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TOUT L’UE6 EN FICHES Yves Landry Professeur honoraire, université de Strasbourg 100% 1 re année Santé Initiation à la connaissance du médicament PACES

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TOUT L’UE6

EN FICHES

Yves LandryProfesseur honoraire,

université de Strasbourg

100%

1re année

Santé

Initiation à la connaissance

du médicament

PACES

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© Dunod, Paris, 2012ISBN 978-2-10-058226-6

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Avant-propos

Cet ouvrage correspond à l’ensemble du programme officiel de l’UE 6de la première année commune des études de santé, PACES, préparantaux concours d’art dentaire, maïeutique, médecine et pharmacie. Il tientcompte des modifications législatives concernant le médicament misesen œuvre début 2012.La présentation en fiches permet de revoir rapidement chacun des 50 thè-mes proposés, complétés de 4 fiches « Méthodes » illustrant les aspectsquantitatifs expérimentaux. Pour bien contrôler ses connaissances,16 fiches QCM thématiques avec corrigés sont intercalées dans l’ensemble.

En résumé :Je vais vous parler de la guérison de la maladie, et cela se résume en unseul principe : combattre le mal par son contraire.

Avicenne, 980-1037

Toute substance est un poison et aucune n’est inoffensive. C’est simple-ment la dose qui fait qu’une substance n’est pas toxique.

Paracelse, 1493-1541

Corpora non agunt nisi fixata.Les substances n’agissent pas si elles ne sont pas fixées.

Paul Ehrlich, 1854-1915

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[Avant-propos]

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Du même auteur

Pharmacologie moléculaire. Mécanisme d’action des médicaments etdes médiateurs, Y. Landry et J.-P. Gies, Medsi McGraw-Hill, 1990.

Pharmacologie moléculaire. Mécanisme d’action des médicaments etdes médiateurs, 2e édition, Y. Landry et J.-P. Gies, Arnette, 1993.

Pharmacologie. Des cibles vers l’indication thérapeutique, Y. Landry etJ.-P. Gies, Dunod, 2003.

Dictionnaire pharmaceutique. Pharmacologie et chimie des médica-ments, Y. Landry et E. Rival, Lavoisier, 2007.

Pharmacologie. Des cibles vers l’indication thérapeutique, 2e édition,Y. Landry et J.-P. Gies, Dunod, 2009.

Petite histoire des médicaments. De l’Antiquité à nos jours, Y. Landry,Dunod, 2011.

Toute l’UE6 en QCM, PACES, Y. Landry, Ediscience, 2011.

Initiation à la connaissance des médicaments-UE6 PACES, 2e édition,Y. Landry, EdiScience, 2012 (1re édition : 2010).

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Table des matières

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Avant-propos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .IIISigles et abréviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .VIII

Histoire du médicamentFiche cours 1 La transmission écrite de la connaissance du médicament .1Fiche cours 2 Les grands hommes du médicament-substance

naturelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4Fiche cours 3 Les premiers hommes du médicament purifié

ou de synthèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5Fiche cours 4 Le médicament avant 1950 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9Fiche cours 5 L’âge d’or du médicament : 1950-1980 . . . . . . . . .11Fiche cours 6 Le médicament de 1980 à nos jours . . . . . . . . . . .14Fiche cours 7 L’évolution de l’industrie pharmaceutique . . . . . .17Fiche cours 8 Les prix Nobel et le médicament . . . . . . . . . . . . .19Fiche QCM 9 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

Statut légal du médicamentFiche cours 10 La dénomination des médicaments . . . . . . . . . . .26Fiche cours 11 Les médicaments en tant que substances

vénéneuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30Fiche QCM 12 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

Structures administratives dédiées au médicamentFiche cours 13 La Pharmacopée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35Fiche cours 14 L’ANSM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37Fiche cours 15 Les vigilances de l’ANSM . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39Fiche cours 16 La publicité des médicaments et l’ANSM . . . . . . .42Fiche cours 17 L’EMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44Fiche cours 18 Les AMM et l’ATU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45Fiche cours 19 L’HAS, Haute Autorité de santé . . . . . . . . . . . . . . .48Fiche cours 20 Les autres organismes de régulation de la santé .50Fiche cours 21 Les leçons du passé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53Fiche QCM 22 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56

