Traitements antithrombotiques dans les SCA sans sus-décalage du segment ST

Pierre-louis MICHEL

Journées de l’association franco-libanaise de cardiologie. 21-22 Mai 2004

Les antiagrégants plaquettaires dans les SCA

• Le thrombus des SCA sans sus décalage du segment ST, ajouté à la rupture ou l’érosion de la plaque athéroscléreuse est particulièrement riche en plaquettes.

• Les antiagrégants plaquettaires occupent donc une place de premier plan dans la prise en charge.

Antiagrégants utilisés

• L’aspirine.• Les thiénopyriridines

• Ticlopidine• Clopidogrel

• Les Antagonistes des récepteurs IIb/IIIa.• L’abciximab (Réopro)• L’eptifibatide (Integrilin)• Le tirofiban (Aggrastat)

Activation des plaquettes

Aspirine dans les SCA

N Aspirine Placebo

Théroux 479 2.46 % 6.35 %

Lewis 1266 4.9 % 10.1 %

Cairns 555 6.1 % 12.9 %

RISC 728 6.5 % 17.1 %

Total 3096 5.2 % 11.8 %

Mort ou Infarctus non létal (%)

L’efficacité de l’aspirinen’est pas plus importantesi on augmente les dosesmais le risque desaignement est accru.Une dose de 100 mg estsuffisante pour une action antiagrégante efficace

Antithrombotic TrialistCollaboration.Br Med J. 2002; 324: 71

Les Thiénopyridines

• Ce groupe de substances comprend la ticlopidine et le clopidogrel.

• Le clopidogrel est actuellement le plus utilisé car, par rapport à la ticlopidine, il a une rapidité d’action supérieure, une meilleure tolérance, avec en particulier moins d’effets indésirables gastro-intestinaux ou cutanés, et il n’a pas de toxicité au niveau de la moelle osseuse.

Sécurité du clopidogrel• 1020 pts randomisés

après implantation d’un stent entre T (250mg X 2), C ( 75mg) et C (300 puis 75mg) avec ASA 325 mg/j.

• Critère principal: Hémorragie , thrombopénie, neutropénie ou effets secondaires extra –cardiaques.

• Pas de différence pour les MACE

Etude CLASSICS. Bertrand. Circulation. 2000; 102: 624

Clopidogrel et aspirine dans les syndromes coronariens aigus

• 12 562 patients hospitalisés pour un SCA sans sus décalage de ST.

• Randomisation entre Clopidogrel (300 mg en dose de charge puis 75 mg/j pendant 3 à 12 mois) et placebo en association avec l’aspirine (75 à 325 mg/j).

• Critère de jugement composite: Décès CV et IdM ou AVC non mortels.

Etude CURE. Yussuf et al. NEJM. 2001; 345: 494

CURE. Résultats (1)Clopidogrel Placebo RR

Critère Principal

9.3 11.4 0.80 0.72- 0.90

Décès CV 5.1 5.5 0.93 0.79- 1.08

IdM 5.2 6.7 0.77 0.67- 0.89

AVC 1.2 1.4 0.86 0.63- 1.18

Angor réfractaire

8.7 9.3 0.93 0.82- 1.04

CURE. Résultats (2)

CURE. Complications hémorragiques

Clopidogrel Placebo RR

H. majeures 3.7% 2.7% 1.38 (1.13 – 1.67)

AVC hémorragique 0.1% 0.1%

H. mineures 5.1% 2.4% 2.12 (1.75 -2.56)

Hémorragies 8.5% 5.0% 1.69 (1.48 – 1.94)

Influence de la dose d’aspirineAnalyse rétrospective des patients de l’étude CURE

Critère principal Hémorragies majeures

Peters et al. Circulation. 2003; 108: 1682

Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO)

• 2 116 patients devant avoir une ATL coronaire ont été randomisés pour recevoir une dose de charge (300mg) de clopidogrel ou un placebo, 3 à 24 h avant la procédure.

• Tous les patients étaient traités par de l’aspirine pendant l’étude et recevaient 75 mg de clopidogrel pendant 28 jours.

• Après le premier mois les patients reprenaient le traitement initial: 75 mg de clopidogrel ou placebo

Steinhubl et al. Lancet. 2002; 288: 2411

CREDO: Résultats• A un an, réduction de 26.9% du critère de

jugement principal ( mort vasculaire, IdM ou AVC non mortels) dans le groupe clopidogrel: 8.5 vs 11.5% (IC 3.9 – 44.4%; p=0.02)

• Le prétraitement par clopidogrel ne modifiait pas le risque du critère mixte (décès, IdM, revascularisation du vaisseau dilaté) à 28j: RRR 18.5% (IC -14.2 à 41.8%; p = 0.23).

