TRAITEMENT CHEZ L’ADULTE DE L’HYPONATRÉMIE SECONDAIRE AU SYNDROME DE SÉCRÉTION

INAPPROPRIÉE D’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE (SIADH)

PLACE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE : Le tolvaptan est un traitement de l’hyponatrémie chronique secondaire à un SIADH en deuxième intention c’est à dire en cas de contre-indication ou d’échec (essentiellement en raison de la non-observance du patient) à la restriction hydrique. La Commission rappelle que le traitement par tolvaptan ne doit pas être instauré en cas d’hyponatrémie aiguë c’est-à-dire dans les 24 à 48 premières heures de prise en charge de l’hyponatrémie. Elle préconise une surveillance et une réévaluation très régulières de l’intérêt de la poursuite du traitement. Enfin, elle souligne l’importance de la surveillance de la fonction hépatique au cours du traitement en raison de la toxicité hépatique en cas d’administration réitérée.1

2

Le SIADH est actuellement la première cause d’hyponatrémie (natrémie <135 mmol/L), à la fois chez le patient ambulatoire et chez le patient hospitalisé.2,3

Définition du syndrôme de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH) 4,5

• Persistance de la sécrétion de vasopressine en l’absence de stimulus volémique.

• La sécrétion excessive de vasopressine induit une réabsorption d’eau au niveau du canal collecteur.

• Expansion volémique avec dilution de sodium conduisant à une hyponatrémie

Principales étiologies 6

Pathologies tumorales • Carcinomes : poumon à petites cellules, mésothéliome pulmonaire, oropharynx, estomac, duodénum, pancréas, uretère, vessie, prostate, endomètre

• Lymphomes, sarcomes• Tumeurs cérébrales

Affections pulmonaires telles que • Pneumonies bactériennes et virales, abcès pulmonaires, tuberculose, aspergillose

• Asthme • Mucoviscidose

Affections du système nerveux central • Infections : encéphalite, méningite, abcès cérébral, infection par le VIH • Traumatisme crânien, hydrocéphalie, thrombose du sinus caverneux,

hématome sous-dural • Sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré, syndrome de sevrage,

porphyrie aiguë intermittente, délirium tremens, maladie de Shy-Drager

Médicaments stimulant la production d’ADH par l’hypothalamus ou potentialisant son effet • Chloropropamide, IPP*, ISRS**, Carbamazépine

Médicaments ayant une activité ADH • Desmopressine, oxytocine

Autres • Génétique : mutation activatrice du récepteur de l’ADH • Idiopathique • Transitoire : exercice d’endurance, stress, nausées, douleur, anesthésie

HYPONATRÉMIE ET SYNDROME DE SÉCRÉTION INAPPROPRIÉE DE L’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE (SIADH) CHEZ L’ADULTE

*IPP : Inhibiteur de la pompe à protons **ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

3

Critères diagnostiques du SIADH 4,5 chez l’adulte• Élimination des autres causes d’hyponatrémie

• Hyponatrémie hypotonique

• Euvolémie (absence d’œdème ou d’hypovolémie) = secteur extracellulaire

• Osmolalité urinaire > 100 mOsm/kg

• Excrétion urinaire sodée maintenant l’équilibre de la balance sodée

• Fonction rénale, surrénale et thyroïdienne normales

Pathologies tumorales • Carcinomes : poumon à petites cellules, mésothéliome pulmonaire, oropharynx, estomac, duodénum, pancréas, uretère, vessie, prostate, endomètre

• Lymphomes, sarcomes• Tumeurs cérébrales

Affections pulmonaires telles que • Pneumonies bactériennes et virales, abcès pulmonaires, tuberculose, aspergillose

• Asthme • Mucoviscidose

Affections du système nerveux central • Infections : encéphalite, méningite, abcès cérébral, infection par le VIH • Traumatisme crânien, hydrocéphalie, thrombose du sinus caverneux,

hématome sous-dural • Sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré, syndrome de sevrage,

porphyrie aiguë intermittente, délirium tremens, maladie de Shy-Drager

Médicaments stimulant la production d’ADH par l’hypothalamus ou potentialisant son effet • Chloropropamide, IPP*, ISRS**, Carbamazépine

Médicaments ayant une activité ADH • Desmopressine, oxytocine

Autres • Génétique : mutation activatrice du récepteur de l’ADH • Idiopathique • Transitoire : exercice d’endurance, stress, nausées, douleur, anesthésie

HYPONATRÉMIE ET SYNDROME DE SÉCRÉTION INAPPROPRIÉE DE L’HORMONE ANTIDIURÉTIQUE (SIADH) CHEZ L’ADULTE

*IPP : Inhibiteur de la pompe à protons **ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

4

Rôle physiologique de la vasopressine dans l’équilibre hydro-électrolytique• La vasopressine (hormone antidiurétique) permet le maintien de l’équilibre

hydro-électrolytique en régulant la réabsorption de l’eau par les reins.4

AVP = vasopressine ; AQP = aquaporines ; Gs = protéines G stimulatrices ;

Tube collecteurCellule principale

H2 O

H 2O

H2 O

H2O

Na+

K+

Na+

ADN

Intersticium (Sang) Tube collecteur

Adressage à la membrane

AQP 3 et 4(Constitutives)

K+

Samsca® bloque la liaisonde la vasopressine auxrécepteurs V2

Inhibition de la synthèseet de l'adressage à la membrane des aquaporines-2

Ce qui empêche l’absorptiond’eau libre

AQP-2

PKAGs

SAMSCA

SAM

SCA

Synthèse

Mécanisme d’action de Samsca®

SAM

SCA

AMPc

=

MÉCANISME D’ACTION DE SAMSCA®, ANTAGONISTE DE LA VASOPRESSINE

Mécanisme d’action de Samsca® 2

5

• La vasopressine exerce son action antidiurétique au niveau du tube collecteur du rein, en activant les récepteurs V2 de la cellule principale. Cette activation permet l’insertion d’aquaporine au niveau de la membrane apicale et la réabsorption d’eau.4-6

AMPc = 3’,5’ adénosine monophosphate cyclique ; PKA = protéine kinase A

Tube collecteurCellule principale

H2 O

H 2O

H2 O

H2O

Na+

K+

Na+

ADN

Intersticium (Sang) Tube collecteur

Adressage à la membrane

AQP 3 et 4(Constitutives)

K+

Samsca® bloque la liaisonde la vasopressine auxrécepteurs V2

Inhibition de la synthèseet de l'adressage à la membrane des aquaporines-2

Ce qui empêche l’absorptiond’eau libre

AQP-2

PKAGs

SAMSCA

SAM

SCA

Synthèse

Mécanisme d’action de Samsca®

SAM

SCA

AMPc

=

6

Instauration du traitement chez l’adulte (>18 ans) : en milieu hospitalier• 1 comprimé de 15 mg une fois par jour

• A avaler avec un verre d’eau, sans croquer

• Ne pas prendre Samsca® avec du jus de pamplemousse

• Administration de préférence le matin

• Pendant ou en dehors du repas

• Pas d’ajustement posologique nécessaire chez :

- les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée

- les sujets âgés

- les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B)

Patients insuffisants hépatiques sévères (score de Child-Pugh classe C) : aucune donnée disponible. Il convient d’administrer le traitement avec prudence et de surveiller les électrolytes et le bilan volémique.

Patients en anurie et patients insuffisants rénaux sévères : Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie. Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa tolérance dans cette population ne sont pas bien établies.

SAMSCA® EN PRATIQUE7

mg/jour

15mg/jour

7,5Maximum

Pour les autres patients

mg/jour

60Pour les patients présentant un

risque de correction trop rapide de la natrémie

mg/jour

30Peut être

augmenté àPeut être initié à

Envisager la dose

Posologie recommandée

Afin d’éviter une correction trop rapide de la natrémie son augmentation ne doit pas dépasser 12 mmol/L/24 h

7

Augmentation de la dose possible pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée :• Toujours initier à 15 mg/jour en une seule prise et augmenter

à intervalles ≥ 24h.

• Ne pas dépasser 60 mg par jour en 1 seule prise.

• Tenir compte de la tolérance du patient. Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, par exemple les patients atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l’origine est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de 7,5 mg doit être envisagée.

• Pendant la période d’augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés.

Durée de traitement :• Si l’augmentation de la concentration sérique en sodium des patients

est adéquate :

- surveiller à intervalles réguliers la pathologie sous-jacente et la natrémie,

- puis évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire.

• Dans le contexte d’une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement.

• Le traitement par Samsca® devra durer jusqu’à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne représente plus un problème clinique.

• En cas d’amélioration insuffisante de la natrémie, d’autres options de traitement doivent être envisagées à la place ou en plus de Samsca®. L’utilisation de Samsca® en association avec d’autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie.

8

Surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique :• Chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints

d’insuffisances rénale ou hépatique.

• Démarrer la surveillance de la natrémie au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement car l’administration de Samsca® peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥ 12 mmol/L par 24 heures).

• Poursuivre la surveillance au moins toutes les 6 heures pendant les deux premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée.

Correction trop rapide de la natrémie• Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent

être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie.

SAMSCA® EN PRATIQUE7

Surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique et de la correction trop rapide de la natrémie

Surveillance pendant les 48 premières heures

DÉMARRAGE DU TRAITEMENT

SURVEILLANCE TOUTES LES 4 À 6 HEURES

24

6

8

10

12

14

16

18

202224

2826

30

32

34

36

38

40

42

4446 DÉMARRER

SURVEILLANCE

DÉLAI MAXIMUMPOUR DÉMARRERLA SURVEILLANCE

0

9

• Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥ 12 mmol/L/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésies spastiques, convulsions, coma ou décès. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement.

• Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10-12 mmol/L/24 heures et inférieure à 18 mmol/L/48 heures.

• Des limites de précaution plus importantes sont donc nécessaires pendant la phase de traitement précoce.

• Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/L au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/L au cours des 6-12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥ 12 mmol/L en 24 heures ou ≥ 18 mmol/L en 48 heures, le traitement par tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.

• Chez les patients exposés à un risque important de survenue de syndromes démyélinisants, par exemple ceux présentant une hypoxie, un alcoolisme ou une malnutrition, le niveau approprié de correction du sodium peut être inférieur à celui des patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

• Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie avant l’instauration d’un traitement par Samsca® doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du traitement. L’administration concomitante de Samsca® et d’autres traitements de l’hyponatrémie et de médicaments qui augmentent la natrémie n’est donc pas recommandée pendant le traitement initial ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir rubrique Interactions médicamenteuses du RCP).

10

Contre-indications• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients, à la benzazépine

ou aux dérivés de la benzazépine (cf. Mises en garde et précautions d’emploi)

• Anurie

• Déplétion volémique

• Hyponatrémie avec hypovolémie

• Hypernatrémie

• Patients qui ne ressentent pas la soif

• Grossesse

• Allaitement

Nécessité urgente d’augmenter la natrémie de façon importanteLe tolvaptan n’a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la natrémie. Un autre traitement doit être envisagé pour ces patients.

Accès à l’eauLe tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, une sécheresse buccale et une déshydratation (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau et pouvoir en boire en quantité suffisante. Pour le traitement des patients limitant leur apport liquidien, des précautions supplémentaires sont nécessaires afin d’éviter la survenue d’une déshydratation trop importante.

DéshydratationLe bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique.

SAMSCA® EN PRATIQUE7

Contre-indications, autres mises en garde et précautions d’emploi

11

Obstruction des voies urinairesLa diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d’une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels (diminution de la miction) ont un risque plus important de développer des rétentions urinaires aiguës.

