Traitements de substitution

Thérapeutiques de substitution

Dr Guillou Morgane

Service d’Addictologie

CHU Nantes

Ttt substitution en France• Buprénorphine Subutex® / Buprénorphine arrow®

– 80 000 consommateurs de BHD 2003

– Dose moyenne = 9,6 mg/j– 91-99% prescrits par MG– 21 à 25% de BHD vendus marché parallèle

• Méthadone– Entre 11 200 et 16 900 personnes 2003

• CSST 2005

– Méthadone 53%– Buprénorphine 47%

NaloxoneNaltrexone

Méthadonemorphine

buprénorphine

Psychopharmacologie

Temps

EuphorieEffet renforçant +

Absence effet renforçant

héroïne

méthadone

Utilisation des traitements de substitution

Substitution vraie Traitement de la dépendance

• Remplacement d’une substance par une autre

• Réduction des dangers

• Pas de modification de conduite addictive

•Héroïne médicalisée / gommes nicotiniques

• Recherche de réduction de l’envie irrépressible de consommer

• Modification de conduite addictive

•Méthadone et buprénorphine SL/ patchs nicotiniques

Les molécules disponibles

buprénorphine = Subutex®

• Commercialisé en France depuis 1996

• Réglementation

– Liste 1 soumise à la réglementation des stupéfiants

– Prescription pour 28 jours• délivrance quotidienne ou pour 7 jours

• sauf mention “délivrance en une seule fois” apposée par le prescripteur

– Prescription par les médecins généralistes

Buprénorphine:pharmacocinétique

– Absorption par voie sublinguale (55%, varie selon temps de contact) => évite 1er passage hépatique

– Bonne résorption digestive mais 1er passage hépatique => faible biodisponibilité

– C° cérébrale > C° plasmatique– Affinité pour récepteurs ++ : ½ vie d’élimination = 20 à

25h => administration en une prise/ jour

Importance de mode de prise adaptée ++

Buprénorphine:pharmacodynamie

– Récepteurs µ• Agoniste partiel => « effet plafond »• Affinité 2000 fois supérieure à celle de la morphine• Vitesse de dissociation très lente• Effets : antalgique et euphorisant• Dépression respiratoire => décès possible surtout si

association avec d’autres dépresseurs du SNC (benzodiadépines)

– Récepteurs δ • Antagoniste => pas de « flash »

– Récepteurs қ • Agoniste/antagoniste : agoniste қ1 et қ3 => analgésique

Buprénorphine: prescription

• Comprimés sublinguaux à une prise jour

• 1ère prise : lors de l’apparition des 1ers signes de manque : 4 à 24h selon les opiacés. Selon l’expérience : délai de 24h après dernière prise quelque soit la substance ( Conférence de consensus)

• Initiation à 2 à 4mg, jusqu’à 8-16mg ensuite• Utilisation dans la grossesse

buprénorphine = intérêts et limites

• Ttt de dépendance • Limite les signes de

sevrage• Effet plafond • Pas euphorie• Accessibilité• Maniabilité

UNIQUEMENT PAR VOIE SUBLINGUALE

• Risques de mésusage– Si injection :

• Biodisponibilité max• Saturation quasi-instantanée des

récepteurs centraux – Risques associations

• Alcool• Benzodiazépines

• Détournements – Marchés parallèles – Emergence dépendance primaire

buprénorphine • Sevrage perçu difficile par

usagers

Mésusage buprénorphine• Différents types de mésusages

– Autosubstitution précaires, migrants, jeunes – Usage toxicomaniaque

• Chez dépendants opiacés ou premiere substance– Modes administration

• Injections – 11% patients traités– 54% ceux l’utilisant à visée psychoactive– Diminution avec durée prise en charge et insertion

• Voie nasale ou fumée

• Usage non substitutif• 25 % consommateurs BHD (OFDT, 2002)

