Thromboses et Maladies inflammatoires chroniques intestinales

Le risque artériel et veineux associé aux maladies inflammatoires chroniques

intestinales

Dr Mathurin Fumery

Service d’hépatogastroenterologie, Registre EPIMAD

CHU Amiens-Picardie

Inserm U955, LIRIC center, Lille

Cet intervenant :

a déclaré ses liens d’intérêt

estime qu’ils ne peuvent pas influer

sur cette présentation

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

Dès 1936

Bergen JA et al. Arch Intern Med 1936Huseyin A et al. Clin Appl Thromb Hemost 2016

Burill Crohn (1884-1983)

Séries historiques: 1 à 7% des patients atteints de MICI40% des séries autopsiques

Physiopathologie

Facteurs congénitaux Facteurs acquis +++

Anomalies Nombres d’études

Facteurs de la coagulationFibrinogeneFacteur VFacteur VIIIFacteur IXFacteur XIII Protein S, protein CAntithrombine III

10241534

Anomalies de la fibrinolyseTissue-type plasminogene activatorUrokinase-type plasminogen activatorPlasminogen activator inhibitor

435

Anomalies plaquettairesThrombocytosesHyperactivation/Aggregation plaquettaire

26

Anomalies endothelialesFacteur Von Willebrand’s factor circulantAc anti cellules endothéliales

11

Facteur nutritionnelshomocysténémie 32Oussalah et al. Aliment Pharmcol Ther 2007

Irving PM et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005Danese S et al. Am J Gastroenterol 2007

Mutation 20210A ProthrombineMTHFR

Facteur V Leyden

Triade de Virchow et MICI

Papa et al. Infl Bowel Dis 2015

Risque d’événements thromboemboliques veineux au cours des MICI

Fumery M et al. J Crohn’s Colitis 2014

Grainge MJ et al. Lancet 2010

Présentation clinique

Jambe proximale, 35%

Jambe distale 11%

Embolie pulmonaire 41%

Thrombose portale 2,5%

Thrombose mésenterique 1,3% Thrombose splénique 0,6%

Thrombophlébite cérébrale 4,5%

Papay P et al. J Crohn’s Colitis 2012

Méta-analyseRisques spécifiques

Risque de thrombose veineuse profonde Risque d’embolie pulmonaire

Fumery M et al. J Crohn’s Colitis

Risque de récidive

33% de récidive à 5 ans

Novacek G et al. Gastroenterology 2010

Conséquences des évènements thromboemboliques

• Augmentation de la durée de séjour hospitalier

+48% (41–56)

• Augmentation du coût hospitalier

+ 59% (51–69)

• Augmentation de la mortalité hospitalière

OR 2.50, IC 95% (1.83–3.43)

Nguyen GC et al. Am J Gastroenterol 2008

Harbord M et al. JCC 2016

Tolérance de la prévention

• Absence d’augmentation significative du risque hémorragique majeur ou mineur

• En contexte post chirurgical, la prévention par HBPM n’augmente pas le risque de complication hémorragique

Ra G et al. Digestive Disease Week 2013

Mais en pratique, la prévention n’est pas réalisée…

Aucune!!!61%

Pharmacologique20%

Contention16%

Contention+pharmaco

3%

Levy C et al. Digestive Disease Week 2013Tinsley A et al. J Crohn’s Colitis 2013

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Medecine Chirurgie

Et quand la prévention est prescrite…

Réalisation de l’injection d’HBPM prescrite

%

< 25% 54.3%

25-49% 7.4%

50-75% 8.5%

> 75% 13.8%

Toujours 16%

Fleet J et al. Digestive Disease Week 2013

Impact des traitements des MICI

Higgins et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015

• MICI inactive présence d’un facteur prothrombotiqueréversible

• Anticoagulation 3 mois minimum et au moins un mois après la disparition du facteur prothrombotique

• MICI inactive sans facteur prothrombotique• Anticoagulation prolongée avec réévaluation régulière

• MICI active• Anticoagulation au minimum 3 mois, poursuivie au moins 3 mois

après l’obtention de la rémission

Nguyen et al. Gastroenterology 2014

Postgraduate Medical Journal 1989Schneiderman et al Ann Neurol 1979

Aloi M et al. J Pediatrics 2012

27 enfants maladie de Crohn et 25 RCH Age médian 15.2 ans Pas de différence en terme de FdR CV

MICI: Méta-analyse des études observationnelles

Total RR 1.28 (1.16, 1.42)

Fumery M et al. Journal Crohn’s Colitis 2014

Cardiopathie ischémique

Ischémiemésentérique

AVC

Artériopathie périphérique

Méta-analyse des études observationnellesFacteurs associés

Singh S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014

Cardiopathie ischémique/infarctus du myocarde

Accident vasculaire cérébral

Rôle des facteurs de risque CV

Rungoe et al. Gut 2012

IRR ajusté sur l’age, le sexe, catégorie socio-économique, traitements CV (anti-

HTA, anti-CS, antidiabétique) 1.22 (1.14 to 1.30)

Population totale: 4 570 820, 245 019 événementsMICI: 28 833, 1175 évènements

Aggarwal et al. IBD 2014

Pai JA et al. New Engl J Med 2004

Le risque est dépendant de l’activité de la maladie

Kristensen SL et al. Plos one 2013

matched for age and sex after adjusting for conventional

cardiovascular risk factors

Definition of severity: IBD-related

hospitalizations and corticosteroids and anti-

TNF prescription

Activation des cellules endothéliales Expression gènes pro inflammatoires Expression molécules d’adhésionRecrutement de cellules inflammatoires au niveau sous endothéliale

Induction de la prolifération de cellules musculaires lisses

Synthèse de cytokines pro inflammatoires Entretien de la réaction inflammatoire

locale

Synthèse de MMP Destruction de la matrix (collagène,…)

Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IFN-g and TNF-a) Induction et maintien de la cascade inflammatoire Induction de l’activation des macrophages, la production de RO et l’activité

des protéasesSynthèse de molécules pro-coagulantes

Procoag factors


TNF

Anti-TNF

Anti-TNF

Anti-TNF:- Bilan lipidique- Insulinoresistance- Dysfonction endothéliale

Anti-TNF

Anti-TNF

Procoag factors

Anti-TNF

Méthotrexate

Méthotrexate:- Bilan lipidique- Insulinoresistance

Méthotrexate

Thiopurines


5ASA

Rungoe C et al. Gut 2012

Corticoïdes

Rungoe C et al. Gut 2012

Impact des corticoïdes sur le risque CV: - Métabolisme lipidique - Insulinoresistance- HTA- Obésité

Impact des IS et des biothérapies sur le risque CV: méta-analyse

Fumery et al. Soumis

Meta-analyse: immunosuppresseurs

Study name Outcome Odds ratio and 95% CI

Odds Lower Upper ratio limit limit

Kristensen 2013 All CV 0.26 0.01 4.85

Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30

Andersen 2013 Stroke 1.42 0.84 2.40

Carmona 2007 CV Mortality 0.58 0.24 1.41

Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89

Lunt 2010 CV Mortality 0.73 0.44 1.22

Nurmohamed 2015 All CV 0.78 0.27 2.20

Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85

Castaneda 2015 - RA All CV 1.19 0.69 2.07

Castaneda 2015 - SpAAll CV 0.47 0.23 0.99

Castaneda 2015 - PsA All CV 0.65 0.30 1.42

0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10

Biologic-Exposed No Biologic Exposure

Risk of Cardiovascular Events in Biologic-Exposed Patients

Meta Analysis




Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis




Rungoe 2013 MI 0.49 0.40 0.61

Agarwal 2015 All CV 0.41 0.02 8.98

Greenberg 2011 All CV 0.94 0.49 1.80

Choi 2002 CV Mortality 0.30 0.15 0.61

Hochberg 2008 All CV 0.65 0.59 0.72

Naranjo 2008 All CV 0.85 0.81 0.89

Bili 2014 All CV 0.86 0.50 1.47

Levesque 2013 MI 0.80 0.35 1.83

Prodanovich 2005 All CV 0.73 0.55 0.97

Chin 2013 MI 0.48 0.29 0.80

Ahlehoff 2015 All CV 0.53 0.34 0.83

Abuabara 2011 MI 1.03 0.79 1.35

Gustafsson 2009 All CV 0.06 0.01 0.44

Toloza 2004 All CV 1.69 0.71 4.04

Madger 2012 MI 1.43 1.01 2.03

0.73 0.61 0.87

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10Immunomodulator-Exposed No Immunomodulator Exposure

Risk of Cardiovascular Events in Immunomodulator-Exposed Patients

Meta Analysis

Meta-analyse: biothérapies





Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis

Meta-analyse:




Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis




Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis




Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis




Rungoe 2013 MI 0.12 0.05 0.30



Low 2013 MI 0.65 0.41 1.03

Greenberg 2011 All CV 0.39 0.19 0.81

Jacobsson 2005 All CV 0.46 0.25 0.85

Ljung 2014 MI 0.73 0.60 0.89



Naranjo 2008 All CV 0.64 0.49 0.83

Solomon 2013 All CV 0.71 0.52 0.97

Al-Aly 2010 All CV 0.96 0.89 1.04

Bili 2014 All CV 0.79 0.44 1.41

Levesque 2013 MI 0.87 0.19 4.00

Wu 2012 - Pso MI 0.26 0.12 0.56

Wu 2012 - PsA MI 0.86 0.28 2.67

Wu 2012 - Pso-PsA MI 0.76 0.47 1.23

Ahlehoff 2015 All CV 0.58 0.30 1.11

Abuabara 2011 MI 1.04 0.78 1.38

Papp 2015 All CV 0.85 0.39 1.85




0.70 0.59 0.82

0.1 0.2 0.5 1 2 5 10



Meta Analysis


Impact de la réponse aux anti-TNFs

Dixon et al. Arthritis Rheum 2007

Conduite à tenir en pratique … ?

Harbord M et al. JCC 2016

Peters JL et al. Ann Rheum Dis 2010

Proposition d’algorithme

Adapté de Singh S et al. 2015

Evaluation au diagnostic puis annuelle du risque CVGastroentérologue ?

Facteurs de risques CV classiquesAge

Antécédent familiauxTension artérielle

Diabète Dyslipidémie

TabacSurpoids

Activité physique

Facteurs de risques non traditionnels

Activité de la maladieTraitement de la MICI

Prise en charge des facteurs de risques modifiablesInformer le médecin traitant +/- consultation cardiologie

Prise en charge multidisciplinaire MT/Cardio: introduction traitement cardio-protecteurs

Gastro: encourage l’arrêt du tabac, l’activité

physique/contrôle du poids, conseils alimentaire

Consult diététique

Traitement de la MICIRémission profonde

Conclusion

• Augmentation significative du risque de thromboses veineuses au cours des MICI

• Augmentation significative de risque de complications CV, en particulier chez les femmes et les patients jeunes

• Ces risques sont liés à l’activité de la maladie• Une meilleure information des patients et des PDS sur

ces risques semble nécessaire• Il est nécessaire de mieux identifier les patients à

risque CV justifiant une prise en charge spécifique• Pour le gastroentérologue, la rémission profonde doit

être l’objectif thérapeutique pour prévenir le risque CV

Merci de votre attention !

Thromboses et Maladies inflammatoires chroniques intestinales

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