METARUN

Version n° 2.0 du 21 octobre 2013

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Etude des troubles métaboliques induits par une course à pied très longue distance, « La

Diagonale des Fous » de La Réunion

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Code promoteur

PROTOCOLE DE RECHERCHE BIOMEDICALE

Version n°2.0 du 21 octobre 2013 ayant reçu l’avis favorable du CPP le date et l’autorisation de l’ANSM le date

Numéro ID-RCB/EudraCT :

Cette recherche biomédicale a obtenu le financement de source de financement

Promoteur :

Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion Site du Centre Hospitalier Felix Guyon (CHFG) Route de Bellepierre - 97405 Saint Denis Cedex

Investigateur principal :

Dr SUDRIAL Jérôme SAMU Urgences de Saint Denis CHU La Réunion – Site du CHFG Route de Bellepierre - 97405 Saint Denis Cedex

Centre de Méthodologie et de Gestion des données :

Unité de Soutien Méthodologique, CHU La Réunion – Site du CHFG Route de Bellepierre - 97405 Saint Denis Cedex

Unité de vigilance de la recherche clinique :

Centre de Pharmacovigilance,

Hôpital Pellegrin

Place Amélie Raba-Léon - 33076 Bordeaux Cedex

Ce protocole a été conçu et rédigé à partir de la version 2.0 du 01/09/2011 du protocole-type de la DIRC Sud-Ouest Outre-Mer

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Version n° 2.0 du 21 octobre 2013

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HISTORIQUE DES MISES A JOUR DU PROTOCOLE

VERSION DATE RAISON DE LA MISE A JOUR

1.0 16/05/2013 APIDOM 2013

2.0 21/010/2013 Appel d’Offre Interne 2013

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PAGE D’APPROBATION DU PROTOCOLE

Etude des troubles métaboliques induits par une course à pied de très longue distance,

« La diagonale des fous » de la Réunion

METARUN

Code promoteur :

COMITE DE REDACTION

Jérome Sudrial, Sophie Lafarge, Cyril Ferdynus, Laetitia Huiart, Xavier

Combes

NOMS ET TITRES

DES RESPONSABLES

COORDONNEES DATE

(jj-mm-aa) SIGNATURE

Président de la Délégation à la

Recherche Clinique et à l’Innovation

Dr Xavier DEBUSSCHE xavier.debussche@chu-reunion.fr

Chef de Projet

Samir MEDJANE Samir.medjane@chu-

reunion.fr

Investigateur

Coordonnateur

Dr Jérome SUDRIAL sudrialj@yahoo.fr

Responsable de la

Structure Méthodologique

Dr Laetitia HUIART Responsable de l’USM, laetitia.huiart@chu-reunion.fr

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PAGE DE SIGNATURE DU PROTOCOLE

Etude des troubles métaboliques induits par une course à pied très longue distance, « La diagonale des fous » de la Réunion

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Code promoteur :

PROMOTEUR

Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion Site du CHFG Route de Bellepierre 97405 Saint Denis Cedex

à Saint Denis, le :

Signature Pour le Directeur Général David GRUSON Et par Délégation Le Directeur de Cabinet, de la Stratégie, de la Recherche et de la Coopération

Lionel CALENGE

INVESTIGATEUR PRINCIPAL

Dr SUDRIAL Jérôme

SAMU Urgences de Saint Denis

Site Centre Hospitalier Félix Guyon

Route de Bellepierre

97405 Saint Denis Cedex

à Saint Denis, le :

Signature Dr Jérôme SUDRIAL

METARUN

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PRINCIPAUX CORRESPONDANTS Investigateur coordonnateur/principal Dr SUDRIAL Jérôme SAMU Urgences de Saint Denis CHU La Réunion Route de Bellepierre 97405 Saint Denis Cedex Téléphone : 0262905701 Courriel : sudrialj@yahoo.fr

Chef de projets – Promotion Interne Mr Samir MEDJANE Tél : 02.62.90.69.22- 06.92.26.76.75 Courriel : liliane.cotte@chu-reunion.fr

Unité de vigilance de la recherche clinique

Centre de Pharmacovigilance, Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation - CHU de Bordeaux 12 rue Dubernat 33404 Talence cedex Tel : 05 57 82 08 34 - Fax : 05 57 82 12 62 Courriel : vigilance.essais-cliniques@chu-bordeaux.fr

Promoteur Centre Hospitalier Universitaire (CHU) La REUNION Site du CHFG Route de Bellepierre 97405 Saint Denis Cedex

Responsable de la recherche au niveau du promoteur M Lionel CALENGE Directeur de Cabinet, de la Stratégie, de la Recherche et de la Coopération Tel : 02 62 35 95 40/ 95 41 – Fax : 02 62 49 53 47 Courriel : lionel.calenge@chu-reunion.fr

ARC Promoteur Mme Barbara DELMOTTE Tél : 02.62.90.68.86- Fax : 02.62.90.69.21

Courriel : barbara.delmotte@chu-reunion.fr

Centre de Méthodologie et de Gestion des données Unité de Soutien Méthodologique Dr Laetitia Huiart, Méthodologiste Cyril Ferdynus, Statisticien CHU La Réunion Route de Bellepierre 97405 Saint Denis Cedex Tél : 02.62.90.62.83-Fax : 02.62.90.69.21 Courriel : usm@chu-reunion.fr Attachée de Recherche Clinique Manager Mme Vanessa BASQUE CHU La Réunion – Site du GHSR Bd François Mitterrand – BP 350 97448 Saint Pierre Cedex Tél : 02.62.35.95.25 - Fax : 02.62.35.97.21 Courriel : vanessa.basque@chu-reunion.fr

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SOMMAIRE

Page d’approbation du protocole 3

Page de signature du protocole 4

SOMMAIRE 6

1. RESUME DE LA RECHERCHE 9

JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE 14

1.1. ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES 15

1.1.1. Course du Grand raid 15

1.1.2. Bilan biologique d’un coureur 16

1.2. HYPOTHESES DE LA RECHERCHE ET RESULTATS ATTENDUS 17

1.3. JUSTIFICATION DES CHOIX METHODOLOGIQUES 18

1.4. RAPPORT BENEFICE / RISQUE 19

1.5. RETOMBEES ATTENDUES 20

2. OBJECTIFS DE LA RECHERCHE 22

2.1. OBJECTIF PRINCIPAL 22

2.2. OBJECTIFS SECONDAIRES 22

3. CONCEPTION DE LA RECHERCHE 22

3.1. SCHEMA DE LA RECHERCHE 22

3.2. METHODES POUR LA RANDOMISATION 22

4. CRITERES D’ÉLIGIBILITE 23

4.1. CRITERES D’INCLUSION 23

4.2. CRITERES DE NON INCLUSION 23

5. PROCEDURE(S) DE LA RECHERCHE 23

5.1. STRATEGIE/PROCEDURE A L’ETUDE 23

5.2. TRAITEMENT/STRATEGIE/PROCEDURE DE COMPARAISON 24

6. TRAITEMENTS ET PROCEDURES ASSOCIE(E)S 25

6.1. TRAITEMENTS/PROCÉDURES ASSOCIÉ(E)S AUTORISE(E)S 25

6.2. TRAITEMENTS/PROCEDURES ASSOCIE(E)S INTERDIT(E)S 25

7. CRITERES DE JUGEMENT 26

7.1. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL : 26

7.2. CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRES 26

8. DEROULEMENT DE LA RECHERCHE 28

8.1. CALENDRIER DE LA RECHERCHE 28

8.2. TABLEAU RECAPITULATIF DU SUIVI PATIENT 28

8.3. SELECTION 28

8.4. VISITE D’INCLUSION : 29

8.5. VISITES DE SUIVI 1 ET 2 30

8.6. REGLES D’ARRET DE LA RECHERCHE 30

8.7. CONTRAINTES LIEES A LA RECHERCHE ET INDEMNISATION EVENTUELLE 30

COLLECTION D’ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 30

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9. GESTION DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET DES FAITS NOUVEAUX 31

