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Toxicologie de l’acide cyanhydrique, des cyanures et des hétérosides cyanogénétiques

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Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF AHU Rim HADIJI ENMV ST 2015-2016

INTRODUCTION

L'ion cyanure CN- est très hautement toxique.

Il peut être responsable d'intoxication aiguë,

Principalement chez les herbivores, à la suite de la

consommation de plantes riches en hétérosides cyanogénétiques.

Toutes les espèces peuvent également être exposées lors d’incendie, car la décomposition de nombreux matériaux, naturels ou artificiels, conduit à la formation d’ion cyanure.

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La connaissance de son métabolisme a permis de mettre au point plusieurs traitements spécifiques que le vétérinaire n’a que a rarement le temps de mettre en

œuvre étant donné l’évolution rapide de cette intoxication vers la mort.

C'est également un polluant des cours d'eau en raison de l'usage industriel des cyanures dans de nombreux emplois il peut alors provoquer une mortalité massive de la faune

aquatique !

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INTRODUCTION

Intoxication due à l’ion cyanure CN-

Ingestion accidentelle plantes cyanogénétiques !!!

Espèces touchés

Ruminants (Bovins +++ , ovins +) Cheval+

Tableau clinique d’apparition brutale Troubles respiratoires ++, nerveux ++

Traitement difficile

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DEFINITION

Fréquence

En Tunisie Plusieurs plantes cyanogénétiques

Pâturage

Alimentation bétail (Sorgho et Lin)

Pertes en élevage

Ecologique

Ion CN- est également un polluant des cours d’eau usage industriel fréquent des cyanures

Mortalité massive de la faune aquatique !!

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IMPORTANCE

ZYKLON®

Chambres à gaz 2ème guerre mondiale

Volatilité importante

Camps d’extermination

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HCN a été utilisé pour la désinsectisation et dératisation des locaux

Exceptionnellement source d’intoxication pour les animaux domestiques

HISTORIQUE

Définition – Importance – Historique

I- ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS 1. Nature des substances responsables 2. Origine et circonstances des intoxications 3. Evaluation du risque toxique

II- TOXICOCINETIQUE & MECANISME D’ACTION 1. Toxicocinétique 2. Mécanisme d’action

III- TOXICOLOGIE CLINIQUE 1. Symptômes et Lésions 2. Diagnostic 3. Traitement

Conclusion 7

PLAN





Conclusion 8

PLAN

a. Acide cyanhydrique et cyanures

b. Hétérosides cyanogénétiques

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I. ETIOLOGIE DES INTOXICATIONS

1. NATURE SUBSTANCES RESPONSABLES

H C N H+ + CN-

Acide très faible (pKa : 9,2 - 9,3)

PM ≈ 27 Daltons

Liquide incolore

Très volatil (Point ébullition : 26°C)

Hydrosoluble

Odeur d’amandes amères

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PROPRIETES PHYSICO- CHIMIQUES

a. Acide cyanhydrique (HCN) = Acide prussique

Cyanures simples

Cyanure de K : KCN

Cyanure de Na : NaCN

Cyanures complexes

Ferrocyanures – Ferricyanures

Cyanamide calcique : CaCN2

Engrais azoté peu employé car coûteux

Acide isothiocyanique

Isothiocyanate d’allyle

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a. Cyanures : 2 types : Simples / complexes

Les cyanures se présentent sous forme

Solide, Gaz, Liquide

Forte affinité composés métalliques

Fixation sur ions métalliques (fer, cuivre, cobalt..etc.)

