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TISSU SANGUIN - Thrombose veineuse et artérielle

12/11/15FOUCHERE Elise L3Tissu SanguinPr. FRERECR : NIARE Sanaba24 pages

Thrombose veineuse et artérielle, mécanismes et facteurs de risque

A. Définitions et rappels de physiopathologie

I. L’hémostase

L'hémostase se définit comme l'ensemble des mécanismes physiologiques qui concourent à l'arrêt dusaignement en cas de lésion vasculaire (hémostase est un mot qui vient du grec, haima = sang et stasis = arrêt).

La paroi du vaisseau est étanche, elle est tapissée de cellules endothéliales. A l’intérieur du vaisseau, le sang estconstitué d’éléments cellulaires (érythrocytes, plaquettes, leucocytes) ainsi que de plasma. Celui-ci se constitued'un certain nombre d’éléments protéiques.

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Plan :

A. Définitions et rappels de physiopathologieI. L'hémostaseII. La thrombose

B. Thrombose veineuseI. GénéralitésII. Épidémiologie de la mtevIII. Présentation cliniqueIV. DiagnosticV. ComplicationsVI. Triade de VirchowVII. Facteurs de risquesVIII. Principe du traitementIX. Bilan de thrombophilie

C. Thrombose artérielleI. MécanismesII. Maladies cardio-vasculaires


Les cellules endothéliales vont prévenir l'activation des cellules sanguines en sécrétant un certain nombre desubstances. Les cellules sanguines ne peuvent pas rentrer en contact avec l’endothélium à l'état quiescent, il fautque celui-ci soit activé pour qu'il y ait interaction. A l'état normal, un vaisseau sanguin est non thrombogène,il n'y a pas de fuite sanguine et les cellules sanguines ne sont pas activées. L'endothélium a un rôle nonthrombogène (il sécrète des substances qui vont prévenir l'activation des plaquettes et prévenir l'hémostase).

S'il apparaît une plaie vasculaire, il y aura rupture du vaisseau et de l'endothélium. Cette brèche vasculaire vaprovoquer une hémorragie, c'est-à-dire une fuite de sang extra-vasculaire qui pourra être :

– soit interne, non extériorisée (ex : au niveau d'un viscère)– soit externe, extériorisée (ex : au niveau de la peau)

Lors d'une lésion vasculaire, il se produit une rupture de l'endothélium. Le sang va alors pouvoir rentrer encontact avec les structures du sous-endothélium. L'objectif est alors d'arrêter l’hémorragie en urgence et delutter contre l'infection. Ces mécanismes sont tous deux liés puisqu'ils font intervenir les plaquettes et lesleucocytes qui ont tous deux un rôle dans l'hémostase et la lutte anti-infectieuse.

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Étape 1 : Hémostase primaire

Les mécanismes physiologiques qui arrêtent le saignement sont :– la vasoconstriction réflexe localisée : elle limite un peu la perte de sang transitoirement– la formation d'un caillot ou « clou » plaquettaire localisé, les plaquettes adhèrent au sous endothélium

et créent un thrombus blanc de plaquettes adhérentes aux berges et agrégées entre elles. (l'activationplaquettaire sera vue en détail dans un prochain cours).

Ce thrombus blanc crée un bouchon qui stoppe le saignement, mais ne suffit pas à lui seul pour boucher labrèche durablement... il est instable et fragile. Ce caillot n'est pas totalement étanche, il devra être consolidépar la coagulation. Si la coagulation ne survient pas il y a un risque d'effondrement du caillot (saignementretardé) et de saignement prolongé.

Étape 2 : Coagulation plasmatique

L'objectif est la consolidation du clou plaquettaire à moyen et long terme par l'intermédiaire d'une cascade enzymatique à la surface du clou plaquettaire. Les facteurs plasmatiques de la coagulation vont s'activer entre eux pour former une enzyme nommée thrombine qui va transformer le fibrinogène (soluble) en fibrine (insoluble) dans le but de solidifier le thrombus. Cette cascade aboutira à la formation d'un réseau de fibrine et àl'arrêt complet et durable de l'hémorragie.

La prothrombine est transformée en thrombine, la thrombine transforme le fibrinogène en fibrine et on obtientainsi le caillot fibrinoplaquettaire qui arrête complètement le saignement en constituant un bouchonhémostatique. Si la coagulation ne survient pas, il y a un risque d'effondrement du caillot (saignement retardé)et un risque de saignement prolongé.

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Mais attention, le caillot doit être limité dans le temps et l'espace ! Sinon il y a un risque de thrombosevasculaire c'est-à-dire une obstruction de la lumière vasculaire et non seulement un bouchon de la paroivasculaire. A l'état normal, cette thrombose n'arrive pas car il y a deux mécanismes protecteurs :

– les inhibiteurs physiologiques de la coagulation (inhibiteurs des facteurs de la coagulation).CR : L'anti-thrombine inhibe les facteurs X et II ; le système protéine C / protéine S inhibe les facteurs V et VIII.