9.1. DEFINITIONS 31

9.2. DESCRIPTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES ATTENDUS 32

9.3. CONDUITE A TENIR EN CAS D’EVENEMENT INDESIRABLE OU DE FAIT NOUVEAU 32

9.4. DECLARATION ET ENREGISTREMENT DES EIG INATTENDUS ET DES FAITS NOUVEAUX 33

9.5. RAPPORT ANNUEL DE SECURITE 33

10. ASPECTS STATISTIQUES 34

10.1. CALCUL DE LA TAILLE D’ETUDE 34

10.2. METHODES STATISTIQUES EMPLOYEES 35

11. SURVEILLANCE DE LA RECHERCHE 36

11.1. CONSEIL SCIENTIFIQUE 36

11.1.1. Composition 36

11.1.2. Rythme des réunions 36

11.1.3. Role 36

11.2. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DES DONNEES 37

11.2.1. Composition 37

11.2.2. Rythme des réunions 37

11.2.3. Rôle 37

12. DROITS D’ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 38

12.1. ACCES AUX DONNEES 38

12.2. DONNEES SOURCE 38

12.3. CONFIDENTIALITE DES DONNEES 38

13. CONTROLE ET ASSURANCE QUALITE 39

13.1. CONSIGNES POUR LE RECUEIL DES DONNEES 39

13.2. SUIVI DE LA RECHERCHE 39

13.3. CONTROLE DE QUALITE 40

13.4. GESTION DES DONNEES 40

13.5. AUDIT ET INSPECTION 40

14. CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 42

15. CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE 43

16. REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 44

16.1. COMMUNICATIONS SCIENTIFIQUES 44

16.2. COMMUNICATION DES RESULTATS AUX PATIENTS 45

16.3. CESSION DES DONNEES 45

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 46

ANNEXES 47

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LISTE DES ABREVIATIONS

CPK : Créatine Phospho kinase

EVA : Echelle Visuelle Analogique

SRIS : Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique

CHU : Centre Hospitalo Universitaire

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1. RESUME DE LA RECHERCHE

PROMOTEUR CHU de la Réunion

INVESTIGATEUR

COORDONNATEUR/PRINCIPAL Dr Jérôme SUDRIAL

TITRE

Etude des troubles métaboliques induits par une course à

pied très longue distance, « La Diagonale des fous » de la

Réunion

JUSTIFICATION / CONTEXTE

Les courses à pied de l’extrême deviennent de plus en plus

populaires avec un nombre croissant de participants à

travers le monde. Nous avons observé que les coureurs à

l’arrivée d’une course de 170 km et 10 000 mètres de

dénivelé positif, présentent des désordres biologiques

comparables aux patients septiques de réanimation, de part

notamment leur syndrome inflammatoire bien décrit dans

la littérature. En effet le coureur qui finit la course présente

des troubles biologiques et des carences en oligoéléments

souvent majeurs mais qui restent à l’heure actuelle très peu

explorés. Certaines de ces complications, telle que

l’hyperkaliémie menaçante, peuvent mettre en jeu le

pronostic vital comme en atteste chaque année les

quelques coureurs nécessitant une hospitalisation en

réanimation à l’issue de la course. Chez le patient septique

de réanimation, les carences en oligoéléments (notamment

le sélénium) impactent directement sur le pronostic.

Sachant que la sueur est une des causes principales de perte

d’oligoéléments, il est probable que les coureurs de

l’extrême soient carencés en fin de parcours et qu’en

l’absence de supplémentation adaptée celles-ci puissent

avoir un impact majeur sur leur état de santé et leur

capacité de récupération.

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Il nous semble donc important et utile dans le cadre d’une

course considérée comme l’une des plus dure du monde et

véritable vitrine de l’île de la Réunion, de réaliser une étude

clinique. Celle-ci permettra d’une part d’identifier les

troubles ioniques possiblement graves pour le coureur et

d’autre part de rechercher les carences en minéraux

essentiels (principalement le sélénium). Ces carences, une

fois supplémentées, pourraient permettre une meilleure

récupération limitant la fatigue post course qui persiste

encore plusieurs semaines après l’arrivée.

Pour ce faire nous avons comme projet de réaliser une

étude clinique sur 100 coureurs volontaires participant à la

« Diagonale des Fous » de la Réunion.

OBJECTIFS

L’objectif principal est de mesurer l’évolution sur l’ensemble

de la période d’étude du taux de sélénium entre la veille de

la course et J28, chez des coureurs volontaires réunionnais

inscrits à « La Diagonale des Fous ».

Les objectifs secondaires

- Mesurer l’évolution sur l’ensemble de la période

d’étude des différents dosages biologiques entre la

veille de la course et J28

- Mesurer l’évolution sur l’ensemble de la période

d’étude de la fatigue des coureurs entre la veille de

la course et J28

SCHEMA DE LA RECHERCHE Cohorte prospective monocentrique.

CRITERES D’INCLUSION Tout coureur de plus de 18 ans,

METARUN Version n° 2.0 du 16 mai 2013

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inscrit à la course de la «Diagonale des fous»,

résidant à La Réunion,

ayant signé un consentement éclairé.

Certificat médical de non contre-indication à la

participation à la course fourni à l’organisateur de

course.

CRITERES DE NON INCLUSION

Tout coureur de moins de 18 ans

Coureur du Trail de Bourbon ou de la Mascareignes

(courses concomitantes de la Diagonale des fous)

TRAITEMENTS/STRATEGIES/PROCEDU

RES DE LA RECHERCHE

Les volontaires pour cette étude seront inclus la veille de la

course en parallèle du retrait des dossards.

Un prélèvement sanguin aura lieu à l’inclusion (vieille de la

course), à l’arrivée, à J7 et à J28.

Ces prélèvements permettront le dosage des éléments

suivants : sélénium, potassium, Natrémie, Créatininémie,

Urée , Protéine plasmatique, Sélénium, Zinc, Vit B12, Vit B9,

CPK, Myoglobine, CRP, Numération formule sanguine, Fer

sérique et ferritine.

Ces prélèvements seront associés à un questionnaire rempli

lors de chaque prélèvement afin d’enregistrer les

caractéristiques socio-démographiques (premier

questionnaire), la prise de compléments alimentaires, le

type et la quantité de fluides consommés, une échelle de

fatigue.

CRITERES DE JUGEMENT

Critère de jugement principal :

- Taux de sélénium à J0, à l’arrivée, à J7 et à J28.

METARUN Version n° 2.0 du 16 mai 2013

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Critères secondaires :

- Taux des paramètres biologiques testés à J0, à

l’arrivée, à J7 et à J28.

- Score de fatigue mesuré par une échelle visuelle

analogique à J0, à l’arrivée, à J7 et à J28.

TAILLE D’ETUDE 100 coureurs

NOMBRE PREVU DE CENTRES 1

DUREE DE LA RECHERCHE

Inclusions : 1 journée

Suivi : 28 jours

Durée totale de la recherche : 1 mois

ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES

Analyse du critère principal : l’évolution du taux de sélénium

entre J0 et J28 sera étudiée à l’aide d’une modèle linéaire

mixte pour données longitudinales.

Analyse des critères secondaires : l’évolution de chaque

critère secondaire entre J0 et J28 à l’aide d’un modèle

linéaire mixte pour données longitudinales.

RETOMBEES ATTENDUES

Cette étude permettra d’améliorer la compréhension des

modifications biologiques engendrées par des courses à

pied de très longue distance. Une meilleure connaissance

des déficits en oligoélements et des troubles ioniques tant

dans leur intensité que dans leur cinétique de retour à la

normale pourrait permettre de mettre en place des

stratégies préventives afin de prévenir les accidents graves,

d’améliorer la récupération post-course et de diminuer

l’impact physique de ce type d’effort.

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De plus, puisque la supplémentation en oligoéléments

permet d’améliorer le pronostic vital des patients de

réanimation et que le patient septique de réanimation a le

même syndrome inflammatoire que le coureur en fin de

Grand Raid, on peut espérer que ces supplémentations

permettraient d’améliorer la récupération et de limiter les

effets délétères de ces courses de très longues distances.

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2. JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE

Les courses de très longues distances et surtout de très longues durées (dépassant bien souvent

les 12h) sont de plus en plus fréquentes avec un nombre d’adeptes croissant cherchant à

dépasser leurs limites. Les professionnels de ces disciplines de l’extrême sont rares et beaucoup

d’amateurs, avec un entrainement très disparate se confrontent aux meilleurs. Mais, ces courses

ne sont pas dénuées de complications parfois lourdes de conséquences. En effet pour prendre

l’exemple de la « Diagonale des fous », chaque année 2 ou 3 coureurs sont hospitalisés en

réanimation, à l’issue de la course, avec le plus souvent un diagnostic de nécrose tubulaire aigue

nécessitant des séances de dialyses. Les éléments de la littérature montrent que certains

coureurs présentent des rhabdomyolyses aigues, avec des taux de CPK (Créatine phospho Kinase)

pouvant dépasser 50 000 UI/L (norme de 30 à 200 UI/L) (1). L’impact de ce type d’activité

physique sur les autres paramètres biologiques a été peu étudié. Cependant, les caractéristiques

de ce type de course font penser que les modifications biologiques peuvent être majeures et

nécessiter la mise en place de mesures correctrices pour améliorer la santé des participants post-

courses et prévenir les troubles sévères lors de la course.

