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1 Avec le sou+en ins+tu+onnel et organisa+onnel de la revue © Copyright INTERCOM Santé 12ème Biennale Monégasque de cancérologie, Monaco, vendredi 5 février 2016 Modérateur : Dr. Yoann POINTREAU Digest oncologie médicale : Pr. JeanYves BLAY Digest radiothérapie : Pr. Gilles CALAIS Cri+ques méthodologiques : Dr. David PEROL « There are tree kinds of lies : lies, damned lies, and sta3s3csMark Twain/Benjamin Disraeli « The numbers are where the scien3fic discussion should start, not end. » Steven Goodman

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Avec  le  sou+en  ins+tu+onnel  et  organisa+onnel  de  la  revue  ©  Copyright  -­‐  INTERCOM  Santé  

12ème    Biennale  Monégasque  de  cancérologie,  Monaco,  vendredi  5  février  2016  Modérateur  :  Dr.  Yoann  POINTREAU  

Digest  oncologie  médicale  :  Pr.  Jean-­‐Yves  BLAY  Digest  radiothérapie  :  Pr.  Gilles  CALAIS  

Cri+ques  méthodologiques  :  Dr.  David  PEROL  

«  There  are  tree  kinds  of  lies  :  lies,  damned  lies,  and  sta3s3cs.  »  Mark  Twain/Benjamin  Disraeli  

«  The  numbers  are  where  the  scien3fic  discussion  should  start,  not  end.  »  

   Steven  Goodman  

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Les orateurs 2  

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Comparaison des toxicités aiguës entre radiothérapie standard et hypo-fractionnée des cancers de la prostate

Aluwini  S  and  al.  Hypofrac3onated  versus  conven3onally  frac3onated  radiotherapy  for  pa3ents  with  prostate  cancer  (HYPRO):  acute  toxicity  results  from  a  randomised  non-­‐inferiority  phase  3  

trial.  Lancet  Oncol.  2015  Mar;16(3):274-­‐83.  doi:  10.1016/S1470-­‐2045(14)70482-­‐6.  

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Le regard du clinicien Pr.  Gilles  Calais  

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Le regard du clinicien 5  

Hypofrac)onnement  dans  les  cancer  de  la  prostate  

Double  intérêt  poten+el  :    

•   Radiobiologique  :  valeur  basse  du  rapport  alpha  sur  beta  •   Economique  et  logis+que  :  alléger  la  charge  des  plateaux  techniques  de  radiothérapie  

1.    Contexte  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 6  

•  Comparer  un  frac+onnement  standard  à  un  hypofrac+onnement  

•  Phase  3  randomisée  non  infériorité    

•  Critère  jugement  principal  :  survie  sans  rechute  à  5  ans  

•  Hypothèse  :  améliora+on  de  10%  avec  hypofrac+onnement  avec  non  infériorité  sur  toxicité  aigue  et  tardive  GU  et  GI  

•  Première  évalua+on  sur  la  toxicité  aiguë  

•  RTOG  et  EORTC  scores  

•  Evalua+ons  avant  RT,  à  4s,  6s  et  3m  

2.    Objec+fs  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 7  

•  Etude  dans  7  centres  Hollandais  

•  Risque  intermédiaire  et  haut  risque  

•  44  à  85  ans  

•  T1b  à  T4  N0M0  

•  PSA  <  60ng/ml  

•  PS  0  à  2  

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Le regard du clinicien 8  

 78  Gy  en  39f  (2.0)  et  8sem  (5f/sem)  

R  

 64.6  Gy  en  19f  (3.4)  et  6.5  sem  (3f/sem)  

•  820  pa+ents  

•  Pas  de  RT  ganglionnaire  

•  3  groupes  selon  le  risque  d’aleinte  des  vésicules  séminales    (prostate  seule,  prostate  +  VS  prophylac+que,  prostate  +  VS)  