DiabèteLes patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par ex., supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients diabétiques sous tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence s’applique particulièrement aux patients atteints d’un diabète de type II mal équilibré.

Hépatotoxicité idiosyncrasiqueDes lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (polykystose rénale de transmission autosomique dominante (PKRAD)) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir rubrique Effets indésirables).

Depuis sa commercialisation chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino-transférase sérique (ALT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 x la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 3 patients traités par tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALT a été observée chez des patients traités par le tolvaptan [4,4 % (42/958)] comparé à ceux recevant le placebo [1,0 % (5/484)]. Une élévation (>3xULN) des taux d’aspartate amino-transférase sérique (AST) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des altérations des enzymes hépatiques ont été observées au cours des 18 premiers mois du traitement.

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Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut potentiellement causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant être mortelles. Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observés (voir rubrique Effets indésirables).

Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de suspicion de lésion hépatique, le tolvaptan doit être immédiatement arrêté, le traitement approprié doit être instauré, et des examens doivent être réalisés pour déterminer la cause probable. Le tolvaptan ne doit pas être réinstauré avant d’avoir définitivement établi que la cause des lésions hépatiques observées n’est pas liée au traitement par tolvaptan.

AnaphylaxieDepuis sa commercialisation, de rares cas d’anaphylaxie (notamment choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été signalés après l’administration de Samsca®. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant une hypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine sont susceptibles de présenter une réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (cf. Contre-indications). En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, arrêter immédiatement l’administration de Samsca et instaurer un traitement approprié.

Intolérance au lactose et au galactoseSamsca contient du lactose comme excipient. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

SAMSCA® EN PRATIQUE7

Contre-indications, autres mises en garde et précautions d’emploi

SAMSCA 7,5 MG, COMPRIMÉS ; SAMSCA 15 MG, COMPRIMÉS ; SAMSCA 30 MG, COMPRIMÉS ; (TOLVAPTAN) DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Samsca®, 7,5 mg comprimés ; Samsca®, 15 mg comprimés ; Samsca®, 30 mg comprimés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Samsca®, 7,5 mg comprimés : chaque comprimé contient 7,5 mg de tolvaptan. Excipient à effet notoire : 51 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé. Samsca®, 15 mg comprimés : chaque comprimé contient 15 mg de tolvaptan. Excipient à effet notoire : 35 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé. Samsca®, 30 mg comprimés : chaque comprimé contient 30 mg de tolvaptan. Excipient à effet notoire : 70 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé. Excipients : amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laque d’aluminium carmin d’indigo (E 132). FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé. Samsca®, 7,5 mg comprimés : comprimés bleu, de forme rectangulaire, mince et convexe, de dimensions 7,7 × 4,35 × 2,5 mm avec les mentions « OTSUKA » et « 7.5 » en creux sur une face. Samsca®, 15 mg comprimés : comprimés bleu, de forme triangulaire, mince et convexe, de dimensions 6,58 × 6,2 × 2,7 mm, avec les mentions « OTSUKA » et « 15 » en creux sur une face. Samsca®, 30 mg comprimés : comprimés bleu, rond, mince et convexe, de dimensions Ø8 × 3.0 mm avec les mentions « OTSUKA » et « 30 » en creux sur une face. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Samsca® est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’hyponatrémie secondaire au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : En raison de la nécessité d’une phase d’augmentation des doses avec surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi), le traitement par Samsca® doit être instauré en milieu hospitalier. Posologie : Tolvaptan doit être instauré à une dose de 15 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance du patient, cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée. Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, par exemple les patients atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l’origine est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de 7,5 mg doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Pendant la période d’augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). En cas d’amélioration insuffisante de la natrémie, d’autres options de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan. L’utilisation du tolvaptan en association avec d’autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Chez les patients pour lesquels l’augmentation de la concentration sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra être effectuée à intervalles réguliers afin d’évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire. Dans le contexte d’une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu’à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne représente plus un problème clinique. Samsca® ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Populations particulières : Insuffisance rénale : Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir rubrique Contre-indications). Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa sécurité d’emploi dans cette population ne sont pas bien établies. D’après les données disponibles, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée. Insuffisance hépatique : Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B). Patients âgés : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Samsca® n’est pas recommandé chez ces patients. Mode d’administration : Voie orale. L’administration doit avoir lieu de préférence le matin, pendant ou en dehors du repas. Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d’eau. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, ou à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (voir rubrique Mises en gardes spéciales et précautions d’emploi) ; Anurie ; Déplétion volémique ; Hyponatrémie avec hypovolémie ; Hypernatrémie ; Patients qui ne ressentent pas la soif ; Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) ; Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI : Nécessité urgente d’augmenter la natrémie de façon importante : Le tolvaptan n’a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la natrémie. Un autre

traitement doit être envisagé pour ces patients. Accès à l’eau : Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, une sécheresse buccale et une déshydratation (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de l’eau et pouvoir en boire en quantité suffisante. Pour le traitement des patients limitant leur apport liquidien, des précautions supplémentaires sont nécessaires afin d’éviter la survenue d’une déshydratation trop importante. Déshydratation : Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique. Obstruction des voies urinaires : La diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d’une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels (diminution de la miction) ont un risque plus important de développer des rétentions urinaires aiguës. Équilibre hydro-électrolytique : L’équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les patients atteints d’insuffisances rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut provoquer une augmentation trop rapide de la natrémie (≥ 12 mmol/L par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après l’instauration du traitement. Pendant les deux premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures. Correction trop rapide de la natrémie : Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent être exposés à un risque plus important de correction trop rapide de la natrémie. Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥ 12 mmol/L/24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, modifications de l’humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès. Une surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique des patients sera donc effectuée après l’instauration du traitement (voir ci-dessus). Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de la natrémie doit être inférieure à 10-12 mmol/L/24 heures et inférieure à 18 mmol/L/48 heures. Des limites de précaution plus importantes sont donc nécessaires pendant la phase de traitement précoce. Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/L au cours des 6 premières heures d’administration ou 8 mmol/L au cours des 6-12 premières heures, la correction de la natrémie peut s’avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la natrémie et l’administration d’une solution hypotonique est recommandée. En cas d’augmentation de la natrémie ≥ 12 mmol/L en 24 heures ou ≥ 18 mmol/L en 48 heures, le traitement par tolvaptan doit être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée. Chez les patients exposés à un risque important de survenue de syndromes démyélinisants, par exemple ceux présentant une hypoxie, un alcoolisme ou une malnutrition, le niveau approprié de correction du sodium peut être inférieur à celui des patients ne présentant pas ces facteurs de risque. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Les patients ayant reçu un autre traitement de l’hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la natrémie (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions) avant l’instauration d’un traitement par Samsca® doivent être traités avec une grande prudence. En raison d’effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un risque plus important de correction rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du traitement. L’administration concomitante de Samsca® et d’autres traitements de l’hyponatrémie et de médicaments qui augmentent la natrémie n’est donc pas recommandée pendant le traitement initial ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Diabète : Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par ex., supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout traitement par le tolvaptan. Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, les patients diabétiques sous tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence s’applique particulièrement aux patients atteints d’un diabète de type II mal équilibré. Hépatotoxicité idiosyncrasique : Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d’essais cliniques étudiant une différente indication (polykystose rénale de transmission autosomique dominante PKRAD) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée (voir rubrique Effets indésirables). Depuis sa commercialisation chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée (voir rubrique Effets indésirables). Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d’alanine amino- transférase sérique (ALT) (supérieures à 3 x la limite supérieure de la normale) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine sérique totale (supérieures à 2 x la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 3 patients traités par tolvaptan. En outre, une incidence accrue d’élévations importantes des taux d’ALT a été observée chez des patients traités par le tolvaptan [4,4 % (42/958)] comparé à ceux recevant le placebo [1,0 % (5/484)]. Une élévation (> 3 x ULN) des taux d’aspartate

amino-transférase sérique (AST) a été observée chez 3,1 % (30/958) des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des altérations des enzymes hépatiques ont été observées au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations sont graduellement revenues à la normale après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le tolvaptan peut potentiellement causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant être mortelles. Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observés (voir rubrique Effets indésirables). Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de suspicion de lésion hépatique, le tolvaptan doit être immédiatement arrêté, le traitement approprié doit être instauré, et des examens doivent être réalisés pour déterminer la cause probable. Le tolvaptan ne doit pas être réinstauré avant d’avoir définitivement établi que la cause des lésions hépatiques observées n’est pas liée au traitement par tolvaptan. Anaphylaxie : Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l’administration de tolvaptan. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement. Les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine) peuvent présenter une réaction d’hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique Contre-indications). En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique Contre-indications), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves. Intolérance au lactose et au galactose : Samsca® contient du lactose comme excipient. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS : Administration concomitante avec d’autres traitements de l’hyponatrémie et des médicaments qui augmentent la natrémie : Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation concomitante de Samsca® et d’autres traitements de l’hyponatrémie tels qu’une solution hypertonique de chlorure de sodium, des préparations orales de sodium et des médicaments qui augmentent la natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements de la dyspepsie contenant du sodium, peuvent également augmenter la natrémie. L’utilisation concomitante de Samsca® et d’autres traitements de l’hyponatrémie ou d’autres médicaments qui augmentent la natrémie peut entraîner un risque plus important de correction rapide de la natrémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) et n’est donc pas recommandée pendant le traitement initial ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses où la correction rapide peut représenter un risque de démyélinisation osmotique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Inhibiteurs du CYP3A4 : L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de tolvaptan se traduisant par une augmentation jusqu’à 5,4 fois de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC). Les inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, antibiotiques macrolides, diltiazem) ne seront administrés en association avec le tolvaptan qu’avec prudence (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de tolvaptan a entraîné une augmentation de l’exposition au tolvaptan 1,8 fois supérieure. Les patients sous tolvaptan doivent éviter de boire du jus de pamplemousse. Inducteurs du CYP3A4 : L’administration d’inducteurs du CYP3A4 a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques en tolvaptan jusqu’à 87 % (ASC). Il convient de faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex., rifampicine, barbituriques) et de tolvaptan. Substrats du CYP3A4 : Chez le sujet sain, le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques d’autres substrats du CYP3A4 (par ex., warfarine ou amiodarone). Par ailleurs le tolvaptan a augmenté la concentration plasmatique de la lovastatine de 1,3 à 1,5 fois. Bien que cette augmentation soit sans conséquence clinique, elle suggère que le tolvaptan pourrait augmenter l’exposition à des substrats du CYP3A4. Diurétiques : Malgré l’absence apparente d’un effet synergique ou additif d’une utilisation concomitante de tolvaptan avec les diurétiques de l’anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d’agent thérapeutique peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d’insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent nécessiter l’interruption du traitement par tolvaptan et/ou par les diurétiques ou une réduction de la posologie ainsi qu’une augmentation de l’apport hydrique. Les autres causes potentielles d’une insuffisance rénale ou d’une déshydratation doivent être évaluées et examinées. Digoxine : Les concentrations de digoxine à l’état d’équilibre sont augmentées (augmentation de 1,3 fois de la concentration plasmatique maximale observée

[Cmax] et de 1,2 fois de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sur l’intervalle d’administration des doses [ASC]) après l’administration concomitante de plusieurs doses quotidiennes de 60 mg de tolvaptan. Une potentialisation de l’effet de la digoxine doit donc être recherchée chez les patients sous digoxine et tolvaptan. Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine : En plus de l’augmentation de l’élimination de l’eau, le tolvaptan peut bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 qui participent à la libération des facteurs de coagulation (facteur de von Willebrand par exemple) à partir des cellules endothéliales. Ainsi, en cas d’administration concomitante avec le tolvaptan, l’effet des analogues de la vasopressine comme la desmopressine peut être diminué chez les patients traités par ces analogues pour empêcher ou contrôler des hémorragies. FERTILITÉ, GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Il n’existe pas de données, ou il existe des données limitées, sur l’utilisation du tolvaptan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’Homme n’est pas connu. Samsca® est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par tolvaptan. Allaitement : Il n’existe pas d’information sur le passage du tolvaptan dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel (pour plus de détails, voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l’Homme n’est pas connu. Samsca® est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique Contre-indications). Fertilité : Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. EFFETS SUR L’APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES : Samsca® n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite ou l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges, une asthénie ou des syncopes peuvent survenir occasionnellement lors du traitement. EFFETS INDÉSIRABLES : Résumé du profil de sécurité : Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d’une base de données d’essais cliniques menés chez 3 294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la pharmacologie de la substance active. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et prévisibles au plan pharmacodynamique sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie, qui surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement. Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau : Les fréquences des effets indésirables des études cliniques sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu’ils sont dérivés de notifications spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d’« indéterminée ».

