Traitement des maladies inflammatoires intestinales · • Méthode : étude rétrospective ayant...
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Traitement des maladies inflammatoires intestinales Dr Carmen Stefanescu PMAD - Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive CHU Beaujon, Clichy
Transcript of Traitement des maladies inflammatoires intestinales · • Méthode : étude rétrospective ayant...
Traitement des maladies inflammatoires intestinales
Dr Carmen Stefanescu
PMAD - Gastroentérologie, MICI et Assistance Nutritive
CHU Beaujon, Clichy
Traitement des maladies inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Traitement des maladies inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Objectifs thérapeutiques dans les MICI
• Traiter les symptômes
• Ne pas traiter les lésions
• S’adapter à l’histoire naturelle
• La chirurgie : un outil thérapeutique
• Accepter sa maladie
• Induire et maintenir une rémission
• Cicatriser les lésions
• Prévenir les complications
• La chirurgie : un échec
• Obtenir une qualité de vie normale
Avant Maintenant
Une cicatrisation muqueuse à 2 ans est associée à une rémission clinique maintenue à 4 ans
CME à 2 ans prédit la rémission clinique « sans poussée » à 4 ans
YEAR 3–4 SES 0
(n / %)
SES 1–9
(n / %)
New or active
draining fistula 1 4.35 5 23.81
CD minor surgery
(incision/drainage) 1 4.35 3 14.29
CD hospitalisation 1 4.35 0 0
Remission
off steroids
Remission off
Steroids & no anti-TNF
0
20
40
60
80
Patients
in r
em
issio
n (
%)
70.8
27.3
p=0.036
62.5
18.2
p=0.032
SES 0 (n=24) SES 1–9 (n=22)
Baert F et al.
Gastroenterology 2010;138:463–8
Réponse
clinique
Rémission
clinique Réponse ET
rémission
clinique
Rémission
clinique Rémission
clinique
sans
corticoïdes
1997
Targan
2006
Hanauer
CLASSIC-I
2002
Hanauer
ACCENT 1
2007
Colombel
CHARM
2010
Colombel
SONIC
Cicatrisation
muqueuse
2012
Rutgeerts
EXTEND
Critère de jugement principal dans les
essais randomisés contrôlés dans la MC
Crohn’s disease as a progressive disease
Progression of digestive damage and inflammatory activity in a theoretical patient with Crohn’s disease
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
Inflam
mato
ry activity (C
DA
I, CD
EIS, CR
P)
Surgery
Stricture
Stricture
Fistula/abscess
Disease onset
Diagnosis Early disease
Inflam
mato
ry activity
Surgery
Stricture
Stricture
Fistula/abscess
Disease onset
Dig
est
ive
dam
age
Diagnosis Early disease
New goal of treatment: Blocking disease progression and damage
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
New goal of treatment: Blocking disease progression and damage
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–22
Inflam
mato
ry activity
Disease onset
Dig
est
ive
dam
age
Diagnosis Early disease
Traitement des maladies inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Maladie de Crohn
Localisation
Forme
Activité
Inflammatoire Sténosante Pénétrante
Légère Modérée/sévère
Iléale Colique
Maladie de Crohn
Poussée Entretien
Complications
Situations particulières
Maladie de Crohn – traitement de la poussée
5 aminosalicilés
Antibiotiques
Corticoïdes
Anti TNF
Meta-analyse Pentasa® (4g/jour) dans la MC
P=0.005
P=0.7 P=0.5
P=0.04
Hanauer, Stromber. Clinical Gastroenterology & Hepatology 2004
P=0.005
P=0.7
P=0.05 P=0.04
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn’s II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Ch
an
ge
fro
m b
as
eli
ne in
CD
AI
sc
ore
Pentasa® 4 g Placebo
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Crohn's I
n=155
Crohn's II
n=150
Crohn's III
n=310
Overall
n=615
Pentasa® 4 g minus Placebo
Antibiotiques et MC
0
10
20
30
40
50
60
70
Metro + Cipro Metro Cipro
vs. Me-Pred vs. SASP vs. Mesalamine
% R
ém
issio
n
Prantera 1996; Ursing 1982; Colombel 1999
• Étude : multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant la rifaximine (3 doses) à un placebo
• Critère principal d’analyse : rémission à S12
• Résultats
Conclusion : La rifaximine à la dose de 800 mg x 2/j pendant 12 semaines est efficace dans les formes récentes avec une CRP supérieure à 5 mg/l
Rifaximine dans la maladie de Crohn modérée
Facteurs Associées Rémission
Rifaximine : 800 mg x 2/j
0R = 2,22 p = 0,005
Rifaximine 800/j
p = 0,038
0
20
40
60
80
Diagnostic
récent
CRP > 5
Placebo Rifaximine 800 x 2/j
DDW 2011 – D’après Lochs H. et al. Mo1164
(%)
Corticoides et MC
*Randomized controlled trial
†Multicenter prospective trial Malchow H et al. Gastroenterology. 1984;86:249.