3.    Schéma  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 9  

4.    Caractéris+ques    des  pa+ents  

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Le regard du clinicien 10  

5.    Résultats  de  l’étude    •   3  mois  après  la  fin  de  la  RT  

•   TOXICITE  GU  •   23%  des  pa+ents  rapportent  une  toxicité  >ou=  2  dans  bras  HF  vs  22%  dans  bras  NF  

•   TOXICITE  GI  •   13%  des  pa+ents  rapportent  une  toxicité  >ou=  2  dans  bras  HF  vs  13%  dans  bras  NF    

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Le regard du clinicien 11  

6.    Evènements  indésirables  

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Le regard du clinicien 12  

•  L’incidence  cumulée  des  toxicités  de  type  GI  est  plus  élevée  dans  le  bras  HF  

•  42%  vs  31.2%  

7.    Résultats  de  l’étude  

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Le regard du clinicien

8.    Quels  impacts  sur  les  connaissances  ?  

•  Nouvelles  données  sur  la  faisabilité  de  l’hypofrac+onnement    •  Etude  randomisée  homogène    •  Résultats  préliminaires  car  pas  de  données  concernant  l’efficacité  et  la  toxicité  tardive  

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Le regard du clinicien

9.    Quels  impacts  sur  les  pra+ques  cliniques  ?  

•  Convergence  de  données  vers  l’hypofrac+onnement  pour  les  cancers  de  prostate  

 •  Confirme  la  faisabilité  mais  alendre  les  données  à  long  terme  avant  de  modifier  nos  pra+ques  

 •  Quid  de  l’hypofrac+onnement  extrême  (stéréotaxie)  

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Le regard du clinicien

10.    Quels  bénéfices  pour  les  pa+ents  ?  

•  Réduc+on  de  la  durée  du  traitement    •  Diminu+on  du  nombre  de  trajets    •  Améliora+on  du  contrôle  local?  

•  Diminu+on  des  coûts  pour  la  société    •  Allégement  de  la  charge  sur  les  plateaux  techniques  de  RT  

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Le regard du statisticien Dr.  David  Pérol  

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Le regard du statisticien

1.  Flow-­‐chart  •  Essai  ini+alement  calibré  sur  

le  taux  de  survie  sans  

rechute  à  5  ans  (critère  de  

jugement  principal)  

ð  820  pa+ents  à  inclure  pour  

démontrer  une  augmenta+on  

de  10%  en  faveur  du  bras  HF  

ð  puissance  confortable  de  92%  

     

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Le regard du statisticien

2.  Plan  expérimental  •  Toxicité  aiguë  :  critère  de  jugement  secondaire  

•  Design  de  non-­‐infériorité  

•  Incidence  cumula+ve  des  toxicités  de  grade  ≥2  dans  les  120  premiers  jours  

•  Critère  testé  séparément  pour  la  toxicité  génito-­‐urinaire  et  gastro-­‐intes+nale  

•  Puissance  plus  faible  sur  ce  critère  (71%)  pour  la  comparaison  entre  les  2  bras  

•  Marge  de  non-­‐infériorité  :  8%  

•  Pas  d’analyse  en  ITT  vraie  (n  =  795)  (mais  per  protocole  recommandée  en  non  infériorité)  

     

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Le regard du statisticien 19  

Hypofrac+onnement   Absence  d’effet  

Non-­‐infériorité  

Infériorité  non  exclue  

Frac+onnement  standard  

 M  =  8  %    0  

Si  la  borne  supérieure  de  l’IC  franchit  M,  on  ne  peut  exclure  l’infériorité  

Non-­‐infériorité  

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Le regard du statisticien

3.  Toxicités  aiguës  génito-­‐urinaires  :  

•  FS  :  57,8  %  ;  HF  :  60,5  %    ð  Δ  =  2,7  %  ;  90%  CI  (-­‐2,99  –  8,48)  (OR  =  1,12)    

     