CLASSE DE SYSTÈMES D’ORGANES

FRÉQUENCETRÈS

FRÉQUENT FRÉQUENT PEU FRÉQUENT

FRÉQUENCE INDÉTERMINÉE

Affections du système immunitaire

Choc anaphylactique, Éruption cutanée généralisée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Polydipsie, Déshydration, Hyperkaliémie, Hyperglycémie, Hypoglycémie1, Hypernatrémie1, Hyperuricémie1, Appétit diminué

Affections du système nerveux

Syncope1, Céphalée1, Sensation vertigineuse1

Dysgueusie

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique

Affections gastro-intestinales

Nausées Constipation, Diarrhée1, Bouche sèche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Ecchymose, Prurit Rash prurigineux1

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie, Polyurie Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Soif Asthénie, Pyrexie, Malaise1

Affections hépatobiliaires

Troubles hépatiques2, Insuffisance hépatique aiguë3

Investigations Présence de sang dans l’urine1, Alanine aminotransférase augmentée (voir rubrique voir rubrique Mise en garde et précautions d’emploi)1, Aspartate aminotransférase augmentée (voir rubrique voir rubrique Mise en garde et précautions d’emploi)1, Créatinine sanguine augmentée

Bilirubine augmentée (voir rubrique Mise en garde et précautions d’emploi)1

Transaminases élevées2

Actes médicaux et chirurgicaux

Correction rapide de l’hyponatrémie, entraînant parfois des symptômes neurologiques

1. Observé dans les essais cliniques étudiant d’autres indications. 2. De l’étude de sécurité post-autorisation dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH. 3. Observée pendant la surveillance post commercialisation du tolvaptan dans l’indication PKRAD. Une transplantation hépatique a été nécessaire.

Description des effets indésirables sélectionnés : Correction rapide de l’hyponatrémie : Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, incluant une forte proportion de patients atteints de tumeurs (en particulier un cancer à petites cellules du poumon), les patients ayant des concentrations sériques de sodium de base très faibles, ainsi que les patients faisant un usage concomitant de diurétiques et/ou de solution de chlorure de sodium, l’incidence de la correction rapide de l’hyponatrémie s’est avérée être plus élevée que dans les essais cliniques. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr. SURDOSAGE : Des doses uniques allant jusqu’à 480 mg et des doses répétées allant jusqu’à 300 mg par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie, polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie (clairance d’eau libre abondante et prolongée). En cas de suspicion d’un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un ECG et un contrôle de la volémie sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu’à diminution de l’aquarèse. La dialyse peut s’avérer inefficace pour éliminer tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines plasmatiques humaines (> 98 %). PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES : Classe pharmacothérapeutique : diurétiques,

antagonistes de la vasopressine, Code ATC : C03XA01. Mécanisme d’action : Le tolvaptan est un antagoniste sélectif du récepteur V2 de la vasopressine bloquant spécifiquement la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l’AVP endogène. Chez les sujets sains adultes, l’administration orale de doses comprises entre 7,5 et 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent. Après administration de doses orales uniques de 7,5 à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques variant de 60 à 480 mg, en moyenne, environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle que soit la dose. Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus durables, sans pour autant influer sur l’ampleur de l’excrétion, les concentrations efficaces de tolvaptan étant maintenues plus longtemps. Efficacité et sécurité cliniques : Hyponatrémie : Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie <135 mEq/L) d’étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours par tolvaptan (n = 216) ou par placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose pouvait être augmentée à 30 puis à 60 mg/jour si nécessaire, en fonction de la réponse au traitement, en suivant un schéma posologique d’augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était de 129 mEq/L (min. 114 – max 136) à l’inclusion. Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l’ASC journalière moyenne de la natrémie entre les valeurs basales et le 4ème jour et entre les valeurs basales et le 30ème jour. Le tolvaptan est supérieur au placebo (p <0,0001) pour ces deux périodes, dans les deux essais. Cet effet a été observé chez tous les patients quel que soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie : patients gravement atteints (natrémie <130 mEq/L) ou légèrement atteints (natrémie : 130 à <135 mEq/L) et quelle que soit l’étiologie de la maladie (par ex., IC, cirrhose, SIADH / autre). Sept jours après l’arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous placebo. Après 3 jours de traitement, l’analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan que sous placebo (49 % contre 11 %). Cet effet s’est prolongé jusqu’au 30ème jour chez 60 % des patients traités par tolvaptan contre 27 % des patients traités par placebo. Ces résultats ont été observés quelle que soit la pathologie sous-jacente. Les résultats de l’auto-évaluation de l’état de santé utilisant le questionnaire SF-12, ont montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des scores mentaux chez les patients traités par tolvaptan en comparaison au placebo. Les données de sécurité et d’efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu’à 106 semaines lors d’un essai clinique chez des patients (quelle que soit l’étiologie) qui sont arrivés au terme de l’un des deux essais pivot sur l’hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement par tolvaptan lors d’un essai d’extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente. Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d’administration et s’est maintenue lors des évaluations suivantes jusqu’à la 106ème semaine. A l’arrêt du traitement, les natrémies ont diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la réintroduction d’une thérapeutique standard. Dans une étude pilote randomisée (1 :1 :1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints d’hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des doses uniques de 3,75, 7,5 et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n’étaient pas significativement corrélées à l’exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement corrélées avec l’équilibre hydrique ; le changement moyen dans l’équilibre hydrique montrait une diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux d’excrétion urinaire par rapport à l’origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux doses de 7,5 et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires. Insuffisance cardiaque : L’étude EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan [Efficacité de l’antagonisme de la vasopressine dans l’étude des résultats sur l’insuffisance cardiaque avec Tolvaptan]) est un essai clinique à long terme contrôlé en double aveugle chez des patients hospitalisés avec aggravation de l’IC et présentant des symptômes objectifs et subjectifs de surcharge volémique. Dans l’essai à long terme, 2 072 patients au total ont reçu 30 mg de tolvaptan en association avec une thérapeutique standard (TS) et 2 061, un placebo en association avec TS. Le principal objectif de l’étude était de comparer les effets du tolvaptan + TS et ceux du placebo + TS sur le délai de survenue avant décès toutes causes confondues et sur le délai de survenue du premier événement de type : décès d’origine cardiovasculaire (CV) ou hospitalisation pour IC. Le traitement par tolvaptan n’a pas eu d’effet favorable ou défavorable statistiquement significatif sur le critère survie globale ou sur le critère combiné de mortalité CV / hospitalisation pour IC. Il n’a

apporté aucune preuve convaincante d’un bénéfice clinique. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Samsca® dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyponatrémie par dilution (voir rubrique Posologie et mode d’administration pour les informations concernant l’usage pédiatrique). PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES : Absorption : Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56 %. L’administration concomitante d’une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l’ASC ni du volume urinaire. Après l’administration de doses orales uniques ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales forment un plateau, probablement en raison d’une saturation de l’absorption. Distribution : Tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques. Biotransformation : Le tolvaptan est majoritairement métabolisé par le foie. Moins de 1 % de la substance active intacte est excrétée sans changement dans les urines. Élimination : La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8 heures et les concentrations à l’état d’équilibre du tolvaptan ont été obtenues après la première dose. Des études effectuées avec du tolvaptan radiomarqué ont montré que 40 % de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait 32 % de la radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dans le plasma (3 %). Linéarité : Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7,5 et 60 mg. Pharmacocinétique chez des groupes de patients spéciaux. Âge : L’âge n’a pas d’influence significative sur la clairance du tolvaptan. Insuffisance hépatique : L’effet d’une fonction hépatique légèrement à modérément altérée (scores Child-Pugh classes A et B) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques d’origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n’a été observée pour les doses comprises entre 5 et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées. Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d’œdème hépatique a montré que l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains. Insuffisance rénale : Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque a montré que les concentrations de tolvaptan chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [Ccr] de 50 à 80 mL/min) ou modérée (Ccr de 20 à 50 mL/min) n’étaient pas significativement différentes de celles des patients dont la fonction rénale était normale (Ccr de 80 à 150 mL/min). L’efficacité et la tolérance du tolvaptan chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 10 mL/min n’ont pas été évaluées et sont, par conséquent, inconnues. DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE : Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse ne révèlent pas de risque particulier pour l’homme. Une tératogénicité a été remarquée chez les lapins qui ont reçu 1 000 mg/kg/jour (jusqu’à 15 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg recommandée, sur la base de l’ASC). Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapins à 300 mg/kg/jour (jusqu’à 5 fois l’exposition chez l’homme à la dose de 60 mg recommandée, sur la base de l’ASC). Dans une étude péri- et post-natale chez les rats, une ossification retardée et un poids corporel réduit chez les jeunes rats ont été observés à la dose élevée de 1 000 mg/kg/jour. Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets sur la génération parentale (diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n’a pas affecté les capacités de reproduction des mâles et aucun effet sur les fœtus n’a été observé. Chez les femelles, des cycles œstraux anormaux ont été constatés au cours des deux études. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour les effets sur la reproduction chez les femelles (100 mg/kg/jour) était d’environ 8 fois la dose totale quotidienne de 60 mg/jour sur une base de mg/m2. INCOMPATIBILITÉS : Sans objet. DURÉE DE CONSERVATION : Samsca® 7,5 mg comprimés : 5 ans. Samsca® 15 mg et Samsca® 30 mg comprimés : 4 ans. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. NATURE ET CONTENU DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR : Samsca®, 7,5 mg comprimés : Plaquettes PP/feuille d’aluminium. Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité Samsca®, 15 mg comprimés et Samsca®, 30 mg comprimés : Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. Présentations : 10 x 1 comprimés ; 30 x 1 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION : Pas d’exigences particulières. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292. 1101 CT, Amsterdam, Pays-Bas. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Samsca® 7,5 mg comprimés : EU/1/09/539/005 (10 × 1 comprimé) - CIP 34009 301 413 8 0 : boîte de 10 comprimés - Plaquettes PP/feuille d’aluminium. EU/1/09/539/006 (30 × 1 comprimé) - CIP 34009 301 413 9 7 : boîte de 30 comprimés - Plaquettes PP/feuille d’aluminium.