Modigliani R et al. Gastroenterology. 1990;98:811. Summers RW et al. Gastroenterology. 1979;77:847.
Remission
% P
ati
en
ts
30%
82%*
38
%
p not calculated 92%†
60%
*
17 weeks 18 weeks 7 weeks
NCCDS ECCDS GETAID 0
20
40
60
80
100 Corticosteroids
Placebo
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
Corticothérapie : Limites - Corticorésistance
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260 N = 74 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993
Evolution après traitement d’une poussée par CTC
Budesonide et traitement d’induction MC
Bud CIR Bud CIR Placebo Pentasa® Prednisolone
9 mg QD 4.5 mg BID 2 g BID 40 mg
Rémission à 8 S
Greenberg 1994; Rutgeerts 1994; Thomsen 1998
0
10
20
30
40
50
60
70
Infliximab et traitement d’induction de la MC
Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.
Adalimumab et induction MC
0
5
10
15
20
25
30
35
40
placebo ADA80/40 mg ADA 160/80 mg
placebo
ADA80/40 mg
ADA 160/80 mg
CLASSIC - I
Évaluation à S4
12/24/36% de rémission
Maladie de Crohn – traitement d’entretien
Immunosupresseurs
azathoprine/mercaptopurine
methotrexate
Anti TNF
infliximab
adalimumab
L’azathioprine dans les MICI
0102030405060708090
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Mois
Maintien de la rémission
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mois
Obtention d’une rémission sans corticoïdes
Crohn RCH
Lémann et al, 1990; Bouhnik et al, 1996; Gornet et al, 2000. Grades C
AZA : quand arrêter ?
Lemann et al. Gastroenterol. 2005 Jun;128(7):1812-8.
Durée de suivi en mois
Patients en remission depuis au
moins 3,5ans à l’inclusion.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18
% p
ts e
n r
em
issio
n
Azathioprine
Placebo
Remission (mois)
moy ±
17.3 ± 0.5
15.9 ± 0.7
% rechute
7.9
21.3
Hb <12
CRP >10 mg/l
PNN
• Méthode : étude rétrospective ayant inclus tous les patients porteurs d’une maladie de Crohn (MC) traitée par méthotrexate (MTX) a partir d’une base de données d’un centre référent
• But : apprécier l’efficacité et la tolérance à long terme du MTX (78 patients inclus)
Conclusion : Le taux de perte d’efficacité ou d’effets indésirables sous MTX est élevé à 5 ans
Efficacité et tolérance du méthotrexate au long cours dans la maladie de Crohn
DDW 2011 – D’après Seinen M.L. et al. Sa1318
0
50
100
6 mois 12 mois 24 mois 60 mois
Effic
acité (
%)
Infliximab en traitement d’entretien de la MC
Répondeurs S2
S 54
0
10
20
30
40
50
Single Dose (n=110)
Po
ucen
tag
e d
e p
ati
en
ts (
%)
5 mg/kg q 8 wk (n=113)
10 mg/kg q 8 wk (n=112)
P<0.001
P=0.007
P=NS
14%
28%
38%
ACCENT I
Hanauer SB, et al. Lancet 2002
Adalimumab et MC
Colombel, Gastroenterology, 2007
CHARM
MC – situations particulières
Maladie fistulisante
Récidive post opératoire
Grossesse
Infliximab et MC fistulisante
27%23%
40%
49%
0
20
40
60
80
100
Fistula Response Complete Response
Placebo maintenance 5 mg/kg infliximab maintenance
P=0.014
Pati
en
ts i
n R
esp
on
se (
%)
P=0.002
Sands BE, et al NEJM 2004
ACCENT II
41/83 24/89 41/83 24/89
Comment je traite l’iléite crohnienne compliquée d'un abcès ?
