Troubles cognitifs vasculaires: traitements symptomatiques · Cochrane, 2013 Ballard C. Efficacy,...

Troubles cognitifs vasculaires: traitements symptomatiques

Tri-Bao Nguyen, Julien Gueniat, Claire Fuselier, Romain Fossaert, Sophie Mohr,

Virginie Garnier, Adeline Gianina, Emilie Sala, Virginie Jannou.

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Traitements symptomatiques

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Inhibiteurs de l’acetylcholinestérase: Donepezil

Wilkinson 2003: • Essai randomisé contrôlé versus placebo multicentrique de 24 semaines • Efficacité et tolérance du donepezil dans la démence vasculaire • 616 patients, diagnostic de possible ou probable démence vasculaire (critères NINDS-AIREN, Roman, 1993)

• 3 groupes: ▪  Donepezil 5 mg ▪  Donepezil 10 mg (4 premières semaines à 5 mg) ▪  Placebo

• Critères de jugement: ▪  principaux: ADAS-cog et CIBIC-plus ▪  secondaires: MMSE, CDR-SB, ADFACS

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ADAS-cog

CIBIC-plus


•  Plusdepa*entsdesgroupesdonepezil5(p=0.004)etdonepezil10(p=0.047)versusplaceboàprésenteruneaméliora*oncliniqueà24semaines

•  Pourcentagedechaquegroupeprésentantuneaméliora*oncliniqueà24semaines:

•  placebo=25%•  donepezil5=39%

•  donepezil10=32%


Roman, 2005 • Analyse combinée de 2 essais randomisés contrôlés vs placebo

▪  Wilkinson et al., 2003, neurology ▪  Black et al., 2003, stroke

• 1219 patients, 109 centres (Etats Unis, Canada, Europe, Australie), durée= 24 semaines

• 3 groupes: donepezil 5, donepezil 10, placebo

• Evaluation: ▪  cognitive: ADAS-cog, MMSE ▪  global function: CIBIC-plus, CDR-SB ▪  function: ADFCS, ADFACS-IADL

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cognition

Echelles de fonctionnement global

Activités de la vie quotidienne, autonomie

Roman, 2010 • Essai randomisé contrôlé versus placebo multicentrique de 24 semaines • Efficacité et tolérance du donepezil à 5 mg dans la démence vasculaire • 974 patients, diagnostic de possible ou probable démence vasculaire (critères NINDS-AIREN, Roman, 1993)

• Critères de jugement: ▪  V ADAS-cog (= ADAS-cog + 2 items évaluant les fonctions exécutives) ▪  CIBIC-plus

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•  Petit effet significatif sur la cognition (V ADAS-cog) dans le groupe de patients traités par donepezil 5 mg

•  Pas de différence concernant le fonctionnement global (CIBIC-plus)

➔ Confirme les résultats des précédents essais thérapeutiques


Auchus, 2007: •  Essai randomisé,multicentrique en double aveugle de 26 semaines •  Dosage initié à 4 mg deux fois par jour sur 4 semaines puis 8 mg deux fois par jour avec possibilité de majorer la dose à 12 mg deux fois par jour •  786 patients •  Critères d’inclusion :

•  Démence vasculaire probable selon critères NINDS AIREN •  10<MMSE<26

•  ADAS cog/11 >12

•  Âge 40 à 90 ans

•  Critères de jugement: •  Primaires : ADAS cog /11 et ADCS-ADL •  Secondaires : CIBIC plus ; EXIT -25 ; NPI

•  Effets indésirables : troubles grastro-intestinaux principalement

•  Résultats => effet signitificatif de la GALANTAMINE objectivé par l’ADAS cog mais non retrouvé avec l’ADACS-ADL

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Inhibiteurs de l’acetylcholinestérase: GALANTAMINE


Auchus, 2007

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•  Objectifs : Évaluer l'efficacité (cognition, comportement, activités quotidiennes) de la GALANTAMINE chez des patients souffrant de troubles cognitifs vasculaires ou de démence vasculaire ou de démence mixte.

•  Recherches effectuées dans ALOIS : registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs (12 janvier 2013).

• Critères de sélection : Deux essais (GAL-INT-6 et GAL-INT-26), 1 378 participants, utilisant la méthodologie randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles, étaient inclus. Test de GALANTAMINE de 16 et 24 mg/jour sous la forme de deux doses divisées pendant une durée de six mois.

Cochrane, 2013


Inhibiteurs de l’acetylcholinestérase: galantamine


Cochrane,2013

Ballard C. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia : the VantagE study, Current Medical Research and Opinion, 24 :9, 2561-2574 (2008).

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : rivastigmine

•  Étude prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle vs placebo •  Durée 24 semaines •  Posologie rivastigmine : 3-12mg/j •  Critères d’inclusion

•  Diagnos*cdémencevasculaire(DSMIV)•  Diagnos*cprobabledémencevasculaire(NINDS-AIREN)•  Neuroimagerie(IRM)•  Sévéritédémence(MMSE)•  Présenceaidant(≥3/sem)

•  Résultats •  2001à2004•  710pa*entsinclus•  MMSEmoyen=19/30

Objectif : évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance rivastigmine capsule vs placebo dans la démence vasculaire probable


Ballard C. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia : the VantagE study, Current Medical Research and Opinion, 24 :9, 2561-2574 (2008).



Birks J., Mc Guinness B., Craig D., Rivastigmine for vascular cognitive impairment, Cochrane 2013.