EU/1/09/539/007 (10 × 1 comprimé) - CIP 34009 301 631 7 7 : boîte de 10 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuil le d’aluminium pour délivrance à l’unité. EU/1/09/539/008 (30 × 1 comprimé) - CIP 34009 301 631 8 4 : boîte de 30 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. Samsca® 15 mg comprimés : EU/1/09/539/001 (10 × 1 comprimé) - CIP 34009 399 352 7 0 : boîte de 10 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. EU/1/09/539/002 (30 × 1 comprimé) - CIP 34009 399 353 3 1 : boîte de 30 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. Samsca® 30 mg comprimés : EU/1/09/539/003 (10 × 1 comprimé) - CIP 34009 399 355 6 0 : boîte de 10 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. EU/1/09/539/004 (30 × 1 comprimé) - CIP 34009 399 356 2 1 : boîte de 30 comprimés - Plaquettes thermoformées en PVC/feuille d’aluminium pour délivrance à l’unité. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE : Liste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint. Non inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Non inscrit sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités. Disponible et remboursable de façon exceptionnelle et transitoire (Produit Hospitalier Importé). Médicament rétrocédable par les Pharmacies à Usage Intérieur. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de première utilisation : 03/08/2009. Date de dernier renouvellement : 19/06/2014. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : Octobre 2018. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des Médicaments http ://www.ema.europa.eu. V16.07.2019 REPRÉSENTANT LOCAL : Otsuka Pharmaceutical France SAS, Immeuble Atria, 1-15, avenue Edouard Belin, CS 40066, 92566 Rueil-Malmaison Cedex. Tél. : 01 47 08 00 00. Fax : 01 47 51 88 09. Information Médicale – Tél. (numéro à tarification spéciale) : 0811 740 400 - Email : medical.information@otsuka-europe.com. Pharmacovigilance : Nous vous rappelons que tout effet indésirable doit être déclaré à votre CRPV de rattachement géographique ou via le portail de signalement des évènements sanitaires indésirables du ministère chargé de la santé www.signalement-sante.gouv.fr. Pour plus d’information, consulter la rubrique « Déclarer un effet indésirable » sur le site Internet de l’ANSM : http ://ansm.sante.fr. Les effets indésirables peuvent également être déclarés à Otsuka Pharmaceutical France en appelant au 01 47 08 00 00 et par email à vigilance@otsuka.fr. Le laboratoire Otsuka Pharmaceutical France SAS (OPFS) s’engage à respecter la Charte de l’information par démarchage ou prospection visant à la promotion des médicaments et son référentiel. Les délégués médicaux d’OPFS se tiennent à votre disposition pour vous présenter les règles de déontologie professionnelle du laboratoire et répondre à vos éventuelles questions. Vous pouvez adresser au Pharmacien Responsable de notre laboratoire, à l’adresse medical.information@otsuka-europe.com, toute appréciation sur la qualité de notre activité d’information promotionnelle, aussi bien concernant sa déontologie, la qualité scientifique de l’information, son objectivité et sa conformité à la réglementation. PROTECTION DES DONNÉES PERSONNELLES : Vos données personnelles font l’objet d’un traitement par Otsuka Pharmaceutical France SAS ayant pour finalité la gestion des relations entre Otsuka Pharmaceutical France SAS et vous, la gestion et le suivi de l’activité d’information par démarchage ou prospection visant à la promotion des médicaments, la remontée de remarques ou observations relatives à la qualité de l’activité de l’information promotionnelle, la communication médicale et scientifique, la gestion des demandes d’intervention d’un MSL ainsi que la conduite d’enquêtes. Vous disposez d’un droit d’accès, de rectification et d’effacement de vos données, d’un droit à la limitation du traitement et du droit de vous opposer au traitement (sauf s’il relève d’une obligation légale d’Otsuka Pharmaceutical France SAS), ainsi que du droit de définir des directives relatives au sort de vos données après votre décès. Ces droits peuvent être exercés auprès du Délégué à la protection des données d’Otsuka Pharmaceutical France SAS : privacy@otsuka.fr ou Immeuble « Atria », 1-15, avenue Edouard Belin, CS 40066, 92566 Rueil-Malmaison Cedex. Dans l’éventualité où la visite d’un délégué médical serait suivie d’un repas impromptu, vos données feront l’objet d’un traitement à des fins de respect du dispositif « anti-cadeaux » et de transparence des liens d’intérêt. Veuillez consulter la mention d’information prévue à cet effet sur la feuille d’émargement qui vous est remise par votre interlocuteur Otsuka. Pour une information complète relative au traitement de vos données, veuillez consulter notre site internet www.otsuka-europe.com/fr/data-privacy/info-promo. Otsuka Pharmaceutical France SAS : Délégué à la Protection des Données - Otsuka Pharmaceutical France, 1-15, Avenue Edouard Belin, CS 40066, 92566 Rueil-Malmaison Cedex ou privacy@otsuka.fr.

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE : AVIS 03 OCTOBRE 2018Date d’examen par la Commission : 27 juin 2018

L’avis de la commission de la Transparence adopté le 11 juillet 2018 a fait l’objet d’une audition le 03 octobre 2018

TOLVAPTAN

SAMSCA® 7,5 mg, comprimé : Boîte de 10 (CIP 34009 301 413 8 0)SAMSCA® 15 mg, comprimé : Boîte de 10 (CIP : 34009 399 352 7 0)SAMSCA® 30 mg, comprimé : Boîte de 10 (CIP : 34009 399 355 6 0)

Laboratoire OTSUKA PHARMACEUTICAL FRANCE SAS

Code ATC C03XA01 (antagoniste de la vasopressine, vaptan)

Motif de l’examen

Nouvelle demande d’inscription

Listes concernées

Sécurité Sociale (CSS L.162-17), Collectivités (CSP L.5123-2

Indications concernées

« Traitement des patients adultes présentant une hyponatrémie secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). »

AVIS FAVORABLE À LA PRISE EN CHARGE DANS UN PÉRIMÈTRE RESTREINT.

SMR Important

ASMR Prenant en compte :

- les données disponibles ayant démontré la supériorité du tolvaptan par rapport au placebo sur la correction de la natrémie,

- l’absence de données démontrant son efficacité sur les critères de jugement cliniquement pertinents (mortalité, durée d’hospitalisation, qualité de vie),

- les risques liés à une correction trop rapide de la natrémie et la potentielle toxicité hépatique en cas d’administration réitérée,

- le besoin médical mal couvert en cas de contre-indication ou d’échec de la restriction hydrique compte tenu de l’existence d’alternatives médicamenteuses d’accessibilité difficile (uniquement via des importations à titre exceptionnel et transitoire), la Commission considère que SAMSCA® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de l’hyponatrémie chronique secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

ISP SAMSCA® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

Le tolvaptan est un traitement de l’hyponatrémie chronique secondaire à un SIADH en deuxième intention c’est à dire en cas de contre-indication ou d’échec (essentiellement en raison de la non-observance du patient) à la restriction hydrique. La Commission rappelle que le traitement par tolvaptan ne doit pas être instauré en cas d’hyponatrémie aiguë c’est-à-dire dans les 24 à 48 premières heures de prise en charge de l’hyponatrémie. Elle préconise une surveillance et une réévaluation très régulières de l’intérêt de la poursuite du traitement. Enfin, elle souligne l’importance de la surveillance de la fonction hépatique au cours du traitement en raison de la toxicité hépatique en cas d’administration réitérée.

01. INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET RÈGLEMENTAIRES

AMM SAMSCA® 15 mg et 30 mg : 03/08/2009 ; SAMSCA® 7,5 mg : 18/09/2017 (Procédure centralisée)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle

Renouvellement non restreint

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Classification ATC

C Cardiologie ; C03 Diurétiques ; C03X Autres diurétiques ; C03XA Antagonistes de la vasopressine ; C03XA01 Tolvaptan

02. CONTEXTEIl s’agit de la deuxième demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables et agréés aux collectivités pour la spécialité SAMSCA® (tolvaptan), antagoniste du récepteur V2 de l’arginine vasopressine qui a une AMM européenne depuis 2009 comme traitement de l’hyponatrémie secondaire au SIADH.En 2010, le laboratoire avait sollicité le remboursement pour les boîtes de 10 et 30 comprimés de SAMSCA® 15 mg et 30 mg. Dans son avis daté du 16 juin 2010, la Commission avait estimé que le service médical rendu était important et l’ASMR de niveau V compte-tenu de l’absence de données comparatives versus produit actif tout particulièrement versus ALKONATREM, des insuffisances méthodologiques des études fournies et des incertitudes en termes de tolérance. Elle avait toutefois précisé que « SAMSCA® représentait un moyen thérapeutique supplémentaire utile dans la prise en charge des patients ayant une hyponatrémie secondaire à un SIADH chez lesquels une restriction hydrique est inefficace ou impossible. »A ce jour, la spécialité SAMSCA® n’est pas inscrite sur les listes sécurité sociale et collectivités et n’est pas commercialisée en France. Depuis février 2014, et suite à la rupture de stock d’ALKONATREM (ex LEDERMYCINE), la spécialité SAMSCA® est mise à disposition à titre exceptionnel et transitoire des pharmacies hospitalières via des importations en provenance du Royaume-Uni11. Dans ce cadre, l’ANSM a aussi autorisé l’importation d’une autre spécialité ayant le même principe actif qu’ALKONATREM (DEMECLOCYCLINE HYDROCHLORIDE USP 150 mg, comprimé pelliculé) initialement destinée au marché américain. A noter que « cette spécialité à base de déméclocycline est destinée aux patients pour lesquels l’utilisation de SAMSCA® serait contre-indiquée ou inappropriée ».Selon les informations transmises par l’ANSM, 556 importations de SAMSCA® ont été réalisées entre 2014 à 2018 et 16 de DEMECLOCYCLINE HYDROCHLORIDE USP 150 mg, comprimé pelliculé entre 2012 et 2018.En décembre 2017, l’AMM d’ALKONATREM, qui avait été considéré en 2010 comme le comparateur cliniquement pertinent de SAMSCA®, a été déclarée caduque, en application des dispositions de l’article R.5121-36-2 du code de la santé publique (absence sur le marché depuis plus de 3 ans).A noter qu’une autre spécialité (JINARC) à base de tolvaptan est disponible et indiquée dans la polykystose rénale autosomique dominante2.

