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Avec le sou+en ins+tu+onnel et organisa+onnel de la revue © Copyright -‐ INTERCOM Santé
12ème Biennale Monégasque de cancérologie, Monaco, vendredi 5 février 2016 Modérateur : Dr. Yoann POINTREAU
Digest oncologie médicale : Pr. Jean-‐Yves BLAY Digest radiothérapie : Pr. Gilles CALAIS
Cri+ques méthodologiques : Dr. David PEROL
« There are tree kinds of lies : lies, damned lies, and sta3s3cs. » Mark Twain/Benjamin Disraeli
« The numbers are where the scien3fic discussion should start, not end. »
Steven Goodman
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Comparaison des toxicités aiguës entre radiothérapie standard et hypo-fractionnée des cancers de la prostate
Aluwini S and al. Hypofrac3onated versus conven3onally frac3onated radiotherapy for pa3ents with prostate cancer (HYPRO): acute toxicity results from a randomised non-‐inferiority phase 3
trial. Lancet Oncol. 2015 Mar;16(3):274-‐83. doi: 10.1016/S1470-‐2045(14)70482-‐6.
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Le regard du clinicien Pr. Gilles Calais
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Le regard du clinicien 5
Hypofrac)onnement dans les cancer de la prostate
Double intérêt poten+el :
• Radiobiologique : valeur basse du rapport alpha sur beta • Economique et logis+que : alléger la charge des plateaux techniques de radiothérapie
1. Contexte de l’étude
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Le regard du clinicien 6
• Comparer un frac+onnement standard à un hypofrac+onnement
• Phase 3 randomisée non infériorité
• Critère jugement principal : survie sans rechute à 5 ans
• Hypothèse : améliora+on de 10% avec hypofrac+onnement avec non infériorité sur toxicité aigue et tardive GU et GI
• Première évalua+on sur la toxicité aiguë
• RTOG et EORTC scores
• Evalua+ons avant RT, à 4s, 6s et 3m
2. Objec+fs de l’étude
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Le regard du clinicien 7
• Etude dans 7 centres Hollandais
• Risque intermédiaire et haut risque
• 44 à 85 ans
• T1b à T4 N0M0
• PSA < 60ng/ml
• PS 0 à 2
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Le regard du clinicien 8
78 Gy en 39f (2.0) et 8sem (5f/sem)
R
64.6 Gy en 19f (3.4) et 6.5 sem (3f/sem)
• 820 pa+ents
• Pas de RT ganglionnaire
• 3 groupes selon le risque d’aleinte des vésicules séminales (prostate seule, prostate + VS prophylac+que, prostate + VS)
3. Schéma de l’étude
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Le regard du clinicien 9
4. Caractéris+ques des pa+ents
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Le regard du clinicien 10
5. Résultats de l’étude • 3 mois après la fin de la RT
• TOXICITE GU • 23% des pa+ents rapportent une toxicité >ou= 2 dans bras HF vs 22% dans bras NF
• TOXICITE GI • 13% des pa+ents rapportent une toxicité >ou= 2 dans bras HF vs 13% dans bras NF
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Le regard du clinicien 11
6. Evènements indésirables
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• L’incidence cumulée des toxicités de type GI est plus élevée dans le bras HF
• 42% vs 31.2%
7. Résultats de l’étude
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8. Quels impacts sur les connaissances ?
• Nouvelles données sur la faisabilité de l’hypofrac+onnement • Etude randomisée homogène • Résultats préliminaires car pas de données concernant l’efficacité et la toxicité tardive
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9. Quels impacts sur les pra+ques cliniques ?
• Convergence de données vers l’hypofrac+onnement pour les cancers de prostate
• Confirme la faisabilité mais alendre les données à long terme avant de modifier nos pra+ques
• Quid de l’hypofrac+onnement extrême (stéréotaxie)
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Le regard du clinicien
10. Quels bénéfices pour les pa+ents ?
• Réduc+on de la durée du traitement • Diminu+on du nombre de trajets • Améliora+on du contrôle local?