Parmi ces éléments, la perte de sueur de près d’un litre par heure, composée entre autre

d’oligoéléments comme le zinc, le cuivre, le fer, le magnésium, pourrait avoir des répercussions

importantes pendant et surtout après la course. L’importance de ces pertes hydriques se

rapproche à moindre échelle de ce qui est observée chez les grands brûlés (pour lequel une perte

de 500 ml par heure est habituelle au-dessus de 20% de surface brûlée). Chez ces patients, il a été

montré que la supplémentation en oligo-éléments diminue la mortalité et le temps

d’hospitalisation en réanimation. (12)

Par ailleurs, bien que la littérature soit peu abondante sur le sujet, un syndrome inflammatoire

majeur est retrouvé chez les coureurs de très longues distances (1-6). L’importance de ce

syndrome inflammatoire s’apparente au syndrome inflammatoire retrouvé chez certains patients

en service de réanimation, tels que les patients septiques ou présentant un Syndrome de

Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS). Les patients présentant un SRIS en service de

Réanimation ont de nombreuses perturbations de leur bilan biologique et notamment des

carences en sélénium. Il a été montré que l’importance de la carence est un facteur pronostic du

SRIS (8,9) et que la supplémentation en sélénium permet d’améliorer la survie des patients dans

METARUN Version n° 2.0 du 16 mai 2013

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ce contexte (7,8,9). Nous faisons l’hypothèse que, de façon similaire aux patients présentant un

SRIS, le coureur de très longues distances, peut-être carencé de façon majeure en sélénium.

L’intérêt d’identifier, chez les coureurs de très longues distances, les carences en oligo-éléments

et plus particulièrement en sélénium, serait à terme de pouvoir proposer une supplémentation

spécifique et ainsi améliorer la récupération et de limiter le risque de complications parfois

fatales de ces coureurs de l’extrême.

2.1. ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES

2.1.1. COURSE DU GRAND RAID

Le Grand Raid de La Réunion ou « Diagonale des Fous » est une course mythique

connue de tous les coureurs de longues distances, car reconnue comme une des

plus dures au monde. Le parcours de 170 km traverse la Réunion du sud au nord

en passant à travers les montagnes avec un dénivelé positif cumulé de 10800

mètres. Cette course atteint le point culminant à 2800 m d’altitude autour du

volcan et les températures oscillent entre 0 et 30 degrés ce qui en fait une

difficulté supplémentaire.

Tous les ans cette course réunit près de 2500 participants, coureurs de tous âges et

de tous niveaux. Depuis toujours le CHU de La Réunion est partenaire de cette

course mythique, avec une médicalisation de cette épreuve, véritable emblème de

La Réunion à travers le monde faisant partie de la culture réunionnaise.

La durée de la course est très variable s’étalant pour le meilleur coureur du monde

à 27 heures et à 67 heures pour le dernier au vu des barrières horaires imposées,

la course s’arrête 67 heures après le départ. Ce qui fait un panel de coureurs très

disparate, sachant que tous les ans près de 40% des coureurs abandonnent.

Pour pouvoir participer et ce depuis l’année 2013 il est nécessaire d’avoir une

certaine expérience de courses de montagne et attester de courses cumulant

dénivelé et distance afin d’acquérir un certain nombre de points pour pouvoir

prendre le départ.

Chaque coureur doit fournir dans les 2 mois avant le départ un certificat d’aptitude

à courir ce genre de course avec un schéma type retrouvé sur le site des

organisateurs.

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La préparation à ce genre d’épreuve s’étale le plus souvent sur près de 9 mois de

préparation musculaire et d’endurance.

Les pathologies le plus souvent rencontrées sont : les déshydratations, les troubles

du transit, les hématuries, les plaies des pieds. Des œdèmes des membres

inférieurs dus à un syndrome inflammatoire est connu et classiquement rencontrés

sans pour autant avoir de conséquence connue. Des cas d’ulcères gastriques sont

régulièrement retrouvés aux postes de secours sans avoir de suivi au décours,

souvent sur des coureurs qui prennent des AINS (anti inflammatoires non

stéroïdiens) pour combattre la douleur.

Plus rarement les syndromes coronariens ont été décrits avec une troponine

élevée et 2 à 3 cas par an d’insuffisances rénales dialysées sur nécrose tubulaire

aigue nécessitant des prises en charge en urgence spécifiques et lourdes (de 3 à 7

jours de réanimation). Jusqu’alors en vingt ans, seul un cas de décès sur un

infarctus du myocarde d’un coureur de 50 ans a été recensé.

2.1.2. BILAN BIOLOGIQUE D’UN COUREUR

Les oligoéléments comme le sélénium, mais aussi, le zinc et les vitamines B9 et B12

seront surement abaissés mais les taux et la cinétique d’évolution de retour à la

normale ne sont pas prévisibles. A notre connaissance aucune étude ne s’est

intéressée à ces paramètres. La CRP quant à elle est bien connue et servira de

comparatif avec les études précédentes. La chute des taux en oligoéléments et en

vitamines peut être une des causes de la fatigue persistante et de la durée de

récupération.

Sur le plan ionique, peu de retentissement sont décrits dans la littérature (14),

mais la kaliémie n’a jusqu’alors été que peu étudiée. Or, au vu de notre expérience

une hyperkaliémie peut concerner certains coureurs qui finissent après plus de 50

heures de course (jusqu’à 6,5 mmol/L, valeur potentiellement létale). Bien que les

désordres ioniques se normalisent habituellement dans les 5 jours au décours de

ce genre d‘effort (15). Ce désordre ionique pourrait impacter sur la médicalisation

des courses de très longues distances.

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La natrémie devrait restée stable comme le montrent les travaux antérieurs et

devant l’expérience grandissante des coureurs qui se supplémentent presque tous

en sel (10,15). Le chlore suit la même progression et aucun désordre chlorémique

n’a été démontré jusqu’alors.

La rhabdomyolyse dosée par les CPK (créatine phospho kinase) et la myoglobine

est corrélée à la durée de la course et ces marqueurs sont d’autant plus élevés que

la durée de course est longue, comme l’a démontré G. Millet dans son étude (15).

Le reflet sur le rein par la créatinine et l’urée est faible dans les autres études et

souvent corrigé en quelques jours. Cette insuffisance rénale fonctionnelle n’a

aucun impact décrit par les auteurs. Aucune insuffisance rénale majeure n’a été

décrite dans la littérature.

Le dosage des protéines et de l’urée est un reflet de la destruction musculaire et

protéique. Il serait fort possible que nous mettions en avant une carence protéique

par destruction cellulaire. En effet dans la littérature on retrouve une perte de

poids importante (de 2 à 4 Kg selon les auteurs) avec autant de masse maigre que

de masse grasse (16). Mais aucune étude ne s’est attardée à ces carences et

encore moins à leur évolution.

Le fer sérique la ferritine, devraient également être effondrés et ce jusqu’à J7, mais

nous ignorons le temps nécessaire pour que ces paramètres reviennent à la

normale. Seule une étude (11) s’est intéressée à la ferritine qui montre une

carence persistante à J14 (date de fin de leur étude).

2.2. HYPOTHESES DE LA RECHERCHE ET RESULTATS ATTENDUS

L’hypothèse principale est que le taux de sélénium après une course de plus de 24 heures chute

de façon importante par analogie à ce qui est observé en service de réanimation pour les patients

SRIS. On estime cette chute à plus de 25%. Et cette diminution perdure au-delà de J7. Pour

vérifier cette hypothèse, nous prélèverons un échantillon de coureurs volontaires à différents

temps : la veille, à l’arrivée et à distance de la course.

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2.3. JUSTIFICATION DES CHOIX METHODOLOGIQUES

Un bon nombre de paramètres biologiques peuvent être modifiés au cours de la course. C’est

pourquoi nous avons décidé de cibler en fonction de ce qui est décrit dans la littérature :

Sur le plan inflammatoire, l’ensemble des études (2,3,6) montrent une hyperleucocytose à

polynucléaires neutrophiles que nous devrions retrouvés avec une anémie par hémodilution, les

conséquences cliniques ont déjà été recherchées et sont nulles pour les cas décrits. Le

syndrome inflammatoire disparaissant totalement à J9 dans les études antérieures. Les résultats

attendus devraient être comparables à ceux décrits dans les travaux antérieurs et ainsi les

populations de sportifs pourront être comparées.

Les oligoéléments comme le sélénium, mais aussi, le zinc et les vitamines B9 et B12 seront

surement abaissés mais nous ne savons pas en quelle proportion et quelle sera la cinétique de

retour à la normale. A notre connaissance aucune étude ne s’est intéressée à ces paramètres.

C’est pourquoi nous avons décidé de cibler notre objectif principal sur le sélénium. Cet

oligoélément est bas chez les patients ayant un syndrome inflammatoire, tout comme le

coureur de longues distances. Il est corrélé à la morbidité et la mortalité chez des patients de

réanimation (7,8,9), il ne serait pas surprenant qu’il impacte sur la durée de récupération et

l’état de fatigue persistant des coureurs de longues durées. De plus nous nous attendons à un

lent retour à la normale, peut-être même de plus d’un mois, c’est pourquoi le suivi des coureurs

est prévu sur 28 jours.