Bouhnik Y. EPU Paris 7 – 7 janvier 2011
MICA Study : To evaluate the efficacy and the safety of a medical
strategy including anti-TNF therapy in luMInal Crohn’s disease
complicated by Abscess
G Pineton, Y Bouhnik
Percutaneous drainage
+ Antibiotics
Diagnosis of abscess
Steroids
Supportive care
if necessary
D0
V1
D5-D10 W4 – W6 W8 W24
V2 V3 V5 V7
H-48
+/- AZA or MTX
+/- 5 - ASA
MRE MRE
Follow up
Inclusion
Primary endpoint
= need for surgery
Anti-TNFα
V4
W6 – W12
Control of abscess and sepsis
disappearance
Anti-TNF
W16
V6
Maladie de Crohn prevention recidive post opératoire
0
20
40
60
80
100
Recurrence
at 24 months
(%)
Placebo 5-ASA 6-MP
endoscopical clinical
* *
Korelitz et al, DDW 98)
Thiopurines et lymphomes
Beaugerie L et al., Lancet 2009;374:1617-25
Thiopurines et cancers cutanés non mélanocytaires
Peyrin-Biroulet L et al., Gastroenterology 2012
Suivi Sous traitement Immunosuppresseur
Dermatologique: 1/an: photosensibilité, cancers cutanés Gynécologique: frottis cervical, vaccination HPV En cas de poussée: Clostridium Difficile +++
A venir….
Gastroenterology, 2011
TCD4+
Th17
Th1 p35
p19
IL-12
IL-23
ABT-874
USTEKINUMAB
Blocage thérapeutique de la voie de l’IL-12/23
Bouguen et al. WJG (Sous presse)
Bouguen and Peyrin-Biroulet. WJG 2011
Ustekinumab dans la maladie de Crohn: Réponse clinique à la semaine 6
Pro
po
rtio
n o
f Su
bje
cts
(%)
Ustekinumab
p=0.021 p=0.057
p=0.005 p=0.005
aSubjects who had a prohibited Crohn's disease-related surgery or had prohibited concomitant medication changes are considered not to be in clinical response,
regardless of their CDAI score bSubjects who had insufficient data to calculate the CDAI score are considered not to be in clinical response
N=132 N=131 N=131 N=132 N=394
CERTIFI
Sandborn et al. NEJM 2012
p=0.029
20/73
Pro
po
rtio
n o
f Su
bje
cts
(%)
30/72
aSubjects who discontinued study agent due to lack of efficacy, had a prohibited CD-related surgery, or had prohibited concomitant medication
changes after Week 8 are considered not to be in clinical remission, regardless of their CDAI score bSubjects who had insufficient data to calculate the CDAI score are considered not to be in clinical remission
CERTIFI
Sandborn et al. NEJM 2012
Ustekinumab dans la maladie de Crohn: Rémission clinique à la semaine 22
Brain
Bone marrow Gut
MadCAM-1
a4b7
VCAM-1
a4b1
endothelium
leukocyte
integrins
addressins
natalizumab
Vedolizumab, rhuMab-beta7
natalizumab
PF-00547659
Selective anti-adhesion molecules : Rationale
CCR9
vercirnon
VCAM-1
MAdCAM-1
a4b7
a4b1
Natalizumab
Vedolizumab
L-selectin
P-selectin
E-selectin
Leukocyte
Endothelial cell
ICAM-1
Alicaforsen
Peyrin-Biroulet L et al. Lancet 2008
Blocage des molécules d’adhésion
p = NS
(%) Rémission clinique à S6
p = 0,0011
Réponse clinique à S6 (%)
p = 0,0012
Rémission clinique à S10 (%)
Sands B et al. ECCO 2013
Védolizumab dans la maladie de Crohn
Secukinumab (anti-IL17A) in CD: reduction of CDAI >50 points at week 6 (p-EP)
placebo secukinumab
Hueber W al. Gut 2012
Same results with brodalumab (anti-IL17R) in CD Targan S et al. DDW 2012
4 patients developped severe candidosis
Traitement médical de la rectocolite hémorragique de l’adulte
Histoire naturelle de la RCH
Langholz E et al. Gastroenterology 1994.