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[Table des matières]

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Stratégies de conception et de mise sur le marchéFiche cours 23 Stratégies de faible inventivité . . . . . . . . . . . . . . .59Fiche cours 24 Exploitation d’observations externes . . . . . . . . . .62Fiche cours 25 Recherche classique de médicaments originaux :

le criblage systématique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64Fiche cours 26 Recherche avancée de nouveaux médicaments . .66Fiche QCM 27 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68

Développement en vue de l’AMMFiche cours 28 Mise en forme galénique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71Fiche cours 29 Études analytiques, critère de qualité . . . . . . . . . .75Fiche QCM 30 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77Fiche cours 31 Études pharmaco-toxicologiques préliminaires . .79Fiche cours 32 Études avancées de toxicologie . . . . . . . . . . . . . .82Fiche QCM 33 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85Fiche cours 34 Les quatre phases et les protocoles des études

cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87Fiche cours 35 La réglementation des études cliniques . . . . . . . .90Fiche QCM 36 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93

Pharmaco-économieFiche cours 37 Production, répartition et prix des médicaments . .95Fiche cours 38 Marché officinal et hospitalier . . . . . . . . . . . . . . . .98Fiche QCM 39 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101Fiche cours 40 Prescription des médicaments . . . . . . . . . . . . . .103Fiche cours 41 Dispensation des médicaments . . . . . . . . . . . . .107Fiche cours 42 Coût sociétal du médicament . . . . . . . . . . . . . . .110Fiche QCM 43 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112

PharmacocinétiqueFiche cours 44 Voies d’administration et absorption . . . . . . . . .115Fiche cours 45 Distribution dans l’organisme . . . . . . . . . . . . . . .119Fiche QCM 46 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123Fiche cours 47 Métabolisme, phase I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126Fiche cours 48 Métabolisme, phase II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131Fiche QCM 49 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134Fiche cours 50 Élimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137

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Fiche méthode 51 Paramètres pharmacocinétiques . . . . . . . . . . . . .140Fiche QCM 52 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145

Cibles moléculaires des médicamentsFiche cours 53 Les grandes familles de cibles et leurs ligands .147Fiche cours 54 Récepteurs membranaires des médiateurs . . . .150Fiche cours 55 Récepteurs nucléaires des médiateurs . . . . . . . .156Fiche méthode 56 Paramètres d’affinité ligand-récepteur . . . . . . . . .159Fiche QCM 57 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163Fiche cours 58 Pompes, canaux et transporteurs ioniques . . . . .167Fiche cours 59 Enzymes cibles de médicaments . . . . . . . . . . . .170Fiche méthode 60 Paramètres d’affinité médicament-enzyme . . . . .173Fiche QCM 61 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175

Réponse de l’organisme au médicamentFiche cours 62 De la cible à la réponse de l’organisme . . . . . . .177Fiche méthode 63 Paramètres fonctionnels de la réponse

aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180Fiche cours 64 Les alternatives médicamenteuses

dans le contrôle de la sécrétion acide de l’estomac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183

Fiche cours 65 Les alternatives médicamenteuses dans le contrôle de la pression artérielle . . . . . .187

Fiche QCM 66 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .190

Suivi du médicament sur le marchéFiche cours 67 Pharmaco-épidémiologie et pharmacologie

sociétale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192Fiche cours 68 Pharmacovigilance et iatrogénèse . . . . . . . . . . .197Fiche cours 69 Bon usage du médicament . . . . . . . . . . . . . . . . .201Fiche QCM 70 QCM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207