Sur le plan ionique, nous nous attendons à mettre en évidence des hyperkaliémies parfois à des

taux de plus de 6,5 mmo/L (taux potentiellement létal). Cette hyperkaliémie pourrait avoir des

conséquences importantes quant à la médicalisation de ce type de courses. Pour le moment ce

paramètre n’a été que très peu décrit dans la littérature ; les conséquences et la cinétique de

récupération sont donc inconnues. Mais lors de ces courses les médecins peuvent être amenés

à utiliser la succinylcholine (curare d’action courte) principal curare utilisé dans l’induction en

séquence rapide. Or une des contre-indications majeures est l’hyperkaliémie, qui associée à ce

curare est mortelle.

La natrémie devrait restée stable devant l’expérience grandissante des coureurs qui se

supplémentent presque tous en sel (10).

La rhabdomyolyse dosée par les CPK (créatine phospho kinase) et la myoglobine sera

probablement corrélée à la durée de la course et ces marqueurs seront d’autant plus élevés que

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le coureur s’approchera des 67 heures de course. Cette rhabdomyolyse est la cause principale

de nécrose tubulaire aigue pouvant conduire à la dialyse et l’hospitalisation en réanimation. Il

sera intéressant de corréler les taux de CPK avec les complications éventuelles. Les CPK

devraient rentrer dans la norme rapidement dans la première semaine. Il en est de même pour

la créatinine qui devrait dévoiler, comme dans les autres études, une insuffisance rénale

fonctionnelle avec une urée plutôt stable. Cette insuffisance rénale est décrite comme étant

sans conséquence dans la littérature or dans notre expérience certains coureurs sont pourtant

dialysés, nous espérons donc trouver une explication à cette discordance entre l’observation et

la littérature.

Le dosage des protéines et de l’urée sera un reflet de la destruction musculaire et

protéique. Il serait fort possible que nous mettions en avant une carence protéique par

destruction cellulaire, qui pourrait nécessiter des supplémentations. En effet dans la littérature

on retrouve une perte de poids importante de 2 à 4 kg (autant de masse maigre que de masse

grasse) (16). Les carences attendues ne devraient pas être encore comblées à J7 mais l’évolution

à J28 reste non connue. Ceci serait nouveau pour les coureurs qui ont tendance à se

supplémenter avant course mais peu après. C’est pourquoi nous avons associé à ces

prélèvements un questionnaire qui nous orientera sur les supplémentations des coureurs,

permettant de faire une différence entre ceux qui se supplémentent et les autres tant sur le plan

biologique que sur l’état de fatigue évalué par une EVA (échelle visuelle analogique).

Le fer sérique et la ferritine devraient être effondrés aussi et ce encore jusqu’à J7, mais nous

ignorons en combien de temps ces paramètres reviendront à la normale. On imaginer que si

l’étude de Dickson ne montre pas de récupération totale à J14, celle-ci puisse perdurer encore à

J28, ce qui changerait considérablement les habitudes alimentaires post course.

2.4. RAPPORT BENEFICE / RISQUE

Les risques encourus par les participants à cette étude sont mineurs. Ils sont liés à la réalisation

de prélèvements sanguins (hématome au point de ponction). La quantité de sang prélevée sera

40 ml avant la course. Ce prélèvement n’aura aucun impact significatif sur les performances

sportives lors de la course. La quantité de sang prélevée à l’issue de la course sera de 40 ml et ne

devrait pas impacter les capacités de récupération des coureurs.

Il n’y a pas de bénéfice individuel direct. Les participants pourront obtenir une copie de leurs

résultats biologiques personnels et il leur sera communiqué les résultats génériques de l’étude.

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Ces résultats pourront permettre à terme de leur fournir des recommandations personnalisées

pour optimiser leur récupération post-effort. Les partenaires commerciaux de la course

fourniront des bons de réduction et articles sportifs (tee-shirt…) correspondant à un

dédommagement des contraintes pour les volontaires.

2.5. RETOMBEES ATTENDUES

Nous espérons à travers ce travail d’une part mettre en évidence que certaines carences en

oligoéléments (sélénium, zinc, vitamine B9, B12) devraient être supplémentées ce qui pourrait

permettre de limiter les conséquences néfastes de ces courses de l’extrême. Trouver des pistes

pour limiter les œdèmes des membres inférieurs presque systématiquement retrouvés au

décours de telles courses.

D’autre part nous pensons que les coureurs réalisant un effort de plus de 50 heures sont sujets à

des hyperkaliémies potentiellement graves. Jusque-là ce trouble métabolique n’a pas été mis en

évidence dans les études antérieures car elles étaient centrées sur un faible panel de coureurs

qui étaient pour la plupart classés parmi les meilleurs. Ces coureurs étaient donc exposés moins

longtemps au risque d’hyperkaliémie. Ceci changerait la médicalisation de ces courses interdisant

par exemple l’utilisation de succinylcholine (curare utilisé pour l’induction en séquence rapide)

qui est contre indiquée en cas d’hyperkaliémie.

Et pour finir, le coureur en fin de parcours a un syndrome inflammatoire comparable au patient

en SRIS ou sepsis de réanimation. Jusque-là ce syndrome inflammatoire est sans conséquence sur

l’état de santé du coureur. Il n’est pas impossible que les découvertes sur ces coureurs puissent

impacter non seulement sur le temps de récupération et les incidents plus graves qui peuvent en

découler, mais aussi sur la supplémentation des carences en oligoéléments du coureur comme

c’est déjà le cas des patients de réanimation.

2.6. COFINANCEMENT

Ce travail intéresse l’INSEP auprès duquel nous avions déposé un dossier de cofinancement, via le

CREPS de La Réunion. L’INSEP a accepté de participer financièrement à cette étude à hauteur de

12000 euros.

En effet après avoir été promu par un des grands coureurs de trail qu’est Eric Lacroix

(responsable de la filière Trail à l’INSEP), ce projet a emporté un vif succès en terme de possibilité

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future pour les sportifs d’endurance. Ainsi ils s’associeront à nous pour ce projet nous permettant

de réaliser cette étude qui bénéficie bien entendu de l’appui complet et total de Robert Chicaud,

directeur du comité de course de la « Diagonale des Fous ».

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1. OBJECTIFS DE LA RECHERCHE

1.1. OBJECTIF PRINCIPAL

L’objectif principal est de mesurer l’évolution sur l’ensemble de la période d’étude du taux de

sélénium entre la veille de la course et J28, chez des coureurs volontaires réunionnais inscrits à

« La Diagonale des Fous ».

1.2. OBJECTIFS SECONDAIRES

Les objectifs secondaires sont :

- Mesurer l’évolution sur l’ensemble de la période d’étude des différents dosages

biologiques entre la veille de la course et J28

- Mesurer l’évolution sur l’ensemble de la période d’étude de la fatigue des coureurs entre

la veille de la course et J28

2. CONCEPTION DE LA RECHERCHE

2.1. SCHEMA DE LA RECHERCHE

Il s’agit d’une cohorte de coureurs volontaires, effectuant la « Diagonale des Fous ». Cette étude

est observationnelle, visant à décrire l’évolution de différents paramètres biologiques des

coureurs. Ce travail prospectif, monocentrique nationale a pour objectif d’inclure sur une journée

100 coureurs qui seront suivis pendant 28 jours après le départ.

2.2. METHODES POUR LA RANDOMISATION

La sélection des coureurs s’effectuera la veille du départ, jour de remise des dossards. Environ,

1200 coureurs résidant à la Réunion sont inscrits chaque année. Un tirage au sort de 500 d’entre

eux sera effectué. Ces 500 coureurs recevront le mois précédent une lettre d’information sur

l’étude. Les volontaires seront invités à se faire connaitre le jour de la remise des dossards auprès

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du centre de prélèvement mis en place. Après avoir signé un consentement éclairé, ceux-ci

seront inclus dans l’étude. Les 100 premiers coureurs répondant aux critères d’éligibilité seront

inclus.

3. CRITERES D’ÉLIGIBILITE

3.1. CRITERES D’INCLUSION

Tout coureur de plus de 18 ans,

inscrit à la course de la «Diagonale des fous»,

résidant à La Réunion,

ayant signé un consentement éclairé.

Certificat médical de non contre-indication à la participation au Grand Raid fourni à

l’organisateur de course.

Seuls les participants résidant à la Réunion seront sélectionnés afin de pourvoir effectuer leur

suivi jusqu’à J28.

3.2. CRITERES DE NON INCLUSION

- Tout coureur de moins de 18 ans

- Coureur du Trail de Bourbon ou de la Mascareignes (course concomitante de la Diagonale de

fous

4. PROCEDURE(S) DE LA RECHERCHE

4.1. STRATEGIE/PROCEDURE A L’ETUDE

Les coureurs sélectionnés seront prélevés la veille du départ (J0) pour ne pas impacter sur la

course, une pastille de couleur sera placée sur leurs dossards afin de pouvoir les identifier à

l’arrivée. Sur la ligne d’arrivée (J1) un infirmier les accueillera et les conduira dans la tente de

prélèvements dédiée respectant les conditions sanitaires imposées aux lieux de prélèvements

sanguins.