Evolution de la RCH 3 à 7 ans
après le diagnostic (en %) (n = 600)
Activité clinique
Active
Inactive
D 3 7
18%
57%
25%
≥3 ans : 28%
<3 ans : 29%
Années
% de malades
5-ASA Corticoïdes Ciclosporine Infliximab Tacrolimus*
5-ASA Azathioprine/6MP Infliximab/ Adalimumab
Chirurgie
Quels moyens ?
1. Dérivés aminosalicylés
_
_
_
Dénomination commune
Spécialités (voie orale)
Spécialités (voie rectale)
Sulfasalazine Salazopyrine® (500mg)
Mésalazine Pentasa® (250, 500 mg et 1g)
Rowasa® (250 et 500mg)
Fivasa® (400 mg)
Pentasa suppositoire® (1 g) Pentasa lavement® (1 g)
Rowasa suppositoire® (0,5 g)
Olsalazine Dipentum® (250, 500 mg)
4-ASA Quadrasa lavement® (2 g)
Fivasa suppositoire®
Dérivés 5-ASA : libération intestinale
jéjunum iléon côlon
Pentasa®
Fivasa® Rowasa®
Dipentum®
Salazopyrine®
60%
70-85%
95%
temps
pH intestinal
bactéries coliques
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (1)
5-ASA oral o Efficace dans les poussées légères à
modérées (4 g/j)
o Efficace pour prévenir les rechutes (1,5-4 g/j)
o Effet-dose
o Efficacité comparable des différentes formes orales (sauf balsalazide)
1,00 10,00 100,00
Méta-analyse des essais comparant la mésalazine orale au placebo dans la RCH active
Hetzel 1986 Schroeder 1987 Robinson 1988 Feurle 1989 Hanauer 1989 Sutherland 1990 Zinberg 1990 Sninsky 1991 Odds Ratio résultant
Placebo meilleur 5-ASA meilleur
D’après Sutherland, Ann Intern Med 1993; 118: 540
Odds ratio (IC 95%)
SPD 476 dans l’induction de la rémission des rectocolites hémorragiques minimes à modérées
• Rationnel
– le SPD 476 est une mésalazine à libération prolongée permettant une seule prise par jour sous forme de comprimés multimatriciels facilitant une libération dans tout le côlon
• Méthode
– compilation des résultats de deux études multicentriques, randomisées, double aveugle contre placebo (n = 171) comparant deux doses de SPD 476 (2,4 g [n = 172] et 4,8 g [n = 174])
• Résultats
Tolérance similaire dans les 3 groupes Sandborn WJ et al. Clin Gastroenterol and hepatol, 2007
0
10
20
30
40
2,4 g 4,8 g Placebo
Taux de rémission clinique (%): 34/29/12%
5-ASA en traitement d’entretien de la RCH : la monoprise est-elle aussi efficace ?