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Hypofrac)onnement  

Infériorité  non  exclue  

Frac)onnement  standard    M  =  8  %    0  

 M  =  8,48  %    

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Le regard du statisticien

4.  Toxicités  aiguës  gastro-­‐intes+nales  :  

•  FS  :  31,2  %  ;  HF  :  42,0  %    ð  Δ  =  10,8  %  ;  90%  CI  (5,25–  16,43)  (OR  =  1,6)          

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Hypofrac)onnement  

Infériorité  non  exclue  

Frac)onnement  standard    M  =  8  %    0  

 M  =  16,43  %    

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Le regard du statisticien

5.  Conclusion    

•  Pas  de  démonstra)on  de  la  non-­‐infériorité  de  l’hypofrac+onnement  vs.  FS  

•  Manque  de  puissance  ?  

•  Marge  de  non-­‐infériorité  trop  contraignante  ?  A  rela+viser  !  

•  Autres  analyses  (toxicités  de  grade  3,  symptômes  spécifiques,  temps  

d’évalua+on)  :  exploratoires  (pas  d’ajustement  sur  le  seuil  du  risque  α)  

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Synthèse 23  

Points forts Points faibles

   

CLINICIENS    

 Background  radiobio  

Problème  de  santé  publique  Concordance  de  données  

 Résultats  préliminaires    

sur  toxicité  aiguë  Pas  de  données  de  tox  tardive  ni  

d’efficacité  

   

STATISTICIENS    

 Design  adapté  à  la  toxicité  

(non-­‐infériorité)  Méthodologie  d’analyse  valide  

Données  robustes    

 Objec+f  secondaire  

Puissance  rela+vement  faible  Seuil  de  non-­‐infériorité  ?  

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Stéréotaxie versus chirurgie dans le cancer pulmonaire de stade I

Chang  JY  and  al.  Stereotac3c  abla3ve  radiotherapy  versus  lobectomy  for  operable  stage  I  non-­‐small-­‐cell  lung  cancer:  a  pooled  analysis  of  two  randomised  trials.  Lancet  Oncol  2015;  16:  630–37  Published  Online  May  14,  2015  hZp://dx.doi.org/10.1016/  S1470-­‐2045(15)70168-­‐3  

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Le regard du clinicien Pr.  Gilles  Calais  

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Le regard du clinicien 26  

•  2 essais randomisés STARS et ROSEL clos faute d’inclusion

•  Data ont été poolées

•  Seulement 58 patients mais deux études randomisées

1.    Contexte  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 27  

T1-T2a (<4cm), N0M0, opérable, NSCLC

lobectomie + curage (ou prélèvement gg)

R

Stéréotaxie

•  58 pts inclus (31 stéréo, 27 chirurgie)

•  Follow up médian 40.2 mois/35.4 mois

•  Etude STARS : USA, Chine, France : 28 centres

•  Etude ROSEL : pays bas : 10 centres

2.    Schéma  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 28  

STARS

•  Cyber knife pour tous les patients avec fiduciels

•  Lésion périphérique: 54 Gy en 3f de 18 Gy (BED 151.2 Gy)

•  Lésion centrale : 50 Gy en 4f de 12.5 Gy

•  Prescription sur isodose englobant 95% du PTV

•  Etalement : 5j

ROSEL

•  Technologies variables, pas de lésion centrale

•  54 Gy en 3f ou 60 Gy en 5f de 12 Gy (BED: 132 Gy)

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Le regard du clinicien

Suivi : •  Tous les 6 mois puis annuel après 2 ans

•  Par CT ou PET

Critères de jugements :

•  Principal : survie globale

•  Secondaires : survie sans rechute et toxicité grade 3 ou >

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Le regard du clinicien

3  .Caractéris+ques  des  pa+ents  

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Le regard du clinicien 31  

4  .Résultats  de  l’étude  

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Le regard du clinicien 32  

Echecs: 7DC

•  6 dans groupe chirurgie :

