Traitement des SPA rebelles aux anti TNFα

Dr. Elisabeth Palazzo

Service du Pr. Ph. Dieudé

Hôpital Bichat

Anti TNFα et SPArévolution des années 2000

• 4 anti TNFα bientôt 5 avec le certolizumab

• 30 à 40% SPA ne répondent pas aux anti TNFα

• Pas de DMARD en dehors du rhumatisme psoriasique et des atteintes périphériques

• AINS restent le traitement de référence

SPA rebelles aux anti TNFα

• Définition de l’échec à l’aide des scores

• Confirmer l’échec

• Primaire ou secondaire

• Optimiser le traitement conventionnel

• Optimiser les anti TNFα

Scores utilisés

BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI  : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

BASDAI6 QS

BASFI

ASDAS

ASAS

CRP

ASAS : Assessment of SpondyloArthritis international societyASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

BASDAI ASAS ASDAS

Q1 (fatigue) + ‐ ‐

Q2 (douleurs rachis) + + +

Q3 (atteinte périphérique) + ‐ +

Q4 (douleurs enthèses) + + ‐

Q5 (intensité RM) + + ‐

Q6 (durée RM) + + +

Evaluation globale patient‐ + +

BASFI ‐ + ‐

VS/CRP ‐ ‐ +

Items à recueillir pour calculer les scores

ASAS 20 Amélioration de 20% de 3 des 4 items de l’ASAS 

sans aggravation du 4ème

ASAS 40 Amélioration de 40% de 3 des 4 items de l’ASAS 

sans aggravation du 4ème

BASDAI 50 Amélioration de 50% du BASDAI

ASDAS amélioration majeure  Diminution de 2 du score ASDAS

ASDAS amélioration importante Diminution de 1,1 du score ASDAS

état d’activité inactive modérée active très active

ASDAS <1,3 >1,3et<2,1 2,1<et<3,5 >3,5

Critères de réponse

SPA rebelles aux anti TNFα

Echec primaire  Echec secondaireabsence de  réponse                              après réponse initiale au bout de 3 à 6 mois        immunogénicité

Optimiser le traitement après avoir 

confirmé le diagnosticanalysé les réponses aux QS du BASDAI

Immunogénicité

• Les Ac anti TNF (Infliximab, Adalimumab)

induisent des ADAb dans 25 % des cas le plus souvent au cours de la 1ère année

• Ces ADAb sont neutralisants et diminuent l’efficacité du traitement

• Leur apparition est limitée par le MTX

• Les récepteurs solubles (Etanercept) induisent des ADAb dans 5% des cas qui ne sont pas neutralisants

Optimiser le traitementConventionnel

• AINS

• Infiltrations

• Signes extra‐articulaires

• DMARD en cas d’atteinte périphérique :

‐MTX /SZ

‐ Leflunomide en cas de Rhumatisme psopériphérique

Anti TNFα

• Dose (5 mg/kg)

• Intervalle (6 sem)

• Dosage résiduel infliximabet recherche d’ADAb

‐ Si taux faible et présence d’ADAb, rapprocher et/ou augmenter les doses 

‐ Si taux normal pas de modification

ConventionnelAnti TNFα(Infliximab)

Optimiser le traitement

• Pas d’indication des DMARD en cas d’atteinte axiale

• Discussion du MTX dans le but de prévenir l’apparition d’ADAb

• Possibilité de rapprocher les injections d’Adalimumab

• Possibilité d’augmenter la dose de golimumab

• Pas d’intérêt d’augmenter la dose d’etanercept

Conventionnel Anti TNFα

Rotation des anti TNFα

• Changer d’anti TNFα et de mécanisme d’action ‐ Ac → Récepteur soluble

‐ Récepteur soluble → Ac

• DANBIO registre danois 1436 patients– Recours 2ème anti TNF : 30% SPA, 40% Rhumpso

– Perte d’efficacité 2ème anti TNF 37% , puis 30%

– Recours 3ème anti TNF : 10%

Drug adherences by treatment course. 

