THERAPIES CIBLEES en cancérologie

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THERAPIES CIBLEES en cancérologie. Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital l’Archet. Introduction. Mouvement de la cancérologie classique Identification de l’organe/tumeur initiale Diagnostic microscopique Vers cancérologie moléculaire Entité tumorale clinico-biologique - PowerPoint PPT Presentation

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  • THERAPIES CIBLEES en cancrologieNicolas Mounier

    Onco-HmatologieCHU Nice Hpital lArchet

  • IntroductionMouvement de la cancrologie classiqueIdentification de lorgane/tumeur initialeDiagnostic microscopique

    Vers cancrologie molculaireEntit tumorale clinico-biologiqueThrapeutiques cibles6 altrations clefsImmortalitAuto-suffisance pr croissanceInsensibilit inhibiteurRsistance apoptoseAngiognsePouvoir mtastasiant

  • Traitements cibls en cours de dveloppement en cancrologieLes cibles

    => quelques exemples

    Perspectives

    Zoom sur les toxicits

  • Les grandes familles de thrapies cibles

  • Les cibles1 La signalisation cellulaire2 LangiogenseLes voies de lapoptoseLe cycle cellulaireLes cibles pigntiques La mthylation du DNA Lactylation des histonesLimmunit anti-tumorale

  • 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?

  • STATSTATGrb2PI3KP AblSrcJakPDKmTorp70S6KAktp53STATSrcPp53ExtracellularCytoplasmePPPPSOSGeneTranscriptionCell Growth

    Proteins translationCell Cycle

    TK receptors

    TK receptors

    Apoptosis

    Apoptosis

    Membrane

  • 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?Ligand extracellulaire : VEGF

    Rcepteur membranaire : HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4

    Protines sous membranaires : Farnsyl-transfrases

    Transduction intracellulaire : Voie PI3K (m-TOR) , Voie PKC (enzastaurin)

    Transcription : bortezomid

  • Ciblage des rcepteursPar des anticorps : Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab

    Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R)

    Par des petites molcules : Imatinib, Gefitinib, Erlotinib Lapatinib (EGF-R, HER-2)

    AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2)

    AMN 107 (KIT, PDGFR)

    PP1 (Src, Abl)

    SU 6656 (Src)

  • Ciblage de la transduction intracellulaireLa voie PI3K et mTOR : rapamycine, RAD 001, CCI 779

    La voie PKC : PKC 412, enzastaurin

    La voie Ras : ARRAY 142 886 (ERK ), inhibiteurs de B-Raf

  • 2- Langiogense : quand les cibles se mlangent Angiognse : Indispensable la survie et la croissance tumorale Mdie par des cytokines, des protases et des facteurs de croissance Cible par des anticorps ou des inhibiteurs de Kinases

  • Targeted therapy strategyInhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)Bevacizumab VEGF2

    Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)Imatinib PDGF, KIT (receptor for the stem cell factor)SU11248 VEGF, PDGF, KIT, colony stimulating factor 1 receptor, and FLT-3

  • VEGF Family of Ligandsand Receptorss-sVEGF- B167VEGF- B186PlGF- 1,2VEGF- A121VEGF- A145VEGF- A165VEGF- A189VEGF- A206VEGF- EVEGF- CVEGF- DVEGFR1(Flt-1)VEGFR2(Flk-1/KDR)VEGFR3(Flt-4)NRP-1s-sNRP-2VasculogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisYYXX

  • Targeted therapy strategyInhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)Becizumab VEGF2

    Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)Imatinib PDGF, KIT (receptor for the stem cell factor)Sunitinib VEGF, PDGF, KIT, colony stimulating factor 1 receptor, and FLT-3

  • ABL, KIT, PDGFRSorafenib(BAY43-9006)ImatinibSunitinib(SU11248)Valatanib(PTK787)Human kinomeManning G et al. Science 2002; 298:1912

  • Perspectives Les agents multicibles

    Les combinaisons dagents cibls (Bvacizumab + Ctuximab ; trastuzumab + cetuximab)

    Les combinaisons avec les cytotoxiques

    Mais surtout, lindividualisation des choix thrapeutiques par le profil gntique des tumeurs (pharmacognomique) et celui de lindividu (pharmacogntique)

  • HybridomesMuromomab Domaines constants VH et VL humainsRituximab, Infliximab, CetuximabCDR graftingBevacizumabTrastuzumabSystmes dexpression displaySouris transgniquesAdalimumabZoom sur les monoclonauxAcm murins1975

    Acm chimriques1984

    Acm humaniss 1988-1991

    Acm intgralement humains1994-1999

  • AcM thrapeutiques en 2006

    Cancers du colonCancers du reinCancers digestifsCancers du seinCancer ORLLymphomes