– la fibrinolyse (destruction progressive du caillot en même temps que la réparation tissulaire). CR : C'est un système enzymatique.

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Rappel sur la c ascade de la coagulation :

La voie extrinsèque (exogène) ou voiedu facteur tissulaire est la voie qui estmise en jeu en premier et qui déclenchela coagulation, elle génère une petitequantité de thrombine. La thrombineest capable d'activer la voie intrinsèque (endogène) qui amplifie lemécanisme, et permet de produireencore plus de thrombine et donc defibrine.

Le danger consiste au fait qu'il ne fautpas que le caillot obture le vaisseau ; lesang doit continuer à passer.Pour éviter le risque de thrombose parextension du caillot, il existe des inhibiteurs de la coagulation : anti-thrombine, protéine C et protéine S (dès qu'il y a un peu de thrombine)

NB : l’héparine est un traitement permettant de potentialiser les effets de l'antithrombine. Lorsque les inhibiteurs de la coagulation ne sont pas fonctionnels on a tendance à avoir un sang procoagulant et on a donc plus de chance de faire une thrombose.

Étape 3 : Fibrinolyse

L'objectif est la lyse du caillot fibrino-plaquettaire, pendant la fin de la cicatrisationde la paroi vasculaire. Une fois la destructiondu caillot de fibrine et la réparation del’endothélium achevées on pourra revenir à unvaisseau sanguin normal.

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II. La thrombose

Le mot thrombose vient du grec, thrombos qui signifie caillot. C'est la formation d’une masse sanguine qui obstrue les vaisseaux chez un être vivant. C'est un processus pathologique. Quant au thrombus il se définit comme la masse sanguine organisée qui provoque la thrombose. L'embolie du grec embolè signifie attaque c'est-à-dire l'oblitération d’un vaisseau par un fragment de thrombus (embol).

Rappel : Si le caillot n’est pas limité dans le temps et dans l'espace cela correspond à la thrombose vasculaire, ily a obstruction de la lumière vasculaire.

Parmi les thromboses on distingue :• les thromboses veineuses (TV)

- superficielles: formation d'un thrombus au niveau d'une veine superficielle (traitement : antiinflammatoires, et le thrombus veineux superficiel se résorbe spontanément)- profondes: formation d'un thrombus au niveau d'une veine profonde (se complique souvent d'emboliepulmonaire, on donne donc des anti-coagulants)

• les thromboses artérielles (TA): formation d'un thrombus au niveau d'une artère

NB : TV → caillot de fibrine et TA → plaquettes (cf. plus loin)

B. Thrombose veineuse (TV)

I. Généralités

Le réseau veineux se constitue de vaisseaux convoyant le sang des tissus vers le cœur. C'est un régime à basse pression et à faible vitesse de circulation. La thrombose peut se former dans le réseau veineux profond ou dans le réseau veineux superficiel sachant qu'il est plus dangereux d'avoir une TV profonde (risque d'embolie pulmonaire grave).

La paroi vasculaire se compose de 3 couches :- une tunique interne nommée intima tapissé par les cellules endothéliales- une tunique intermédiaire nommée media riche en fibres musculaires et élastiques- une tunique externe nommée adventice

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La particularité du système veineux est la présence de petits replis que l'on appelle valves et qui empêchent le reflux du sang en arrière. Une anomalie de ces valves provoquera une stase veineuse qui favorisera la formationdu thrombus.

Les valves veineuses se retrouvent au niveau des veines infra-cardiaques et correspondent à des replis de l'intima. L'axe est orienté dans le sens du courant et s'opposent au retour du sang en arrière. Les valves fragmentent le poids de la colonne liquidienne.

II. Épidémiologie de la maladie thrombo-embolique veineuse

La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est importante en terme de santé publique, celle-ci est très fréquente et grave. L'incidence de la MTEV se situe entre 104 et 183/100 000 personnes/an.Cette incidence est variable en fonction de l’âge puis que l'âge est le principal facteur de risque de la MTEV

La MTEV comprend la thrombose veineuse profonde dite « phlébite » ET sa complication qui est l'embolie pulmonaire. Sur le graphique on observe bien que la MTEV augmente avec l'âge et qu'elle est très peu fréquente avant 40 ans.

De plus, on remarque qu'il y a plus de femmes qui déclenchent une MTEV que d'hommes. Par contre lorsque les hommes font une thrombose veineuse, ils ont plus de chance de faire une récidive que les femmes.

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Une thrombose veineuse bien traitée n'est pas très grave. Ce qui est important sont :• les complications : 20% de complications de type embolie pulmonaire• les récidives (5 à 7% par an) : récidives plus importantes si le premier épisode de TV est idiopathique• les maladies post-phlébitiques qui représentent 30% des patients après un premier épisode de TV• le décès dans 1 à 2 % des cas

Les maladies post-phlébitiques sont en soi peu graves mais importantes en terme de santé publique car se sont des complications à long terme (douleur, varicosités, jambes lourdes...) où les patients consultent à répétition. La thrombose veineuse profonde est donc une maladie très fréquente qui a de grosses conséquences en terme desanté publique, c'est un réel problème en terme de gravité et de coup de santé.