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Sigles et abréviations

AFLD Agence française de lutte contre le dopage

ALD Affection de longue durée

AMA Agence mondiale antidopage

AMM Autorisation de mise sur le marché

ANSES Agence de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environ-nement et du travail, incluant l’ANMV, Agence nationale dumédicament vétérinaire

ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produitsde santé

ASMR Amélioration du service médical rendu

ASN Autorité de sûreté nucléaire

ATU Autorisation temporaire d’utilisation

CEIP Centre d’évaluation et d’information sur la pharmacodépen-dance

CEPS Comité économique des produits de santé

CRPV Centre régional de pharmacovigilance

CSP Code de la santé publique

EFS Établissement français du sang

EMA European medicines agency (Agence européenne du médica-ment)

FDA Federal medicines agency (USA)

HAS Haute Autorité de santé

ICH International conference on harmonisation of technical requi-rements for registration of pharmaceuticals for human use.

INPI Institut national de la propriété industrielle

InVS Institut de veille sanitaire

OMS Organisation mondiale de la santé

RCP Résumé des caractéristiques du produit

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Antiquités sumérienne, égyptienne et grecque

• Les tablettes d’argile sumériennes, premières pharmacopéesLa tablette la plus ancienne, tablette de Nippur, date de la fin du troi-sième millénaire avant Jésus-Christ. Sont cités : le sel marin, le sal-pêtre, le lait et le miel, la peau de serpent et l’écaille de tortue, lemyrte, le thym, le saule, le figuier et le palmier dattier.Une quarantaine de tablettes, plus récentes, ont été regroupées sous levocable de Traité de Diagnostics et Pronostics. Elles dateraient d’en-viron 1050 av. J.-C. Les remèdes sont majoritairement à base de plan-tes dont la jusquiame, l’hellébore noir, le safran et le laurier.

• Les papyrus de l’Égypte antique

Ils datent d’environ 1600 à 1 300 av. J.-C. : papyrus Smith, papyrusBrugsch et papyrus Ebers. 1740 recettes ont été recensées avec despréparations complexes : collyres, gargarismes, potions, pilules, sup-positoires, inhalations..., incluant l’ocre jaune, la galène, l’antimoine,le sulfure d’arsenic, la malachite, les graines de genévrier à visée diu-rétique, l’aloès et le ricin en tant que laxatifs, les feuilles de saule endécoction comme antiseptique. Le pavot et la mandragore apparais-sent sur les bas-reliefs de l’Égypte pharaonique mais n’ont pas éténoté dans les papyrus connus.

• Le Corpus ou Collection hippocratique

Il a rassemblé jusqu’à 72 ouvrages attribués à Hippocrate (460-377av. J.-C.), voire à ses contemporains, par exemple : Serment ;Aphorismes ; Fractures / Articulations ; Traité du pronostic ;Régime ; Maladies des femmes ; Épidémies. L’observation des qua-tre humeurs (sang, phlegme, bile jaune et bile noire) est à la base dela thérapeutique. L’accent est mis sur le régime comme outil théra-peutique et sur l’importance de la dose de substance administrée dis-tinguant les effets bénéfiques et nocifs, par exemple pour l’hellébore.

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• Histoire des plantes, de Théophraste, (372-288 av. J.-C.)

Quelque 500 plantes, comme le pavot, la ciguë, l’hellébore et la man-dragore sont décrites avec précision.

Transmission romaine et arabo-perse de l’héritage antique

• Les ouvrages romains précédant Galien

Ils reprennent et complètent les ouvrages grecs, par exemple : DeMedicina de Celse (au Ier siècle ap. J.-C.), Histoire naturelle de Plinel’ancien (23-79 ap. J.-C.) et De materia medica de Dioscoride (40-90 ap. J.-C.) avec la description de 500 plantes et de leur utilisationmédicale ainsi que 1600 préparations complexes.