1. ANSM. ALKONATREM 150 mg, gélule - Rupture de stock. Site consulté le 3/10/2018.

2. Avis de la Commission de la Transparence relatif à JINARC daté du 02/12/2016.

03. INDICATION THÉRAPEUTIQUE« Traitement des patients adultes présentant une hyponatrémie secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). »04. POSOLOGIE« En raison de la nécessité d’une phase d’augmentation des doses avec surveillance étroite de la natrémie et du bilan volémique, le traitement par SAMSCA® doit être instauré en milieu hospitalier.Le traitement par le tolvaptan doit être instauré à une dose de 15 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance du patient, cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour atteindre la concentration sérique en sodium recherchée.Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, par exemple les patients atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l’origine est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de 7,5 mg doit être envisagée.Pendant la période d’augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent être surveillés. En cas d’amélioration insuffisante de la natrémie, d’autres options de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan. L’utilisation du tolvaptan en association avec d’autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la natrémie. Chez les patients pour lesquels l’augmentation de la concentration sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra être effectuée à intervalles réguliers afin d’évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est toujours nécessaire. Dans le contexte d’une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu’à ce que la pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne représente plus un problème clinique.SAMSCA® ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.Insuffisants rénaux : Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie. Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa tolérance dans cette population ne sont pas bien établies. D’après les données disponibles, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.Insuffisants hépatiques : Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les électrolytes et le bilan volémique surveillés. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh classes A et B).Sujets âgés : Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les sujets âgés.Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. SAMSCA® n’est pas recommandé chez ces patients. »05. CONTRE-INDICATIONS• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du RCP• Anurie• Déplétion volémique• Hyponatrémie avec hypovolémie• Hypernatrémie• Patients qui ne ressentent pas la soif• Grossesse• Allaitement

06. BESOIN MÉDICAL3, 4, 5, 6

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) est un désordre de la balance hydrosodée de l’organisme. Ce syndrome est responsable d’une hyponatrémie hypotonique à volume extracellulaire normal ou augmenté, associée à une natriurèse élevée. Le SIADH est la première cause d’hyponatrémie chez le patient hospitalisé. L’hyponatrémie peut être aiguë (délai d’installation < 48h) ou chronique (délai d’installation > 48h), elle se définit comme une diminution de la valeur absolue de la concentration de sodium dans le plasma, en dessous de 135 mmol/L. Les complications les plus graves incluent le décès ainsi que les troubles neurologiques (convulsions, troubles de conscience).Plusieurs étiologies peuvent être responsables d’un SIADH : tumeurs, maladies pulmonaires, maladies du système nerveux central, prises médicamenteuses (IRSS, IPP, etc.), causes transitoires (anesthésie générale, nausées, stress, douleur, etc.).Le diagnostic de SIADH est un diagnostic d’exclusion après élimination des autres causes d’hyponatrémie. Les critères principaux diagnostic du SIADH sont les suivants :• Hyponatrémie hypotonique,• Hypertonie urinaire en regard de l’hypotonie plasmatique,• Absence d’hypovolémie, absence d’œdème,• Maintien d’une excrétion sodée adaptée aux apports et à l’euvolémie,• Fonction rénale normale,• Absence de dysendocrinopathie thyroidienne ou surrénalienne.La prise en charge dépend de la sévérité de l’hyponatrémie, de son retentissement clinique et de son délai d’apparition. Le traitement comporte deux volets :• l’identification et le traitement de la cause ;• la correction de l’hyponatrémie elle-même, qui doit être progressive.Le traitement symptomatique de l’hyponatrémie est toutefois non consensuel en particulier concernant le mode et la vitesse de correction. Les élements de la discussion sont d’une part le risque d’œdème cérébral lié à l’hyponatrémie et d’autre part le risque de myélinolyse centropontine induite par une correction trop rapide de cette hyponatrémie3.Pour les SIADH, d’après trois sociétés savantes européennes5 (European Society of Endocrinology, European Society of Intensive Care Medicine et European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association), le traitement de référence est la restriction hydrique (consommation totale d’eau autorisée inférieure de 500 mL/ jour au débit urinaire journalier). En deuxième ligne, elles recommandent le soluté salin hypertonique (préparation à base d’urée + NaHCO3+ saccharose+ acide citrique). Le tolvaptan, qui dispose d’une AMM, n’est pas recommandé en raison de l’absence de preuve d’un bénéfice en dehors de l’augmentation de la natrémie alors que les préoccupations de tolérance sont croissantes. La deméclocycline et le lithium ne sont pas recommandés en raison de leurs effets indésirables.A noter que les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, parfois utilisés hors AMM, ne sont pas cités dans ces recommandations.Au vu de ces éléments, il existe un besoin médical de disposer de traitements efficaces et bien tolérés dans le traitement du SIADH en particulier chez les patients symptomatiques,résistants ou ayant des contre-indications à la restriction hydrique, tout particulièrement en raison de l’existence d’alternatives médicamenteuses

3. Heng A. et al. Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique : diagnostic et prise en charge. Réanimation ; 2006 :490–96.

4. Avis de la Commission de la transparence ALKONATREM (2006 et 2013) et SAMSCA® (2010).

5. Hamel et al. Le traitement du syndrome de de sécrétion inappropriée d’hor-mone antidiurétique. Pharmactuel 2014 :173-183.

6. Spasovski G. et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. European Journal of Endocrinology ; 2014 :G1–G47.

d’accessibilité difficile (uniquement via des importations à titre exceptionnel et transitoire).07. COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS07.1 MédicamentsSelon les recommandations européennes de 20146, en 2ème intention après échec de la restriction hydrique :• le soluté salé hypertonique est le traitement de référence pour les hyponatrémies

profondes symptomatiques,• l’urée peut aussi être utilisée (hors AMM).A noter que le lithium bien qu’utilisé hors AMM et la déméclocycline (spécialité ALKONATREM7 dont l’AMM est caduque depuis décembre 2017 suite à une rupture de stock depuis 2013 ; la déméclocycline est actuellement disponible via des importations) ne sont pas recommandés.07.2 Comparateurs non médicamenteuxLa restriction hydrique (consommation totale d’eau autorisée inférieure de 500 mL/ jour au débit urinaire journalier) est la stratégie non médicamenteuse de référence du SIADH en 1ère intention.u ConclusionDans la mesure où SAMSCA® est un traitement de deuxième intention dans la prise en charge de la SIADH après échec ou contre-indication de la restriction hydrique, et que la déméclocycline n’a plus d’AMM en France suite à des problèmes d’approvisionnement, SAMSCA® n’a pas de comparateur cliniquement pertinent. Il est souligné que la déméclocycline est accessible via des importations parallèles.08. INFORMATIONS SUR LE MÉDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONALu AMM : Etats-Unis et Europeu Prise en charge :

Pays Prise en charge

Oui (préciser date de début) /Non/Evaluation en cours

Périmètres (indications) et conditions particulières

Royaume-Uni Oui Patients ayant une hyponatrémie secondaire à un SIADH et nécessitant un traitement par chimiothérapie

Allemagne Oui Ensemble de la population

Espagne Oui Grandes variations régionales existent pour le remboursement

Italie Oui Remboursement à l’hôpital mais continuité du traitement en ville autorisée

7. L’indication AMM de l’ALKONATREM (ex LEDERMYCINE) était la suivante :Traitement du syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) plus particulièrement d’origine paranéoplasique avec :- hyponatrémie chronique < 125 mEq/l associée à une natriurèse inappropriée,- et/ou des signes cliniques liés à l’hyponatrémie,- et résistance à la restriction hydrique.Avis de la Commission de 2006, ASMR II libellée comme suit : « La déméclocycline a montré son efficacité dans la prise en charge du SIADH dans le cadre de plusieurs études anciennes, non comparatives et sur des effectifs de petite taille. Cependant, elle est le seul traitement ayant l’AMM dans cette indication et les experts la considèrent comme efficace en cas d’hyponatrémie chronique symptomatique et résistante à la restriction hydrique ».

09. RAPPEL DES PRÉCÉDENTES ÉVALUATIONS

Date de l’avis (motif de la demande)

16 juin 2010 (Inscription Sécurité Sociale et Collectivités)

Indication Traitement des patients adultes présentant une hyponatrémie secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

SMR Important

ASMR Compte-tenu de l’absence de données comparatives versus produit actif, des insuffisances méthodologiques des études fournies (choix des critères de jugement discutable, résultats dans un sous-groupe de patients) et des incertitudes en termes de tolérance, SAMSCA® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique de prise en charge des patients ayant une hyponatrémie secondaire à un SIADH chez lesquels une restriction hydrique est inefficace ou impossible. Néanmoins, SAMSCA® représente un moyen thérapeutique supplémentaire utile dans la prise en charge de ces patients.

Population cible Les données épidémiologiques existantes ne permettent pas d’estimer la population cible de cette spécialité. Selon les avis d’experts, la population cible des patients avec une natrémie < 135 mEq/l et une résistance ou une impossibilité de restriction hydrique serait comprise entre 1000 et 2000 patients par an.

10. ANALYSE DES DONNÉES DISPONIBLES10.1 Rappel des données précédentes et des conclusions (avis du 16 juin 2010) :Dans son avis de juin 2010, la Commission avait pris en compte les résultats de 4 études cliniques ayant inclus des patients ayant une hyponatrémie de causes diverses dont le SIADH. Aucun essai versus la déméclocycline qui était le comparateur cliniquement pertinent n’avait été fourni.Les conclusions de la Commission avaient été les suivantes : « L’efficacité et la tolérance de SAMSCA® ont été évaluées dans le cadre de 4 études sur des paramètres biologiques (SALT 1 et SALT 2, SALTWATER et Gheorghiade et al. 2006) et une étude de morbi-mortalité (étude EVEREST).Dans l’étude SALT 1, après 4 et 30 jours de traitement, une augmentation significative de l’ASC journalière moyenne de la natrémie a été observée avec SAMSCA® 15 mg/j par rapport au placebo : différence de 3,41 mEq/l [2,75 - 4,07] après 4 jours et de 4,57 mEq/l [3,64 - 5,50] après 30 jours, p<0,0001.Dans l’étude SALT 2, après 4 et 30 jours de traitement, une augmentation significative de l’ASC journalière moyenne de la natrémie a été observée avec SAMSCA® 15 mg/j par rapport au placebo : différence de 4,04 mEq/l [3,36 - 4,73] après 4 jours et de 4,54 mEq/l [3,60 -5,47] après 30 jours, p<0,0001.Dans l’étude de suivi en ouvert (SALTWATER), la natrémie observée dans les études SALT 1 et 2 a été maintenue.Dans l’étude Gheorgiade et al, le nombre de patient avec une natrémie normalisée a été significativement plus important dans le groupe SAMSCA® que dans le groupe restriction hydrique + placebo : 11 patients du groupe SAMSCA® versus 3 dans le groupe restriction hydrique + placebo, p=0,049. Compte-tenu du faible nombre de patients inclus et du nombre de perdus de vue, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.Dans l’étude EVEREST, après un an de traitement, le pourcentage de patients avec un événement cardiovasculaire (hospitalisation pour IC ou mortalité cardiovasculaire) observé n’a pas été statistiquement différent entre les deux groupes : 42 % (871/2072 patients) dans le groupe SAMSCA® 30 mg/j versus

40,2 % (829/2061 patients) dans le groupe placebo, HR 1,04 [0,95 – 1,14], NS. De même, aucune différence significative n’a été observée en termes de mortalité toutes causes : 25,9 % (537/2072 patients) dans le groupe SAMSCA® 30 mg/j versus 26,3 % (543/2061 patients) dans le groupe placebo, HR 0,98 [0,87 – 1,11], NS.Dans les études soumises au dossier, les patients avec SIADH représentaient environ 25 % des patients inclus. L’efficacité de SAMSCA® n’a donc été démontrée que dans un sous-groupe de patients présentant une hyponatrémie associée à un SIADH. De plus, les critères de jugement choisis (critères d’efficacité sur des paramètres biologiques) sont discutables et leurs résultats n’ont pas été confirmés par des données cliniques (absence d’efficacité en termes de morbi-mortalité). Par ailleurs, il persiste des incertitudes sur la tolérance de SAMSCA® notamment sur le risque d’AVC ischémique et les risques neurologiques liés à une correction trop rapide de la natrémie chez les patients les plus sévères (natrémie < 120 mEq/l) qui ont été exclus des études. Enfin, aucune étude versus comparateur actif, notamment la déméclocycline n’est actuellement disponible.Compte-tenu de ces différents points, l’interprétation des résultats observés dans les études et le positionnement de SAMSCA® dans la stratégie thérapeutique sont délicats.Les événements indésirables les plus fréquemment observés (>10 %) avec SAMSCA® ont été : constipation, sécheresse buccale, nausées, sensation de soif, vertiges, anémie, diarrhées, ascites, œdème périphérique, fatigue, infection urinaire, pneumonie, céphalées, hypotension. »10.2 Nouvelles donnéesDans le cadre de cette nouvelle demande d’inscription, le laboratoire n’a fourni aucune étude comparative versus comparateur actif.Le dossier s’appuie sur des données bibliographiques dont :• l’analyse intermédiaire d’une étude clinique versus placebo dont le critère principal

était biologique (la natrémie) ;• deux analyses post-hoc des études SALT-1 et SALT-2 ayant déjà été examinées

par la Commission,• six publications d’études observationnelles dont trois analyses de séries de cas

qui ne seront pas prises en compte car l’une a été publiée sous forme de lettre à l’éditeur8 (13 cas, rétrospectif), l’autre est intégrée à une mise au point espagnole en oncologie9 (35 cas, rétrospectif) et la troisième10 avait pour objectif de valider un algorithme de diagnostic et de traitement de l’hyponatrémie dans le cancer du poumon (n=10, prospectif).

