Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II :

Diagnostic

TIH de type II : rappelTIH de type II : rappel

ImmunologiqueImmunologique

indépendante de la voie indépendante de la voie d’administration de l ’héparined’administration de l ’héparine

indépendante de la dose et du type indépendante de la dose et du type d’héparined’héparine

1- Elalamy I et al. Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74.

Circonstances favorisantes :Circonstances favorisantes : HéparinothérapieHéparinothérapie

HNF >>> HBPMHNF >>> HBPM– liée au degré de sulfatation et de densité de liée au degré de sulfatation et de densité de

charge négativecharge négative– Fréquence : Fréquence : 1 à 5 % sous HNF 1 à 5 % sous HNF

<< 0,2 % sous HBPM 0,2 % sous HBPM

Voie : Voie : IV > SCIV > SC

DuréeDurée

DoseDose

1- Elalamy I et al. Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74.

Circonstances favorisantes :Circonstances favorisantes :Terrain, contexte cliniqueTerrain, contexte clinique

Facteurs personnelsFacteurs personnels– Hyper-réactivité plaquettaireHyper-réactivité plaquettaire– Antécédents thrombotiquesAntécédents thrombotiques– Polymorphisme du récepteur Fc gamma RIIa Polymorphisme du récepteur Fc gamma RIIa

(CD32)(CD32)

Contexte cliniqueContexte clinique– Chirurgie : orthopédique, cardiovasculaire Chirurgie : orthopédique, cardiovasculaire

(activation plaquettaire par la CEC)(activation plaquettaire par la CEC)– Réanimation, médecine interne :Réanimation, médecine interne :

Sepsis, syndrome inflammatoireSepsis, syndrome inflammatoire Maladies auto-immunesMaladies auto-immunes HémodialyseHémodialyse

1- Elalamy I et al. Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-743- Gruel Y, Pouplard C. Hématologie 2002 ; 8 : 241-52

Modèle de l’icebergModèle de l’iceberg

Multithromboses : Multithromboses : – activation cellulaire, activation cellulaire,

CIVD…CIVD… Thrombose isolée :Thrombose isolée :

– Veineuse +++ /post-Veineuse +++ /post-opératoireopératoire

– Artérielle + Artérielle + /athérosclérose, /athérosclérose, traumatismetraumatisme

– Gangrène veineuse /AVKGangrène veineuse /AVK Thrombopénie Thrombopénie

asymptomatique :asymptomatique :– héparine,CD32, seuil...héparine,CD32, seuil...

Présence d’anticorpsPrésence d’anticorps– Seroconversion, type Seroconversion, type

d’héparine, terrain... d’héparine, terrain...

6- Warkentin TE. In Heparin-Induced Thrombocytopenia – 2d edition – 200116- Elalamy I et al. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

5-10%

50-75%

85-90%

0-50%

Etapes diagnostiques :Etapes diagnostiques :

La suspicion diagnostiqueLa suspicion diagnostique– Evolution de la numération plaquettaireEvolution de la numération plaquettaire– Manifestations thrombotiques éventuellesManifestations thrombotiques éventuelles

Conditionne la prise en charge en Conditionne la prise en charge en urgence urgence (antithrombotique de substitution) (antithrombotique de substitution)

La confirmation diagnostiqueLa confirmation diagnostique– Tests biologiques (recherche d’anticorps Tests biologiques (recherche d’anticorps

héparine-dépendants)héparine-dépendants)– Score d’imputabilitéScore d’imputabilité

Conditionne la prévention secondaireConditionne la prévention secondaire (car ne peut être établie que plusieurs (car ne peut être établie que plusieurs jours après la suspicion) jours après la suspicion)

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9

Critères de suspicion Critères de suspicion diagnostique :diagnostique :Evolution de la numération Evolution de la numération plaquettaireplaquettaire Seuil d’alerte de la thrombopénie : Seuil d’alerte de la thrombopénie :

– Chute relative rapide de 40 % de la numération Chute relative rapide de 40 % de la numération plaquettaire initiale ou numération plaquettaire < 100 G/l plaquettaire initiale ou numération plaquettaire < 100 G/l

Délai d’apparitionDélai d’apparition– Entre le 5ème et le 21ème jour de traitementEntre le 5ème et le 21ème jour de traitement– Plus précoce (quelques heures à 4 jours) en cas Plus précoce (quelques heures à 4 jours) en cas

d’exposition à l’héparine dans les 3 mois précédents.d’exposition à l’héparine dans les 3 mois précédents.