Représentation du taux de survie après une thrombose veineuse. Par exemple, après une embolie pulmonaire, lasurvie à 5 ans n'est plus que de 50%.

III. Présentation clinique

La plupart du temps, la thrombose veineuse va toucher le membre inférieur. On distingue les thromboses distales (sous le genoux) des thromboses proximales (au dessus du genoux). Les thromboses veineuses du membre supérieur existent mais sont beaucoup plus rares et atypiques donc on pourra rechercher des facteurs derisque plus facilement.

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Les signes cliniques sont peu sensibles et peu spécifiques. Ce qui nous fera penser à une TV sera l’association d’un examen clinique compatible avec une situation à risque. Ces signes cliniques peu spécifiques sont :

– une douleur spontanée et provoquée du mollet, à la dorsi-flexion plantaire (signe d’Homans)– un œdème de la jambe– des signes inflammatoires avec une jambe chaude– une dilatation des veines superficielles et une cyanose

Il existe des formes particulières :– la Phlébite bleue ou phlegmatia coerulea qui est une urgence médicale due à l'obstruction totale du

confluent fémoro-saphène bloquant totalement le retour veineux. Cela va créer une résistance à l’apport artériel, un spasme artériel et par conséquent une ischémie de membre.

– la Thrombose veineuse pelvienne, tableau pelvien et général : douleurs pelviennes, troubles urinaires, fièvre, sepsis.

– la Thrombose de la veine cave inférieure, ici les signes de phlébite peuvent être bilatéraux avec un œdème étendu jusqu’aux cuisses et une circulation collatérale superficielle abdominale. Cette thromboseest souvent asymptomatique.

– la Thrombose veineuse superficielle : cordon douloureux inflammatoire sur un trajet veineux ou variqueux. Très fréquent, surtout sur terrain d’insuffisance veineuse chronique. Cette thrombose peut évoluer vers une TVP (5 à 15% des cas) ou une EP (5 à 10% des cas).

IV. Diagnostic

1. Biologie

En première intention, on peut faire un dosage de D-dimères issus de la dégradation de la fibrine.Ces D-dimères ont une très mauvaise spécificité car ils sont augmentés dans de nombreuses pathologies.Un dosage négatif permettra donc d’exclure une thrombose veineuse dans 95% des cas. Donc le seul intérêt du dosage des D-dimères est quand celui-ci est négatif (< 500μg/L), car lorsqu'un caillot est fabriqué il y a toujours des D-dimères. Si le dosage est négatif, il n'y a pas eu de thrombose, on renouvelle éventuellement le dosage mais on ne va pas faire d'examen d'imagerie.

Il existe d'autres marqueurs biologiques qui peuvent être un peu modifiés lors d'une TV mais qui eux aussi nesont pas spécifiques, se sont les marqueurs d'un syndrome inflammatoire : élévation de la CRP, élévation de lavitesse de sédimentation et hyperleucocytose.

2. Imagerie

Si le dosage est positif, dans un second temps, on va effectuer des examens d'imagerie en particulier l'écho-Doppler pour éliminer le diagnostic de thrombose.

L'echo-Doppler veineux des membres inférieurs est une méthode non invasive qui permet l'étude des veines, du thrombus et des flux sanguins. Cet examen détient une grande sensibilité diagnostique (92 à 95%) ainsi qu'une grande spécificité (de 97 à 100%).L’axe veineux est étudié en coupe transversale, puis longitudinale et il est comprimé avec la sonde. Ces manœuvres sont répétées tout le long du système veineux (manœuvre de chasse négative). Les deux signes de TVP sont l'incompressibilité de la veine et la visualisation du thrombus (on mesure la taille du thrombus). C'est aussi un examen de surveillance lors du traitement : mesure de la régression du thrombus sous traitement.

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CR : En A il s'agit d'une coupe transversale de l'axe veineux, en B d'une coupe longitudinale. A : artère, V : veine et T : thrombus. Le thrombus est ici bien visible. Lorsque l'on presse cette veine avec la sonde celle ci ne modifie pas son calibre (incompressibilité de la veine).

Il y a aussi la phlébographie mais cet examen est beaucoup moins utilisé depuisl'arrivée de l'écho-Doppler. C'est une opacification des veines profondes desmembres inférieurs avec un produit de contraste iodé opaque aux rayons X.

Il y a prise de clichés radiologiques et mise en évidence du thrombus sous formed’une image de soustraction. Excellente sensibilité mais c'est un examen invasif,coûteux et dangereux lors d'allergie à l'iode.