• Méthode – essai de non-infériorité comparant mésalazine 2,4 g/j en 1 prise versus 3 prises
– étude multicentrique anglaise, randomisée, en simple aveugle
– 213 RCH en rémission sous 5-ASA depuis plus de 4 semaines
– critère de jugement : taux de rechute dans l’année
• Résultats
DDW 2011 – D’après Hawthorne A.B. et al. CO 291
31
20
45
35
0
20
40
60
80
100
Intention de traiter Per protocole
(%)
Différence : -13 %
(IC95 : -26 à 1 %) 5-ASA 2,4 1 x/j (n = 103)
5-ASA 800 mg 3 x/j (n = 110)
Taux de rechute dans l’année
Différence : -15 %
(IC95 : -29 à -2 %)
52
Dérivés 5-ASA: préparations rectales
Distribution intracolique
Lavements Suppositoires
Dérivés 5-ASA dans la RCH Synthèse des essais cliniques (2)
5-ASA rectal o Plus efficace que les corticoïdes rectaux et
que le 5-ASA oral (méta-analyse)
o 5-ASA oral + rectal plus efficace que 5-ASA rectal
o 5-ASA rectal + corticoïde rectal plus efficace que l’un des 2 seul (1 seul essai !)
o Posologie optimale : 1g
o 4-ASA rectal équivalent à 5-ASA
Corticoïde meilleur 5-ASA meilleur
D ’après Marshall et al, Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300
Odds ratio (IC 95%)
Campieri 1981
Friedman 1986
Danish study 1987
Farup 1995
Lee 1996
Odds Ratio résultant
Méta-analyse des essais comparant le 5-ASA aux corticoïdes par voie rectale dans les formes
distales de RCH active
Dérivés 5-ASA et RCH Toxicité et surveillance
Sulfasalazine • céphalées, nausées (15-30%) • aplasie, hémolyse, toxidermie : rare
Olsalazine • diarrhée, douleurs abdominales (5-30%)
Mésalazine • < 5% d’effets secondaires • insuffisance rénale : 2-3/1000 : surveillance créatininémie • exceptionnellement : pancréatite, hépatite, péricardite, alopécie,
pneumopathie...
2.Corticoïdes
Corticoïdes à effet systémique • prednisone, prednisolone • Peu d’essais, très anciens • Schéma optimal ?
Corticoïdes à effet local • voie rectale : lavements, mousses
(Betnesol®, Colofoam®, Rectovalone®, Proctocort®)
• budésonide CIR : non utilisé dans la RCH • ! Forme MMX
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
30 jours
Résistance
Réponsepartielle
Réponsecomplète 0%
20%
40%
60%
80%
100%
Réponse à
12 mois
Chirurgie
Cortico-dépendance
Réponseprolongée
Les corticoïdes dans la RCH
D ’après Faubion et al, GY 2001; 121: 255-260
N = 63 patients ; Comté d’Omsted, 1970-1993
Budésonide-MMX en traitement de la RCH minime à modérée : essai randomisé contre placebo
• Rationnel : le budésonide (Bud) délivré sous la galénique MMX pourrait être efficace en traitement de la RCH minime à modérée
• Méthodologie – deux essais randomisés contre placebo
– objectif principal : taux de rémission à S8
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 292
et Sandborn W.J. et al. CO 746
* p < 0,02 versus placebo
Bud-MMX 9 mg/j
Placebo
Bud-MMX 6 mg/j
Taux de rémission à S8
59
(%)
*
Europe, Russie, Israël, Australie
(%)
17,4
8,3
4,5
0
10
20
30
40
*
Amérique du Nord, Inde
17,9
13,2
7,4
0
10
20
30
40
Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
IS à effet rapide • ciclosporine • Infliximab/ Adalimumab • Tacrolimus
IS à effet retardé • azathioprine et 6-mercaptopurine • méthotrexate (essai GETAID en cours)
Azathioprine et 6-mercaptopurine Synthèse des essais cliniques
L’efficacité de l’azathioprine (2-2,5 mg/kg) et de la 6-MP (1-1,5 mg/kg) est démontrée dans les formes chroniques actives et/ou corticodépendantes de RCH.