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Les autres prélèvements seront effectués à J7 dans l’un des 4 hôpitaux de l’île afin de limiter le

nombre de patients perdu de vue par une équipe dédiée et dans un lieu dédié assurant toutes les

conditions de sécurité sanitaires requises aux prélèvements sanguins. Pour s’assurer de leur

présence, les participants seront contactés la veille. Le prélèvement à J28 sera effectué sur le

même mode de prélèvement et le même mode de prise de contact.

L’ensemble de ces prélèvements sera techniqué au laboratoire du CHU La Réunion - site CHFG,

amené par un coursier toutes les 2 heures.

Nous avons décidé de sélectionner les coureurs réunionnais afin de limiter les pertes

d’informations relatives aux prélèvements à J7 et J28.

4.2. TRAITEMENT/STRATEGIE/PROCEDURE DE COMPARAISON

Dans le cadre de ce projet observationnel, aucune stratégie ou procédure de comparaison ne

sera mise en place.

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5. TRAITEMENTS ET PROCEDURES ASSOCIE(E)S

5.1. TRAITEMENTS/PROCÉDURES ASSOCIÉ(E)S AUTORISE(E)S

Tous les traitements médicaux nécessaires aux participants sont autorisés.

5.2. TRAITEMENTS/PROCEDURES ASSOCIE(E)S INTERDIT(E)S

Aucun traitement ou procédure associé n’est interdit(e) dans le cadre de ce projet. Tous les

traitements ou supplémentation pris par les coureurs seront renseignés afin de permettre

l’interprétation des résultats sanguins.

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6. CRITERES DE JUGEMENT

6.1. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL :

Le critère de jugement principal est l’évolution du taux de sélénium mesuré à J0, à l’arrivée (J1), à

J7 et à J28.

L’analyse biologique sera réalisée par le même laboratoire (celui du CHU de La Réunion) et avec

les mêmes automates. Les normes de sélénium seront donc les mêmes pour tous les

prélèvements (de 0,89 à 1,65 µmol/L).

6.2. CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRES

Les critères secondaires comprennent les paramètres biologiques, testés à J0, à l’arrivée, à J7 et

à J28, suivants (Annexe 1) :

- La NFS : (leucocytes, plaquettes, hémoglobine, hématocrite, VGM) : l’hyperleucocytose

sera définie par des leucocytes supérieurs à 10 000/mm3

- Natrémie : l’hyponatrémie de dilution ne devrait pas être remarquable une natrémie

normale sera comprise entre 135 et 145 mmol/L

- Potassium : l’hyperkaliémie sera définie pour une valeur au-dessus de 5,5 mmol/L

- Créatinine : sera ramenée à l’âge et calculée selon la formule de Cockroft

- Urée : l’urée sera normale jusqu’à une valeur de 7 mmol/L

- CPK : normes de 30 à 200 UI/L

- CRP : normes sup à 4 UI/L

- Myoglobine : normes de 12 à 92 ng/mL

- Protides : normes de 60 à 80 g/L

- Zinc : nomes de 11 à 24 µml/L

- Vitamines B9 : normes supérieur à 20 pg/mL

- Vitamine B12 : normes supérieure à 200 pg/mL

- Ferritine normes : 30 à 400 µg/L

- Fer sérique : 6 à 34 µmol/L

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Les prélèvements seront techniqués dans le même laboratoire et par les mêmes automates au

CHU de La Réunion.

Un autre critère de jugement secondaire sera un score de fatigue mesuré par une échelle visuelle

analogique à J0, à l’arrivée, à J7 et à J28.

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7. DEROULEMENT DE LA RECHERCHE

7.1. CALENDRIER DE LA RECHERCHE

- Début des inclusions : Octobre 2014

- Durée de la période d’inclusion : une journée

- Durée de participation de chaque patient : un mois

7.2. TABLEAU RECAPITULATIF DU SUIVI PATIENT

Sélection Inclusion

J0

Visite 1

J1 - Arrivée

Visite 2

J 7

Visite 3

J 28

Information Signature du Consentement

éclairé

Bilan biologique* Recherche des EI Questionnaire

J (jour)

* Bilan biologique : cf paragraphes 7.1 et 7.2

Pour chaque visite, un médecin urgentiste et un infirmier diplômé d’Etat seront présents afin de

recueillir d’une part le questionnaire et un prélèvement de sang. Une évaluation de la fatigue par

une échelle visuelle analogique (EVA) sera réalisée. Ces visites se feront en consultation dans un

lieu dédié. Les patients pour lesquels les résultats biologiques à J1, à J7 ou à J28 seraient

potentiellement graves seront recontactés rapidement pour une visite et/ou un contrôle avant la

visite suivante.

7.3. SELECTION

Chaque coureur recevra la note d’information sur l’étude avec son numéro de dossard. Un

numéro de téléphone et une adresse mail seront mis à leur disposition pour toutes questions

inhérentes à cette étude en amont du recueil de consentement. Ceci permettra d’assurer un

délai de réflexion suffisant.

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7.4. VISITE D’INCLUSION :

La visite d’inclusion (J0) sera assurée par le médecin urgentiste investigateur ou l’un de ses

collaborateurs. La visite aura lieu la veille du départ de la course.

Lors de la visite d’inclusion, le médecin investigateur reprendra avec le participant les

modalités de l’étude et répondra à toutes ses questions concernant l'objectif, la nature des

contraintes, les risques prévisibles et les bénéfices attendus de la recherche. Il précisera

également les droits du participant dans le cadre de l’étude et vérifiera les critères d’éligibilité. Le

consentement sera signé et un exemplaire de la note d’information et du formulaire de

consentement sera alors remis au participant. Le médecin investigateur est responsable de

l’obtention du consentement éclairé écrit du patient. Le formulaire de consentement doit être

signé AVANT LA REALISATION DE TOUT EXAMEN CLINIQUE OU PARACLINIQUE NECESSITE PAR LA

RECHERCHE.

Si le patient donne son accord de participation, ce dernier et l’investigateur inscrivent leurs noms

et prénoms en clair, datent et signent le formulaire de consentement.

Les différents exemplaires de la note d’information et du formulaire de consentement sont alors

repartis comme suit :

- Un exemplaire de la note d'information et du consentement signé est remis au patient.

- L’exemplaire original est conservé par le médecin investigateur (même en cas de

déménagement du patient pendant la durée de la recherche) dans un lieu sûr inaccessible à des

tiers.

- A la fin des inclusions ou au plus tard à la fin de la recherche, un exemplaire de chaque

formulaire de consentement est transmis au promoteur ou à son représentant selon des

modalités communiquées en temps utile aux investigateurs.

Lors de cette visite :

- Un prélèvement sanguin sera réalisé par une Infirmière Diplômée d’Etat,

- Un questionnaire sera rempli par le patient.

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De plus, le médecin posera un certain nombre de questions sur l’état de santé et sur l’identité du

coureur, le certificat médical délivré au comité de course fera foi de bon état de santé (Annexe 2).

7.5. VISITES DE SUIVI 1 ET 2

Lors de chacune des 2 visites de suivi (J7 et J28) :

- Un prélèvement sanguin sera réalisé par une Infirmière Diplômée d’Etat,

- Un questionnaire sera rempli par le patient.

7.6. REGLES D’ARRET DE LA RECHERCHE

Aucune règle d’arrêt de la recherche ne sera définie a priori. La décision sera laissée à la

discrétion de l’investigateur en fonction de la condition physique du coureur si considérée

incompatible avec la poursuite de la recherche.

7.7. CONTRAINTES LIEES A LA RECHERCHE ET INDEMNISATION EVENTUELLE

Les contraintes liées à ce protocole comprennent la réalisation de 4 prélèvements sanguins. Deux

de ces prélèvements nécessiteront un déplacement du patient pour leur réalisation.

Les participants pourront obtenir une copie de leurs résultats biologiques personnels et il leur

sera communiqué les résultats génériques de l’étude. Ces résultats pourront permettre à terme

de leur fournir des recommandations personnalisées pour optimiser leur récupération post-

effort. Les partenaires commerciaux de la course fourniront des bons de réduction et articles

sportifs (tee-shirt….).

9.8. COLLECTION D’ECHANTILLONS BIOLOGIQUES

Il n’y aura pas de collection d’échantillon, l’ensemble des prélèvements sanguin sera adressé par

coursier toutes les 2 heures au laboratoire du CHU de La réunion qui sera le seul à techniquer

l’ensemble des prélèvements. Les prélèvements seront détruits à l’issue de l’étude.

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8. GESTION DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES ET DES FAITS NOUVEAUX

8.1. DEFINITIONS

Evénement indésirable (article R.1123-39 du code de la santé publique)

Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche

biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel

porte cette recherche.

Evénement indésirable grave (article R.1123-39 du code de la santé publique et guide ICH E2B)

Tout événement indésirable qui :

entraîne la mort,

met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche,

nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation,

provoque une incapacité ou un handicap important ou durable,

se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale,

ou tout événement considéré médicalement grave.