• Diminu+on des coûts pour la société • Allégement de la charge sur les plateaux techniques de RT
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Le regard du statisticien Dr. David Pérol
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Le regard du statisticien
1. Flow-‐chart • Essai ini+alement calibré sur
le taux de survie sans
rechute à 5 ans (critère de
jugement principal)
ð 820 pa+ents à inclure pour
démontrer une augmenta+on
de 10% en faveur du bras HF
ð puissance confortable de 92%
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2. Plan expérimental • Toxicité aiguë : critère de jugement secondaire
• Design de non-‐infériorité
• Incidence cumula+ve des toxicités de grade ≥2 dans les 120 premiers jours
• Critère testé séparément pour la toxicité génito-‐urinaire et gastro-‐intes+nale
• Puissance plus faible sur ce critère (71%) pour la comparaison entre les 2 bras
• Marge de non-‐infériorité : 8%
• Pas d’analyse en ITT vraie (n = 795) (mais per protocole recommandée en non infériorité)
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Le regard du statisticien 19
Hypofrac+onnement Absence d’effet
Non-‐infériorité
Infériorité non exclue
Frac+onnement standard
M = 8 % 0
Si la borne supérieure de l’IC franchit M, on ne peut exclure l’infériorité
Non-‐infériorité
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Le regard du statisticien
3. Toxicités aiguës génito-‐urinaires :
• FS : 57,8 % ; HF : 60,5 % ð Δ = 2,7 % ; 90% CI (-‐2,99 – 8,48) (OR = 1,12)
20
Hypofrac)onnement
Infériorité non exclue
Frac)onnement standard M = 8 % 0
M = 8,48 %
20
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Le regard du statisticien
4. Toxicités aiguës gastro-‐intes+nales :
• FS : 31,2 % ; HF : 42,0 % ð Δ = 10,8 % ; 90% CI (5,25– 16,43) (OR = 1,6)
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Hypofrac)onnement
Infériorité non exclue
Frac)onnement standard M = 8 % 0
M = 16,43 %
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5. Conclusion
• Pas de démonstra)on de la non-‐infériorité de l’hypofrac+onnement vs. FS
• Manque de puissance ?
• Marge de non-‐infériorité trop contraignante ? A rela+viser !
• Autres analyses (toxicités de grade 3, symptômes spécifiques, temps
d’évalua+on) : exploratoires (pas d’ajustement sur le seuil du risque α)
22 22
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Synthèse 23
Points forts Points faibles
CLINICIENS
Background radiobio
Problème de santé publique Concordance de données
Résultats préliminaires
sur toxicité aiguë Pas de données de tox tardive ni
d’efficacité
STATISTICIENS
Design adapté à la toxicité
(non-‐infériorité) Méthodologie d’analyse valide
Données robustes
Objec+f secondaire
Puissance rela+vement faible Seuil de non-‐infériorité ?