• Les multiples ouvrages de Galien et le galénisme

Galien (129-201) serait l’auteur de 400 à 640 ouvrages recouvranttous les domaines médicaux et reprenant les concepts hippocratiques.Il cite de nombreux remèdes dont près de 500 végétaux déjà connusde ses prédécesseurs. Il fait évoluer sensiblement les connaissancesd’anatomie à partir de la dissection d’animaux et affirme l’impor-tance de l’expérimentation. Ses textes abrégés et traduits en arabeinaugurent l’ère du galénisme pour de nombreux siècles.

• Les ouvrages byzantins et arabo-perses précédant Avicenne

Deux ouvrages des auteurs byzantins ont été largement traduits et uti-lisés pendant un millénaire : De re medica de Alexandre de Tralles (525-605) et Epitomae medicae de Paul d’Égine (625-690).Les auteurs arabo-perses, souvent d’origine nestorienne, ont été lar-gement traduits en latin et répandus en Europe : L’Antidotaire deMésué (786-857), Le Grand Grabadin de Sapur ibn Sahl (mort en865), et les ouvrages de Al-Kindi (801-866) et de Razès (835-932).Ils figuraient en bonne place dans les boutiques des apothicaires avecceux d’Avicenne.

• Les œuvres d’Avicenne (980-1037)

Rédigées en persan, traduites en arabe et en latin, elles sont la base del’enseignement de la médecine pendant près de huit siècles. Le Canonde la médecine, encyclopédie médicale en 5 volumes, coordonne lesdoctrines d’Hippocrate et de Galien et incorpore les concepts des

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médecines asiatiques. Son livre II présente 798 médicaments, leurspréparations et indications, dont certains inconnus de ses prédéces-seurs comme l’or pour la mélancolie, l’ail et l’oignon comme vasodi-latateurs. Son Poème de la médecine résume en 1326 vers l’ensembledu Canon.

Les antidotaires et pharmacopées européennes

• Les ouvrages de l’école de Salerne

L’école de médecine de Salerne, première université européenne,respecte strictement les données antiques. Ainsi, l’Antidotaire desmédicaments simples de Constantin l’Africain (1015-1087) est unecompilation des œuvres de Celse, de Paul d’Égine et d’auteurs anda-lous. D’autres antidotaires issus de Salerne, furent la base d’ouvragessuccesseurs comme le Grand Antidotaire et l’Antidotaire de Nicolasimprimé à Venise en 1471.

• Les pharmacopées de la France des XVIIe et XVIIIe siècles

Chaque pays, et souvent chaque ville, a édité à partir de laRenaissance des traités précisant la préparation et l’indication desremèdes hérités des époques lointaines. En France, notons :Pharmacopée royale galénique et chimique de Moyse Charas (1619-1698) et Pharmacopée universelle de Nicolas Lémery (1645-1715).Les pharmacopées à portée locale se développèrent surtout au XVIIIe

siècle, par exemple : à Lyon la Pharmacopée de M. Vitet parue en1778 ; à Nancy, la Pharmacopée des pauvres de M. Jadelot parue en1784.

• Les pharmacopées des XIXe et XXe siècles

La première édition de la Pharmacopée française, d’intérêt régle-mentaire, a été éditée en 1818 et la dixième à partir de 1983. Elle estmaintenant supplantée par la Pharmacopée européenne.

Dans une autre optique, les connaissances actuelles sur le médicamentsont publiées dans les ouvrages de pharmacologie et thérapeutique etdans les revues scientifiques et médicales.

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Les grands hommes

du médicament-

substance naturelle

De l’Antiquité au début du XIXe siècle, les remèdes médicamenteux ontété élaborés uniquement à l’aide de substances naturelles, végétales, ani-males et minérales. Les progrès de la chimie d’extraction et de la chimiede synthèse ont permis l’évolution vers le médicament moderne.

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Les savants grecs en première ligne

• Hippocrate (460-377 av. J.-C.) né sur l’île de Cos, mer Égée, « Pèrede la médecine ».

Œuvres, ex. : Aphorismes, Régime, Serment.

Citations : « Le corps de l’homme renferme du sang, du phlegme, dela bile jaune et de la bile noire. Voilà ce qui constitue la nature ducorps, voilà ce qui est la cause de la maladie ou de la santé ».