L’expression « mettre en danger la vie » est réservée à une menace vitale immédiate, au moment

de l’événement indésirable, et ce, indépendamment des conséquences qu’aurait une thérapie

correctrice ou palliative.

Effet indésirable inattendu (article R.1123-39 du code de la santé publique)

Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec

les informations figurant dans les dossiers de demande d’avis au CPP et de demande

d’autorisation à l’autorité compétente.

Fait nouveau (arrêté du 24 mai 2006)

Nouvelle donnée de sécurité, pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et

des risques de la recherche, ou qui pourrait être suffisant pour envisager des modifications des

documents relatifs à la recherche, de la conduite de la recherche ainsi que, le cas échéant, dans

l'utilisation du produit.

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8.2. DESCRIPTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES ATTENDUS

Aucun effet indésirable lié à la recherche n’est attendu en dehors d’un malaise vagal dû au

prélèvement sanguin ou d’un hématome au point de ponction.

Aucun événement indésirable grave n’est attendu dans le cadre de ce protocole.

8.3. CONDUITE A TENIR EN CAS D’EVENEMENT INDESIRABLE OU DE FAIT NOUVEAU

L’investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité. Il doit notifier au

promoteur, sans délai à partir du jour où il en a connaissance, tout événement indésirable grave

ou tout fait nouveau, s’il survient :

- à partir de la date de signature du consentement,

- pendant toute la durée de suivi du patient prévue par la recherche,

- jusqu’à 10 jours après la fin du suivi du participant prévue par la recherche, lorsqu’il est

susceptible d’être dû à la recherche,

- sans limitation de durée lorsqu’il est susceptible d’être dû au traitement expérimental.

TYPE

D’EVENEMENT MODALITES DE NOTIFICATION DELAI DE NOTIFICATION AU PROMOTEUR

EI non grave Dans le cahier d’observation Pas de notification immédiate

EIG attendu Formulaire de déclaration d’EIG

initiale + rapport écrit si nécessaire

Notification immédiate au

promoteur

EIG inattendu Formulaire de déclaration d’EIG

initiale + rapport écrit si nécessaire

Notification immédiate au

promoteur

Fait nouveau Formulaire de déclaration + rapport

écrit si nécessaire

Notification immédiate au

promoteur

Les formulaires de déclaration d’Evènement Indésirable Grave seront à adresser à :

Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation du CHU de Bordeaux 12 rue Dubernat

33404 Talence cedex Tel : 05.57.82.08.34 - Fax : 05.57.82.12.62

Vigilance.essais-cliniques@chu-bordeaux.fr

Copie à :

Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation

CHU de La Réunion - Site du GHSR

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97 448 Saint Pierre cedex

Tel : 02.62.35.95.25 - Fax : 02.62.35.97.21

Courriel : vanessa.basque@chu-reunion.fr

L’unité de Sécurité et de Vigilance du CHU de Bordeaux déterminera l’imputabilité de l’événement à l’étude et la nécessité d’une déclaration aux autorités compétentes.

Tous ces événements devront être suivis jusqu’à la complète résolution. Un complément

d’information (fiche de déclaration complémentaire) concernant l’évolution de l’événement, si

elle n’est pas mentionnée dans le premier rapport, sera envoyé au promoteur par l’investigateur.

8.4. DECLARATION ET ENREGISTREMENT DES EIG INATTENDUS ET DES FAITS NOUVEAUX

L’unité de vigilance déclare selon les délais en vigueur les EIG inattendus et les faits nouveaux

survenus au cours de la recherche :

- à l’ANSM,

- au Comité de Protection des Personnes compétent. Le comité s’assure, si nécessaire, que

les sujets participant à la recherche ont été informés des effets indésirables et qu’ils

confirment leur consentement.

Dans le cas d’une recherche en insu, le promoteur déclare les EIG inattendus à l’ANSM et au CPP

après avoir levé l’insu.

8.5. RAPPORT ANNUEL DE SECURITE

A la date anniversaire de la première inclusion, le promoteur rédige un rapport de sécurité

comprenant une analyse concise et critique de la sécurité des participants se prêtant à la

recherche.

Ce rapport est envoyé à l’ANSM et au CPP dans les 60 jours suivant la date anniversaire de la

première inclusion.

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9. ASPECTS STATISTIQUES

9.1. CALCUL DE LA TAILLE D’ETUDE

L’objectif principal est d’étudier la variation du taux de sélénium chez des coureurs de « la

Diagonale des Fous ». La mesure du critère de jugement aura lieu à quatre temps :

- la veille de la course (J0)

- à l’arrivée

- à J7

- à J28.

L’hypothèse de cette recherche est que le taux de sélénium chute à l’issue de la course puis ré-

augmente progressivement sans pour autant atteindre à J 28 un niveau égal à J0. On peut faire

l’hypothèse d’un coefficient de variation de 50% de ce taux à J0, et que la variabilité augmente

avec le temps pour atteindre un coefficient de variation de 100% à J28.

S’agissant de mesures répétées, il convient de prendre en compte dans l’analyse une corrélation

intra-individuelle. Nous supposons que celle-ci sera du type Autorégressive d’ordre 1, avec un

coefficient de corrélation de 0.50.

Sous ces hypothèses, l’inclusion de 90 patients nous permettra d’atteindre une puissance

statistique de 80%, pour mettre en évidence une différence de 0.10 µmol/L entre J0 et J28, au

risque de première espèce de 5%.

Si l’on prévoit un taux de perdus de vue de 10%, il est nécessaire d’inclure 100 patients au total

dans cette étude.

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9.2. METHODES STATISTIQUES EMPLOYEES

Les caractéristiques à l’inclusion des patients seront décrites. Les variables qualitatives seront

décrites en termes d’effectif, de pourcentage et d’intervalle de confiance à 95 % (IC95%).Les

variables quantitatives seront décrites en termes d’effectif, moyenne, écart-type, intervalle de

confiance de la moyenne, médiane, étendue et étendue interquartile.

Les comparaisons de variables quantitatives seront réalisées à l’aide du test de t de Student ou de

Mann-Whitney, selon les conditions d’applications. Les comparaisons de proportions seront

réalisées à l’aide du test du Chi2 ou du test exact de Fisher, selon les conditions d’applications.

Analyse du critère de jugement principal

L’analyse du critère de jugement principal sera réalisée à l’aide d’un modèle mixte ajusté sur le

temps, en spécifiant une matrice de variance-covariance de type autorégressive d’ordre 1.

Nous choisissons d’utiliser un modèle mixte, au lieu d’une analyse de variance sur mesures

répétées, afin de pouvoir prendre en compte les données des individus pour lesquels il

manquerait une valeur intermédiaire. En effet, en cas d’abandon de course, il se pourrait que la

mesure du taux de sélénium à l’arrivée soit manquante. L’utilisation d’un modèle d’analyse de

variance sur mesure répétées nous obligerait à exclure ces sujets de l’analyse. Cependant, les

modalités d’inscription à la course étant restrictives depuis 2013, la proportion d’abandon devrait

être inférieure à 20%.

Afin d’étudier les sources de variation du taux de sélénium dans le temps, un modèle multivarié,

ajusté sur caractéristiques sociodémographiques, le temps de course effectif, la prise de

compléments alimentaires et le type et la quantité de fluide consommés, sera également estimé.

Les interactions entre ces covariables et le temps seront systématiquement testées.

Analyse des critères de jugement secondaires

L’analyse des critères de jugement secondaires sera réalisée à l’aide des mêmes méthodes que

l’analyse du critère de jugement principal.

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Tous les tests sont effectués au risque d’erreur de première espèce α =5%. Les analyses sont

réalisées avec le logiciel SAS 9.2 (SAS Institute Inc).

Un plan d’analyse détaillé sera défini et fera l’objet d’une validation par le conseil scientifique de

l’étude. Les modifications ultérieures devront intervenir avant la levée d’insu sur la base de

données et seront systématiquement validées par le conseils scientifique

10. SURVEILLANCE DE LA RECHERCHE

10.1. CONSEIL SCIENTIFIQUE

10.1.1. COMPOSITION

Le conseil scientifique se compose des personnes suivantes : Dr Sudrial Jérôme (président), Pr

Combes Xavier (CHU Nord), Dr Jaffar Marie-Christine (laboratoire CHU nord), Dr Huiart Laetitia

(Méthodologiste), Mr Cyril Ferdynus (Biostatisticien).

10.1.2. RYTHME DES REUNIONS

Le Conseil Scientifique de la recherche se réunit avant le démarrage de la recherche puis au

moins une fois par au cours du mois de recueil de données. Puis une seconde fois avant la fin des

analyses de données.

10.1.3. ROLE

Il a pour mission de prendre toute décision importante concernant la bonne marche de la

recherche et le respect du protocole.

Il vérifie le respect de l’éthique.