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Stéréotaxie versus chirurgie dans le cancer pulmonaire de stade I
Chang JY and al. Stereotac3c abla3ve radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-‐small-‐cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol 2015; 16: 630–37 Published Online May 14, 2015 hZp://dx.doi.org/10.1016/ S1470-‐2045(15)70168-‐3
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Le regard du clinicien 26
• 2 essais randomisés STARS et ROSEL clos faute d’inclusion
• Data ont été poolées
• Seulement 58 patients mais deux études randomisées
1. Contexte de l’étude
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Le regard du clinicien 27
T1-T2a (<4cm), N0M0, opérable, NSCLC
lobectomie + curage (ou prélèvement gg)
R
Stéréotaxie
• 58 pts inclus (31 stéréo, 27 chirurgie)
• Follow up médian 40.2 mois/35.4 mois
• Etude STARS : USA, Chine, France : 28 centres
• Etude ROSEL : pays bas : 10 centres
2. Schéma de l’étude
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STARS
• Cyber knife pour tous les patients avec fiduciels
• Lésion périphérique: 54 Gy en 3f de 18 Gy (BED 151.2 Gy)
• Lésion centrale : 50 Gy en 4f de 12.5 Gy
• Prescription sur isodose englobant 95% du PTV
• Etalement : 5j
ROSEL
• Technologies variables, pas de lésion centrale
• 54 Gy en 3f ou 60 Gy en 5f de 12 Gy (BED: 132 Gy)
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Suivi : • Tous les 6 mois puis annuel après 2 ans
• Par CT ou PET
Critères de jugements :
• Principal : survie globale
• Secondaires : survie sans rechute et toxicité grade 3 ou >
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Le regard du clinicien
3 .Caractéris+ques des pa+ents
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4 .Résultats de l’étude
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Echecs: 7DC
• 6 dans groupe chirurgie :
• 2 progressions du cancer
• 1 2ème cancer bronchique
• 1 complications de la chirurgie
• 2 comorbidités
• 1 dans groupe stéréo : progression du cancer
• 4 échecs ganglionnaire dans le groupe stéréo vs 1 groupe chir
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Le regard du clinicien 33 33
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5. Quels impacts sur les connaissances ? • Il n’y aura probablement jamais d’autres essais randomisés sur ce
sujet
• Ces données même sur un faible nombre de pa+ents sont très précieuses
• Etude randomisée chirurgie vs radiothérapie très rares
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6. Quels impacts sur les pra+ques cliniques ? • La stéréotaxie devient le traitement de première inten+on pour
les pa+ents porteurs de tumeurs bronchiques primi+ves T1 ou T2
• Il faudra définir la place respec+ve de la chirurgie et de la stéréotaxie (taille, localisa+on??)
• Problème de la biopsie avant traitement
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7. Quels bénéfices pour les pa+ents ? • Traitement ambulatoire • Pas d’anesthésie • Faible morbidité et meilleure efficacité
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Le regard du clinicien 37
Stéréotaxie : GHS : prépara+on à la RT stéréotaxique + 3 séances = 1 094 + 1 381x3 = 5 237 euros
Chirurgie : GHS de lobectomien : niveau 1 = 6 849 euros
8. Quel impact économique ?
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38 38
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1. Contexte
• Analyse poolée (58 pa+ents) de 2 essais (STARS et ROSEL) n’ayant pu abou+r en terme de recrutement
• Principe : augmenter le niveau de preuve sur la validité de l’op+on SABR dans les CPNPC de stade I opérables, notamment en terme de survie
• Ini)a)ve intéressante (difficultés de recrutement inhérentes à la comparaison rendant peu probable la réalisa+on d’un essai de grande taille sur ce thème)
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2. Remarque introduc+ve : analyse poolée ≠ méta-‐analyse
• Analyse « poolée » : somma+on directe des effec+fs et des nombres d’événements par essai ð peut conduire à une évalua+on erronée de la mesure globale de l’effet traitement :
• Déséquilibre entre les groupes • Différence de risque de base • Hétérogénéité des pa+ents inclus, non comparables d’un essai à l’autre
• Méta-‐analyse : es+ma+on d’un effet traitement commun (on ne regroupe pas les pa+ents mais les es+ma+ons de l'effet traitement)
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3. Des limites méthodologiques importantes (1) • Analyse « post-‐hoc » à visée exploratoire, non-‐prévue ini+alement
• Pas de critère de jugement unique spécifié a priori • STARS et ROSEL : ini+alement, essais de non infériorité en survie de SABR vs. chirurgie (STARS : OS à 3 ans ; ROSEL : taux de contrôle local à 2 ans)
• Pas d’hypothèse calibrée a priori sur la taille d’effet alendue
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4. Des limites méthodologiques importantes (2) • Différences entre STARS et ROSEL
• Modalités de traitement (SABR et chirurgie) • Modalités et durée de suivi (méd. FU : 40,2 vs. 35,4 mois) • Critères de sélec+on (ex. : confirma+on histologique par biopsie non requise dans ROSEL)
• Critères de stra+fica+on
• Hétérogénéité (ethnies, histologie…) non contrôlée par l’analyse poolée (≠MA)
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5. Des limites méthodologiques importantes (3) • Faible puissance (SABR : 31 pts, chirurgie : 27 pts)
• Base de données STARS : 36 pts pour 24 variables…
• Pas de contrôle du risque de faux résultats posi)fs (risque alpha) ð significa+on sta+s+que des tests réalisés ?
