Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre

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Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre Pr J Alexandre Oncologie médicale GH Cochin Hôtel Dieu [email protected] DES gyneco med 2013

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Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre. Pr J Alexandre Oncologie médicale GH Cochin Hôtel Dieu [email protected]. La pratique en 2013 The Cancer Genome Atlas Project Nouveaux facteurs pronostics Nouvelles cibles thérapeutiques PI3 kinase/AKT/ mTOR HER2 - PowerPoint PPT Presentation

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Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre

Pr J AlexandreOncologie médicale

GH Cochin Hôtel Dieu

[email protected]

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La pratique en 2013The Cancer Genome Atlas Project

Nouveaux facteurs pronosticsNouvelles cibles thérapeutiques

PI3 kinase/AKT/mTOR HER2 Cycline E

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2013: Les choix thérapeutiques sont essentiellement guidés par l’histologie

Taux de rechute à 5 ans (stades 1):

Traitement

Types 1:Endométrioïde G1 ou 2

Endométrioïde G3

7%

30%

- Pas de traitement adjuvant ou curiethérapie- Hormonothérapie efficace

- Curages + Traitements adjuvants: radiothérapie +/- chimiothérapie- HT inefficace

Types 2: Papillaire séreux

Cellules claires

Carcinosarcomes

40%

50%

50%

-Mauvais pronostic quelque soit le stade, chirurgie type « ovaire »- Traitement adjuvant

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Limites de la classification histologique

Mhawech-Fauceglia P et al. PlosOne 2011

- Concordance imparfaite avec les anomalies moléculaires: Nombre de gènes exprimés de façon différentes (facteur ≥ 2) entre:

- Hétérogénéité tumorale- Variabilité d’interprétation histologique

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373 carcinomes de l’endomètre, endométrioïdes ou séreux

Analyse génomique extensive: altérations du nombre de séquences (amplification, délétion), séquençage des exomes, profil d’expression génomique

Identification de 4 types moléculaires:- POLE+- Séreux (« serous-like »)- Micro-satellite instable (MSI)- Micro-satellite stable (MSS)

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2 types moléculaires au pronostic très différent

Principales Caractéristiques Histologie Pronostic

1-POLE (7%)

Mutation du domaine exonucléase (POLE) de la DNApol epsilon (100%); taux très élevé de mutations mais peu d’amplification/délétion

Endométrioïde 50% sont de G3

Très bon pronostic

4-Séreux et « séreux-like » (25%)

Instabilité génomique (amplifications/délétions ++), mutations de TP53 (surexpression en IHC)

Séreux le plus souventEndométrioïde G3 (25% des G3, 5% des G1-2)

Mauvais

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2 types moléculaires au pronostic très différent

Histologie « séreuse » bien corrélée au sous-type moléculaireMauvaise corrélation avec le grade des endométroïdes:

25% des G3 sont à grouper avec les séreux (très mauvais pronostics)

5-10% sont POLE+ (très bon pronostic)

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Carcinome « serous-like »: Une famille de cancers à forte instabilité génomique:

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2 types moléculaires de pronostic intermédiaire

Principales Caractéristiques Histologie Pronostic

2-MSI + (30%)

Phénotype MSI, le plus souvent perte d’expression de MLH1 (méthylation du promoteur), taux de mutation élevé

Endométrioïde de G1 à 325-30% sont de G3

Intermédiaire

3- MSS (40%)

Pas d’instabilité des séquences micro-satellites, taux faible de mutation et d’anomalie de copies, +/- amplification de 1q

Endométrioïde G1-2 surtout

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Amplification du 1qRetrouvée dans 20% des stades 1 endométrioïdes (n=210)

G1-2 dans 80% des casLe plus souvent MSS

L’amplification du 1q pourrait permettre de sélectionner des K endométrioïdes de G1-2de mauvais pronosticPashtan et al. ASCO 2013

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Cibles thérapeutiques

La voie PI3-Kase-AKT-mTOR

Activée dans 93% des carcinomes de l’endomètre:- Anomalies spécifiques des

MSI+ et MSS: Inactivation PTEN: 75-90% Inactivation PI3K-R1: 35-40%- Mutation activatrice PI3K-CA:

50% qlq soit le type

PI3K-R1

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Utilisation d’inhibiteursspécifiques: dérivés dela rapamycine

- Activité globalement faible - Limitée aux types 1

- Influence du type d’anomalies Moléculaires ?- Activation d’autres voies de signalisation parallèles : Ki-RAS, Récepteurs aux oestrogènes ?

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Pourquoi les analogues de la rapamycine sont peu efficaces ??

Rétro-contrôle négatif dépendant de mTORC2

Interconnexions entre voies de signalisation :Ras/raf/MAPKRE++

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Inhibiteurs de 2e génération

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Supériorité des modèles précliniques…essais en cours

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Associations thérapeutiquesA des inhibiteurs de MAPK: action synergique

de l’association, surtout lorsqu’existe une mutation de Ki-Ras

A une hormonothérapie par IA:Modèle du cancer du sein++Une phase II non contrôlée montrant des

résultats prometteursToxicité de l’association avec un progestatif:

une phase II interrompue

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Type séreux - likeHER2

Amplification dans 25% des casPlace du trastzumab ??

Cycline EAmplification dans 30% des casUtilisation d’inhibiteurs du cycle cellulaire ?

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ConclusionLa classification histologique reste un

élément fondamental pour l’évaluation pronostique mais qui pourra s’enrichir de l’analyse moléculaire

Des recherches moléculaires simples pourraient permettre d’affiner les choix thérapeutiques pour les grades 3: mutation POLE, surexpression TP53

Pronostic hétérogène des grade 1-2: intérêt potentiel de l’amplification du 1q à confirmer

Intérêt pronostic des classifications mais aussi pour prédire l’efficacité des thérapeutiques