Traitement curatif de la carcinomatose

péritonéale: utopie ou réalité?

Isabelle Deshaies, MD, FRCSC

Objectifs

• Pouvoir discuter de la différence entre les métastases péritonéales et les métastases d’organes • Connaître les principes de base de la CHIP et les résultats attendus • Identifier les pathologies pour lesquelles une CHIP pourrait être indiquée et discuter de la sélection des patients • Diriger les candidats potentiels vers les ressources appropriées d’évaluation

Conflits d’intérêts

• Comité aviseur Nexavar (Bayer)

Concepts de bases

• Surface péritoine = Surface corporelle totale • 90% péritoine viscéral vs 10% pariétal

• « Barrière péritonéale » • Clairance 1/√Poids moléculaire • Lipophile ou non

• « Efficacité métastatique » élevée • Se défend moins bien contre les cellules tumorales

Mauvais pronostic 3 études sur l’évolution naturelle

Jayne 2002 Singapour

Evocape-1 2000 France

Chu 1989 US-Arkansas

Patients N=349 CP Database chir 3019pt

N=370 CP Dx intra-op

N=100 CP Dx intra-op

Colorectal 7 mois

(9 mois si localisée) 5,2 mois 6,0 mois

Gastrique -

3,1 mois 1 mois

Pancréatique -

2,1 mois 0,7 mois

• Similaire: • âge, sexe, ECOG, taille tumorale

• Différent: • méta foie / pms

Survie Médiane

• PC = 12.7 mois • Non-PC = 17.6 mois

• Différence persiste • Sous groupe type de Tx • Ajustement pour covariable

Origine de la carcinomatose

Contiguïté

Iatrogénique

Systémique (+ rare)

Étiologie

2/3 Digestive 50% colo-rectal 20% gastrique

20% Pancréatique

1/3 Non Digestive > 50% ovaire

Pms, sein,mélanome mésothéliome

Essaimage surtout par contiguité

Concepts de base • Peut être le seul site métastatique • Autres voies de dissémination que sang et lymphe • Même des cellules très bien différenciées peuvent s’implanter (pseudomyxome) • Maladie « loco-régionale »

• Péritoine relativement isolée de la chimiothérapie systémique

Besoin d’un Tx local agressif

Péritoine vs organes

• Contamination de la cavité

• Plus « focal »

CHIP : 2 Principes clefs

1)  Cytoréduction complète (macroscopique)   Pas d’autres sites métastatiques   Résection complète du cancer   Étendue acceptable   Bonne QOL post-op: pas de grêle court…

2)  Traiter la cavité (microscopique)  Traite les cellules isolées < 1-2 mm  Traitement à base de chimiotx et hyperthermie

Hyperthermie

430C

Inhibe synthèse et réparation ADN:

Cytotoxique directe Potentialise la chimio

CHIP: cible 39-420

Technique chirurgicale: Extension et résécabilité PCI = nombre de régions atteintes X taille des nodules

Maximum = 39

Taille nodules = • LS1 : 0 à 5 mm • LS2 : 5 à 5 cm • LS3 : > 5 cm

Après résection : • CC0 : 0 mm • CC1 : < 2,5 mm • CC2 : > 2,5 mm • CC3 : > 2,5 cm

Sugarbaker

CHIP: technique

1. Exploration minutieuse -  Extension -  Critère de non résécabilité

2. Cytoréduction complète -  Fulguration vs résection -  Ouverture des plans de dissection

3. CHIP - Protocole variable

4. Reconstruction

Cytoréduction + CHIP: les évidences

Verwaal JCO 2003, 21; 3737-43 AND Ann Surg Oncol 2008; 15 :2426-32

44 5FU systemique

Expérimental 54 pt

Tx Standard 51 pt

Randomisation 105 CCR pt

49 CHIP (33 chimio adjuvante)

OS = 12,6 mois OS = 22,2 mois OS CCR0 = 48 mois

Arrêt prématuré À 2 ans

Pas d’autres études de phase III…

• ACOSOG Z 6091 sur traitement standard avec ou sans HIPEC fermée prématurément (1 pt inclus en 2 ans…)

• Similaire aux données sur les hépatectomies pour métastases (aucune étude de phase III)

C.P. d’origine colorectale

• Cancer fréquent • 1 : 20 individus

• Incidence • Synchrone 4-10% • Au décès ad 40%

• Sous-estimée

CHIP et cancer colorectal

Études n Technique OS Médiane Mois (CC-0)

5YOS % (CC-0)

DCD Morbidité

Québec 2013 MR 25 Fermée - oxali 36% 4% 20%

Hollande(multi) 2013 600 Ouverte - MMC 33m 31% 3% 34%

AFC (multi) 2010 523 - 30,1 (33) 27% (30%) 3% 30%

Multi-institut 2004 506 - 19,2 (-) 19% (31%) 4% 22,9%

Elias 2009 48 Ouverte, oxali 62,7 (62,7) 51% (51%) - -

Morris 2008 41 Ouverte, MMC 29 (-) - - 34%

Verwaal 2008 53 Ouverte, MMC 22,2 (48) - (45%) 7,5% -

Verwaal 2005 117 Ouverte, MMC 21,8 (42,9) 19% (-) 8% 35%

Kianmanesh 2007 43 Ouv, MMC + cisp 38,4 (-) 4YOS 44% 2,3% 31%

Sugarbaker 2006 70 Ouverte, MMC 33 (33) 32% (32%) - -

Glehen 2004 53 Fermée, MMC 12,8 (32,4) 11% (22%) 4% 23%

Shen 2004 77 Fermée, MMC 16 (28) 17% (34%) 12% 31%

35m 30%

Pseudomyxome peritonei (PMP)