Il s’informe auprès du Centre de Méthodologie et de Gestion des données de la recherche de

l’état d’avancement de la recherche, des problèmes éventuels et des résultats disponibles.

Il décide de toute modification pertinente du protocole nécessaire à la poursuite de la

recherche, notamment :

- les mesures permettant de faciliter le recrutement dans la recherche,

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- les modifications éventuelles du protocole,

- les mesures qui assurent aux personnes participant à la recherche une meilleure sécurité,

- la discussion des résultats et la stratégie de publication de ces résultats.

Le Conseil Scientifique peut proposer de prolonger ou d’interrompre la recherche en cas de

rythme d’inclusion trop lent, d’un trop grand nombre de perdus de vue, de violations majeures

du protocole ou bien pour des raisons médicales et/ou administratives. Il précise les modalités

éventuelles du suivi prolongé des patients inclus dans la recherche.

A l’issue de la réunion, le président du Conseil Scientifique doit informer le promoteur des

décisions arrêtées. Les décisions concernant un amendement majeur ou une modification de

budget doivent être approuvées par le promoteur.

10.2. CENTRE DE METHODOLOGIE ET DE GESTION DES DONNEES

Le centre de méthodologie et de gestion des données est l’Unité de Soutien Méthodologique.

10.2.1. COMPOSITION

L’Unité de Soutien Méthodologique est constituée d’un méthodologiste et d’un statisticien.

10.2.2. RYTHME DES REUNIONS

Des réunions régulières de l’équipe projet permettent de suivre l’avancement de la recherche.

10.2.3. ROLE

Le Centre de Méthodologie et de Gestion des données :

• collabore à la conception du protocole avec l’investigateur coordonnateur et supervise la

conception méthodologique de la recherche,

• finalise la rédaction du protocole, des notes d’information et formulaires de consentement et du

cahier d’observation avant soumission au CPP et à l’ANSM,

• réalise et gère la base de données informatique dédiée à la recherche,

• effectue l’analyse statistique des données,

• participe aux publications et autres valorisations des résultats de la recherche.

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Le Centre de Méthodologie et de Gestion des données, en collaboration avec le Chef de Projet et

l’ARC du centre coordonnateur, participe à la préparation des dossiers et à l’analyse des données

facilitant la prise de décisions pour le Comité Scientifique.

11. DROITS D’ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE

11.1. ACCES AUX DONNEES

Le promoteur est chargé d’obtenir l’accord de l’ensemble des parties impliquées dans la

recherche afin de garantir l’accès direct à tous les lieux de déroulement de la recherche, aux

données source, aux documents source et aux rapports dans un but de contrôle de qualité et

d’audit par le promoteur.

Les investigateurs mettront à disposition des personnes y ayant un accès, les documents et

données individuelles strictement nécessaires au suivi, au contrôle de qualité et à l’audit de la

recherche biomédicale, conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur

(articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé publique)..

11.2. DONNEES SOURCE

Tout document ou objet original permettant de prouver l'existence ou l'exactitude d'une donnée

ou d'un fait enregistrés au cours de la recherche est défini comme document source.

11.3. CONFIDENTIALITE DES DONNEES

Conformément aux dispositions législatives en vigueur (articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de

la santé publique), les personnes ayant un accès direct aux données source prendront toutes les

précautions nécessaires en vue d'assurer la confidentialité des informations relatives aux

recherches, aux personnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi

qu’aux résultats obtenus. Ces personnes, au même titre que les investigateurs eux-mêmes, sont

soumises au secret professionnel.

Pendant la recherche biomédicale ou à son issue, les données recueillies sur les personnes qui s’y

prêtent et transmises au promoteur par les investigateurs (ou tous autres intervenants

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spécialisés) seront rendues anonymes. Elles ne doivent en aucun cas faire apparaître en clair les

noms des personnes concernées ni leur adresse.

Chaque coureur inclus, sera codé par les 3 premières lettres de son nom et 3 premières lettres de

son prénom.

Le promoteur s’assurera que chaque personne qui se prête à la recherche a donné son accord par

écrit pour l’accès aux données individuelles la concernant et strictement nécessaires au contrôle

de qualité de la recherche.

12. CONTROLE ET ASSURANCE QUALITE

12.1. CONSIGNES POUR LE RECUEIL DES DONNEES

Toutes les informations requises par le protocole doivent être consignées sur les cahiers

d’observation et une explication doit être apportée pour chaque donnée manquante. Les

données devront être recueillies au fur et à mesure qu'elles sont obtenues, et transcrites dans

ces cahiers de façon nette et lisible.

Les données erronées relevées sur les cahiers d'observation seront clairement barrées et les

nouvelles données seront copiées, à côté de l'information barrée, accompagnées des initiales, de

la date et éventuellement d’une justification par l’investigateur ou la personne autorisée qui aura

fait la correction.

L’ensemble des données seront colligées sur un recueil informatisé.

12.2. SUIVI DE LA RECHERCHE

Le suivi de la recherche sera assuré par l’investigateur coordonnateur, son rôle sera de surveiller :

- la logistique et la surveillance de la recherche,

- l’établissement des rapports concernant son état d’avancement,

- la vérification de la mise à jour du cahier d’observation (demande d’informations

complémentaires, corrections,…),

- l’envoi des prélèvements,

- la transmission des EIG au promoteur.

Il travaillera conformément aux procédures opératoires standardisées, en collaboration avec

l’attaché de recherche clinique mandaté par le promoteur.

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12.3. CONTROLE DE QUALITE

Un attaché de recherche clinique mandaté par le promoteur veillera aux éléments suivants qui

seront revus :

consentement éclairé,

respect du protocole de la recherche et des procédures qui y sont définies,

qualité des données recueillies dans le cahier d'observation : exactitude, données

manquantes, cohérence des données avec les documents source (dossiers médicaux, carnets

de rendez-vous, originaux des résultats de laboratoire, etc,…),

gestion des produits éventuels.

Toute visite fera l’objet d’un rapport de monitoring écrit.

12.4. GESTION DES DONNEES

Les données seront recueillies sur un CRF papier, puis elles seront saisies sous EPI-DATA. La saisie

sera réalisée par un agent de saisie rattaché à la DRCI du CHU de la Réunion. Les données sont

validées conformément au plan de data management défini conjointement entre l’investigateur

coordinateur, l’Unité de Soutien Méthodologique et le Chef de Projet. Le processus de gel/dégel

des données est réalisé conformément à la procédure mise en place dans l’Unité de Soutien

Méthodologique (gel des données brutes sous forme de table SAS). L’ensemble des données est

sauvegardé chaque soir.

12.5. AUDIT ET INSPECTION

Un audit peut être réalisé à tout moment par des personnes mandatées par le promoteur et

indépendantes des responsables de la recherche. Il a pour objectif de s'assurer de la qualité de la

recherche, de la validité de ses résultats et du respect de la loi et des réglementations en vigueur.

Les investigateurs acceptent de se conformer aux exigences du promoteur et à l’autorité

compétente en ce qui concerne un audit ou une inspection de la recherche.

L’audit pourra s’appliquer à tous les stades de la recherche, du développement du protocole à la

publication des résultats et au classement des données utilisées ou produites dans le cadre de la

recherche.

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13. CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES

Le promoteur et l’(es) investigateur(s) s’engagent à ce que cette recherche soit réalisée en

conformité avec la loi n°2004-806 du 9 août 2004, ainsi qu’en accord avec les Bonnes Pratiques

Cliniques (I.C.H. version 4 du 1er mai 1996 et décision du 24 novembre 2006) et la déclaration

d’Helsinki (qui peut être retrouvée dans sa version intégrale sur le site http://www.wma.net).

La recherche est conduite conformément au présent protocole. Hormis dans les situations

d’urgence nécessitant la mise en place d’actes thérapeutiques précis, l’(es) investigateur(s)

s’engage(nt) à respecter le protocole en tous points en particulier en ce qui concerne le recueil du

consentement et la notification et le suivi des événements indésirables graves.

Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) Sud Ouest-

Outre Mer III et l’autorisation de l’ANSM.

Le CHU La Réunion, promoteur de cette recherche, a souscrit un contrat d’assurance en

responsabilité civile auprès de nom de la SHAM conformément aux dispositions de l’article

L1121-10 du code de la santé publique.

Les données enregistrées à l’occasion de cette recherche font l’objet d’un traitement informatisé

au CHU La Réunion dans le respect de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique,

aux fichiers et aux libertés modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004.

Cette recherche entre dans le cadre de la « Méthodologie de référence » (MR-001) en application

des dispositions de l’article 54 alinéa 5 de la loi du 6 janvier 1978 modifiée relative à

l’information, aux fichiers et aux libertés. Ce changement a été homologué par décision du 5

janvier 2006. Le CHU de La Réunion a signé un engagement de conformité à cette

« Méthodologie de référence ».