« Les maladies proviennent soit du régime, soit de l’air que nousinspirons pour vivre ».

• Théophraste (372-288 av. J.-C.) né sur l’île de Lesbos ; philosopheet botaniste, successeur de Socrate au Lycée, Athènes.

Œuvres, ex. : Histoire des plantes, Causes des plantes.

Citation : « Un bon médecin est celui qui a des remèdes spécifiques, ous’il en manque, qui permet à ceux qui les ont de guérir son malade. »

Les successeurs romains

• Celse (Ier siècle ap. J.-C), l’« Hippocrate latin » ; médecin à Rome.

Œuvre : De Medicina libri octo.

Citation : « Le meilleur médicament est la nourriture donnée à propos. »

• Pline l’Ancien (23-79 ap. J.-C.), né à Côme, mort près de Pompéilors de l’éruption du Vésuve.

Œuvres : Histoire naturelle, livre XX La vertu des plantes ; livreXXX, Magie et pharmacopée.

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• Dioscoride, (40-90 ap. J.-C.), né à Anazarbe ; médecin et botanistegrec, successeur de Théophraste, son œuvre a été la source principa-le de la connaissance des plantes médicinales jusqu’au XVIe siècle.

Œuvre : De materia medica.

• Galien (129-201), né à Pergamum (Bergama, province d’Izmir,Turquie), médecin à Rome.

Œuvres, très nombreuses, par ex. : Que les mœurs de l’âme sont laconséquence des tempéraments du corps.

Citation : « Nous pensons que les découvertes résultent en partie dela théorie. En effet, ni l’expérience seule, ni la théorie seule ne per-mettent d’aboutir. »

La transmission et l’apport arabo-perse

• Razès (835-932), né à Rayy (Chahr-e-Rey près de Téhéran), médecinà Bagdad, chimiste et alchimiste.

Œuvre : Kitab Al-Hawi, encyclopédie médicale en 22 volumes.

Citation : « La pharmacie est la connaissance des médicaments, lafaculté de différencier la bonne qualité de la mauvaise, d’identifier lepur et le falsifié. Ce savoir n’est pas nécessaire au médecin mais il luiest utile ; il est cependant obligatoire pour le pharmacien. »

• Avicenne, Ibn Sina (980-1037), « Prince des savants », né près deBoukhara, Ouzbékistan ; philosophe, médecin et politicien.

Œuvres : Le Canon de la médecine, Le Poème de la médecine.

Citations : « Je vais parler de la guérison de la maladie, et cela serésume en un seul principe : combattre le mal par son contraire. »

« L’effet du médicament doit être considéré dans tous les cas, ou dansbeaucoup de cas. Sinon il s’agit d’un effet accidentel. »

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La remise en cause des concepts antiques

• Paracelse (1493-1541), né à Einsiedeln, Suisse ; « Roi des arcanes »,« Le grand Prince Théophraste » ; médecin et « alchimiste ».

Œuvres, p. ex. : Grande Chirurgie, Discours d’alchimie.

Citations : « Toute substance est un poison et aucune n’est inoffen-sive. C’est simplement la dose qui fait qu’une substance n’est pastoxique. » ;« L’alchimie est l’art de séparer ce qui est utile de ce qui ne l’est pasen transformant ce qui est utile en sa matière et en son essence » ;« Ils (les médecins) se sont attaché avec un pédantisme extrême, auxsentences d’Hippocrate, de Galien et d’Avicenne, comme si celles-ciétaient sorties du trépied d’Apollon, comme autant d’oracles, etcomme si l’on avait pas le droit de s’en écarter d’un iota. »

• Thomas Sydenham (1624-1689), l’ « Hippocrate anglais », médecinlondonien ; il promeut l’utilisation de l’écorce de quinquina, venu duPérou, et de la teinture d’opium, « laudanum de Sydenham ».

