule d’hème - Une Histidine de la chaîne protéique�� - L’oxygène

    � Hb-désoxy o 5 liaisons de coordinence

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    Hémoglobine : PASSAGE D’Hb-dOx À HbO2

    LIAISON DU 1er O2

    Schéma d’un hème en absence ou présence

    du 1er O2

    L’O2 se lie au Fer par

    coordinence

    � Les électrons du Fer changent de sous couche�� o Le volume du Fer diminue��

    � Le Fer rentre dans le plan de l’hème��� � His F8 est entrainée avec le Fer�� � Ce mouvement se répercute sur tout le

    segment F en hélice α� � Le mouvement de ce segment F se

    répercute sur les segments voisins de la même sous-unité�

    � Répercussion sur la structure spatiale, d’abord de l’autre sous-unité α� qui

    devient plus affine�

    Hémoglobine : PASSAGE D’Hb-dOx À HbO2

    LIAISON DU 2ème O2

    Changements de conformation minimes

    de l’ensemble des autres sous-unités

    � Suffisent pour expliquer les changements d’affinité de la molécule d’hémoglobine pour l’O2

    Passage de l’état tendu T à l’état relâché R

    � Etat tendu : T = Hb-désoxy� o Peu affine

    � Etat relâché : R = HbO2 o Affine

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    HÉMOGLOBINE

    LES CONFORMATIONS CORRESPONDENT À DES AFFINITÉS DIFFÉRENTES

    Passage d’une forme T à R :

    conséquence sur la fixation d’O2

    Absence d’O2 � Forme T la plus vraisemblable

    Fixation 1er O2 � Changement de conformation local o Changement d’affinité pour la 2ème sous-unité α

    Fixation 2ème O2 � Evolution vers la forme R o Equilibre entre T et R

    Fixation 3ème O2 � Evolution encore plus vers R

    Fixation 4ème O2 � Forme R privilégiée

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    Hémoglobine : LES CONFORMATIONS CORRESPONDENT À DES AFFINITÉS DIFFÉRENTES

    MESURE DE LA QUANTITÉ D’OXYGÈNE FIXÉE

    Allure de la courbe de fixation de l’oxygène

    Hémoglobine � Cinétique sigmoïde o [O2] faible : saturation difficile o [O2] forte : saturation plus facile

    Myoglobine

    � Courbe hyperbolique�� o Pas de possibilité d’interaction entres les chaînes pour modifier l’affinité de la

    molécule � Plus affine pour O2 que l’hémoglobine o L’hémoglobine va donner l’O2 à la myoglobine contenue dans le tissu musculaire� o Saturée pour de faible [O2]

    Hémoglobine : MODÈLE MONOD WYMAN CHANGEUX

    ENZYMES ALLOSTÉRIQUES ET Hb

    Multimérique � Chaque protomère ou monomère fixe une molécule de ligand :

    substrat, O2,…

    Symétrie � Au moins un axe

    Deux conformations

    différentes

    � T pour tendue o Faible affinité pour le substrat

    � R pour relaxée o Forte affinité pour le substrat

    Transition concertée

    � Au sein d’une protéine les protomères adoptent tous la même configuration : R ou T

    Pas d’hybride R/T �

    � Mais dans les modélisations récentes il y a des hybrides o NEW Hémoglobine : transformation séquentielle

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    HÉMOGLOBINE

    EFFETS HOMOTROPES

    Saturation de l’hémoglobine

    NEW En augmentant

    progressivement la pression partielle en O2, l’affinité

    augmente

    � Saturation bien plus efficacement modifiée autour des valeurs de [O2] qui correspondent à la physiologie o Dans les alvéoles pulmonaires : pression partielle de 100 mmHg� - Saturation quasi-complète�

    o Dans les veines : pression partielle de 40 mmHg - Désaturation de l’hémoglobine - Libération de l’O2 pour la myoglobine

    o Exercice musculaire intense : pression partielle de 20 mmHg - 70% de l’hémoglobine est désaturée et a transféré son O2 sur la myoglobine