Résumé :

CR : EDVMI = Echo-Doppler veineux des membres inférieurs

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V. Complications

La complication de la thrombose veineuse est donc l'embolie pulmonaire correspondant à un embole migrant au niveau des artères pulmonaires se présentant sous forme de douleurs thoraciques, d’essoufflement... la prise en charge doit être faite en urgence. (image de gauche)L'autre complication possible est la maladie post-phlébitique. Après une thrombose les patients peuvent présenter une insuffisance veineuse, des douleurs persistantes, une gêne à la marche... (image de droite)

VI. Triade de Virchow

Pour qu'une thrombose se produise, il faut 3 éléments plus ou moins associés. Ces éléments forment une triade qui a été décrite par Virchow et sont une hypercoagulabilité, une stase sanguine et une altération de la paroi vasculaire. Tout ce qui favorise l'un des 3 mécanismes de la triade de Virchow sera considéré comme un facteur de risque de la TV. Il y a des facteurs de risques acquis, génétiques voire mixtes mais généralement, il faut une combinaison de plusieurs facteurs pour aboutir à une TV. On distinguera des facteurs de risque reliés au patient et extérieurs au patient.

• L'hypercoagulabilité : si on a un déficit en inhibiteur de la coagulation, cela prédispose àl'hypercoagulabilité et participe à la survenue d'une thrombose. Le système n'étant plus contrôlé, il vas'emballer. Il y a aussi des mutations procoagulantes tel que le facteur V Leiden et le facteur IILeiden.

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• Les altérations de la paroi vasculaire : incontinence valvulaire qui entraîne l'insuffisance veineuse

• Stase sanguine, c'est souvent un FDR acquis (observée dans l'immobilisation après une chirurgie, maisaussi liée à l'âge, à un traumatisme majeur, aux traitements hormonaux, à la grossesse et au post-partum,à l'obésité, à l'insuffisance cardiaque, au cancer, à un antécédent de thrombose veineuse, à un cathéter, àun syndrome myéloprolifératif, à des varices, à un ACC…)

VII. Facteurs de risques

1. Facteurs de risque acquis

Ce sont les plus nombreux, et ceux sur lesquels on peut agir en grande partie, ils sont environnementaux ettransitoires. Il s'agit de la chirurgie, l'âge, l'immobilisation, les traumatismes majeurs, les traitementshormonaux, la grossesse et le post partum, l'obésité, l'insuffisance cardiaque, le cancer, les antécédents dethrombose veineuse, le cathéter, le syndrome myéloprolifératif, les varices, l'ACC… Dans la plupart de cessituations on donne des anticoagulants pour prévenir la thrombose.

Remarque : OR >10 signifie que le patient a 10 fois plus de chance de faire une TV.

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➢ FDR majeurs : Odds Ratio > 10- Fracture (hanche ou jambe)- Remplacement de genou ou de hanche par une prothèse totale = chirurgie orthopédique- Chirurgie générale majeure- Traumatisme général- Lésion de la moelle épinière

➢ FDR modérés : Odds Ratio entre 2 et 10- Chirurgie du genou par arthroscopie- Voie veineuse centrale (thrombose sur cathéter)- Chimiothérapie CR : La TV est la deuxième cause de décès au cours du cancer. - Insuffisance cardiaque ou insuffisance respiratoire chronique- Traitement hormonal substitutif - Cancer- Contraception orale (cas des œstroprogestatifs)- AVC avec paralysie- Accouchement et période post-partum- Antécédent de maladie thrombo-embolique veineuse- Thrombophilie (anomalies génétiques)

➢ FDR mineurs : Odds Ratio < 2- Alitement > 3 jours- Voyage avec station assise prolongée (> 5H)- Vieillissement- Chirurgie laparoscopique- Grossesse- Obésité- Varices

Ces risques sont classés afin de prévoir un traitement préventif gradué en fonction du risque: si le risque estmineur on utilise une prophylaxie à plus faible dose. Cela dit, tout dépend des situations cliniques: on peut proposer à un patient porteur du facteur V Leiden (FDRgénétique), qui va prendre l'avion pour un vol longue durée (FDR acquis), une injection d'héparine avant le vol.

2. Facteurs de risques génétiques

Ils ont été découverts dès les années 60, du plus grave au moins grave :– Déficits en inhibiteurs de la coagulation (Antithrombine = AT, protéine C, protéine S)– Résistance à la protéine C activée (RPCa) ou « facteur V Leiden »– Mutation sur le gène de la prothrombine

Lorsqu'il y a une anomalie génétique sur le gène d'un des inhibiteurs cela peut entraîner des déficits quantitatifsou qualitatifs (anomalies fonctionnelles). On peut demander de chercher ces anomalies lors d'un bilan chez lessujets jeunes sans FDR qui font spontanément une phlébite, par exemple. Ce sont des anomalies génétiquesrares dans la population générale, mais si on considère les gens qui ont fait une TV, ces mutations sont plussouvent retrouvées.Au plus ces anomalies sont rares au plus elles sont graves ! Le risque thrombotique est très augmenté pour lesdéficits en AT (x10-40) alors qu'il est plus faible pour les mutations des facteurs V et II Leiden (x2-3).