• Au moins 7 tests : α’ = 0,05/7 = 0,0071
• Survie globale : HR = 0,14 (0,017 – 1,19) et p = 0,037 !
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Synthèse 44
Points forts Points faibles
CLINICIENS
Seules données randomisées sur ce sujet
Modifica+ons poten+elles très fortes des pra+ques
Technique efficace et faible morbidité
Faible effec+f de pa+ents
Indica+on respec+ve des 2 approches?
STATISTICIENS
Ini+a+ve louable (valorisa+on des
2 seuls essais randomisés)
Limites inhérentes à l’analyse bien spécifiées dans l’ar+cle
Analyse post-‐hoc exploratoire
Hétérogénéité des groupes comparés Faible puissance
Comparaisons mul+ples sans ajustement du risque α
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Essai de l’Olaparib dans le cancer de la prostate résistant à la castration avec défaut de réparation de l’ADN.
DNA-‐Repair Defects and Olaparib in Metasta3c Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-‐708. Mateo J and al.
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Le regard du clinicien Pr. Jean-‐Yves Blay
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1. Contexte de l’étude
• Cancer prostate hormonorésistant -‐ chimiorésistant (CPHRCR)
• Ac+vité PARP dans les cancers de prostate contexte mutés BRCA2 cons+tu+onnel
• Ac+vité PARP inhibiteurs dans les formes sporadiques équipées des mêmes muta+ons?
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2. Objec+fs de l’étude
• Taux de réponse aux PARPi dans les CPRHRC
• Corréla+on avec biomarqueurs sur biopsie : muta+ons homozygotes BRCA, ATM… ( exome , transcriptome, cons+tu+onnel)
• Objec+fs secondaires : PFS, PSA, PCWG2, RECIST, Tolérance
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3. Schéma de l’étude
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4.1 Résultats de l’étude
50
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4.2 Résultats de l’étude
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5. Quels impacts sur les connaissances ?
• Ac+vité d’olaparib dans les CPRHRC avec muta+on des systèmes de répara+on de l’ADN impliquant BRCA2, BRCA1, ATM, PALB2, CHEK2, HDAC2
• Léthalité synthé+que : concept validé en clinique donc
• Généralisa+on à d’autres cancers?
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6. Quels impacts sur les pra+ques cliniques ?
• Screener les muta+ons soma+ques dans les cancers de prostate • Accès au médicament (ACSE) • Durée de réponse/efficacité clinique
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7. Quels bénéfices pour les pa+ents ?
• Sélec+on des répondeurs pré traitement
• PFS et OS
• Durée de contrôle tumoral?
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1. Plan expérimental
• Essai de phase 2 mono-‐bras, non contrôlé, en 2 étapes
• Comparaison d’1 taux de réponse observé à 1 taux de réponse alendu fixé a priori*
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0% r0 r1 100%
Zone d’efficacité Zone d’inefficacité
5% 20% * Contrôle « historique » : traitement de référence ou BSC.
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2. Taille d’échan+llon
• Réduite, planifiée à 45 pa+ents évaluables (30 + 15) (alpha contrôlé à 2%)
• Au final 50 pa+ents inclus, dont 49 évaluables (1 pt PDV après 1 semaine)
• Critère de jugement principal composite (réponse RECIST 1.1 et/ou chute du PSA ≥ 50% et/ou réduc+on du taux de cellules tumorales circulantes)
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3. Résultats : critère principal
• Taux de réponse de 33 % (20 % -‐ 48%) en accord avec l’hypothèse de départ
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0% r0 r1
100%
Zone d’efficacité Zone d’inefficacité
r = 33 %
5% 20%
20 % 48%
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4. Résultats : critères secondaires
• Biologie moléculaire (systèmes de répara+on
de l’ADN) = analyse de biomarqueurs ð
valeur exploratoire (alen+on à
l’interpréta+on des tests : sous-‐groupes,
critères mul+ples : infla+on du risque de faux
résultats +)
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Synthèse 60
Points forts Points faibles
CLINICIENS
Médecine moléculaire
Corréla+on préclinique clinique : PoC léthalité synthé+que
Impasse thérapeu+que résolue
Durée de réponse
Mécanisme de résistance Coût et accès ( ACSE?)