>  Classification de Ronnet = 3 classes   G1 et G2 = Bas grade   G3 = Haut grade

>  Rare, 1-2/million

>  Appendiculaire > 95% cas

>  1/1000 appendicectomie

>  Survie à 5 ans < 50% avec tx « classique »

CHIP et PMP Étude N Méthode OS Med 5YOS 10YOS DCD Morbidité

Multicent 2012 2298 - 196m 74% (85%) 63% (75%) 2% 24%

Hollande 2013 300 Ouverte - MMC 130m 65% - 3% 34%

Turin 2013 80 Cisplat + MMC 144m - - 0% 52.5%

AFC 2008 301 - > 100 73% (84%) 55% (61%) 4,4% 41%

Elias 2008 105 Ouverte -- Not reach 80,2% -- 7,6% 67,6%

Deraco 2008 104 Ferm, MMC cisp - 78,3% - 1% 25%

Verwaal 2007 103 Ouverte, MMC - 60% > 50% 7% 54%

Levine 2006 110 Fermée, MMC - 53,4% - 6% 38%

Moran 2006 85 - - 72% - 8% -

Sugarbaker ‘04 501 Ouverte, MMC 156m 72% 55% 2% 59%

Miner 2005 97 NO CHIP 117m - 21% 4% 16%

>100m 75% 55%

Mésothéliome péritonéal

• Rare: 1 – 15/million USA • 2e site le plus fréquent après plèvre • Amiante = facteur de risque • Aussi: Érionite, SV 40 • Chimio systémique = 12 mois

Pronostic très différent selon l’histologie G1 papillaire, adénomatoide, multikystique G2 épithélioide G3 sarcomatoid et biphasique

Mésothéliome péritonéale

Étude N Méthode OS Med 5YOS DCD Morbidité

Yan Multicent 2009

405 - 53m (94m) 47% 2% 31%

Alexander Multicent 2013

211 Fermée Cisplat ou MMC

38.4m 41% 2.3% 30%

Baratti 2013 Unicentrique

108 Fermé Cisplat + doxo ou

MMC

63.2m 43.6% (7YOS)

1.9% 38.9%

Robella 2014 Unicentrique

42 Fermé Cisplat + doxo

65m 44% 7.1% 35.7%

Yan. JCO 2009; 27(36): 6237-42 Alexander. Surgery 2013; 153(6): 779-86 Baratti. Eur J Cancer 2013, 49(15): 3140-8 Robella.Miberva Chir 2014, 69(1): 9-15)

55m 44%

CHIP et autres cancers

• Estomac • Études surtout japonaises • Phase III n=68 pt (34 CHIP) • OS 6.5m vs 11m (CHIP) • 3YOS 0% vs 5.9%

• AFC peu encourageant (OS: 7 mois)

• Ovaire • Bonne survie avec cytoréduction + chimio systémique • CHIP pour cancer récidivant?

• Autres cancers: anecdotique

Pourquoi la CHIP demeure peu acceptée / utilisée par les médecins?

1)  Croyance répandue que la C.P. est une maladie incurable

2)  Taux rapporté de mortalité et morbidité de la CHIP initialement élevé

3)  Pas de grandes études de phase III disponible, critique du « biais de sélection »

4)  Peu de centres offrent ce traitement

Cytoréduction + CHIP =

Survie long terme BEG

CP Isolée

Toujours est-il que…

La survie dépend de l’histologie

Multicentrique de 1290 pts

La survie dépend de la qualité de la cytoréduction

Histologie mixte

Multicentrique de 1290 pts

CCR exclusivement

Plus le PCI est élevé, moins la survie est bonne

(Cancer colorectal)

Sélection des patients

1)  Histologie tumorale   Pseudomyxome péritonei   Mésothéliome péritonéale   Adénok colorectal et appendiculaire PCI < 16-20

2)  Étendue de la maladie   Cytoréduction complète possible   Pas de métastases (extra-abdominales)   Pas de grêle court

3)  Bon état de santé global   Âge < 65 – 70 ans

Centre de référence

• Hôpital Maisonneuve-Rosemont • Dr Pierre Dubé • Dr Lucas Sidéris

• Hôpital Notre Dame • Dr Rami Younan

• RUIS McGill

Conclusion

• La carcinomatose péritonéale est différente des autres types de métastases, il faut initialement la considérer comme une maladie locorégionale

• Pour des patients très sélectionnés, la chirurgie de cytoréduction complète associée à la CHIP peut être curative

Bibliographie •  Elias, Gilly, Glehen & al., Carcinose péritonéales d’origines digestives et

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