Evolution de la numération plaquettaireEvolution de la numération plaquettaire– Remontée franche après arrêt de l’héparineRemontée franche après arrêt de l’héparine– Normalisation (médiane) : 3 jours sous HNF, 5 jours sous Normalisation (médiane) : 3 jours sous HNF, 5 jours sous

HBPMHBPM

Absence d’une autre cause de thrombopénie :Absence d’une autre cause de thrombopénie :– Sepsis, cancer, CIVD, autre traitement médicamenteux…..Sepsis, cancer, CIVD, autre traitement médicamenteux…..

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-97- Gruel Y. et al. British J Haematol. 2003 ; 121: 786-92

Critères de suspicion Critères de suspicion diagnostique :diagnostique :Chronologie des TIHChronologie des TIH

179,000/mm3

60,000/mm3

49,000/mm3

Heparin Heparin

8- Warkentin TE. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1286-92

Evènements thrombotiques :Evènements thrombotiques :– Thrombose de novoThrombose de novo– Extension d’une thrombose évolutive : Extension d’une thrombose évolutive :

« résistance à l’héparine »« résistance à l’héparine » FréquenteFréquente Sécrétion augmentée de F4P : inhibiteur de l’héparineSécrétion augmentée de F4P : inhibiteur de l’héparine

– CIVD et thromboses multiples : rareCIVD et thromboses multiples : rare Accident non corrélé à la profondeur de la Accident non corrélé à la profondeur de la

thrombopéniethrombopénie Parfois la thrombose précède la Parfois la thrombose précède la

thrombopéniethrombopénie Veineuses >> artérielles (ratio 4:1)Veineuses >> artérielles (ratio 4:1)

Critères de suspicion Critères de suspicion diagnostique :diagnostique :Thromboses associéesThromboses associées

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-9

Thrombose veineuseThrombose veineuse

Un accident thromboembolique veineux Un accident thromboembolique veineux est associé à la TIH dans la moitié des casest associé à la TIH dans la moitié des cas

Formes cliniques hétérogènes :Formes cliniques hétérogènes :– Thrombose veineuse profonde (souvent Thrombose veineuse profonde (souvent

proximale), avec évolution possible vers la proximale), avec évolution possible vers la « « phlegmatia coerulea dolens »phlegmatia coerulea dolens » ou la  ou la  « gangrène veineuse » - thrombose cave - « gangrène veineuse » - thrombose cave - thrombose sur cathéterthrombose sur cathéter

– Embolie pulmonaire (10 à 25 % des cas)Embolie pulmonaire (10 à 25 % des cas)– Infarctus hémorragique surrénalienInfarctus hémorragique surrénalien– Thrombose cérébrale (sinus longitudinal)Thrombose cérébrale (sinus longitudinal)– Infarctus mésentérique …Infarctus mésentérique …

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-99- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7

Thrombose artérielleThrombose artérielle

Moins fréquente que la thrombose veineuseMoins fréquente que la thrombose veineuse Caractérisée en per-opératoire par un Caractérisée en per-opératoire par un

« caillot blanc » ou thrombus blanc (riche en « caillot blanc » ou thrombus blanc (riche en plaquettes)plaquettes)

Formes cliniques hétérogènes : Formes cliniques hétérogènes : – Ischémie aiguë des membres inférieursIschémie aiguë des membres inférieurs– Accident vasculaire cérébralAccident vasculaire cérébral– Infarctus du myocardeInfarctus du myocarde– Thrombose aortique (parfois infarctus médullaire)Thrombose aortique (parfois infarctus médullaire)– Thrombose rénale, coeliaque, mésentérique…Thrombose rénale, coeliaque, mésentérique…– Thrombose de greffon, de prothèse vasculaire ou Thrombose de greffon, de prothèse vasculaire ou

cardiaquecardiaque

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-99- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7 10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

Thromboses :Thromboses :Modulation par comorbidité récenteModulation par comorbidité récente

Thrombose artérielleThrombose artérielle– Athérosclérose localeAthérosclérose locale– Traumatisme vasculaire : ponction artérielle, Traumatisme vasculaire : ponction artérielle,

cathéter, chirurgie…cathéter, chirurgie…

Thrombose veineuseThrombose veineuse– Cathéter veineux central : TVP membre Cathéter veineux central : TVP membre

supérieursupérieur– Chirurgie, immobilisation : TVP/Embolie Chirurgie, immobilisation : TVP/Embolie

pulmonairepulmonaire– AVK : « Gangrène veineuse »AVK : « Gangrène veineuse »

2- Conférence d’experts -2002-texte court. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 2003 ; 22 : 150-99- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7 5- Fabris et al. J Intern Med 2002 ; 252 : 149-54