STATISTICIENS
Plan expérimental simple mais
adapté au contexte Valida+on de l’hypothèse de
départ Biologie moléculaire
Phase II monobras
Critère principal composite Analyse de biomarqueurs à visée plus
exploratoire que confirma+ve
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Ipilimumab +/- nivolumab dans le mélanome
Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-‐17. DOI: 10.1056/NEJMoa1414428. Michael A. Postow and al.
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1. Contexte de l’étude
• Immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle immunologiques dans le mélanome
• Quel standard en première ligne? Combinaison?
• Tolérance comparée de ces stratégies?
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2. Objec+fs de l’étude
• Primaire: RR sur les BRAF V600
• RR et PFS présenté ici
• OS, biomarqueurs, tolérance (pas économiques?)
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3. Caractéris+ques des pa+ents
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4. Résultats de l’étude
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5. Evènements indésirables
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6. Quels impacts sur les connaissances ?
• Gain majeur en PFS et en RR (CR++)
• Effet synergique sur les PDL1 0 ( Larkin)
• Toxicités cumula+ves+++
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7. Quels impacts sur les pra+ques cliniques ?
• En alente sur la survie globale
• Conforte la posi+on de l’immunothérapie
• Qui? biomarqueur PDL1 0 pour le combinaison
• Vs Larkin et al NEJM
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8. Quels bénéfices pour les pa+ents ?
• RR, CRR, PFS
• Biomarqueurs pour la combinaison
• Toxicité probléma+que?
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1. Plan expérimental
• Phase 2 Randomisée vs. Placebo « Preuve de concept » avec ra+o 2:1 (n = 142)
• Critères de jugement intermédiaires (ORR, PFS)
• Hypothèse calibrée uniquement sur le groupe BRAF V600 « wild-‐type » ð augmenta+on du taux de réponse objec+ve de 30% (40 vs. 10%)
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2. Critères de jugement
• Approche hiérarchique séquen+elle
• Permet de conclure à une démonstra+on de l’effet TT pour tous les premiers critères sta+s+quement significa+fs au seuil habituel (5%)
• Et ce sans augmenta+on du NSN
73
ORR wt
ORR (tous pts)
PFS wt
Stop
Stop
P < 0,05 : GO
P < 0,05 : GO
Test NS
Test NS
PFS (tous pts) P < 0,05 : GO
Stop Test NS
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3. Résultats
• ORR : différence conforme à l’hypothèse alendue (61 % vs. 11%) et sta+s+quement significa+ve
• Analyse de PFS conforme à la séquence hiérarchique, avec une taille d’effet importante (HR 0,40 – p <0,001) (wt)
• Médiane de suivi confortable (11 mois)
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4. Perspec+ves : survie globale
• Non prévue dans le plan d’analyse
• Cross-‐over à la progression : analyse biaisée en ITT
• Cf. CheckMate 067 (résultats OS en alente)
75
Avec le sou+en organisa+onnel et éduca+onnel de la revue ©INTERCOM Santé
Synthèse 76
Points forts Points faibles
CLINICIENS
PFS
Tolérance Nivo> Ipi
Biomarqueurs
OS ?
Toxicité majeure
Long terme
STATISTICIENS
Double aveugle
Analyse hiérarchique
Suivi médian
Hypothèse sur seuls pa+ents wt
Critères intermédiaires uniquement
Bénéfice à confirmer
(Survie globale )?