•  2 progressions du cancer

•  1 2ème cancer bronchique

•  1 complications de la chirurgie

•  2 comorbidités

•  1 dans groupe stéréo : progression du cancer

•  4 échecs ganglionnaire dans le groupe stéréo vs 1 groupe chir

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Le regard du clinicien 33  33  

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Le regard du clinicien

5.  Quels  impacts  sur  les  connaissances  ?    •  Il  n’y  aura  probablement  jamais  d’autres  essais  randomisés  sur  ce  

sujet  

•  Ces  données  même  sur  un  faible  nombre  de  pa+ents  sont  très  précieuses  

•  Etude  randomisée  chirurgie  vs  radiothérapie  très  rares  

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Le regard du clinicien

6.  Quels  impacts  sur  les  pra+ques  cliniques  ?    •  La  stéréotaxie  devient  le  traitement  de  première  inten+on  pour  

les  pa+ents  porteurs  de  tumeurs  bronchiques  primi+ves  T1  ou  T2  

•  Il  faudra  définir  la  place  respec+ve  de  la  chirurgie  et  de  la  stéréotaxie  (taille,  localisa+on??)  

 •  Problème  de  la  biopsie  avant  traitement    

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Le regard du clinicien

7.  Quels  bénéfices  pour  les  pa+ents  ?    •  Traitement  ambulatoire    •  Pas  d’anesthésie    •  Faible  morbidité  et  meilleure  efficacité  

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Le regard du clinicien 37  

Stéréotaxie  :  GHS  :  prépara+on  à  la  RT  stéréotaxique  +  3  séances  =  1  094  +  1  381x3  =  5  237  euros  

 

Chirurgie  :  GHS  de  lobectomien  :  niveau  1  =  6  849  euros  

8.    Quel  impact  économique  ?  

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Le regard du statisticien Dr.  David  Pérol  

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Le regard du statisticien

1.  Contexte    

•  Analyse  poolée  (58  pa+ents)  de  2  essais  (STARS  et  ROSEL)  n’ayant  pu  abou+r  en  terme  de  recrutement  

•  Principe  :  augmenter  le  niveau  de  preuve  sur  la  validité  de  l’op+on  SABR  dans  les  CPNPC  de  stade  I  opérables,  notamment  en  terme  de  survie  

•  Ini)a)ve  intéressante  (difficultés  de  recrutement  inhérentes  à  la  comparaison  rendant  peu  probable  la  réalisa+on  d’un  essai  de  grande  taille  sur  ce  thème)  

     

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Le regard du statisticien

2.  Remarque  introduc+ve  :  analyse  poolée  ≠  méta-­‐analyse    

•  Analyse  «  poolée  »  :  somma+on  directe  des  effec+fs  et  des  nombres  d’événements  par  essai  ð  peut  conduire  à  une  évalua+on  erronée  de  la  mesure  globale  de  l’effet  traitement  :  

•  Déséquilibre  entre  les  groupes  •  Différence  de  risque  de  base  •  Hétérogénéité  des  pa+ents  inclus,  non  comparables  d’un  essai  à  l’autre  

• Méta-­‐analyse  :  es+ma+on  d’un  effet  traitement  commun  (on  ne  regroupe  pas  les  pa+ents  mais  les  es+ma+ons  de  l'effet  traitement)  

     

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Le regard du statisticien

3.  Des  limites  méthodologiques  importantes  (1)    • Analyse  «  post-­‐hoc  »  à  visée  exploratoire,  non-­‐prévue  ini+alement  

• Pas  de  critère  de  jugement  unique  spécifié  a  priori  •  STARS  et  ROSEL  :  ini+alement,  essais  de  non  infériorité  en  survie  de  SABR  vs.  chirurgie  (STARS  :  OS  à  3  ans  ;  ROSEL  :  taux  de  contrôle  local  à  2  ans)  