Le délai d’action est de plusieurs mois (3-6)
Le taux de rémission sans corticoïdes est de 50-70% à 1 an.
Le taux de rechute, lorsque la rémission est obtenue, est de 20-30% par an.
0102030405060708090
100
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Jours
% r
ech
ute
Essai de retrait comparant l’azathioprine au placebo dans la rectocolite hémorragique
Azathioprine
Placebo P < 0,04
D’après Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2
Azathioprine/6-mercaptopurine toxicité et surveillance
Intolérance fièvre, éruption troubles digestifs pancréatite aiguë
survenue durant 1er mois 5-15% des cas arrêt définitif si pancréatite
Toxicité cytopénie
hépatite, péliose
NFS / semaine puis par mois ajuster posologie si GB < 3000/ml (ou PNN < 1500/ml) ou plaquettes < 100.000/ml*
bilan hépatique / 3 mois arrêt (ou réduction posologie ?) si anomalie
Immunosuppression lymphome
infections opportunistes (CMV, EBV..)
régression possible après arrêt
Grossesse pas de risque démontré arrêt conseillé 3 mois avant conception
° si cytopénie sévère ou précoce, doser activité thiopurine methyl transferase (TPMT)
IS&Lymphome
Beaujerie et al, Lancet 2009
A Randomized Placebo-Controlled Trial of Infliximab Therapy for Active Ulcerative
Colitis: ACT I Trial
Rutgeerts P et al. NEJM 2005
RCT, n=364, Active UC, Steroids/AZA/6MP –
Perfusions W0, 2, 6, 14…
37%
69%
62%
30%
52%51%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Week 8 Week 30
Placebo 5 mg/kg Ifx 10 mg/kg Ifx
Pro
port
ion o
f clin
ical
respond
ers
*
* *
*
* P< .0002
Réduction du nombre d’hospitalisations
ACT 1 & ACT 2
30
50,4 49,2
0
10
20
30
40
50
60
ACT 1 - S 30
Infliximab et cicatrisation endoscopique RCH
30
50,4 49,2
0
10
20
30
40
50
60
ACT 1 - S 30
placebo 5 mg/kg c 10 mg/kg c
30
46,3
56,7
0
10
20
30
40
50
60
ACT 2 - S 30
Rutgeerts et al, NEMJ, 2005
p < 0,001
p < 0,009
Infliximab dans la RCH sévère
ECR, n=45,
RCH sévère
Corticoïdes iv –
IFX/pla x1 J4-8
Jarneröt G et al. Gastroenterology 2005
Adalimumab versus placebo au cours de la RCH modérée à sévère : essai randomisé
• Méthode – essai multicentrique, contrôlé, randomisé contre placebo, en double aveugle
– 494 rectocolites hémorragiques modérées à sévères
– adalimumab (ADA) : 160/80 mg en induction puis 40 mg/2 sem.