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a. Déficit en Antithrombine

L'antithrombine est le principal inhibiteur plasmatique de la thrombine, mais elle inhibe aussi les facteurs Xa,IXa, XIa par son action sur les sérine-protéases. Sa valeur normale est comprise entre 80-120%. CR : Cepourcentage est calculé via un dosage fonctionnel et pas antigénique. Il s'agit d'un ratio par rapport à un sujetnormal. Si le ratio est inférieur à 80%, on a un déficit en AT.

La majorité des déficits sont acquis et peuvent être retrouvés lors d'atteinte hépatique aiguë ou chronique,d'atteinte rénale, de sepsis, d'une CIVD, d'une pré-éclampsie, d'une hémodialyse, d'une plasmaphérèse, d'untraitement œstroprogestatif, THS...

Les déficits congénitaux sont plus rares, la transmission est autosomique dominante :– les déficits congénitaux de type I quantitatif : sont les plus fréquents. Il y a une synthèse insuffisante

en AT donc l'AT circulante est diminuée. On distingue : le déficit hétérozygote : risque 50x plus élevé le déficit homozygote : létal

– les déficits congénitaux de type II qualitatif : la quantité en AT est normale, le problème est fonctionnel. On a soit une anomalie du site de liaison à la thrombine (reactive site : RS), soit une anomalie du site de liaison à l'héparine (HBS : heparin binding site)

Diagnostic biologiquePour faire la différence entre tous les types de déficits en AT on utilise plusieurs types de dosages.

• En première intention on utilise toujours un dosage fonctionnel chromogénique, qui sera toujours diminué, que ce soit un déficit quantitatif ou qualitatif.

Mode opératoire (pas à retenir): Incubation du plasma du patient en présence d’héparine (potentialise l'effet de l'AT) et une quantité fixe en excès de thrombine. Mesure de la thrombine résiduelle par son activité amidolytique sur un substrat chromogène. La quantité de thrombine neutralisée est proportionnelle à la quantité d’AT présente dans le milieu.

• En deuxième intention, si le paramètre étudié au dosage fonctionnel est diminué, on fait un dosageimmunologique pour distinguer les déficits fonctionnels des déficits quantitatifs.

• En troisième intention, on effectue un dosage progressif qui n'utilise pas d'héparine (idemchromogénique mais sans héparine) pour faire la différence entre les anomalies du site réactif (RS) et lesanomalies de liaison à l'héparine (HBS).

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On aura donc un profil différent:→ déficits quantitatifs: dosages fonctionnels et immunologiques diminués→ déficits qualitatifs: dosage fonctionnel diminué et dosage immunologique normal→ grâce au test sans héparine on fait la différence entre déficits RS et HBS

Le déficit en AT n'est pas fréquent mais le risque de TV est très élevé: cela fait partie du bilan chez le sujet jeune qui présente une thrombose.

b. Déficit en protéine C

La protéine C est une glycoprotéine vitamine K dépendante synthétisée par le foie. Après son activation par la thrombine liée à la thrombomoduline, elle agit en présence de son cofacteur, la protéine S, en inactivant par clivage les facteurs Va et VIIIa, ce qui limite l'amplification du mécanisme. Sa valeur normale est comprise entre 70 et 120% .

PC et PS ont une synthèse vitamine K dépendante. Si on fait un dosage pour chercher ces FDR génétiques chez un patient traité pour une thrombose qui prend également des AVK (les AVK font baisser la PC et la PS) il faudra le faire à distance du traitement par AVK.

La majorité des déficits sont acquis et peuvent être retrouvés lors d'atteinte hépatique, de sepsis, d'une CIVD,d'une pré-éclampsie, d'hémodialyse, de plasmaphérèse, d'hypovitaminose K, de traitement par AVK ou de prisede methotrexate, Endoxan, 5FU.

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Les déficits congénitaux sont plus rares, la transmission est autosomique dominante :– les déficits congénitaux de type I quantitatif sont les plus fréquents et sont définis par la diminution

parallèle de l’activité et de l’antigène. On distingue : le déficit hétérozygote : risque x 5-10 le déficit homozygote (en PC ou PS) : nouveau-nés avec purpura fulminans

– les déficits congénitaux de type II qualitatif (environ 10% des cas) correspondent aux déficits fonctionnels associés à un taux d’antigène normal : le déficit type AM (activité amidolytique) : anomalie du site catalytique, le site actif est anormal le déficit type AC (activité coagulante) : altération du site de reconnaissance des protéines PS-Va-VIIIa, le site catalytique est intact.

Diagnostic biologique

On fait d'abord un test qualitatif fonctionnel qui permet de dépister tous les types de déficits et si ce test estdiminué, on fait la différence entre les anomalies qualitatives et quantitatives, pour classer les déficits.