• premier produit de dépendance dans 2% cas suivis en milieu spécialisé

• Recherche effets : Défonce / recherche de performance / réduction d’anxiété

• Consommations problématiques OH/BZD antérieures

Complications locorégionales ++ infectieuses

Méthadone• Historique

– Chlorhydrate de méthadone, opioïde de synthèse– Fin des années 30 : utilisée en Allemagne comme analgésique– Années 60 : 1er programme de substitution au Canada et utilisée en

Europe – En France :

• expérimentalement jusqu’en 1994• AMM en mars 1995

• Réglementation– Stupéfiant– Durée prescription limitée à 14 jours

• Délivrance quotidienne• Délivrance à emporter 7 jours max ou 14 si mention expresse

– Initialisation traitement par médecins exerçant en CSST ou établissement de santé

– Relais par médecin généraliste après accord entre les 3 parties.

Méthadone: pharmacocinétique

• Pas de parenté de structure avec la morphine ou l’héroïne

• Absorption intestinale importante => administration par voie orale

• Délai d’action : ½ h à 1h , C° plasm max : 2 à 3h

• Concentration plasmatique stable pendant 24 h

• Demi-vie longue : 35h

• Évite également : euphorie, somnolence, trouble de la vigilance ou de la cognition

• Pas de signes de sevrage

Prise quotidienne unique

Méthadone: pharmacodynamie • Agoniste morphinique pur et puissant des

récepteurs opioïdes µ– Effets

• Analgésie• Anxiolyse• Euphorie, excitation• Myosis• Dépression respiratoire • Nausée, vomissement, diminution du péristaltisme intestinal

– Sevrage à arrêt : retardé (24-36 h) et prolongé (1 à 3 semaines)

Méthadone: prescription

• Sirop avec présence d’alcool => attention : - diabétiques - abstinent alcool

• Ajustement progressif des doses• 1ère administration au moins 12h après la dernière prise d’opiacés• Exemple de schéma posologique

J1: 30 mg J2: 40 mg J3: 50 mg J4: 60 mg Puis 60 mg /j pendant 5 jours Réadaptation posologies ensuite

• Analyse d’urine au début du traitement puis 1 à 2 fois par semaine (3 mois) puis 1 à 2 fois/mois.

Méthadone gélule

• Objectif galénique : maniabilité /confidentialité pour patients

• Indications gélule de méthadone – Pharmacodépendances majeures aux opiacés

– Dans le cadre d'une prise en charge globale

– Relais de la forme sirop chez des patients traités depuis au moins un an et stabilisés

– Initiation et renouvellement tous les 6 mois= Intervention de médecins de CSST ou bien de médecins exerçant dans les services hospitaliers spécialisés

• Risques mésusage/ détournement – Plan de gestion des risques

– Blisters sécurisés

– Dosage max 40 mg

– Gélification rapide au contact de eau

méthadone: intérêts et limites

• Cadre de prise en charge – Médicalisation du sujet– Entretien avec analyse d’urine en

complément – Prise en charge plus globale

qu’avec la buprénorphine

• Intérêt ++ en 2nde intention– Dépendance sévère– Difficultés à renoncer à l’injection– Polyconsommation– Comorbidités psychiatriques

• Perception positive par usagers

• Agoniste pur : si doses supérieures à celles nécessaires => effets des opiacés => utilisation détournée à des « fins récréatives »

• Effets indésirables des opiacés– dépression respiratoire

=> risques de décès

• Détournement, peu présente sur marché parallèle

• Interactions médicamenteuses

Suboxone

• Demande AMM en cours• Buprénorphine+naloxone (3/4+1/4 cp )

– Naloxone = effet antagoniste si IV

• Objectif – Diminuer les risques d’injection par galénique

• Mais – Injections rapportés aux USA

– Syndromes de sevrage en cas association avec héroïne

• Donc positionnement dans prise en charge en France?

Autres • Sulfates de morphine

– Moscontin® Skenan®– Pas AMM – Acceptabilité pour patients – Accord avec assurance maladie si échec THS– 2500 personnes, soit une moyenne de 26 patients par

département (2001)

• Dérivés codéinés – Néocodion®,Dicodin®

– « Soupape en vente libre » avant 1996 – Ventes Néocodion® divisées par 3 depuis 1996