Glintborg B. Ann Rheum Dis 2013;72:1149‐1155

©2013 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Changer de classe thérapeutique

Sites distants Ligament

MuscleTendon

Enthésite

Inflammation

Spondylarthrite ankylosante 

CD3+

CD4‐

CD8‐

ROR‐γt

Cellule TH17

IL‐23R

↑IL‐23

Stress mécaniqueStress mécanique

HLA‐B27 UPRHLA‐B27 UPR

Microbiote intestinalMicrobiote intestinal IL‐17

IL‐22

Perte osseuse

Inflammation

Ostéoformation

AnkyloseAnkylose

Lumière intestinale

Cellules épithéliales

Inflammation/MICI

CD

IL‐1R

IL‐1β

IL‐23

IL‐6IL‐17IL‐22

IL‐23R

TH17

Laminapropria

Sang IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22

ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)

Changer de classe thérapeutique

Zhu Clinical Science2012;122:487

TH17

Changer de classe thérapeutique

Zhu Clinical Science 2012;122:487

TH17

Changer de classe thérapeutique

Aucun traitement n’a l’AMM dans les SPA hormis l’ustekinumab dans le rhumatisme 

psoriasique

Traitements utilisés dans la PRAnakinra, Tocilizumab, Abatacept

• Pas d’étude contrôlée positive

• Etude Builder 102 patients naïfs d’anti TNFαTocilizumab/placebo

Pas de différence ASAS 20 ou ASAS 40Sieper J. Ann Rheum Dis 2014;73:95

• Quelques courtes séries positives

• Surtout des cas cliniques très démonstratifs

Rituximab• Etude ouverte 24 semaines

• 10 naïfs anti TNFα/10 échec anti TNFα

• Dose : 2g

• Pas d’efficacité dans le groupe échec anti TNFα

• Efficacité dans le groupe patients naïfs d’anti TNFα– ASAS 40 :40%

– Rémission partielle :30%

– BASDAI 50 :50%Song LH. Arthritis Rheum 2010;62:1290

Rituximab

• Registre AIR de SFR 

• 26 patients dont 23 échecs anti TNFα (9 rhumatisme psoriasique, 3 Crohn, 4 uvéites)

• 11 réponses  pouvant se maintenir pendant 12 mois

Wendling D et al J Rheumatol 2012;39:2327

Nouvelles voies thérapeutiquesIL12/IL23/IL17/PDE4

En premier étudiées dans le rhumatisme psoriasique

Synthèse du rôle pathogénique de l’IL‐23 et du microbiote dans la SPA

Sites distants Ligament

MuscleTendon

Enthésite

Inflammation

Spondylarthrite ankylosante 

CD3+

CD4‐

CD8‐

ROR‐γt

Cellule TH17

IL‐23R

↑IL‐23

Stress mécaniqueStress mécanique

HLA‐B27 UPRHLA‐B27 UPR

Microbiote intestinalMicrobiote intestinal IL‐17

IL‐22

Perte osseuse

Inflammation

Ostéoformation

AnkyloseAnkylose

Lumière intestinale

Cellules épithéliales

Inflammation/MICI

CD

IL‐1R

IL‐1β

IL‐23

IL‐6IL‐17IL‐22

IL‐23R

TH17

Laminapropria

Sang IL‐1, IL‐23, IL‐6, IL‐17, IL‐22

ACR 2012 ‐ D’après Sherlock (725)

Ustekinumabanticorps anti fraction p40

•

Ustekinumab

• Ac humain contre la sous unité P40 commune à l’IL12/23

• Voie sous cutanée seul ou avec MTX

• AMM dans le psoriasis rebelle à 2 traitements systémiques (puvathérapie, MTX, ciclosporine)

• AMM dans le rhumatisme psoriasique non remboursé

Ustékinumab, un anticorps monoclonalanti‐IL‐12/23 dans le rhumatisme psoriasique 

• Principales caractéristiques des 927 patients à l’inclusion 

– NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdH mTSS : 24

– ≈ 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et ≈ 50 % en échec d’un anti‐TNF (PSUMMIT II)