– dosage PC chronométrique: dosage coagulométrique, ajout de Protac® activant la PC en PCa.Allongement du TCA dû à la diminution du Va et du VIIIa dans un plasma réactif dépourvu de PC(allongement moindre si déficit)

– dosage PC immunologique (ELISA)– dosage PC chromogénique/amydolytique : le Protac® active la PC en PCa. La PCa hydrolyse un

substrat peptidique SaPC-21 en paranitroaniline (la coloration est proportionnelle à la concentration dePC)

c. Déficit en protéine S

Elle est vitamine K dépendante, sa synthèse est hépatique et c'est le cofacteur de la protéine C. La PS est liée à 60% à la C4BP (forme inactive). Sa valeur normale est comprise entre 65 et 120%.

La majorité des déficits sont acquis et peuvent être retrouvés lors d'atteinte hépatique, d'hémodialyse,d'hypovitaminose K, de traitement œstroprogestatif, de syndrome inflammatoire, de LED ou lors d'unegrossesse.

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Les déficits congénitaux sont plus rares, la transmission est autosomique dominante :– les déficits congénitaux de type I quantitatif sont les plus fréquents. On distingue :

le déficit hétérozygote : risque x 5-10 le déficit homozygote : nouveau-nés avec purpura fulminans

– les déficits congénitaux de type II qualitatif : déficit fonctionnel– les déficits congénitaux de type III : déficit de la fraction libre, anomalie de liaison à la C4BP.

Diagnostic biologique

• PS libre et PS totale via la méthode ELISA. • Dosage fonctionnel de la PS dans le plasma du patient + plasma réactif déficient en PS + activateur de la

PC = dosage chronométrique basé sur TCA

On ne peut pas faire de dosage sous AVK (pour les mêmes raisons que ci-dessus) ni sous œstroprogestatifs (qui sont une autre cause de diminution de la protéine S). Chez une patiente sous œstroprogestatifs avec une PS abaissée, on arrête les œstroprogestatifs pendant au moins un mois avant de refaire le dosage :

• si c'est un déficit congénital cela contre indique les œstroprogestatifs• si c'est un déficit non congénital, la protéine S s'est normalisée après arrêt des œstroprogestatifs, on

contre indique l'usage de ces œstroprogestatifs car ils mettent la patiente en danger. Cependant à l'arrêtde ce traitement son risque sera égal à celui de la population générale.

Il est important de typer les déficits car selon le type de déficit le risque de thrombose est différent (influe sur letype de traitement à adopter).

Nous venons de voir les déficits en AT, PC, PS qui sont rares mais à risque élevé de thrombose. Nous allons étudier maintenant deux FDR plus fréquents mais à risque moins élevé.

d. Facteur V Leiden ou « résistance à la protéine C activée »

Ce facteur de risque est lié à une mutation autosomique dominante ponctuelle du gène du facteur V (arginine506 remplacé par une glutamine) au niveau du site d’inactivation (de clivage) du facteur Va par la PCa. Celarend la protéine C inactive, l'inhibiteur est inefficace et cela augmente l'hypercoagulabilité du patient. Il y a un retard à la protéolyse du FVa responsable d’une génération accrue de thrombine. La prévalence de la maladie est de 5% dans la population générale alors qu'elle atteint 20 à 40% chez les patients ayant des antécédents thrombotiques. Elle est retrouvée principalement dans la population caucasienne.

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On distingue les mutations :– hétérozygotes où le risque est 7x plus élevé– homozygotes où le risque est 80x plus élevé

On va donc rechercher la mutation du facteur V par biologie moléculaire, ce qui permet également de déterminer si le patient est homozygote ou hétérozygote.

Le dépistage de cette anomalie peut également se faire par la recherche d’une résistance à la PCa (RPCa). Physiologiquement on observe un allongement du TCA après ajout de PCa alors que chez les sujets porteurs de la mutation l'allongement sera moindre. La RPCa est la plus fréquente des anomalies retrouvée chez les patients thrombophiliques.On ne dépistera pas systématiquement le facteur V Leiden dans la population mais uniquement les patients à risque qui sont relativement jeunes et qui ont fait une thrombose veineuse. Ils ne seront pas mis sous anticoagulants au long court, seuls les patients se trouvant dans une situation à risque seront mis sous traitement. Par exemple, une patiente FV Leiden enceinte immobilisée lors d'une suspicion de grossesse à risque.

e. Facteur II Leiden

Lié à une mutation autosomique dominante du gène de la prothrombine (position 20210 : guanosine → adénosine). On pense qu'elle augmente la stabilité des ARNm, provoquant une augmentation des taux plasmatiques de thrombine (+30%) responsable d’une génération accrue de thrombine et d’une hypercoagulabilité. Une mutation hétérozygote provoque un risque de thrombose 3 fois plus élevé.L'analyse se fait, comme dans les cas ci-dessus par biologie moléculaire.