• Cependant ,chez les patients recevant la dose de charge plus de 6h avant l’ATL, il existait une diminution de 38.6% du critère mixte (IC -1.6 à 62.9%; p = 0,051).

Interaction clopidogrel – statine ?• Lau et al ont montré, dans une étude portant sur

44 patients, qu’in vitro l’atorvastatine diminuait l’action anti-agrégante du clopidogrel.

• L’étude PRONTO dans une série de 100 patients n’a pas retrouvé ce fait.

• Une analyse rétrospective de 5380 patients inclus dans les études CAPRIE, CLASSICS et CREDO a montré que la combinaison du clopidogrel et d’une statine n’avait pas eu d’impact sur les événements cliniques.

• Enfin, LIM , analysant les données du registre GRACE , ont montré qu’il existait au contraire une tendance à la réduction de la mortalité à 6 mois quand une statine et du clopidogrel étaient associés

Anti-GPIIb/IIIa

Anti GP IIb/IIIa dans les SCA

Etude N pts Molécule Durée(h)

PRISM 3 232 Tirofiban 48

PRISM-PLUS 1 915 Tirofiban 48 – 96

PARAGON A 2 282 Lamifiban 72 - 120

PURSUIT 10 948 Eptifibatide 72 - 96

PARAGON B 5 225 Lamifiban 72 - 120

GUSTO IV ACS 7 800 Abciximab 24 ou 48

Résultats. Mort ou IdM à 1 moisProduit

%Placebo

%

Prism 5.8 7.1Prism + 8.7 11.9Pursuit 14.2 15.7Paragon a 11.6 11.7Paragon b 10.6 11.5Gusto 24 8.2 8Gusto 48 9.1 8Total 10.3 11.9

Boersma. Lancet. 2002;359:189Hémo majeures 2.5 1.4

H intracrânienne 0.08 0.05

27 051 patients

Anti GP IIb/IIIa et SCAStratification des sujets à risque

N pts GPIIb/IIIa Placebo RR

Tropo + 4 964 10 .3 12 0.84

Tropo - 6 095 7 6.2 1.16

ATL/PAC 11 986 14.3 17.3 0.79

pas de geste 19 416 10.1 10.5 0.97

Diabétiques 6 458 13.7 22 0.88

Diabétiques (décès)

6 458 4.6 6.2 0.74

Décès et infarctus non létal à 1 mois

Intérêt de l’utilisation des anti-GPIIb/IIIa dans les SCA chez les diabétiques

Roffi et al. Circulation. 2001; 104: 2767

Importance d’un triple traitement antiplaquettaire

• Etude de l’inhibition plaquettaire chez 500 patients devant avoir une PCI: 10minutes, 1, 8 et 24 heures après le début du tt par un anti GIIb/IIIa.

• Une inhibition ≥ 95 % était significativement corrélé avec une diminution des MACE

Steinhubl. Circulation. 2001; 103: 2572

Importance d’un triple traitement antiplaquettaire (2)

• Etude des paramètres de l’agrégation plaquettaire chez 32 patients ayant un SCA ST-, traités par aspirine et enoxaparine, avant, après clopidogrel puis en cours de perfusion d’eptifibatide.

Peace Study. Dalby et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:162

Héparine et SCA

Eikelboom. Lancet. 2000; 355: 1936

Décès ou infarctus non mortel dans les études randomisées ayant comparées l’HNF ou une HBPM vs placebo chez les patients traités par de l’aspirine

HNF vs HBPM

Court terme

Long terme

Décès ou infarctus non mortel

Enoxaparine dans les SCA ST-

Méta analyse du risque de décès et d’Idm dans Essence etTimi 11 B. NEJM.1997; 337:447 et Circulation. 1999;100: 1593

Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularisation and

Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors (SYNERGY)

• 10 027 patients ayant un SCA ST -, à risque élevé ( au moins 2 des 3 critères: âge > 60 ans, modification de ST, Troponine augmentée) traités par ASA ,clopidogrel et dans 57% des cas par un anti GPIIb/IIIa. Coronaro précoce avec revascularisation fréquente (46 % ATL, 19% de PAC).

• Randomisation HNF vs Enoxaparine• Aucune différence en terme de décès ou

d’infarctus et tendance à une augmentation des saignements avec l’enoxaparine.

Conclusions

• Un traitement anti agrégant plaquettaire par aspirine et clopidogrel doit être administré en cas de SCA ST- et poursuivi au moins 1 an.

• Une HBPM ou de l’HNF doit y être associée.• Un traitement par des anti GP IIb/IIIa doit être mis en

œuvre chez les patients chez lesquels une coronarographie et une angioplastie sont prévues ou chez les patients ayant une ischémie évolutive ou d’autres marqueurs de haut risque (diabète).

• En cas de pontage prévu , le clopidogrel doit être interrompu au moins 5 jours avant la chirurgie.