Critères de suspicion Critères de suspicion diagnostique :diagnostique :Autres signes cliniquesAutres signes cliniques Réactions après injection sous-cutanée Réactions après injection sous-cutanée

d’héparine d’héparine – Plaques érythémateusesPlaques érythémateuses– Nécroses cutanées aux points d’injectionNécroses cutanées aux points d’injection

Réactions après bolus IV d’héparine (< 30 mn Réactions après bolus IV d’héparine (< 30 mn chez un patient sensibilisé) :chez un patient sensibilisé) :– Réactions systémiques aiguës :Réactions systémiques aiguës :

Fièvre, frissons, tachycardieFièvre, frissons, tachycardie Flush, céphalées, dyspnéeFlush, céphalées, dyspnée Nausées, vomissements, diarrhéeNausées, vomissements, diarrhée Détresse respiratoire aiguë.Détresse respiratoire aiguë.

– Amnésie globale transitoire (antérograde)Amnésie globale transitoire (antérograde)4- Elalamy I et al. spectra Biologie 2000; 108: 34-8.9- Warkentin TE et al. Thromb Haemost 1998 ; 79 : 1-7

Critères de suspicion Critères de suspicion diagnostique :diagnostique :manifestations hémorragiquesmanifestations hémorragiques Hémorragies cutanéo-muqueuses Hémorragies cutanéo-muqueuses

et purpuraet purpura

Très rares et peu intensesTrès rares et peu intenses

En cas de diagnostic tardif ou liées En cas de diagnostic tardif ou liées à une CIVD associéeà une CIVD associée

1- Elalamy I et al. Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74

Absence de « Gold Standard » : faisceaux Absence de « Gold Standard » : faisceaux de présomptionsde présomptions

CliniquesCliniques Biologiques Biologiques

Score d’imputabilitéScore d’imputabilité Tests Tests fonctionnelsfonctionnels

Tests Tests immunologiquesimmunologiques

Probabilité de TIHProbabilité de TIH

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Diagnostic difficileDiagnostic difficile

1- Elalamy I et al. Rev Mal Respir 1999 ; 16 : 961-74

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Scores d’imputabilité clinico-biologiqueScores d’imputabilité clinico-biologique Critères anamnestiques clinico-Critères anamnestiques clinico-

biologiquesbiologiques

Basés sur l’expérience des équipes Basés sur l’expérience des équipes spécialisées et les travaux de la spécialisées et les travaux de la littérature* littérature*

Ne permettent pas un diagnostic Ne permettent pas un diagnostic d’urgenced’urgence

Outils du diagnostic rétrospectifOutils du diagnostic rétrospectif

10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-4716- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

* Pas de validation

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris)Paris) Chute de la numération plaquettaireChute de la numération plaquettaire

– Diminution supérieure à 30% de la numération initialeDiminution supérieure à 30% de la numération initiale

Evolution de la numération plaquettaireEvolution de la numération plaquettaire– Normalisation <10 j après l'arrêt de l'héparineNormalisation <10 j après l'arrêt de l'héparine + 2+ 2– Augmentation >50 giga/l en moins de 2 jAugmentation >50 giga/l en moins de 2 j + 2+ 2– Normalisation entre 1 à 3 semainesNormalisation entre 1 à 3 semaines + 1+ 1– Persistance de la thrombopéniePersistance de la thrombopénie - 2- 2– Récidive de la thrombopénie sans héparineRécidive de la thrombopénie sans héparine

- 2- 2– Récidive de la thrombopénie avec héparineRécidive de la thrombopénie avec héparine

+ 6+ 6– Normalisation sous héparine standardNormalisation sous héparine standard - 6- 6– Normalisation sous HBPMNormalisation sous HBPM 00

16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris)Paris) Survenue de thromboseSurvenue de thrombose

– Artérielle sans lésion préexistanteArtérielle sans lésion préexistante + 4 + 4– Artérielle avec lésions préexistantesArtérielle avec lésions préexistantes + +

33– Thrombose veineuse extensive (curatif)Thrombose veineuse extensive (curatif) + 3 + 3– Thrombose veineuse (préventif)Thrombose veineuse (préventif) + 2 + 2– Nécrose aux points d’injectionNécrose aux points d’injection + 1 + 1

Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénie– ExclueExclue + 2 + 2– Possible (septicémie, cancer, hémopathie...)Possible (septicémie, cancer, hémopathie...) - -

22– Médicament potentiellement thrombopéniant 0Médicament potentiellement thrombopéniant 0