Il existe d'autres anomalies génétiques très rares dont la prof n'a pas parlé: l'hyperhomocystéinémie, la dysfibrinogénémie et l'hypofibrinolyse (voir diapos pour ceux que ça intéresse).

f. Augmentation du taux de facteur VIII

C'est une anomalie rare. Une augmentation permanente supérieure à 150% serait un FDR de TV. Lors d'une TV il y a un syndrome inflammatoire, donc le F VIII est généralement élevé (CR : Le facteur VIII est également une protéine de l'inflammation. Si on dose ce facteur VIII au moment de la TV il sera difficile de faire la différence entre une élévation vraie liée à une mutation et une élévation transitoire due au syndrome inflammatoire). On réalise un bilan à distance de la TV et il faut le répéter. Si on retrouve cette anomalie, généralement c'est un trait familial.

g. SAPL (Syndrome des Anti-Phospholipides)

Pathologie auto-immune acquise non génétique. Présence d'Ac anti-phospholipides qui sont associés à un risque élevé de TV et de TA. Ce sont des auto-Ac qui engendrent une hypercoagulabilité et paradoxalement un allongement du temps de coagulation.

Syndrome clinico-biologique :– TV et/ou avortements à répétition– Auto-anticorps sont mis en évidence par : anticoagulants circulants qui allongent les temps de

coagulation et/ou anticorps antiphospholipides (méthode immunologique)

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VIII. Principes du traitement de la TV

Le traitement curatif permet de limiter l'extension du caillot pour laisser agir la fibrinolyse physiologique qui va détruire progressivement le caillot.Avant on utilisait l'héparine (effet anticoagulant immédiat dès qu'on l'injecte) suivie d'un relais par AVK (efficaces progressivement, en quelques jours, car ils agissent en diminuant la synthèse des facteurs vitamine K dépendants).

Actuellement on utilise plutôt les anticoagulants oraux directs dirigés soit contre le FX soit le FII de la coagulation, ils sont efficaces rapidement et ils ne nécessitent pas de surveillance (confort pour le patient). Les seuls inconvénients de ces anticoagulants oraux est qu'on ne détient pas encore d'antidote et qu'ils sont dangereux pour les insuffisants rénaux qui éliminent mal la molécule.

P ourquoi préfère-t-on les anticoagulants oraux directs à l'héparine ?1- Voie injectable de l'héparine inconfortable.2- Suivi régulier des paramètres de la coagulation lors de l'injection d'héparine (l'INR doit être mesuré par un dosage via une prise de sang, ce qui est contraignant pour le patient mais aussi en terme de coup de santé) à cause d'une maladie très rare mais d'une extrême gravité, la thrombopénie induite par l'héparine qui correspond à la survenue d'Ac dirigés vers un complexe qui se forme entre l'héparine et les protéines plaquettaires entraînant un taux d'hémorragie important. C'est pourquoi on commence en même temps l'héparine et les AVK, et dès que les AVK sont efficaces, on arrête l'héparine et on laisse le patient sous AVK.

Le traitement préventif permet d'éviter la formation d'un thrombus chez un sujet exposé en empêchant la stase(mobilisation précoce, kinésithérapie, contention élastique) et la formation de thrombine (HBPM ou héparine à dose prophylactique).

IX. Le bilan de la thrombophilie

Bilan biologique permettant de rechercher les anomalies génétiques. Il doit être réalisé chez un sujet jeune (< 50 ans) sans FDR acquis dans un contexte familial de thrombose et de préférence à distance de l'épisode thrombotique.Le patient ne doit pas être sous AVK pour la PC et la PS.La découverte d'une anomalie prédisposant aux thromboses doit toujours être confirmée sur un second prélèvement et si elle est confirmée, une enquête familiale est souhaitable. Aucune étiologie n'est retrouvée dans environ 50 % des cas.

Si on trouve une anomalie :• on peut moduler la durée du traitement: extension de la durée du traitement après 1 événement

thrombotique• anticoagulation prophylactique durant les situations à haut risque (on donne de l'héparine au dernier

trimestre à une femme enceinte qui a un déficit en PC)• conseil génétique: si une femme a une famille avec des gens porteurs du facteur V Leiden, on réalise le

bilan et s'il est positif on contre indique les œstroprogestatifs.

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C. Thrombose artérielle (TA)

I. Mécanisme

Le mécanisme physiopathologique est différent de la TV : ce sont essentiellement les plaquettes sanguines qui sont à l'origine de la formation du thrombus. Dans la TA il va y avoir une hyperactivation plaquettaire. Ici, il y a très peu de facteurs acquis ou génétiques qui prédisposent à la thrombose artérielle. Il y a une succession d'événements aboutissant à la formation d'un agrégat de plaquettes sur la brèche vasculaire. C'est l'hémostase primaire qui fait intervenir le vaisseau, les plaquettes et des récepteurs, le facteur Willebrand(circule lié au F.VIII) et le Fibrinogène

Les plaquettes n'ont pas de noyaux mais disposent de tous les autres constituants cellulaires. La particularité desplaquettes réside dans la présence de granules constitués d'un grand nombre de protéines de la coagulation et desubstances capables d'activer les plaquettes voisines.