• Maximilian Stoll (1742-1787), médecin et professeur à Vienne,essaie de rationnaliser la thérapeutique et minimisant l’emploi de lapoly pharmacie aux ingrédients multiples.

Citation : « Bannissez entièrement de vos formules les substances quine sont plus en usage, comme la poudre de corne de cerf, le bézoard,les pierres précieuses, les momies, la fiente, etc. »

• Xavier Bichat (1771-1802), médecin et professeur à Paris.

Citation : « Incohérent assemblage d’opinions elles-mêmes incohé-rentes, elle (la matière médicale) est peut-être de toutes les sciencesphysiologiques celle où se peignent le mieux les travers de l’esprithumain ; c’est un ensemble d’idées inexactes, d’observations souventpuériles, de moyens illusoires, de formules aussi bizarrementconçues, que fastidieusement assemblées. »

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Les premiers hommes

du médicament

purifié ou de synthèse

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La purification des substances actives

• Friedrich Sertürner (1783-1841) pharmacien allemand.1805, purification en de la morphine à partir de l’opium.

• Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) et Joseph Bienaimé Caventou(1795-1877), pharmaciens et professeurs à l’école de Pharmacie deParis.1819, purification de la strychnine de la noix vomique, et en 1820 dela quinine de l’écorce de quinquina.

• Claude-Adolphe Nativelle (1812-1889) pharmacien à Paris.1867, purification de la digitoxine de la digitale, cardiotonique.

• Alfred Houdé (1854-1919), pharmacien à Paris.1884, purification de la colchicine du colchique connu pour ses effetsdans la crise de goutte depuis l’Antiquité.

• Frederik Grant Banting (1891-1941, prix Nobel 1923), chirurgiencanadien, et John Macleod (1876-1935, prix Nobel 1923), physiolo-giste britannique.1921, purification de l’insuline.

• Howard Florey (1898-1968), professeur à Oxford, et Ernst BorisChain (1906-1979), biochimiste.1940, purification de la pénicilline.

Les premières synthèses

• Joseph Priesley (1733-1804), pasteur et chimiste anglais.1776, synthèse de N2O, protoxyde d’azote, gaz hilarant, qui devien-dra en 1844 le premier anesthésique général ; et de NO, monoxyded’azote, qui attendra la fin du XXe siècle pour une utilisation commevasodilatateur dans l’hypertension pulmonaire.

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• Eugène Soubeiran (1797-1858), pharmaciens et professeurs à l’école de Pharmacie de Paris.1831, synthèse du chloroforme, utilisé comme anesthésique à partirde 1847.

• Antoine Jérôme Balard (1802-1876), pharmacien et chimiste àMontpellier.1844, synthèse du nitrite d’amyle, anti-angoreux.

• Ascanio Sobrero (1812-1888), chimiste à Turin.1846, synthèse de la trinitrine, utilisée à partir de 1879 comme anti-angoreux.

• Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856), pharmacien, professeur àStrasbourg et Montpellier.1853, première synthèse de l’acide acétylsalicylique.

• Antoine Béchamp (1816-1908), pharmacien, professeur àStrasbourg, Montpellier et Lille.1859, synthèse de l’Atoxyl®, premier composé arsenical, utilisé dansle traitement de maladies de la peau et de la maladie du sommeil.

• Harmon Northrop Morse (1848-1920), chimiste à Baltimore.1878, synthèse du paracétamol, commercialisé à partir de 1955.

• Emil Fisher (1852-1919, prix Nobel 1902), chimiste allemand.1884, synthèse de l’Antipyrine®, antipyrétique et antalgique.

• Felix Hoffmann (1868-1946), pharmacien des laboratoires Bayer.1897, seconde synthèse de l’acide acétylsalicylique ou Aspirine®,commercialisée dès 1899.

• Emil Fischer (1852-1919) et Joseph von Mering (1849-1908).1903, synthèse du barbital ou Véronal®, premier barbiturique anes-thésique.