24

Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies d’ustékinumab à 24 semaines 

Efficacité structurale confirmée à 52 semaines 

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

Varia

tion moyenne

 du vdHmTSS

par rapp

ort à

l’inclusion

Semaine 0 Semaine 24 Semaine 52

Placebo (n = 310) Placebo → UST 45 mg à S24 (n = 269) UST 45 mg (n = 308) UST 90 mg (n = 309)

Variation du vdH mTSSen fonction du temps (ITT)

0

5

10

15

‐5

‐10

‐150 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Varia

tion du

 vdH

mTSS

SDC = 2,01

Probabilité cumulée de progression structurale à S24 (vdH mTSS)

Ritchling C. Ann Rheum Dis 2014

Ustekinumab

• Effet paradoxal rapporté chez 4 patients sous la forme de poussée de rhumatisme psoriasique chez des patients avec ou sans atteinte articulaire alors que l’atteinte cutanée s’améliorait

Stamel E. et al JAMA Dermatol 2013:149 :1410

Etude prospective, ouverte, 24 semaines

• ustekinumab : 90 mg sous cutanée (S0, S4, S16)• 20 patients naïfs d’ anti TNFα• ASAS 40 : 65%• BASDAI 50 : 55%• ASDAS<1,3 : 35%• Résultats prometteurs à confirmer

Ustekinumab et SPA (TOPAS)

Poddubnyy, et al Ann Rheum Dis 2014

Les stratégies d’inhibition du signal de l’IL‐17

27

Ac spécifique anti-IL-17RC

IL-17F

Ac spécifique anti-IL-17F

IL-17A Ac spécifique anti-IL-17RA

Ac spécifique anti-IL-17A

Protéine de fusionIL-17RA-Fc

Protéine de fusionIL-17RC-Fc

Fragment Fc d’IgG

FN2

FN1

Région extracellulairede l’IL‐17RA

Humains seulement

Peptides PLADsolubles anti‐IL‐17RA

Souris seulement

Secukinumab

• Anticorps anti  IL17 A (Novartis)

• Intra Veineuse toutes les 3 semaines

• Psoriasis 

Étude FIXTURE : sécukinumab dans les psoriasis avec atteinte

articulaire

29

Efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis cutanéUne piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique

• Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab (150 et 300 mg) IV, étanercept et placebo dans le psoriasis cutané

• 192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI– Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ‐DI : 0,6 – Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 %

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 530

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Répo

ndeu

rs (%

)

Semaines

PASI 75

*

**

*

*

**

*

*Sécukinumab 150 mg (n = 327)Sécukinumab 300 mg (n = 323)

Étanercept (n = 323)

Placebo (n = 324)

HAQ-DI

‐0,80 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53

‐0,7

‐0,6

‐0,5

‐0,4

‐0,3

‐0,2

‐0,1

0,1

0,0

Variation par rapp

ort à

l’inclusion

Semaines

Sécukinumab 150 mg (n = 42)Sécukinumab 300 mg (n = 45)

Étanercept (n = 36)

Placebo (n = 39)* p < 0,05

*

*

* p < 0,01

Sécukinumab : anticorps monoclonal humanisé ciblant sélectivement l’IL‐17A

Secukinumab et SPA

• Double aveugle contre placebo

• Perfusions 10 mg/kg à 3 semaines d’intervalle

• 24 patients (échec anti TNFα 50%)

• Réponse ASAS 20 :61%

• ASAS 40 : 40%

• Résultats à confirmer

Baeten et al Lancet 2013; 382:1705

Brodalumab

• Ac humanisé anti récepteur de l’IL17

• Voie sous cutanée toutes les 2 semaines

(2)