Lors d'une brèche, les plaquettes vontpouvoir entrer en contact avec desconstituants du sous-endothélium dites« protéines adhésives » via des récepteursspécifiques. En s'accrochant parl’intermédiaire d'une interaction ligand-récepteur cela va provoquer des signauxintracellulaires qui vont déclencher l'externalisation des grainsplaquettaires. Le récepteur plaquettairepasse sous une forme active et peut lier lefibrinogène, ce dernier servant de colleentre deux plaquettes. Ces multiplesliaisons formeront un agrégat plaquettaire.

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Dans une situation pathologique, une des parois vasculaires va être déformée à cause de phénomènes d'athérosclérose. L'endothélium est alors modifié (soit activé soit lésé) et les plaquettes vont pouvoir interagir soit directement avec l'endothélium soit avec le sous-endothélium. Les plaquettes s'activent et forment un thrombus plaquettaire à l'origine de la thrombose artérielle.

Rôle des plaquettes :– Intégrité vasculaire et arrêt des hémorragies de la microcirculation– Activation au contact des lésions des vaisseaux à fort débit - Agrégation - Facilitation de la génération

de thrombine– En pathologie: Participation au développement de la thrombose et de l’athérosclérose → car lorsqu'on

étudie un thrombus on voit qu'il est riche en plaquettes.

En comparant la formation de thrombus veineux et artériels lors d'autopsies, on s'est aperçu que leur composition était différente: dans les thrombus veineux on trouve beaucoup de fibrine, alors que dans les thrombus artériels on retrouve des plaquettes agrégées.

II. Maladies cardio-vasculaires

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Les pathologies cardio-vasculaires liées à l'athérosclérose sont nombreuses.Maladie cardiovasculaire est un terme désignant un ensemble de maladies caractérisées par l'atteinte des vaisseaux de l'organisme, de plus c'est la deuxième cause de mortalité après les cancers.Un thrombus artériel peut se manifester de différentes manières, tout dépend de la localisation des vaisseaux atteints (schéma précédent), sachant que si on bouche un vaisseau artériel, tout le territoire en aval subira une ischémie.

Les maladies cardiovasculaires sont en tête des affections chroniques, elles touchent 20 % de la population adulte, soit 1 hospitalisation sur 10. Les maladies cardio-vasculaires représentent 2,8 millions d’affections de longue durée et la mortalité est élevée: 147 000 décès par an, 400 décès chaque jour. C'est un coût de santé considérable: 18,7 milliards d’euros par an. En France on recense 160 000 décès/an soit 1 décès sur 3 et 13 à 14 % des décès sont prématurés (<65 ans).

La paroi vasculaire est pathologique et il va se former un thrombus plaquettaire progressivement. En règle générale, un petit bout du caillot va se décrocher et migrer un peu plus loin dans un vaisseau de plus petite taillesous la force du débit artériel, c'est un embole.

Une thrombose artérielle survient rarement sur une artère saine. Elle survient surtout sur un vaisseau soumis à un processus d'athérosclérose. C'est une maladie qui évolue tout au long de la vie, puisqu'on retrouve les tous premiers processus de stries lipidiques parfois chez le fœtus !

Les stries lipidiques entraînent une plaque d'athérome qui évolue, devient de plus en plus épaisse puis s'ulcère ou conduit à une oblitération partielle du vaisseau qui in fine limite la vascularisation des territoires en aval. La plaque d'athérome, riche en lipides, en macrophages, peut s'ulcérer : on a une exposition du sous-endothélium, les plaquettes y adhèrent et forment un thrombus, qui intervient sur une artère déjà rétrécie ce quiprovoque une occlusion du vaisseau.

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Exemple de la thrombose coronarienne :

Pour l'instant, le seul traitement préventif est d'utiliser les anti-agrégants plaquettaires, on inhibe une voie d'activation de la plaquette. Cependant, cela ne protège pas totalement : les plaquettes sont quand même capables de former un thrombus si on a une plaie vasculaire à réparer mais elles seront moins réactives.

Réalisation d'études cliniques : • aspirine seule ou • aspirine + clopidogrel : l'association de deux mécanismes d'inhibition plaquettaire améliore le risque de

récidive.

Le traitement des différentes thromboses : anticoagulants dans la TV et anti-agrégants plaquettaires dans la TA.

Les schémas suivant n'ont pas été détaillés par la prof mais ils sont très importants pour les prochains cours (activation plaquettaire) donc cadeau !...

• Thrombose artérielle :

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CR : Douleur thoracique sans ischémie totale du territoire en aval


• Activation plaquettaire :

Kasdedi à Daya le lama, Juju et sa licorne, Soso et sa flemme, Alineet sa salade, mon chat qui plonge dans les chiottes, chichi et son« arrêtez », l turfu et SURTOUT AUX VACANCES QUI DOIVENTSE BOUGER LE C** D'ARRIVER ! Un grand merci aux CR pour leur patience et leur dévouement...

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