    HÉMOGLOBINE

    EFFETS HÉTÉROTROPES

    Fixation d’O2 en fonction de

    la pression partielle en O2

    Consommation d’O2 augmente

    � En acidose : pH diminue� � Quand la température augmente � Quand la concentration en 2,3-biphosphoglycérate

    = 2,3-DPG augmente � En hypercapnie : CO2 augmente

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    HÉMOGLOBINE

    EFFET DE L’AFFINITÉ SUR LES TRANSFERTS D’O2

    Courbes de saturation en O2

    Hémoglobine F : HbF

    � Pendant la vie fœtale le fœtus exprime des gènes différents pour l’hémoglobine : HbF, caractérisée par des chaînes particulières o Plus affine pour l’O2 que l’hémoglobine adulte A : HbA

    � Dans le placenta une molécule d’HbA libère son O2 vers l’HbF o p50 HbF < HbA permet l’oxygénation du sang du fœtus

    Hémoglobine : PATHOLOGIES

    INTOXICATION AU MONOXYDE DE CARBONE (CO)

    230 fois plus affine qu’O2�

    � Entre en compétition avec l’oxygène pour la fixation sur le Fer

    1,3% de CO dans l’air : décès en 3min

    � Totalité des Hb saturées o Plus de possibilité de fixation d’O2

    Hémoglobine : PATHOLOGIES

    L’ANÉMIE FALCIFORME : HÉMOGLOBINE S = HbS

    Hémolyse et anémie

    � Les globules rouges ont une forme de faucille

    HbS (T) précipite

    � Empêche fixation d’O2 o Lésions d’anoxie tissulaire en cas d’oxygénation insuffisante - NEW Eviter les situations amenant à une désaturation intense pour éviter les

    hypoxies tissulaires

    ��

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    ANNALES CLASSEES CORRIGEES � [Notion non traitée dans ce chapitre et corrigée sur la base du cours de l’année précédente] � Item modifié pour correspondre au programme du concours de cette année

    2018

    Q 41 : Lors de l'étape de fixation du premier O2 sur l'hémoglobine « désoxy » :

    A : La molécule d'hémoglobine « désoxy » est en conformation relâchée B : Les électrons du Fer liant O2 changent de sous-couche et le Fer diminue de volume C : Le Fer rentre dans le plan du noyau de l'hème et attire une Histidine à laquelle il est lié par

    une coordinence D : Dans une liaison de coordinence, les deux électrons viennent du même atome,

    contrairement à la covalence E : O2 se lie au Fer par des interactions faibles

    Q 42 : A propos du schéma ci-dessous représentant la saturation en O2 en fonction de la pression partielle d'O2, où la courbe 2 correspond à l'hémoglobine à pH 7,4 et 37°C :

    A : La courbe 1 peut correspondre à la myoglobine B : La courbe 1 peut correspondre à celle de l'hémoglobine foetale C : La courbe 1 peut correspondre à une mesure réalisée à un pH abaissé D : La courbe 1 peut correspondre à une mesure réalisée après action du dithiothreitol E : Les flèches pointent les Km (constantes de Michaelis)

    Q 43 : A propos de l'hémoglobine :

    A : Il s'agit d’un dimère alpha-bêta B : En absence d’O2 le fer est dans le plan de l’hème C : Il n'existe pas d'hybrides RT dans le modèle Monod Wyman Changeux D : La molécule d'hémoglobine se sature à 100% pour des valeurs de pression partielle

    correspondant à celles qu'elle rencontre dans le muscle E : Le monoxyde de carbone a une plus grande affinité que l'oxygène moléculaire pour

    l'hémoglobine

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    TABLEAU DE REPONSES

    2018

    Q41 : BCD

    Q42 : B

    Q43 : CE