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a. Cyanures :

PROPRIETES PHYSICO- CHIMIQUES

Hétérosides contenus dans certaines plantes

Présents dans près de 2000 espèces végétales

Peu de plantes renferment une concentration dangereuse

Structuralement, ils comportent :

Partie osidique

Partie non osidique : aglycone

Groupement cyanure

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C’est la principale source d’intoxication pour les animaux domestiques, en particulier les herbivores


Structure générale hétérosides cyanogénétiques

C N

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Groupement cyanure

Partie osidique

Partie non osidique : aglycone

Selon la nature de l’aglycone

Acétone = Linamaroside - Graines lin - Haricot de Java

Benzaldéhyde Ose = Glucose

- Pruloraroside - Laurier cerise - Dhurrine - Sorgho

Ose autre que glucose - Amygdaloside - Noyaux abricots - Viscianoside - Vesce

Classification des hétérosides cyanogénétiques

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Hydrolyse

Variation teneur dans les plantes selon :

-Age plante : Jeune en croissance rapide +++

-Conditions climatiques : Climat chaud et humide est favorable

biosynthèse

-Traitements herbicides : - 2,4-D - Absorption nitrates Blocage métabolisme azoté Accumulation HCN

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Consommation de plantes cyanogénétiques

Sorgho (Sorghum bicolor) +++

Lin (Linum usitatissimum) ++

Laurier cerise (Prunus lauracerasus) ++

Amandes amères (Prunus amygdalus)

Haricots de java (Phaseolus lunatus)

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2. Origine et circonstances des intoxications

I. ETIOLOGIE DE L’INTOXICATION

Plante potentiellement dangereuse

pour les ruminants si :

Teneur cyanures > 20mg/100g matière sèche càd 200ppm

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Principe toxique

Dhurrine (250mg/100g)

Partie verte plante jeunes (feuilles et graines)

Teneur diminue en maturité , après floraison

DL50 : 2mg/kg/PV (Ruminants)

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Sorgho fourrager

Tourteaux pour chevaux MASH* Ne pas dépasser 0,3 Kg/j /CV

Partie toxique : graines +++ Principe toxique : Linamaroside

Touche Jeunes CV, BV et OV

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Lin cultivé

Toute la plante est toxique

Principe toxique : Prunasoside (feuilles) Amygdaloside (graines)

Contient 1,5% hétérosides Teneur en été

Toxicité pour Rts (OV, BV, Cp) , CV DL50 : 500g - 1 kg feuilles vertes (Bovins) 100 – 200g feuilles (Petits ruminants)

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Laurier cerise

Peu ingérés par animaux Principe toxique

Amygdaloside Odeur amande amère Diagnostic

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Amandes amères

50 amandes amères peuvent tuer un homme

Amygdaloside

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Amandes amères

Les hétérosides cyanogénétiques sont thermostables ; mais en présence d'enzymes d'origine végétale ou microbienne, ils subissent une hydrolyse libérant l'acide cyanhydrique.

C'est la principale source d'intoxication pour les animaux domestiques, en particulier les herbivores, qui consomment ces plantes toxiques en cas de disette, ou bien à qui l'on distribue des fourrages trop jeunes (sorgho et trèfle) ou des tourteaux de mauvaise qualité.

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Dégagement massif HCN si plante broyée

i. Mastication

ii. Piétinement

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Hydrolyse des Hétérosides cyanogénétiques

Mastication ou digestion

Hétérosides cyanogénétiques

Hydrolyse (β glucosidase)

dans rumen

Sucres + HCN 26





Ex : Hydrolyse des Hétérosides cyanogénétiques

O HOH₂C

HO HO

HO O H

C N

Hétéroside cyanogénétique

Glucose

β - glucosidase

HO H

C N

Cyanohydrin

Hydrolyse

HC N

CHO

+ Benzaldehyde

Circonstances des intoxications

Ingestion plantes cyanogénétiques +++

ACCIDENTELLES

Eleveur ignorant la toxicité de la plante

Plantes cyanogénétiques passent inaperçues dans alimentation animale

Période de disette

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Dose létale moyenne per os : 1 mg/kg Plantes toxiques :

Une plante est réellement dangereuse lorsqu’elle peut libérer au moins 200 mg HCN/kg

CL50 (poissons et organismes aquatiques) : 0,1 mg/l

3. ÉVALUATION DU RISQUE TOXIQUE


- Fertilisation du sol ( Nitrogène et Phosphore)

- Variété espèce végétale (Sorgho++)

- Période de disette

- Période de mise sur pâturage

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-Espèce animale :