16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Score clinico-biologique (Hôtel Dieu–Paris)Paris)

ImprobableImprobable ≤ 0≤ 0

PossiblePossible 1 à 21 à 2

ProbableProbable 3 à 63 à 6

Très vraisemblableTrès vraisemblable > 6> 6

16- Elalamy I, Lecrubier C, Horellou MH, Conarf J, Samama MM. Ann Med 2000 ; 32(1) : 60-7

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours)Score clinico-biologique (CHU–Tours) Numération plaquettaireNumération plaquettaire

– Numération plaquettaire supérieure à 120G/l avant Numération plaquettaire supérieure à 120G/l avant héparine et inférieure à 100 G/l au cours du traitement (ou héparine et inférieure à 100 G/l au cours du traitement (ou diminution de plus de 40% par rapport à la valeur initiale diminution de plus de 40% par rapport à la valeur initiale en début de traitement)en début de traitement)

Evolution de la numération plaquettaireEvolution de la numération plaquettaire– Correction dans les 10 j suivant l'arrêt de l'héparineCorrection dans les 10 j suivant l'arrêt de l'héparine + +

22– Normalisation avec un autre type d ’héparineNormalisation avec un autre type d ’héparine

00– Normalisation avec le même type d ’héparineNormalisation avec le même type d ’héparine - -

11– Absence de normalisation après arrêt de l’héparineAbsence de normalisation après arrêt de l’héparine - -

2210- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours)Score clinico-biologique (CHU–Tours) Complications thrombotiquesComplications thrombotiques

– Thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposantThrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant+ 4+ 4

– Thrombose Artérielle avec facteur prédisposantThrombose Artérielle avec facteur prédisposant + 2+ 2– Thrombose veineuse avec héparinothérapie efficaceThrombose veineuse avec héparinothérapie efficace

+ 2+ 2– Autres thrombosesAutres thromboses + 1+ 1

Réadministration d’héparineRéadministration d’héparine– Récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle Récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle

administration administration prolongée (plus de 5 jours) prolongée (plus de 5 jours) + 6+ 6– Pas de récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle Pas de récidive de la thrombopénie lors d ’une nouvelle

administration prolongée (plus de 5 jours)administration prolongée (plus de 5 jours) - 1- 1

Autres causes de thrombopénieAutres causes de thrombopénie– ExcluesExclues + 2+ 2– Autre médicament potentiellement responsable Autre médicament potentiellement responsable

0 0– Cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique) Cause autre que médicamenteuse (ex : choc septique)

- 2- 210- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

Critères de confirmation Critères de confirmation diagnostique :diagnostique :Score clinico-biologique (CHU–Tours)Score clinico-biologique (CHU–Tours)

CertainCertain ≥ 6≥ 6

Probable Probable 3 à 53 à 5

Possible Possible 1ou 21ou 2

Non vraisemblableNon vraisemblable ≤ 0≤ 0

10- Gruel Y, Pouplard C. STV 1999 ; 11 : 439-47

Scores clinico-biologiques :Scores clinico-biologiques :Un intérêt rétrospectif majeurUn intérêt rétrospectif majeur

D’utilisation difficile pour le clinicien, D’utilisation difficile pour le clinicien, ils permettent :ils permettent :– Une analyse approfondie des dossiersUne analyse approfondie des dossiers– Une évaluation du niveau de Une évaluation du niveau de

vraisemblance d’un diagnostic de TIHvraisemblance d’un diagnostic de TIH– Une évaluation rétrospective des Une évaluation rétrospective des

performances des testsperformances des tests– Le renseignement de la Le renseignement de la

pharmacovigilancepharmacovigilance– Une meilleure appréhension de Une meilleure appréhension de

l’épidémiologiel’épidémiologie de la TIH de la TIH

ConclusionConclusion

TIH : syndrome hétérogène TIH : syndrome hétérogène Absence de diagnostic de certitude pour TIH Absence de diagnostic de certitude pour TIH Les tests biologiques sont complémentaires Les tests biologiques sont complémentaires La numération plaquettaire reste un La numération plaquettaire reste un

paramètre-clé de la stratégie diagnostique paramètre-clé de la stratégie diagnostique Le score d'imputabilité diagnostique renforce Le score d'imputabilité diagnostique renforce

l'analyse dans la stratégie thérapeutiquel'analyse dans la stratégie thérapeutique En raison du risque thrombotique accru, la En raison du risque thrombotique accru, la

prise en charge est spécialisée et prise en charge est spécialisée et pluridisciplinaire (cliniciens et biologiste)pluridisciplinaire (cliniciens et biologiste)