• Pas  d’hypothèse  calibrée    a  priori  sur  la  taille  d’effet  alendue    

 

     

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Le regard du statisticien

4.  Des  limites  méthodologiques  importantes  (2)    • Différences  entre  STARS  et  ROSEL  

•  Modalités  de  traitement  (SABR  et  chirurgie)  •  Modalités  et  durée  de  suivi  (méd.  FU  :  40,2  vs.  35,4  mois)    •  Critères  de  sélec+on  (ex.  :  confirma+on  histologique  par  biopsie  non  requise  dans  ROSEL)  

•  Critères  de  stra+fica+on  

• Hétérogénéité  (ethnies,  histologie…)  non  contrôlée  par  l’analyse  poolée  (≠MA)        

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Le regard du statisticien

5.  Des  limites  méthodologiques  importantes  (3)    • Faible  puissance  (SABR  :  31  pts,  chirurgie  :  27  pts)  

•  Base  de  données  STARS  :  36  pts  pour  24  variables…    

• Pas  de  contrôle  du  risque  de  faux  résultats  posi)fs  (risque  alpha)  ð  significa+on  sta+s+que  des  tests  réalisés  ?  

•  Au  moins  7  tests  :  α’  =  0,05/7  =  0,0071    

• Survie  globale  :  HR  =  0,14  (0,017  –  1,19)  et  p  =  0,037  !    

     

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Synthèse 44  

Points forts Points faibles

   

CLINICIENS    

Seules  données  randomisées  sur  ce  sujet  

Modifica+ons  poten+elles  très  fortes  des  pra+ques  

Technique  efficace  et  faible  morbidité  

 Faible  effec+f  de  pa+ents  

Indica+on  respec+ve  des  2  approches?  

   

STATISTICIENS    

 Ini+a+ve  louable  (valorisa+on  des  

2  seuls  essais  randomisés)    

Limites  inhérentes  à  l’analyse  bien  spécifiées  dans  l’ar+cle  

 Analyse  post-­‐hoc  exploratoire  

Hétérogénéité  des  groupes  comparés  Faible  puissance  

Comparaisons  mul+ples  sans  ajustement  du  risque  α  

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Essai de l’Olaparib dans le cancer de la prostate résistant à la castration avec défaut de réparation de l’ADN.

DNA-­‐Repair  Defects  and  Olaparib  in  Metasta3c  Prostate  Cancer.  N  Engl  J  Med.  2015  Oct  29;373(18):1697-­‐708.  Mateo  J  and  al.    

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Le regard du clinicien Pr.  Jean-­‐Yves  Blay  

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Le regard du clinicien

1.  Contexte  de  l’étude  

•   Cancer  prostate  hormonorésistant  -­‐  chimiorésistant    (CPHRCR)    

•   Ac+vité  PARP  dans  les    cancers    de  prostate  contexte  mutés  BRCA2  cons+tu+onnel    

•   Ac+vité    PARP  inhibiteurs  dans  les    formes  sporadiques  équipées  des  mêmes  muta+ons?    

 

 

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Le regard du clinicien

2.  Objec+fs  de  l’étude  

•  Taux  de  réponse  aux    PARPi  dans  les  CPRHRC    

•  Corréla+on  avec  biomarqueurs  sur  biopsie  :  muta+ons  homozygotes  BRCA,  ATM…  (  exome  ,  transcriptome,    cons+tu+onnel)    

•  Objec+fs  secondaires  :  PFS,    PSA,  PCWG2,  RECIST,  Tolérance    

48  

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3.  Schéma  de  l’étude  

49  

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Le regard du clinicien

4.1      Résultats  de  l’étude      

 

 

50  

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Le regard du clinicien

4.2      Résultats  de  l’étude      

 

 

51  

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Le regard du clinicien

5.  Quels  impacts  sur  les  connaissances  ?  

•  Ac+vité    d’olaparib  dans  les  CPRHRC  avec    muta+on  des  systèmes  de  répara+on  de  l’ADN  impliquant    BRCA2,  BRCA1,  ATM,  PALB2,  CHEK2,  HDAC2  

•  Léthalité  synthé+que  :  concept    validé  en  clinique  donc  

•  Généralisa+on  à  d’autres  cancers?    