Polygastriques > Monogastriques

TOXICITE



Polygastriques : Sensibilité +++

pH alcalin (rumen)

Flore rumen Glucosidase bactérienne

Accélération libération HCN

Hydrolyse

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Les petits ruminants sont plus résistants que les bovins car la détoxication par la rhodanèse est plus intense







Conclusion 32

PLAN

HCN Acide très faible

Hydrosoluble

Faible poids moléculaire

Volatil

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II. TOXICOCINETIQUE

& MECANISME D’ACTION

Inhalation HCN : résorption très rapide

Hétérosides inoffensifs lorsqu’ils sont intacts

Subissent hydrolyse grâce aux enzymes des

microorganismes du tube digestif HCN

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Hydrolyse plus importante chez les ruminants car le pH acide des monogastriques détruit les enzymes

II. TOXICOCINETIQUE


i. Résorption

Respiratoire, Orale, Cutanée : rapide

Homogène : Système nerveux, rétine et muscles

Les cyanures ont une grande affinité pour les composés métalliques, en particulier pour Fe+++ et Co ++

Se lient donc au Fe+++ des cytochromes oxydases présentes en grande quantité dans le tissu nerveux, la rétine et les muscles

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II. TOXICOCINETIQUE


ii. Distribution

L’inhibition de ces enzymes est à la base du mécanisme d’action toxique

Réactions de détoxification

Polygastriques

Monogastriques

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II. TOXICOCINETIQUE


iii. Biotransformations

L’ion cyanure est détoxifié dans l'organisme par la conversion en thiocyanate,

Thiosulfate sulfure transférase

= Rhodanèse

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Polygastriques

II. TOXICOCINETIQUE



CN- SCN - (Thiocyanate) Toxicité /200

Foie +++ détoxification cyanures

Nécessité :

Donneur de soufre (cystéine ou méthionine) Enzyme : Thiosulfate sulfure transférase (Rhodanèse)

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Polygastriques

II. TOXICOCINETIQUE



Rhodanèse

Rhodanèse

Cystéine

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Polygastriques

II. TOXICOCINETIQUE



Lors d’ingestion massive CN-

Cette réaction ne permet pas d’éviter l’intoxication Car elle s’arrête rapidement en raison de la

teneur hépatique insuffisante en thiosulfates

AUTRES VOIES

HCN SCN + Ac pyruvique

β mercapto pyruvate

Transférase

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Polygastriques

II. TOXICOCINETIQUE



Il y a également possibilité de combinaison avec :

Hydroxocobalamine Cyanocobalamine (Vit B12)

Foie, tube digestif et rein

Moins sensibles

Métabolite (Moins toxique)

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Monogastriques

II. TOXICOCINETIQUE



HCN + Acide chlorhydrique (Estomac)

Voie urinaire +++

80% de HCN absorbé Thiocyanates

Cyanocobalamine

Voie respiratoire : HCN libre

Odeur amandes amère (haleine animal) Diagnostic

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II. TOXICOCINETIQUE


iv. Elimination

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II. TOXICOCINETIQUE


L'ion CN- entre dans la classe des asphyxiants chimiques.

Son action est systémique : il interfère avec la respiration cellulaire

blocage de l'activité de la cytochrome oxydase mitochondriale

entraînant une hypoxie cellulaire et tissulaire.

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Inhibition des cytochromes oxydases

Les cytochromes oxydases sont les enzymes

mitochondriales qui permettent la phosphorylation oxydative et la respiration cellulaire

Les cyanures, en inhibant ces enzymes, empêchent l'utilisation d'oxygène par les cellules.

II. TOXICOCINETIQUE


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Il y a arrêt de la synthèse d'ATP, avec déviation vers la

glycolyse aérobie et production excessive d'acide lactique.

C'est le tissu nerveux qui est le plus sensible à ce manque d'oxygène ; l'intoxication se caractérise donc par la survenue rapide de signes nerveux.

C'est un mécanisme d'action voisin de celui de l'hydrogène sulfuré.