Cette recherche sera enregistrée sur le site http://clinicaltrials.gov/

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AMENDEMENT AU PROTOCOLE

Toute modification substantielle, c’est à dire toute modification de nature à avoir un impact

significatif sur la protection des personnes, sur les conditions de validité et sur les résultats de la

recherche, sur la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l’interprétation des

documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche ou sur les

modalités de conduite de celle-ci, fait l’objet d’un amendement écrit qui est soumis au

promoteur ; celui-ci doit obtenir, préalablement à sa mise en œuvre, un avis favorable du CPP et

une autorisation de l’ANSM.

Les modifications non substantielles, c'est à dire celles n’ayant pas d’impact significatif sur

quelque aspect de la recherche que ce soit, sont communiquées au CPP à titre d’information.

Tous les amendements sont validés par le promoteur, et par tous les intervenants de la recherche

concernés par la modification, avant soumission au CPP et à l’ANSM. Cette validation peut

nécessiter la réunion du CS et/ou du CIS.

Tous les amendements au protocole doivent être portés à la connaissance de tous les

investigateurs qui participent à la recherche. Les investigateurs s’engagent à en respecter le

contenu.

Tout amendement qui modifie la prise en charge des patients ou les bénéfices, risques et

contraintes de la recherche fait l’objet d’une nouvelle note d’information et d’un nouveau

formulaire de consentement dont le recueil suit la même procédure que celle précitée.

14. CONSERVATION DES DOCUMENTS ET DES DONNEES RELATIVES A LA RECHERCHE

Les documents suivants relatifs à cette recherche sont archivés conformément aux Bonnes

Pratiques Cliniques :

- Par les médecins investigateurs :

- pour une durée de 15 ans suivant la fin de la recherche

• Le protocole et les amendements éventuels au protocole

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• Les cahiers d’observation (copies)

• Les dossiers source des participants ayant signé un consentement

• Tous les autres documents et courriers relatifs à la recherche

- pour une durée de 30 ans suivant la fin de la recherche

• L’exemplaire original des consentements éclairés signés des participants

Tous ces documents sont sous la responsabilité de l’investigateur pendant la durée

réglementaire d’archivage.

- Par le promoteur :

- pour une durée de 15 ans suivant la fin de la recherche

• Le protocole et les amendements éventuels au protocole

• L’original des cahiers d’observation

• Tous les autres documents et courriers relatifs à la recherche

- pour une durée de 30 ans suivant la fin de la recherche

• Un exemplaire des consentements éclairés signés des participants

• Les documents relatifs aux événements indésirables graves

Tous ces documents sont sous la responsabilité du promoteur pendant la durée

réglementaire d’archivage.

Aucun déplacement ou destruction ne pourra être effectué sans l’accord du promoteur. Au terme

de la durée réglementaire d’archivage, le promoteur sera consulté pour destruction. Toutes les

données, tous les documents et rapports pourront faire l’objet d’audit ou d’inspection.

15. REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION

15.1. COMMUNICATIONS SCIENTIFIQUES

L’analyse des données fournies par les centres investigateurs est réalisée par l’Unité de Soutien

Méthodologique du CHU La Réunion. Cette analyse donne lieu à un rapport écrit qui est soumis

au promoteur, qui transmettra au Comité de Protection des Personnes et à l’autorité

compétente.

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Toute communication écrite ou orale des résultats de la recherche doit recevoir l’accord

préalable de l’investigateur coordonnateur et, le cas échéant, de tout comité constitué pour la

recherche.

La publication des résultats principaux mentionne le nom du promoteur, de tous les

investigateurs ayant inclus ou suivi des patients dans la recherche, des méthodologistes,

biostatisticiens et data managers ayant participé à la recherche, des membres du(des) comité(s)

constitué(s) pour la recherche et la participation éventuelle du laboratoire nom du laboratoire

pharmaceutique / la source de financement. Il sera tenu compte des règles internationales

d’écriture et de publication (The Uniform Requirements for Manuscripts du ICMJE, avril 2010).

15.2. COMMUNICATION DES RESULTATS AUX PATIENTS

Conformément à la loi n°2002-303 du 4 mars 2002, les patients sont informés, à leur demande,

des résultats globaux de la recherche.

15.3. CESSION DES DONNEES

Le recueil et la gestion des données sont assurés par L’Unité de Soutien Méthodologique du CHU

La Réunion. Les conditions de cession de tout ou partie de la base de données de la recherche

sont décidées par le promoteur de la recherche et font l’objet d’un contrat écrit.

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REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1- Neuromuscular consequences of an extreme mountain ultra-marathon. Millet GY, Tomazin K, Verges S, Vincent C, Bonnefoy R, Boisson RC, Gergelé L, Féasson L, Martin V. 2011 Feb 22;6(2):e17059

2- Modulation of autophagy and ubiquitin-proteasome pathways during ultra-endurance running. Jamart C, Francaux M, Millet GY, Deldicque L, Frère D, Féasson L. J Appl Physiol. 2012 May;112(9):1529-37.

3- Leukocyte chemotactic cytokine and leukocyte subset responses during ultra-marathon running. Shin YO, Lee JB. Cytokine. 2013 Feb;61(2):364-9

4- Effects of 24 h ultra-marathon on biochemical and hematological parameters. Wu HJ, Chen KT, Shee BW, Chang HC, Huang YJ, Yang RS. World J Gastroenterol. 2004 Sep 15;10(18):2711-4

5- The responses of plasma biochemical parameters to a 56-km race in novice and experienced ultra-marathon runners. Noakes TD, Carter JW. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1982;49(2):179-86

6- Ultramarathon is an outstanding model for the study of adaptive responses to extreme load and stress. Millet GP, Millet GYBMC Med. 2012 Jul 19;10:77.

7- Selenium, systemic immune response syndrome, sepsis, and outcome in critically ill patients. Forceville X, and al Crit Care Med. 1998 Sep;26(9):1536-44

8- Septic shock and selenium administration. Forceville X and al. Therapie 2001 Nov-Dec ;56(6) :653-61

9- Significance of selenium in intensive care medicine. Clinical studies of patients with SIRS/sepsis syndrome. Gärtner R, Angstwurm M. Med Klin (Munich). 1999 Oct 15;94 Suppl 3:54-7.

10- Maintained serum sodium in male ultra-marathoners--the role of fluid intake, vasopressin, and aldosterone in fluid and electrolyte regulation. Bürge J, Knechtle B, Knechtle P, Gnädinger M, Rüst CA, Rosemann T. Horm Metab Res. 2011 Aug;43(9):646-52.

11- Effects of ultra-marathon training and racing on hematologic parameters and serum ferritin levels in well-trained athletes. Dickson DN, Wilkinson RL, Noakes TD. Int J Sports Med. 1982 May;3(2):111-7

12- Berger MM, Spertini F, Shenkin A et al. Clinical and metabolic effects of trace elements supplements in bums : a double blind placebo controlled trial. Clin. Nutr. 1996; 15 :9496

13- Fatigue, qualité de vie et sévérité de la maladie chez des patients polyarthritiques eb France. Gisela Kobelt and al. ANDAR Clermont l’Hérault Em Patient, Paris, CHU Rennes

14- Water and sodium intake habits and status of ultra-endurance runners during a multi-stage ultra-marathon conducted in a hot ambient environment: an observational field based study. Costa RJ, Teixeira A, Rama L, Swancott AJ, Hardy LD, Lee B, Camões-Costa V, Gill S, Waterman JP, Freeth EC, Barrett E, Hankey J, Marczak S, Valero-Burgos E, Scheer V, Murray A, Thake CD. Nutr J. 2013 Jan 15;12:13. doi: 10.1186/1475-2891-12-13

15- Ultramarathon is an outstanding model for the study of adaptive responses to extreme load and stress. Millet GP, Millet GYBMC Med. 2012 Jul 19;10:77

16- High energy deficit in an ultraendurance athlete in a 24-hour ultracycling race. Bescós R, Rodríguez FA, Iglesias X, Benítez A, Marina M, Padullés JM, Torrado P, Vázquez J, Knechtle B. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012 Apr;25(2):124-8

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ANNEXES

Annexe 1 : Tableau d’éléments dosés et leurs valeurs normales

Syndrome inflammatoire

NFS Leuco (3 109 à 10 10

9)

Ionogramme

Sanguin

Natrémie

Kaliémie

Créatinine

Urée

mmol/L (135-145)

mmol/L (3.3- 5.0)

µmo/L (65-120)

mmol/L (2.5- 7)

oligoéléments Sélénium

Zinc

µmol/L (0.89-1.65)

µml/L (11-24)

Fer Fer sérique

Ferritine

µmol/L (6-34)

µg/L (30-400)

Troubles musculaires CPK

Myoglobine

UI/L (30-200)

ng/mL (12-92)

Troubles protéiques Urée

Protéines

mmol/L (2.5-7)

g/L (60-80)

Vitamines B9 (folates)

B12

pg/mL (<20)

pg/mL (> 200)

anémie Hémoglobine (NFS)

g/dL (12-18)

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Annexe 2 : Modèle de certificat médical

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