52  

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Le regard du clinicien

6.  Quels  impacts  sur  les  pra+ques  cliniques  ?  

•  Screener  les  muta+ons  soma+ques  dans  les  cancers  de  prostate    •  Accès  au  médicament    (ACSE)    •  Durée  de  réponse/efficacité  clinique  

53  

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Le regard du clinicien

7.  Quels  bénéfices  pour  les  pa+ents  ?  

•  Sélec+on  des  répondeurs  pré  traitement  

•  PFS  et  OS  

•  Durée  de  contrôle    tumoral?  

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Le regard du statisticien Dr.  David  Pérol  

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Le regard du statisticien

1.  Plan  expérimental    

•  Essai  de  phase  2  mono-­‐bras,  non  contrôlé,  en  2  étapes  

•  Comparaison  d’1  taux  de  réponse  observé  à  1  taux  de  réponse  alendu  fixé  a  priori*    

       

56  

0%   r0   r1   100%  

Zone  d’efficacité  Zone  d’inefficacité  

5%   20%  *  Contrôle  «  historique  »  :  traitement  de  référence  ou    BSC.  

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Le regard du statisticien

2.  Taille  d’échan+llon    

•  Réduite,  planifiée  à  45  pa+ents  évaluables  (30  +  15)  (alpha  contrôlé  à  2%)  

•  Au  final  50  pa+ents  inclus,  dont  49  évaluables  (1  pt  PDV  après  1  semaine)  

•  Critère  de  jugement  principal  composite  (réponse  RECIST  1.1    et/ou  chute  du  PSA  ≥  50%  et/ou  réduc+on  du  taux  de  cellules  tumorales  circulantes)  

   

57  

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Le regard du statisticien

3.  Résultats  :  critère  principal    

•  Taux  de  réponse  de  33  %  (20  %  -­‐  48%)  en  accord  avec  l’hypothèse  de  départ  

       

58  

0%  r0   r1  

100%  

Zone  d’efficacité  Zone  d’inefficacité  

r  =  33  %  

5%   20%  

20  %   48%    

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4.  Résultats  :  critères  secondaires    

•  Biologie  moléculaire  (systèmes  de  répara+on  

de  l’ADN)  =  analyse  de  biomarqueurs  ð    

valeur  exploratoire  (alen+on  à  

l’interpréta+on  des  tests  :  sous-­‐groupes,  

critères  mul+ples  :  infla+on  du  risque  de  faux  

résultats  +)    

 

   

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Synthèse 60  

Points forts Points faibles

   

CLINICIENS    

 Médecine  moléculaire  

Corréla+on  préclinique    clinique  :  PoC  léthalité  synthé+que  

Impasse  thérapeu+que  résolue  

 Durée  de  réponse  

Mécanisme  de  résistance  Coût  et  accès  (  ACSE?)  

   

STATISTICIENS    

 Plan  expérimental  simple  mais  

adapté  au  contexte  Valida+on  de  l’hypothèse  de  

départ  Biologie  moléculaire  

 Phase  II  monobras  

Critère  principal  composite  Analyse  de  biomarqueurs  à  visée  plus  

exploratoire  que    confirma+ve  

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Ipilimumab +/- nivolumab dans le mélanome

Nivolumab  and  Ipilimumab  versus  Ipilimumab  in  Untreated  Melanoma.  N  Engl  J  Med  2015;372:2006-­‐17.  DOI:  10.1056/NEJMoa1414428.  Michael  A.  Postow  and  al.  