II. TOXICOCINETIQUE



CN- = Poison cellulaire violent

CN- se fixe sur fer ferrique (Fe 3+)de la cytochrome oxydase (Cytochrome oxydase : Transport d’électrons dans la

chaine respiratoire pour former ATP)

Blocage chaine respiratoire

ANOXIE CELLULAIRE

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II. TOXICOCINETIQUE



Cyanures agissent sur cytochrome aa3

Affinité CN- pour Fe3+ cytochrome aa3

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II. TOXICOCINETIQUE



La chaîne respiratoire (encore appelée chaîne de transport d'électrons) est constituée d'un ensemble complexe de protéines membranaires de la mitochondrie qui servent à oxyder les coenzymes NADH et FAD qui ont été réduits en particulier au cours du cycle de Krebs.


H

AH2

SUBSTRAT

NAD+

NADH

FpH2

FP

Flavoprotéine

2 Fe3+

2Fe2+

Cytochromes :

b, c1,c, aa3

H2O

1/2O2

H+ H+ 2 H+ 2 H+

CN

CHAINE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE 48

II. TOXICOCINETIQUE


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CN- Ouverture des canaux calciques

Augmentation du flux de calcium intracellulaire

Perturbe le métabolisme de la cellule

S’accompagne de la formation de radicaux libres, provoquant la peroxydation des lipides membranaires

Les lésions des neurones participent alors à l’apparition des signes nerveux

Action cytotoxique

II. TOXICOCINETIQUE






Conclusion 50

PLAN

Animaux retrouvés morts

Mort en 1-2 mn

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Forme suraiguë

III. TOXICOLOGIE CLINIQUE

1. SYMPTOMES & LESIONS

Temps de latence très court

Quelques minutes si l’intoxication est due à l’HCN ou aux cyanures

Plus long (environ 1 h) si l’intoxication est due aux plantes cyanogénétiques

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Forme aiguë

Signes dominants

Respiratoires : polypnée, sensation d’oppression thoracique et d’étouffement en position d’orthopnée

Nerveux : tremblements, convulsions discontinues puis coma

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*Orthopnée (du grec orthos : droit et pnein : respirer), ou dyspnée de décubitus : difficulté respiratoire en position couchée, améliorée en position assise ou debout.



Forme aiguë

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Forme aiguë

Signes additionnels Ptyalisme, mydriase, larmoiement, muqueuses

congestionnées (au début rose vif) et non cyanosées, tachycardie puis bradycardie

Mort par arrêt respiratoire en quelques minutes à

quelques heures

Cheval +++

Syndrome « Cystite - Ataxie » suite à ingestion

accrue et répétée de sorgho

Cystite modérée à sévère

Incontinence urinaire avec distension et atonie vésicale

Possible ataxie des membres postérieurs

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Forme chronique

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Forme chronique

Cheval +++

Relâchement pénis (Mâle)

Relâchement muscles périnéaux (Femelle)

Reproductrices Avortements

Forme suraiguë : Absentes

Forme aiguë

Congestion généralisée organes

Distension rumen - accumulation gaz (HCN)

Ouverture rumen : odeur amandes amères

si autopsie récente

Coloration rouge vif sang artériel et veineux

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Epidémiologique Clinique Nécropsique - différentiel De laboratoire


2. Diagnostic

Mort plusieurs animaux brutalement

Après mise au pâturage contenant plantes cyanogénétiques Consommation de résidus (marc) d’amandes amères Période disette

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Epidémiologique


2. Diagnostic

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Clinique


2. Diagnostic

Coloration rouge vif sang

Symptômes respiratoires et nerveux +++

Syndrome cystite ataxie CV

Odeur amandes amères haleine animale

- Congestion généralisée organes

- Coloration rouge vif sang artériel et veineux

- Contenu rumen : Odeur amandes amères si autopsie récente

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Nécropsique


2. Diagnostic

Affections toxicologiques :