• Paul Ehrlich (1854-1915, prix Nobel 1908), bactériologiste etimmunologiste allemand.1909, synthèse du Salvarsan®, composé arsenical utilisé dans la ma-ladie du sommeil et la syphilis.

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Les anesthésiques généraux et les barbituriques

• Les anesthésiques généraux historiques :

– protoxyde d’azote N2O, synthétisé en 1776, utilisé depuis 1844 ;– chloroforme, synthétisé en 1831, utilisé depuis 1847 ;– chloral, synthétisé en 1832, utilisé depuis 1869 ;– éther, fabriquée historiquement par mélange d’acide sulfurique et

d’alcool, utilisée depuis 1846 ;

• Les barbituriques développés à partir de 1903 avec la synthèse dubarbital, ou Véronal®, premier barbiturique anesthésique par voieintraveineuse. De nombreux analogues ont été synthétisés, dont lephénobarbital ou Gardénal® en 1911, longtemps utilisé comme som-nifère et toujours utilisé en tant qu’antiépileptique.

Le médicament avant 1950

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Les anesthésiques volatiles halogénés (isoflurane...) ont été mis sur lemarché à partir des années 1950, et plus récemment : l’étomidate, le pro-pofol, la kétamine...

Les antalgiques et antipyrétiques

• L’Antifébrine® mise sur le marché en 1886 et les composés proches(Phénacétine®, 1888 ; Antipyrine®, 1889 ; Pyramidon®, 1897). Latoxicité de ces composés (agranulocytose) entraînera progressive-ment leur retrait.

• L’Aspirine®, mise sur le marché en 1899, antalgique, antipyrétique,anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire.

Le paracétamol, antalgique et antipyrétique, synthétisé en 1878 par lechimiste Harmon Northrop Morse (1848-1920) à Baltimore ne sera com-mercialisé qu’à partir de 1955.

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Les premières armes contre les microorganismes

• Les composés arsenicaux comme l’Atoxyl® synthétisé en 1859 parAntoine Béchamp, puis le Salvarsan® de Paul Ehrlich en 1909 et leSalvarsol® d’Ernest Fourneau en 1921 ont été les premières armes desynthèse contre le tréponème de la syphilis et le trypanosome de lamaladie du sommeil jusqu’à l’avènement des antibiotiques.

• Les antipaludéens, ou antimalariques, de synthèse font suite à l’écor-ce de quinquina et à la quinine purifiée en 1820. La Pamaquine® estcommercialisée en 1926 par Bayer et sera utilisée pendant plus decinquante ans. La chloroquine ou Nivaquine®, proposée en 1934, esttoujours utilisée.

• Les sulfamides antibactériens. Leur histoire commence en 1931 chezBayer avec le colorant rouge, prontosil rubrum de Gerhard Domagk(1895-1964, prix Nobel 1939). En France, le Septoplix® d’ErnestFourneau (1872-1949) de l’Institut Pasteur, est commercialisé en1937 par Rhône-Poulenc. De nombreux analogues suivront.

• Les premiers antibiotiques. La gramicidine, extraite de Bacillus bre-vis, en 1939 par René Dubos (1901-1982) a été le premier antibio-tique commercialisé. La pénicilline, purifiée en 1940, a été ensuiteproduite à l’échelle industrielle. De nombreux analogues d’hémisyn-thèse de la pénicilline seront mis sur le marché. Les céphalosporinesdécouvertes en 1945 ne seront commercialisées qu’à partir de 1964

Les premiers antihistaminiques antiallergiques

Les premiers antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine sont synthé-tisés à l’Institut Pasteur puis chez Rhône-Poulenc qui commercialise en1942 la phenbenzamine ou Antergan®. Suivront notamment : la promé-thazine ou Phénergan® en 1947 chez Rhône-Poulenc, et la chlorphénira-mine ou Polaramine® chez Schering à Berlin.

Les effets secondaires des premiers antihistaminiques mèneront à ladécouverte en France des neuroleptiques, ou antipsychotiques, inaugu-rant la révolution de la thérapeutique psychiatrique.

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