10.2.1 Étude randomisée, en double-aveugle versus placebo

Référence Salahudeen A.K. et al. Tolvaptan in hospitalized cancer patients with hyponatremia : A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial on efficacy and safety. Cancer 2014. 120(5).

Type de l’étude Etude de supériorité de phase III, randomisée, en double-aveugle, adaptive, contrôlée versus placebo.

Date, durée et lieu de l’étude

Mai 2011 à juillet 2012, durée totale de 45 jours dont une durée de suivi de 30 jours, 1 centre investigateur aux Etats-Unis (Texas).

8. Kenz et al. High sensitivity to tolvaptan in paraneoplastic syndrome of inappro-priate ADH secretion. Letters to the editor 2011.

9. De las Peñas R et al. SIADH-related hyponatremia in hospital day care units : clinical experience and management with tolvaptan. Supportive Care in Cancer 2016 ;24(1) :499-507.

10. Petereit C. et al. A rapid and efficient way to manage hyponatremia in pa-tients with SIADH and small cell lung cancer : treatment with tolvaptan. BMC pulmonary medicine 2013.

Objectif principal

Evaluer l’efficacité du tolvaptan comparée à celle d’un placebo dans la correction de l’hyponatrémie chez des patients atteints d’un cancer.

MÉTHODE

Critères d’inclusion

Adultes atteints de cancer ayant une hyponatrémie non hypovolémique (natrémie de 125-130 mmol/L) et un indice de performance ECOG11 compris entre 0 et 3.

Parmi les critères de non-inclusion

Hyponatrémie pouvant être corrigée (ex induite par des médicaments…), présence d’une insuffisance rénale, une espérance de vie inférieure à 3 mois, un traitement par déméclocycline, lithium ou un modulateur du CYP3A4.

Traitements Placebo ou tolvaptan 15 mg titrée jusqu’à 4 comprimés maximum (60 mg) pendant 4 jours afin d’obtenir une correction comprise entre 6 et 12 mmol/L par jour. L’objectif était d’atteindre un taux ≥ 136 mmol/L. La dose était maintenue pendant 14 jours afin de stabiliser un taux compris entre 136 et 147 mmol/L.

Tous les patients ont reçu des soins standards de l’hyponatrémie incluant comprimé de sel, diurétiques et restriction hydrique avec autorisation de boire à sa soif (quantité de liquide limitée à 1,5 l /jour).

Critère de jugement principal

Proportion de patients ayant une hyponatrémie corrigée ≥ 136 mmol/L à J 14.

Critères de jugement secondaires

- Etat mental évalué à l’aide du MMSE score (mini-mental state examination)- Durée de l’hospitalisation

Plan de l’étude et méthode de randomisation

L’étude a comporté 2 phases : une phase au cours de laquelle les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le placebo soit le tolvaptan jusqu’à obtenir 30 patients évaluables. Une analyse intermédiaire était alors réalisée. En fonction des résultats de cette analyse, une méthode de randomisation bayésienne adaptative, permettant de modifier le rapport de randomisation en faveur du groupe ayant obtenu le taux de correction de la natrémie le plus élevé, pouvait être utilisée.

Taille de l’échantillon

Sur la base d’études préliminaires précédentes, le nombre minimum attendu de patients était de 30 et le maximum de 120 patients (taux de correction de la natrémie de 25 %12 dans le groupe placebo et 65 % dans le groupe tolvaptan), puissance de 93 % pour 120 patients.

Méthode d’analyse des résultats

Aucune méthode de gestion du risque alpha pour l’analyse intermédiaire.

A J14, si le taux de correction dans le groupe tolvaptan était supérieur à celui du groupe placebo avec une probabilité supérieure à 97,5 %, l’étude était arrêtée et la supériorité du tolvaptan au placebo était considérée comme étant démontrée. Si les résultats étaient en faveur du placebo, l’étude était aussi arrêtée.

11. ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) est une échelle décrivant l’état général du malade de 0 = patient entièrement actif à 4 = patient complètement handicapé.

12. Schrier et al. Tolvaptan a selective oral vasopressin V2-receptor antogonist, for hyponatremia. N. Engl. J. Med. 2006. 355 :2099-2112.

u Effectifs et caractéristiques des patients à l’inclusionAu total, 48 patients ont été randomisés dont 24 dans le groupe placebo et 24 dans le groupe tolvaptan. Parmi lesquels, 30 patients ont terminé l’étude (13 patients sous placebo et 17 patients sous tolvaptan). Le nombre d’arrêts de traitement a été de 11 sous placebo et de 7 sous tolvaptan. La raison principale des arrêts de traitement a été la tolérance (polydipsie et polyurie) dans le groupe tolvaptan (3 cas) et les perdus de vue dans le groupe placebo (5 cas).A l’inclusion, plus de patients du groupe placebo avait un score ECOG élevé (de 3) que dans le groupe tolvaptan (respectivement 53 % versus 36 %). Tous les patients avaient une hyponatrémie chronique liée à un SIADH d’origine néoplasique (11 % des patients avaient une euvolémie et 89 % une hypervolémie). La moyenne d’âge était de 60 ans (36-60 ans) dans le groupe placebo et 69 ans (52-81 ans) pour le groupe tolvaptan. La natrémie moyenne dans les deux groupes était de 129 mmol/l [125-130], traduisant une hyponatrémie modérée13. Le recours à un traitement standard de prise en charge de l’hyponatrémie a été pour les comprimés de sel de 39 % dans le groupe placebo et de 29 % dans le groupe tolvaptan et pour les diurétiques respectivement 62 % et de 53 %. La proportion de patients ayant eu une restriction hydrique préalablement à l’étude n’a pas été documentée. Au cours de l’étude, la restriction hydrique était limitée à 1,5 l avec toutefois la possibilité laissée au patient de boire à sa soif, la quantité médiane de liquide bue a été de 1,86 l/jour [0,70–3,80] sous placebo et de 1,89 [0,84–3,90] sous tolvaptan.u Critère de jugement principalLors de l’analyse intermédiaire per protocole portant sur 30 patients la proportion de patients ayant eu une correction du taux de natrémie (≥ 136 mmol/L) à 14 jours a été plus importante dans le groupe sous tolvaptan (94 %) que dans le groupe sous placebo (8 %), p<0,001. Comme prévu dans le protocole, l’étude a été arrêtée et la supériorité du tolvaptan versus placebo considérée comme étant démontrée. Une analyse en ITT, tenant en compte l’ensemble des patients randomisés au moment de l’analyse intermédiaire, a confirmé ces résultats, p<0,001.La variation de la natrémie par rapport à l’inclusion a été de 10,17±2,45 mmol/L dans le groupe tolvaptan et de 3,92±2,53 mmol/L dans le groupe placebo.u Critères de jugement secondairesAucune différence statistiquement significative n’a été démontrée sur l’état mental et la durée d’hospitalisation entre les deux groupes.u Analyse du suiviLes données de suivi à 45 jours sont exploratoires compte tenu du faible nombre de patients pour lesquels les données sont disponibles, 8 par groupe.

13. Hyponatrémie profonde : Na+ < 125 mmol/L, modérée : 125 mmol/L < Na+ < 129 mmol/L, légère : 130 mmol/L < Na+ < 135 mmol/L.

10.2.2 Analyses post-hoc des études SALT-1 et SALT-2Le laboratoire a fourni deux analyses post-hoc portant sur un sous-groupe des patients des études SALT-1 et 2, l’une chez les patients atteints de SIADH14 (110/449) et l’autre chez ceux atteints de SIADH et de cancer15 (28/449). Après 4 et 30 jours de traitement, la différence de variation par rapport à la valeur basale de l’aire sous la courbe journalière moyenne de la natrémie entre le tolvaptan et le placebo a été :• 4,81 mEq/l après 4 jours et de 6,18 mEq/l après 30 jours, p<0,0001 en faveur

du tolvaptan dans le sous-groupe atteint de SIADH,• 4,7 mEq/l après 4 jours et de 5,9 mEq/l après 30 jours, p<0,0001 en faveur du

tolvaptan dans le sous-groupe atteint de SIADH et de cancer.Dans le sous-groupe atteint de SIADH, 5,9 % des patients traités par tolvaptan ont eu une correction trop rapide de la natrémie. Aucun cas de correction trop rapide de la natrémie n’a été identifié dans le sous-groupe atteint de SIADH et de cancer.En raison de leur caractère post-hoc, aucune conclusion robuste ne peut être retenue.10.2.3 Données observationnellesL’efficacité et la tolérance en vie réelle du tolvaptan dans le traitement du SIADH ont été évaluées dans 3 études observationnelles publiées entre 2013 et 2017 :• dans une analyse rétrospective d’une série de cas (Tzoulis et al.16, n=61, Royaume-

Uni), la variation de la natrémie après l’instauration du traitement par tolvaptan a été de 9 ± 3,9 mmol/l à 24 h et de 11,4 ± 5,6 mmol/l à 48 h. Une correction excessive de l’hyponatrémie a été constatée chez 23 % des patients.

• dans une analyse rétrospective d’une série de cas (Rajendran et al.17, n=14, Royaume-Uni), la durée moyenne de traitement par tolvaptan a été de 3 jours [1 à 21 jours] et la variation de la natrémie par rapport à la valeur basale a été de 120,1 ± 4,6 avant traitement et 131,9 ± 3,6 après traitement par tolvaptan.

• dans une sous-analyse des patients18 ayant un SIADH lié à un cancer, issue du registre de suivi des hyponatrémies mis en place aux Etats-Unis et en Europe (358 patients), les traitements les plus fréquents ont été la restriction hydrique (20 %), la solution saline isotonique (14 %), tolvaptan (8 %), les comprimés de sel (7 %), l’association restriction hydrique + solution salée (7 %). La solution salée hypertonique et la déméclocycline ont été utilisées dans moins de 3 % des cas. Un diagnostic précis n’était disponible que pour 46 % des patients, 12 % d’entre-eux n’ont reçu aucun traitement pour leur hyponatrémie. Le taux d’augmentation médian de la natrémie par tolvaptan a été de : 3 ±4,7 mmol/l/jour avec le tolvaptan, 2 ±7 mmol/l/jour avec la solution salée hypertonique, 1,9 ±3,2 mmol/l/jour avec la restriction hydrique + solution salée, de 0,8 ±0,2 mmol/l/jour avec la restriction hydrique et la solution salée isotonique en monothérapie. Au total, seulement 46 % des patients ont obtenu une natrémie ≥ 130 mmol/l (la majorité des patients avait donc toujours une hyponatrémie à la fin du traitement). De plus 11,7 % des patients ont eu une correction trop rapide de leur natrémie (16 % chez les patients traités par solution salée et 14 % chez ceux traités par tolvaptan). Les

14. Verbalis J., et al. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the SIADH. Eur. J. Endocrinology 2011 ;164 :725-32.15. Gralla R.J. et al. Tolvaptan use in cancer patients with hyponatremia due to

the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone : a post hoc analysis of the SALT-1 and SALT-2 trials. Cancer Med. 2017.