Monoxyde de carbone Perte connaissance Asthénie

Sulfure hydrogène Sang noir Odeur caractéristique

Nitrates Couleur sang chocolat

Urée Colique sévère Symptômes nerveux

Différentiel


2. Diagnostic

Prélèvements

Contenu stomacal, muscle, encéphale, plantes (non broyées), le foie

Les prélèvements doivent être très récents, soit rapidement congelés, soit immergés dans une solution de chlorure mercurique à 1-3 %, et conditionnés dans des sacs bien hermétiques

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De laboratoire Diagnostic de certitude


2. Diagnostic

Réaction colorimétrique

a. Réactif GUIGNARD : Colorimétrie

Spécifique, semi quantitative mais peu sensible

b. Utilisation bandelette de papier picrosodé

HCN

(milieu basique)

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2. Diagnostic

Acide picrique Acide isopurpurique

(Jaune) (Rouge)

Autres réactions

Dosage cyano – argentimérique

Affinité cyanure pour l’argent (Ag)

Dosage potentiométrique direct

Electrode spécifique

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2. Diagnostic

Si Animal vivant :

Prélèvement sang veineux

Dosage cyanures par spectrophotométrie Recherche thiocyanates plasmatiques



2. Diagnostic

Confirmation toxicité si :

Intoxication confirmée si concentration tissulaire en HCN > 1 µg/g ou µg/ml

PRÉLÈVEMENT TENEUR (ppm)

PLANTE INGERÉE > 200

CONTENU RUMEN > 10

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2. Diagnostic

Le plus souvent illusoire

Plusieurs traitements spécifiques que le vétérinaire n’a que rarement le temps de mettre en œuvre étant donné l’évolution rapide vers la mort

i. Maintenir fonctions vitales

ii. Détoxification cyanures

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3. Traitement

Traitement convulsions

Diazépam

0,5 – 1,5 mg/kg/IV

Traitement acidose lactique

Bicarbonate de sodium ( 14‰) IV

toutes les 4-8 heures

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3. Traitement

i. Maintenir fonctions vitales

Thiosulfate de sodium Na2S2O3

500 à 600 mg/kg, en solution à 25 %, IV :

Accélération de la détoxification des cyanures en thiocyanates

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3. Traitement


71

Les ions thiosulfate apportent le soufre nécessaire au fonctionnement de la rhodanèse

CN- Rhodanèse SCN-

Ion cyanure ions thiocyanates T0

S++

(SO3) 2-

Thiosulfates S2 (O3 )2-

EDTA dicobaltique 5-10 mg/kg, IV : libération d’un ion Co++ qui se

combine avec 2 ions CN-, le composé ainsi formé étant éliminé dans les

urines ; toxicité cardio-vasculaire potentielle, en

particulier chez les ovins

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3. Traitement


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Hydroxocobalamine : CYANOKIT NDH* 70 mg/kg dilués dans 100 ml de NaCI 0,9 %,

IV lente) accélération de la détoxification ; traitement efficace et sans danger, mais très coûteux


3. Traitement


Complexe stable et irréversible formation de Cyanocobalamine (Vit B12

non toxique) éliminable par les urines

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Nitrite de sodium (Méthémoglobinisants) 10-20 mg/kg, en solution à 3 %, IV :

Induction d’une méthémoglobinémie (de

l’ordre de 15 – 20 %) car les cyanures ont encore plus d’affinité pour le fer Fe+++ de la méthémoglobine que pour le fer Fe+++ des cytochromes


3. Traitement


MetHb + HCN Cyaméthémoglobine

( non toxique)

Action curative certaine

Restauration activité cytochrome oxydase Respiration aérobie


3. Traitement


Intoxication par cyanures Gros problème en toxicologie

Perte économique importante

Tableau clinique apparition brutale dominé par :

Troubles nerveux et respiratoires+++

Confirmation intoxication nécessite confrontation éléments:

Epidémiologique, clinique, nécropsique et surtout analytique

Traitement spécifique mais illusoire

Brutalité évolution intervention tardive

Risque peut être réduit par :

Détoxification végétaux pour alimentation animale

Vérifier tout pâturage avant mise à l’herbe

CONCLUSION

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