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Le regard du clinicien Pr.  Jean-­‐Yves  Blay  

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Le regard du clinicien

1.  Contexte  de  l’étude  

•   Immunothérapie  par  inhibiteurs  des  points  de  contrôle    immunologiques  dans  le  mélanome    

•   Quel  standard  en  première  ligne?  Combinaison?    

•   Tolérance    comparée  de  ces  stratégies?    

 

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2.  Objec+fs  de  l’étude  

•  Primaire:  RR  sur  les    BRAF  V600    

•  RR  et  PFS  présenté  ici    

•  OS,    biomarqueurs,  tolérance  (pas  économiques?)    

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3.  Caractéris+ques  des  pa+ents  

65  

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4.    Résultats  de  l’étude      

 

 

66  

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5.    Evènements  indésirables    

 

 

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6.      Quels  impacts  sur  les  connaissances  ?  

•  Gain  majeur  en  PFS  et  en  RR  (CR++)  

•  Effet  synergique  sur  les  PDL1  0  (  Larkin)  

•  Toxicités  cumula+ves+++    

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7.    Quels  impacts  sur  les  pra+ques  cliniques  ?  

•  En  alente  sur  la  survie  globale    

•  Conforte  la  posi+on  de  l’immunothérapie  

•  Qui?  biomarqueur  PDL1  0  pour  le  combinaison  

•  Vs  Larkin  et  al  NEJM  

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8.    Quels  bénéfices  pour  les  pa+ents  ?  

•  RR,  CRR,  PFS  

•  Biomarqueurs  pour  la  combinaison  

•  Toxicité  probléma+que?  

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Le regard du statisticien Dr.  David  Pérol  

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1.  Plan  expérimental    

•  Phase  2  Randomisée  vs.  Placebo    «  Preuve  de  concept  »  avec  ra+o  2:1  (n  =  142)      

•  Critères  de  jugement  intermédiaires  (ORR,  PFS)  

•  Hypothèse  calibrée  uniquement  sur  le    groupe  BRAF  V600  «  wild-­‐type  »        ð  augmenta+on  du  taux  de  réponse  objec+ve  de  30%  (40  vs.  10%)        

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2.  Critères  de  jugement    

•  Approche  hiérarchique  séquen+elle  

•  Permet  de  conclure  à  une  démonstra+on  de  l’effet  TT  pour    tous  les  premiers  critères  sta+s+quement  significa+fs  au  seuil    habituel  (5%)    

 •  Et  ce  sans  augmenta+on  du  NSN        

73  

ORR  wt  

ORR  (tous  pts)  

PFS  wt  

Stop  

Stop  

P  <  0,05  :  GO  

P  <  0,05  :  GO  

Test  NS  

Test  NS  

PFS  (tous  pts)  P  <  0,05  :  GO  

Stop  Test  NS  

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3.  Résultats    

•  ORR  :  différence  conforme  à  l’hypothèse  alendue  (61  %  vs.  11%)  et  sta+s+quement  significa+ve  

•  Analyse  de  PFS  conforme  à  la  séquence  hiérarchique,  avec  une  taille  d’effet  importante  (HR  0,40  –  p  <0,001)  (wt)  

•  Médiane  de  suivi    confortable  (11  mois)      

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4.  Perspec+ves  :  survie  globale    

•  Non  prévue  dans  le  plan  d’analyse  

•  Cross-­‐over  à  la  progression  :  analyse  biaisée  en  ITT  

•  Cf.  CheckMate  067  (résultats  OS  en  alente)      

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Synthèse 76  

Points forts Points faibles

   

CLINICIENS    

 

PFS  

Tolérance  Nivo>  Ipi  

Biomarqueurs  

OS  ?  

Toxicité  majeure  

Long  terme  

   

STATISTICIENS    

Double  aveugle  

Analyse  hiérarchique  

Suivi  médian  

Hypothèse  sur  seuls  pa+ents  wt    

Critères  intermédiaires  uniquement  

Bénéfice  à    confirmer  

(Survie  globale  )?