32

Brodalumab anti récepteur IL17RA dans le rhumatisme psoriasique

2 4 8 12 16 24-1,8-1,6-1,4-1,2-1,0-0,8-0,6-0,4-0,20,00,2

Semaines

Var

iatio

n m

oyen

ne d

u D

AS2

8en

tre S

0 et

S24

2 4 8 12 16 240

10

20

30

40

50

60

70

80

Rép

onde

urs

(%)

-0,89

-1,35-1,53

Tous les patients àbrodalumab 280 mg

64,4

51,143,5

ACR 20

Placebo (n = 55) Brodalumab 140 mg (n = 57) Brodalumab 280 mg (n = 56)

DAS28Tous les patients àbrodalumab 280 mg

Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh PsoLe plateau d’efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semainesPas de différence en cas de traitement préalable par anti TNFα

2013 ‐ D'après Genovese

• La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme clé de la dégradation intracellulaire de l’AMPc

• L’aprémilast module la synthèse des cytokines pro‐inflammatoires

• Voie orale

33

Schett G. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2:271

Surface lymphocyte T

R R

cAMP

NFATpNF-kB AP-1

αβ

α

εδ

β

γ

CC

ACGs

Surface cellulaire d’une cellule présentatrice d’antigène

ATP5’-AMP

PKA

IL-2IFNγ

TNFα

InhibiteurPDE4

B7-1B7-2

CD28

CMH classe IIPeptide

antigéniqueRécepteur lymphocyte T/

Complexe CD3

ζ ζ

Inhibiteur de la PDE4

PDE4 dans le rhumatisme pEsoriasique (2)

34

• Tolérance– EI sévères à S24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg 

et placebo, respectivement – EI fréquents : nausées (9 à 16 %), diarrhées (7 à 12 %), céphalées (3 à 9 %) 

avec un effet dose‐dépendantEfficacité modeste de l’aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines

par voie orale

15,9

28,6*

31,3**

0

10

20

30

40

50

PlaceboAprémilast 20 mg x 2/j

Aprémilast 30 mg x 2/j

176175176n =

* p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo

Réponse ACR 20 à S16(ITT)

Réponse ACR au cours des 52 semaines(per protocole)

Répo

ndeu

rs (%

)

Semaines0

10

20

30

40

50

16 24 40 52

ACR 70

ACR 50

ACR 2060

7058,7 %

31,9 %

18,1 %Répo

ndeu

rs (%

)

0

n = APR 20 mg 162 155 131 131

n = APR 30 mg 164 153 144 138

2013 – D’après Wells 

Apremilast dans le rhumatisme psoriasiqueEtude PALACE

Apremilast et SPA

• Double aveugle contre placebo 12 semaines

• Voie orale

• 38 patients 

• Dose 60 mg

• Résultats modestes

Pathan E. Ann Rheum Dis 2013;72:1475

Vieux médicamentsLe retour ?

• Bisphosphonates– Maksymowych 2002 relative efficacité SPA à la dose de 60 mg/mois 6 mois

– Pas de confirmation des premiers résultats

– Nesidronate 100mg IV/mois (6 mois) vs InfliximabViapiana O. Rheumatol 2014;53:90

• Thalidomide– Dose 100 à 300 mg

– BASDAI 50 :>50% effet suspensif

– Prévention des rechutes après arrêt etanerceptDeng X. Rheumatol Int 2013;33:1409

Conclusions1. Hormis les anti‐TNFα et l’ Ustekinumab dans le 

rhumatisme psoriasique aucun biomédicament n’a l’AMM dans les SPA

2. Echec 1er anti‐TNFα : optimiser le traitement puis rotation des anti‐TNFα

3. En cas de  CI ou intolérance aux anti‐TNFα: rituximab et l’ustekinumab 90 à discuter

4. Echec des anti‐TNFα :

‐ Nouvelles voies thérapeutiques

‐ Tocilizumab/Abatacept

‐ Vieux médicaments

Avenir

• Nouveaux anti IL23

• Nouveaux anti IL17

• Anticorps bi spécifiques 

+Anti‐TNF

Anti‐IL‐17

Anti‐TNF/IL‐17 DVD‐Ig™