16. Tzoulis P. et al. Real-life experience of tolvaptan use in the treatment of severe hyponatraemia due to syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, Clin. Endocrinol., 2016

17. Rajendran R. et al. Vasopressin receptor antagonist in the treatment of the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone in general hospital practice, Endocrine journal 2012 : 903-9.

18. Burst V. et al. Euvolemic hyponatremia in cancer patients. Report of the Hypo-natremia Registry : an observational multicenter international study. Support Care Cancer. 2017.

auteurs ont conclu que des études supplémentaires étaient nécessaires pour apprécier l’impact clinique de la correction de l’hyponatrémie avec les traitements.

Au total, compte tenu de la méthodologie de ces études (études observationnelles, monocentriques, rétrospectives, non comparatives pour la plupart et réalisées sur des effectifs limités), leurs résultats sont à interpréter avec prudence et ne permettent pas d’apprécier la quantité d’effet du tolvaptan dans le traitement de l’hyponatrémie liée au SIADH.10.3 Qualité de vieAucune donnée n’a été fournie.10.4 Toléranceu Données issues du RCPSelon le RCP, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et prévisibles au plan pharmacodynamique avec tolvaptan ont été la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie.Depuis la dernière évaluation par la commission de la Transparence, un signal relatif à une hépatotoxicité a été identifié. Des lésions irréversibles pouvant être mortelles ont été observées dans le cadre d’essais cliniques dans une indication différente (polykystose rénale de transmission autosomique dominante) avec une administration à long terme du tolvaptan et à des doses plus élevées que pour l’indication homologuée.En conséquence, les RCP européen et américain de SAMSCA® ont été mis à jour respectivement en mai 2013 et avril 2013 pour intégrer ce risque (rubrique mise en garde et effets indésirables). De plus, la FDA19 a limité la durée d’utilisation de SAMSCA® : 30 jours au maximum et a considéré que SAMSCA® ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une maladie hépatique incluant la cirrhose en raison de lésions hépatiques pouvant nécessiter une transplantation hépatique ou entrainer le décès. Le RCP européen de SAMSCA® ne comporte pas ces restrictions.u Données issues des PSURAu cours de la période du 19 mai 2016 au 18 Novembre 2017, une augmentation de cas de correction trop rapide du sodium sérique a été identifiée (15 événements dont 2 considérés imputables au tolvaptan). Il s’agit d’un risque important identifié, cf. PGR.u Données issues du PGR (version de janvier 2018)Cette spécialité fait l’objet d’un plan de gestion des risques, les principaux risques faisant l’objet d’une surveillance particulière sont rappelés ci-après :

19. FDA Drug Safety Communication : FDA limits duration and usage of SAMSCA® (tolvaptan) due to possible liver injury leading to organ transplant or death [Internet]. Disponible sur : https ://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm350062.htmL’indication de SAMSCA® aux USA est la suivante :

“SAMSCA® is a selective vasopressin V2-receptor antagonist indicated for the treatment of clinically significant hypervolemic and euvolemic hyponatremia [serum sodium <125 mEq/L or less marked hyponatremia that is symptomatic and has resisted correction with fluid restriction], including patients with heart failure and Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone (SIADH).

Important Limitations :

- Patients requiring intervention to raise serum sodium urgently to prevent or to treat serious neurological symptoms should not be treated with SAMSCA®

- It has not been established that SAMSCA® provides a symptomatic benefit to patients

Risques importants identifiés

- Perte d’eau excessive chez les patients hyponatrémiques (déplétion volémique et déshydratation)

- Perte d’eau excessive chez les patients hyponatrémiques, conduisant à un déficit de la fonction rénale (déshydratation associée à un dysfonctionnement rénal)

- Augmentation trop rapide de la natrémie, conduisant à des complications cérébrales et des effets indésirables graves (augmentation trop rapide de la natrémie et séquelles neurologiques)

- Augmentation / Diminution de la concentration de sucre dans le sang et diabète (hyper-/hypoglycémie et apparition de diabète sucré)

- Augmentation du taux sanguin d’acide urique (hyperuricémie, goute)- Hypernatrémie chez les patients présentant une maladie cardiaque

et traités pour une hyponatrémie (hypernatrémie)- Augmentation du taux sanguin de potassium (hyperkaliémie),

conduisant à des modifications potentielles du rythme cardiaque chez les patients souffrant de maladie cardiaque (arythmie cardiaque)

- Augmentation du taux circulant de tolvaptan quand le traitement est pris en association avec certains autres traitements (ex : ketoconazole, antibiotiques macrolides, diltiazem) ou du jus de pamplemousse qui diminuent l’activité d’enzymes hépatiques spécifiques (CYP3A4) responsables du métabolisme du tolvaptan)

- Diminution du taux circulant de tolvaptan quand le traitement est pris en association avec certains autres traitements (ex : barbituriques, rifampicine) qui augmentent l’activité d’enzymes hépatiques spécifiques (CYP3A4) responsables du métabolisme du tolvaptan)

- Tolvaptan peut diminuer l’effet de la desmopressine, traitement utilisé pour la prévention ou le contrôle des saignements

- Utilisation de diurétiques (traitements augmentant le volume urinaire) en association avec le tolvaptan, conduisant à une perte excessive d’eau et à une fonction rénale altérée (déshydratation et atteinte rénale)

- Anaphylaxie

Risques potentiels importants

- Impossibilité soudaine d’uriner chez les patients avec obstruction des voies urinaires (ex : augmentation du volume de la prostate ou problèmes urinaires (rétention urinaire aiguë)

- Réactions cutanées allergiques- Pression oculaire augmentée ou endommagement du nerf optique

affectant la vision (Pression intraoculaire augmentée ou Glaucome)- Augmentation du taux sanguin de potassium, quand tolvaptan

est utilisé en association avec d’autres traitements augmentant également le potassium (hyperkaliémie)

- Utilisation du tolvaptan avec des enzymes de conversion de l’angiotensine (ex : ramipril, fosinopril, lisinopril, enalapril, benazepril), entrainant une déshydratation

- Utilisation du tolvaptan avec des inhibiteurs du récepteur à l’angiotensine (ex : valsartan, candesartan, losartan), entrainant une déshydratation

- Augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral quand le tolvaptan est utilisé en association avec la warfarine et des agents anticoagulants

- Trouble du rythme cardiaque dû à des modifications électrolytiques (sodium, potassium, magnésium, calcium), chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sous-jacente (arythmie cardiaque)

- Ischémie cardiaque après l’arrêt du tolvaptan chez les patients présentant une aggravation de leur insuffisance cardiaque (Ischémie cardiaque)

- Dyspnée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sous-jacente (dyspnée)

- Augmentation du risque de caillot sanguin et d’accident vasculaire cérébral chez les patients présentant des maladies cardiaques (hypercoagulation, AVC)

- Saignements gastro-intestinaux chez les patients souffrant de cirrhose

- Lésion hépatique chez les patients hyponatrémiques- Sur la base d’observations sur l’animal, risque hypothétique de

malformation chez les enfants à naitre de mère ignorant leur grossesse pendant leur traitement par tolvaptan

Information manquante

- Informations limitées chez l’enfant- Informations limitées chez les femmes enceintes- Pas d’information chez les femmes allaitantes ou chez leurs

enfants allaités pendant la prise de tolvaptan- Utilisation dans d’autres pathologies non-autorisées par les

autorités de santé (utilisation hors-AMM)- Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

u Données issues d’une étude observationnelle, post-autorisation de sécurité (PASS)Dans le cadre du PGR, une étude de suivi de la tolérance a été demandée et réalisée.Cette étude PASS multicentrique européenne (48 centres, 7 pays européens, aucun centre en France) a eu pour objectif de surveiller, documenter l’utilisation de SAMSCA® dans la pratique médicale usuelle et de collecter des données de tolérance entre 2010 et 2013. Deux cents cinquante-deux patients (252) ont été inclus, ils avaient en moyenne 70,6 ans avec une parité homme/femme. La proportion de patients ayant arrêté l’étude a été élevée, 64,9 %. La raison la plus fréquente d’arrêt était le décès (17,3 %). L’étude a montré que SAMSCA® était majoritairement utilisé dans son indication (95,6 %). Toutefois, 11 prescriptions (0,8 %) ont concerné des patientssans hyponatrémie (hors AMM). La durée moyenne d’exposition au tolvaptan était de 139,4 jours. Les schémas posologiques utilisés étaient variables, la dose quotidienne maximale variait de 3,75 mg/jour à 60 mg/jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : correction rapide de l’hyponatrémie (47 patients, 18,7 %), nausées (19 patients, 7,5 %), infections urinaires (19 patients, 7,5 %) et constipation (17 patients, 6,7 %). Aucune lésion hépatique induite par le médicament n’a été observée. Selon le RCP, dans une étude post-autorisation de sécurité (PASS) sur le tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire au SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observées. La fréquence de correction rapide de l’hyponatrémie a été supérieure dans cette étude (>10 %, 18,7 %) à celle mentionnée dans le RCP (entre 1 et 10 %).Aucun nouveau signal de tolérance n’a été mis en évidence.10.5 Données d’utilisationLa spécialité SAMSCA® n’a jamais été commercialisée en France. Des dérogations d’achats entre 2010 et 2011 ont été autorisées et ont concerné 154 boîtes de 15 mg et 81 boîtes de 30 mg de SAMSCA®. Suite à la rupture de stock d’ALKONATREM, entre février 2014 et le 02 février 2018, selon les informations transmises par l’ANSM, 556 importations de SAMSCA® ont été réalisées, 75 à 80 % des boîtes importées ont été rétrocédées.A titre indicatif, le volume de vente de SAMSCA® en boîte de 10 comprimés dans les autres pays européens est précisé dans le tableau ci-après :Tableau 1. Ventes SAMSCA® en volume (boîtes de 10 comprimés) dans les principaux pays européens

2013 2014 2015 2016 2017

Allemagne 9 238 11 622 14 117 17 793 19 735

Italie 1 023 1 593 1 525 2 828 3 599

Espagne 3 374 4 413 6 720 8 883 10 045

Royaume-Uni 1 844 2 234 1 758 2 070 1 737

TOTAL 15 479 19 862 24 120 31 603 35 116

10.6 Résumé & discussionL’évaluation initiale de la spécialité SAMSCA® (tolvaptan), en juin 2010, s’est basée sur les résultats de 4 études cliniques ayant inclus des patients avec une hyponatrémie de causes diverses dont le SIADH. Aucun essai versus la déméclocycline qui était le comparateur cliniquement pertinent n’avait été fourni. Dans ces études, la supériorité du tolvaptan avait été démontrée versus placebo sur des critères biologiques uniquement (3 études) ; l’étude de morbi-mortalité (étude EVEREST) était non conclusive. Les incertitudes sur la tolérance notamment sur le risque d’AVC ischémique et les risques neurologiques liés à une correction trop rapide de la natrémie chez les patients les plus sévères (natrémie < 120 mEq/l) qui ont été exclus des études, avaient été pointées.