– objectifs principaux : rémission clinique (score Mayo) à S8 et à S52
• Résultats
DDW 2011 – D’après Sandborn W.J. et al. CO 744
70
(%)
p < 0,05 p < 0,01 p = 0,02
ADA (n = 248)
Placebo (n = 246) 16,5 17,3
8,5 9,3 8,5
4,1
0
10
20
30
40
50
Rémission S8 Rémission S52 Rémission S8
et S52
Indications
RCH distales
Traiter les poussées • Suppositoires ou lavement 5-ASA/4-ASA pendant 4-8
semaines ± 5-ASA oral
• Si échec, corticoïdes par voie rectale associé Ex : Lavement Quadrasa® + 40 mg Solupred®
• Si échec, corticoïde oral
Prévenir des rechutes • dérivés 5-ASA oral (2-4 g) ou suppositoire (0,5-1g/j)
• azathioprine dans les formes chroniques actives
RCH étendue
Traiter les poussées • dérivés 5-ASA ou 4-ASA pendant 4-8 semaines
- voie orale (2-4 g) - et/ou rectale (lavements, suppositoires)
• si échec, ou poussée sévère : corticoïdes par voie orale et ± rectale
• si échec, ciclosporine ou chirurgie
Prévenir des rechutes • dérivés 5-ASA (2 g) • azathioprine/6-MP dans les formes chroniques actives • si échec, chirurgie
Colites graves
1ère ligne de traitement • Corticoïde IV (Ex : Solumédrol® 0,8 mg/kg/j)
• Lavement corticoïdes (Ex : Solupred® 80 mg dans 100 ml)
• Perfusion IV
• Surveillance clinique, Hb, albuminémie, ASP
2ème ligne : échec à J5 • Ciclosporine IV
• Infliximab
• Colectomie subtotale + double stomie
Objectif principal : échec du traitement
p=0,49 60 %
54 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence de taux d’échec IFX vs. Cys : - 6,4 % (IC à 95% : - 24,8 à 12,0 %)
Taux de réponse à J7
p=0,97
Réponse : score de Lichtiger < 10 et baisse ≥ 3 points par rapport à l’inclusion
85,4 % 85,7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cys (n=55) IFX (n=56)
Différence Cys vs. IFX: - 0,3 % (IC à 95% : -13,3 - 12,8 %)
Colectomie
Days since randomization
988470564228140
Cole
cto
my-f
ree s
urv
ival 1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
arm
Cys
IFX
p=0,66 IFX: 21± 5 % Cys: 18 ± 5 %
Tau
x d
e s
urv
ie s
ans
cole
cto
mie
Taux de colectomie
0 14 28 42 56 70 84 98
Jours depuis la randomisation
A venir….
Traitement des maladies inflammatoires intestinales
Objectifs
Moyens
Stratégies
Les traitements actuels ne diminuent pas le recours à la chirurgie
• Bouguen G, Peyrin-Biroulet L. Gut 2011;60:1178–81
0
10
20
30
40
50
60
70
Population-based studies
(within 5 years)
Randomised controlled trials
(at 1 year)
Referral centre trials (within 5 years)
Before the era of biologics
In the era of biologics 44.4
29.0
9.1 3.7
23.6
21.4
Rat
e o
f su
rge
ry (
%)
Ancienneté de la maladie et réponse aux anti TNF
Schreiber S, et al. J Crohn’s Colitis 2012 (Epub ahead of print]
CHARM: clinical remission with adalimumab at Week 26
0
25
50
Duration of CD
75
100
% o
f p
atie
nts
in r
em
issi
on
(C
DA
I <1
50
)
<2 years 2 to <5 years >5 years
p=0.008 p=0.56 p<0.001
Placebo Adalimumab
7/37 26/56 12/53 27/95 116/366
19
46
23 28
10
32
17/170
0
10
20
30
40
50
AZA n=109
IFX n=93
IFX+AZA n=107
16.5%
30.1%
43.9%
p≤0.001
p=0.023
p=0.055 =NS
† = absence d’ulcération muqueuse à S26 (érythème résiduel possible)
‡ Inclus patients avec ulcération prouvée en baseline et éligibles pour l’analyse à S26.