•  Revue de la littérature jusqu’en février 2013 •  Essai clinique randomisé en double-aveugle vs placebo •  Résultats

•  3études•  Mok,2007•  Ballard,2008•  Narasimhalu,2010

•  Aucune analyse possible •  Différencesurlasévéritépathologiecogni*ve•  Différencesurdosecibledutraitement

•  Objectif : déterminer l’efficacité rivastigmine vs placebo dans •  VCI(VascularCogni*veImpairment)•  Démencevasculaire•  Démencemixte


Antiglutamate: Mémantine

Rationnel • Rappel: antagoniste des récepteurs NMDA • Stimulation excessive des récepteurs NMDA secondaire aux processus ischémiques à Excito-toxicité à blocage des récepteurs NMDA à effet neuroprotecteur ?


Mémantine et TVC. Wilcock (2002)

Objectif: tolérance, sécurité, efficacité Design: Etude multicentrique, randomisée, double aveugle, fév 1994- oct 1998 1. Placebo (simple aveugle) 2 semaines 2. Placebo ou traitement. Titration progressive jusque 20mg (double aveugle). 28 semaines

Critères d’inclusion: • Démence vasculaire probable : critères DSM III + NINDS-AIREN + Hachinski ischaemia score ≥ 4 • Diagnostic compatible avec imagerie cérébrale (TDM ou IRM) • Sévérité : MMSE 10-22/30 Tests cognitifs: CGI-C (évaluation amélioration globale), ADAS-cog à J0, M3 et M6 Population: sujets avec démence vasculaire. Modérée à sévère Analyse en ITT: 464 sujets. 226 placebo et 238 mémantine


Wilcock, G., Möbius, H. J., Stöffler, A.MMM 500 group. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 17, 297–305 (2002).

Mémantine et TVC. Wilcock (2002)

Wilcock, G., Möbius, H. J., Stöffler, A.MMM 500 group. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 17, 297–305 (2002).


•  Absence de différence significative: CGI-C •  Effets secondaires graves: pas de différence significative

Mémantine et TVC. Orgogozo (2002)

Orgogozo, J. M., Rigaud, A. S., Stöffler, A., Möbius, H. J. & Forette, F. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300).Stroke 33, 1834–1839 (2002).


Objectif: tolérance et efficacité Design: Etude multicentrique, randomisée, double aveugle, juin 1996- janv 1999 1. Placebo (simple aveugle) 2 semaines 2. Placebo ou traitement. Titration progressive jusque 20mg (double aveugle). 28 semaines

Critères d’inclusion: sujets ≥ 60 ans • Démence vasculaire probable : critères NINDS-AIREN, DSM III, Modified ischémic score ≥ 5 • Diagnostic compatible avec imagerie cérébrale (TDM ou IRM) • Sévérité : MMSE 12-20/30 Tests cognitifs: ADAS-Cog (à J0, M3 et M6) et CIBIC-plus (à J0 et M6) Population: sujets avec démence vasculaire. Stades légers à modérés Analyse en ITT: 321 sujets. 156 placebo et 165 mémantine

Mémantine et TVC. Orgogozo (2002)

Orgogozo, J. M., Rigaud, A. S., Stöffler, A., Möbius, H. J. & Forette, F. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300).Stroke 33, 1834–1839 (2002).


Synthèse sur les traitements symptomatiques des troubles cognitifs vasculaires et comparaison par rapport à la MA


Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomized controlled trials

Méthode: - Essais randomisés, contrôlés contre placebo, en double aveugle (pubmed, BIOSIS, International Pharmaceutical

Abstracts, clinicat trials.gov et Cochrane), sur 6 mois. - Critères DV (prospectifs): NINDS-AIREN / DSM-III, DSM-IV / ICD-10 - 3093 patients avec molécule pharmacologique / 2090 patients sous placebo

H. KAVIRAJAN 2007

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Résultats:

H. KAVIRAJAN 2007

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H. KAVIRAJAN 2007

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Ce qu’il faut retenir de cette présentation !


•  Critères diagnostics de DV pure : Hachinski ; NINDS-AIREN ; DSM-IV : peu sensibles (TCVa) >> Critères de VASCOG

•  Hétérogénéité anatomoclinique au sein même des « démences vasculaires » •  Bénéfice faible mais significatif sur la cognition (ADAS-cog) mais pas de

bénéfice sur les échelles d’autonomie et comportementales •  Mais atteinte fonctionnelle et somatique post AVC entravant les scores de

fonctionnement global •  Evolution de la maladie non insidieuse comme dans la MA; Durée courte des

essais thérapeutiques (6 mois) •  Données insuffisantes pour soutenir la recommandation de ces

thérapeutiques dans la démence vasculaire

Touteexploita,on,diffusion,reproduc,on,modifica,onouréédi,ondetoutoupar,edecedocumentsurunsupportélectroniqueoupapierquelqu’ilsoitestformellement interdite, sauf autorisa,on expresse de l’enseignant-auteur. Toute u,lisa,on non autorisée par l’enseignant-auteur est cons,tu,ve decontrefaçon pénalement sanc,onnée au ,tre de la législa,on afférente à la propriété intellectuelle (ar,cles L. 122-4 et L. 335-2 et suivants du Code de lapropriétéintellectuelle).Seulelacopieàusageprivéestautorisée;parcopieprivée,ilconvientd’entendreunusagelicite,privéetnoncommerciald’unoudeplusieursélémentsdudocumentàdes,na,ond’unordinateuroudetoutautresupportstrictementpersonnel.

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