Compte-tenu de ces différents points, la Commission de la transparence avait conclu que « l’interprétation des résultats observés dans les études et le positionnement de SAMSCA® dans la stratégie thérapeutique étaient délicats. »Dans le cadre de cette nouvelle évaluation, le laboratoire n’a fourni aucune étude clinique comparative versus traitement actif. Seule l’analyse intermédiaire d’une étude versus placebo portant sur 30 patients a été versée au dossier. Ces patients avaient une hyponatrémie modérée. Elle a confirmé la supériorité du tolvaptan par rapport au placebo en termes de proportion de patients ayant eu une correction du taux de natrémie ≥ 136 mmol/L, (paramètre biologique) à 14 jours : 94 % versus 8 %, p<0,001. Néanmoins, aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes n’a été démontrée sur les paramètres cliniques évalués comme critères secondaires (état mental et durée d’hospitalisation). Comme l’ont relevé les auteurs de cette étude, les résultats sont de nature préliminaire, des études complémentaires démontrant que la correction de l’hyponatrémie entraîne des bénéfices cliniques en termes de morbi-mortalité sont nécessaires pour évaluer le bénéfice clinique du tolvaptan.Le laboratoire a par ailleurs fourni des analyses post-hoc d’études déjà prises en compte par la Commission ainsi que des études observationnelles, rétrospectives pour la plupart, effectuées sur de faibles effectifs. Ces données ne sont pas de nature à apporter des éléments permettant de modifier les conclusions précédentes de la Commission sur l’efficacité du tolvaptan.Les effets indésirables les plus fréquemment associés au tolvaptan ont été la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie. La correction trop rapide de l’hyponatrémie demeure une préoccupation majeure du traitement par tolvaptan et doit être mieux étudiée.DiscussionPlusieurs limites peuvent être identifiées à l’étude randomisée versus placebo, en particulier :• le faible effectif des patients inclus (30 patients analysés) exposant à un défaut

de représentativité de la population étudiée ;• la brièveté de la durée de suivi (45 jours) s’agissant d’hyponatrémie chronique ;• le caractère non significatif des résultats sur les critères de jugement secondaires

cliniques,• l’analyse intermédiaire était spécifiée a priori, mais aucune gestion de la multiplicité

n’a été effectuée ;• l’arrêt prématuré de l’essai à l’occasion de l’analyse intermédiaire et la réalisation

de l’analyse sur la population per protocole exposent à une éventuelle surestimation de la quantité d’effet du traitement sur le critère de jugement principal ;

• les critères de jugement secondaires de l’essai n’ont pas été hiérarchisés ;• la pertinence au plan clinique de l’augmentation de la natrémie (critère de jugement

principal biologique) n’est pas démontrée, la transposabilité limitée des résultats aux patients ayant une hyponatrémie sévère, la proportion importante d’arrêt de traitement sous tolvaptan (30 %) principalement pour effets indésirables.

Au vu des données disponibles, il est attendu du tolvaptan une normalisation de la natrémie laquelle est supposée être accompagnée d’une disparition des signes cliniques associés. Toutefois, les données disponibles majoritairement de faible niveau de preuve ne permettent pas de lever les incertitudes identifiées par la Commission sur l’efficacité et la tolérance du tolvaptan et par conséquent de tirer de conclusion solide sur l’impact de SAMSCA® sur la mortalité, la morbidité, la qualité de vie ou l’organisation du système des soins dans la prise en charge du SIADH.En conséquence, SAMSCA® apporte une réponse partielle au besoin médical identifié en particulier chez les patients symptomatiques et résistants à la restriction hydrique.

10.7 Programme d’étudesSelon le PGR de SAMSCA®20, des études d’efficacité et de tolérance post AMM sont prévues.Elles sont résumées dans le tableau ci- dessous :

N° de l’étude

Description Date prévisionnelle de mise à disposition des résultats

PIP Protocole n°156-13-207 e-Uni

Etude pilote de phase IIIb multicentrique, randomisée, double aveugle, versus placebo – évaluant la sécurité, l’efficacité, et la pharmacocinétique de SAMSCA® chez les enfants et adolescents atteints d’hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique (8 patients planifiés)

Février 2017

PIP Protocole n°156-11-294 e

Etude de phase IIIb multicentrique – Etude de suivi (phase d’extension) évaluant la tolérance à long terme chez les enfants et adolescents atteints d’hyponatrémies euvolémiques ou hypervolémiques ayant participé à l’étude de SAMSCA® (100 patients plannifiés)

Mai 2020

PIP Protocole n°156-12-205 e

Etude de phase IV multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo chez les patients pédiatriques et adolescents atteints d’hyponatrémie

Non débutée avant que l’étude 156-13-207 soit clôturée

Un registre prospectif de suivi a été mis en place en Europe et aux USA afin d’obtenir les caractéristiques démographiques et cliniques des patients avec une hyponatrémie euvolémique et hypervolémique. Une analyse des données a été publiée en 2017 et les résultats sont décrits à la rubrique 10.3.2.A noter que d’autres études de surveillance post commercialisation ont été mises en place dans d’autres pays (Corée, Etats-Unis et certains pays européens, la France n’est pas concernée). Certaines sont en cours ou terminées.11. PLACE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUELa prise en charge dépend de la sévérité de l’hyponatrémie et de son délai d’apparition.Le traitement du SIADH comporte deux volets :• l’identification et le traitement de la cause ;• la correction de l’hyponatrémie elle-même, qui doit être progressive.Pour les SIADH, la restriction hydrique est le traitement de référence.La spécialité ALKONATREM (ex LEDERMYCINE) à base de déméclocycline n’a plus d’AMM en France et n’est disponible que via des importations à titre exceptionnel. Les autres traitements tels que l’urée et les diurétiques de l’anse non cités dans les recommandations européennes6, ne peuvent raisonnablement pas être proposés en routine.Place du médicament dans la stratégie thérapeutique : Le tolvaptan est le médicament qui a été le plus évalué dans des essais cliniques randomisés ayant inclus essentiellement des patients ayant une hyponatrémie modérée (> 125 mmol/L). Il a démontré son efficacité pour la correction de la natrémie. En revanche, il n’a pas apporté la preuve de son efficacité sur des critères cliniques pertinents tels que la qualité de vie, la durée d’hospitalisation, la mortalité.Le tolvaptan est un traitement de l’hyponatrémie chronique secondaire à un SIADH en deuxième intention c’est à dire en cas de contre-indication ou d’échec (essentiellement en raison de la non-observance du patient) à la

20. Source PGR

restriction hydrique. La Commission rappelle que le traitement par tolvaptan ne doit pas être instauré en cas d’hyponatrémie aiguë c’est-à-dire dans les 24 à 48 premières heures de prise en charge de l’hyponatrémie.Elle préconise une surveillance et une réévaluation très régulières de l’intérêt de la poursuite du traitement. Enfin, elle souligne l’importance de la surveillance de la fonction hépatique au cours du traitement en raison de la toxicité hépatique en cas d’administration réitérée.12. CONCLUSIONS DE LA COMMISSIONConsidérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :012.1 Service Médical Renduu Le SIADH avec hyponatrémie chronique < 135 mEq/l et résistance à la restriction

hydrique peut, dans les formes graves, mettre en jeu le pronostic vital.u SAMSCA® est un médicament à visée symptomatique.u SAMSCA® a démontré sa supériorité par rapport au placebo en termes

d’augmentation de la natrémie chez des patients ayant une hyponatrémie secondaire à un SIADH, sans gain sur les critères de jugement cliniques pertinents (qualité de vie, mortalité, durée d’hospitalisation). Les nouvelles données fournies ne sont pas de nature à modifier le rapport efficacité/effets indésirables de SAMSCA® qui reste important.

u Il s’agit d’un médicament de deuxième intention (contre-indication ou échec de la restriction hydrique) de la forme chronique de l’hyponatrémie secondaire à un SIADH.

u Il n’existe plus d’alternatives thérapeutiques.u Intérêt de santé publique :En l’absence de nouvelle donnée pertinente, l’appréciation précédente de l’ISP n’est pas modifiée : SAMSCA® n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique dans la prise en charge actuelle du SIADH.Compte tenu de ces éléments, la commission de la Transparence considère que le service médical rendu par SAMSCA® est important dans le traitement de l’hyponatrémie chronique secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique uniquement en deuxième intention c’est-à-dire en cas de contre-indication ou d’échec de la restriction hydrique chez les patients adultes.La Commission donne un avis favorable à l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans le traitement de l’hyponatrémie chronique secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique uniquement en deuxième intention c’est-à-dire en cas de contre-indication ou d’échec de la restriction hydrique chez les patients adultes et aux posologies de l’AMM.u Taux de remboursement proposé : 65 %

12.2 Amélioration du Service Médical RenduPrenant en compte :- les données disponibles ayant démontré la supériorité du tolvaptan par

rapport au placebo sur la correction de la natrémie,- l’absence de données démontrant son efficacité sur les critères de jugement

cliniquement pertinents (mortalité, durée d’hospitalisation, qualité de vie),- les risques liés à une correction trop rapide de la natrémie et la potentielle

toxicité hépatique en cas d’administration réitérée,- le besoin médical mal couvert en cas de contre-indication ou d’échec

de la restriction hydrique compte tenu de l’existence d’alternatives médicamenteuses d’accessibilité difficile (uniquement via des importations à titre exceptionnel et transitoire), la Commission considère que SAMSCA® n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de l’hyponatrémie chronique secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

12.3 Population cibleLa population cible de SAMSCA® est représentée par les patients ayant une hyponatrémie (concentration sérique < 135 mEq/l) secondaire à un SIADH chez lesquels une restriction hydrique est inefficace ou impossible (résistance ou non observance pour mauvaise tolérance).En l’absence de données épidémiologiques précises relatives à ce syndrome rare, la population cible de SAMSCA® est difficile à estimer. Celle-ci peut être approchée à partir de deux sources :• les données d’importations de l’ANSM, entre février 2014 et février 2018 soit au

cours d’une période de 4 ans, qui ont été d’environ 600 pour la spécialité SAMSCA® et de 16 pour une spécialité à base de déméclocycline entre 2012 et 2018,

• les avis d’experts qui estiment que le nombre de patients concernés par un SIADH en France est faible et qu’au maximum 500 patients relèveraient d’un traitement par tolvaptan. Ces avis sont confortés par les données du registre international sur l’ensemble des hyponatrémies (non limité au SIADH) qui incluent plus de 3000 patients (GreenBerg et al 201521).

Estimation : La population cible de SAMSCA® serait au maximum de 600 patients (avis d’experts).13. RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSIONu ConditionnementsIls sont adaptés aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.

21. Greenberg A. et al. Current treatment practice and outcomes. Report of the hyponatremia registry. Kidney International. 2015

Bibliographie1. Avis de la Commission de la transparence du 3 octobre 2018.2. Mohan et al. Prevalence of Hyponatremia . Am. j. med. (2013) 126, 1127-11373. Upadhyay et al. Incidence and Prevalence of Hyponatremia Am. j. med. (2006) Vol 119 (7A),

S30–S35.4. Verbalis J.G. et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel

recommendations. N. Engl. J. Med 2013 ;126(10 Suppl 1):S1-42.5. Braconnier et al. Hyponatremias: From pathophysiology to treatments. Review for clinicians;

nephro and therapeutics 20156. Ellison D. & Berl T. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2064–2072.7. Adapté de deGoma E., et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48(12):2397-2409.8. Résumé des Caractéristiques du Produit Samsca®

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