Étude SONIC Cicatrisation muqueuse à S26 †‡
Colombel JF et al. UEGW 08 OP001
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (I)
• Méthode
– essai multicentrique, contrôlé, en double aveugle
– rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère, naïfs d’immunosuppresseurs et d’anti-TNF
– randomisation en trois bras : azathioprine (AZA), infliximab (IFX), AZA + IFX
– objectif principal : taux de rémission sans corticoïdes à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de rémission sans corticoïdes à S16
p = 0,813
p = 0,032
p = 0,017
Pa
tie
nts
(%
)
85
24 22
40
0
20
40
60
80
100
AZA
(n = 76)
IFX
(n = 77) AZA + IFX
(n = 78)
Taux de cicatrisation muqueuse à S16
DDW 2011 – D’après Panaccione R. et al. CO 835
Taux de réponse clinique à S16
Pa
tie
nts
(%
)
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
p < 0,05
p < 0,05
p = NS
Objectifs secondaires
– taux de réponse à S16
– taux de cicatrisation endoscopique à S16
86
50
69 77
0
20
40
60
80
100
AZA
(n = 76)
IFX
(n = 77)
AZA + IFX (n = 78)
37
55 63
0
20
40
60
80
100
AZA
(n = 76)
IFX
(n = 77)
AZA + IFX
(n = 78)
SUCCESS : Infliximab (IFX), azathioprine (AZA) ou IFX + AZA dans la RCH modérée à sévère ? (II)
Step-up (N=67) Top-down (N=66)
CS
+ AZA
MTX
+ IFX IFX + AZA
AZA + IFX episod.
+CS
CDAI 220-450 Diagnosis < 4 yrs Naïve for CS and IS
Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease
An open randomised trial
Hommes et al, Lancet 2008
SUTD
131 CD patients
Step-up accéléré vs. Top-down systématique Rémission sans stéroïde
D’Haens G, et al. Lancet 2008:371:660‒667
Pro
port
ion o
f patients
in r
em
issio
n (
%)
Weeks
14 26 52 78 104
P=0.0001 P=0.006 P=0.028 P=0.797 P=0.431
0
20
40
60
80
100 Early combined immunosuppression group
Conventional management group
Top down Step up
p=0.003
19/26 (73%)
7/23 (30%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hommes et al, Lancet 2008
SUTD
No ulcer at M24 (Evaluable patients)
Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease
An open randomised trial
The corresponding endoscopy scores were 0.7 (SD 1.5) and 3.1 (2.9) (p=<0·001). Endoscopic healing was not associated with CDAI-defined remission.
Paul et al. Inflamm Bowel Dis (Sous presse)
Les taux d’infliximabémie sont associés à une cicatrisation muqueuse
Managing loss of response to anti-TNF therapy in Crohn’s Disease: drug monitoring
Bendtzen K, et al. Scand J Gastro; 2009;44:774-81; Rutgeerts P, et al. Gut 2010;59:7–8; Ben-Horin S, et al. Gut 2011;60:41–8; Afif W, et al. Am J Gastro 2010;105:1133–9
IBD-related inflammation?
Fibrotic stricture or
fistula?
Yes No
Low trough level ?
Surgery, endoscopic
dilation
IBS, BOG, BSD, infection ?
No Yes
Yes No
Switch to a different class
Anti-drug antibodies?
Intensify dose
Switch anti-TNF or still intensify dose (?) + add immunomodulator (?)
BOG, bacterial overgrowth; BSD, bile salt diarrhoea; IBS, irritable bowel syndrome
Essai TAILORIX (GETAID)
Biologic Naïve Subjects with active luminal CD (N=120)
Visits Cohort 1
n=40
Cohort 2
n=40
Cohort 3
n=40
IFX 5 mg/kg (0,2,6 then every 8 wks)
+ AZA 2-2.5 mg/kg (if tolerated)
Upon Clinical Relapse
and/or TL ↓: †
-1st time: IFX 7.5 mg/kg
-2nd time: IFX 10mg/kg
Upon Clinical Relapse
and/or TL ↓:
†
-IFX 10 mg/kg
Only upon
Elevated CDAI:
-IFX 10 mg/kg
*
* *
Primary endpoint: steroid-free remission between wk22 and wk54 (CDAI <
150) and endoscopic healing at wk54
*Infusions †TL↓: decreased through level
Week 22
Week 14
Week 30
Week 38
Week 46
Week 54 Ileocolonoscopy
Week 6
Week 2
Week 0
*
*
*
*
*
*
Week 12 Ileocolonoscopy/TL
18
26
34
42
50
Ileocolonoscopy at
screening