  • apoptoseCD20CD20LYMPHOME BCD20Complment C1qCDCSouris KO C1qADCCSouris KO FcR-gEffecteurcytotoxique(macrophage, NK)FcRIIIaRituximab : mcanismes daction prsumsrituximab

  • OSCHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=3995 yr update, Feugier et al, JCO 2005Coiffier et al., NEJM, 2002

    399 patients with Diffuse large B cell lymphoma 60 to 80 years

  • Does Rituximab impact on survival by overcoming chemo-resistance due to Bcl-2 gene familly ? Bonavida B, Oncogene 2005

  • Bcl-2 DLBCL subset analysis n=292

  • ToxicitAc Monoclonaux (mab)Relargage cytokiniqueAllergieEffets de classe :Hmato, immunosuppressionHTA, retard cicatrisation

    Inhibiteur des kinases (inib)Ncrose tumoraleEffets de classe :Rtention hydro sode, T cutanMtabolique: Hypothyrodie, diabtedigestif

    Et long terme ?

  • mab

  • Mechanism of anti-VEGF efficacy

    Mechanism of anti-VEGF adverse effects

    VEGF Biology & Avastin effects

    mab

    VEGF biologyAvastin effectsVEGF induces endothelial cell survivalanti-vascularVEGF induces EC permeabilitynormalizationVEGF induces EC proliferation, migrationanti-angiogenic

    VEGF biologyAvastin effectsMaintenance of vascular toneHypertensionKidney mesangial cell survival factorProteinuriaVessel wall biology - plaque stabilizationArterial ThromboembolismWound contraction, granulation, closure Wound healing

  • Avastin Tolrance

    -Trouble de la cicatrisation ( 10 20% ) : - Saignement post opratoire - Retard de cicatrisation Hemorragies (4%) : Saignement muqueux , epistaxis ( 20-40 %)Tumoral ( 9%) Terrain dpendant ( NSCLC epidermoide) Perforations intestinales ( 1.5 2%) terrain dpendantCancer colorectal. Cancer de lovaireMaladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie de Crohn)Diverticulose sigmoidienneUlcere gastrique evolutif

    mab

  • Avastin Tolrance (2)

    -Hypertension artrielle ( 10 15% dont 0.7% imposant larrt de Beva )-Protinurie (25 30%) -Thromboses artrielles ( 2% ) Risque augment chez les patients ags ( > 65 ans ) - Thromboses veineuse (?) - Asthenie - Migraine ( Toxicite aigue dose limitante en phase I 20 mg/kg ) Effets en rapport avec laction sur la cible VEGFmab

  • Physiopathologie de lhypertension -Thrombose

    Hypertension ( J.Yang Clinical Cancer Research):-Action du VEGF sur la NO synthase endotheliale -NO synthase est implique dans la vasodilatation et vasoconstriction et rgule par le VEGF / IL Thrombose ( Kabbinavar JCO 2003)- Augmentation de marqueur dactivation de la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand )- Participation de la chimiotherapie ?

    mab

  • Physiopathologie de la protinurie

    Etudes cliniques : Protinurie 25%

    Etudes prcliniques impact rnal ( Singe, Lapin) : Non informatives -Pas daccumulation de Beva au niveau du rein -Pas de modification de la fonction rnale-Pas daggravation de linsuffisance rnale ( modele Cisplatine )

    Hypothse pour la protinurie - Cellules mesangiales capillaires riches en VEGF ( ple arteriel du glomrule )- Modification de la permabilit glomrulaire ( syndrome nphrotique )

    Effet rversible sans insuffisance rnale

    mab

  • CT-Scan after 4 cyclesEvidence of Tumor NecrosisPatient aged 50Renal cell carcinomaRefractory to INF and IL25 previous lines of chemotherapyinib

  • Tumor NecrosisSU11248Tumor type Type ofDoses (preexisting conditions)complications

    100 mg q2dRenal (local recurrence)None

    50 mg dailyCervix (irradiated area)Rectal fistula75 mg dailyRectum (irradiated area)Bladder and rectal fistula

    UCNT (necrotic lung metastasis)Infection in necrotic areas

    GIST (peritoneal metastasis)Peritonitis and toxic death

    100 mg dailyRenal (local recurrence)None (preventive surgery)

    inib

  • inib

  • ReversibleHair Depigmentationinib

  • Sunitinib blocks KIT in animal and humanc-kit antibody and SU11248 lead to depigmented gray or white hair with a decreased melanocyte proliferation and differentiation in mice inib

  • Perspectives de dveloppement des thrapie cibles

    Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques => Base pour essais thrapeutiques et intgration des facteurs pronostiques biologiques

    Pour le suivi : il existe mthodes statistiques => Etudes multivaries et squentielles

    La question : Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratgies

    - Ac monoclonaux, petites molcules- Induction, adjuvant- Consolidation, entretien

    51144 - VEGFR38. Endothelial Cell Proliferation, Migration, and Differentiation

    Following degradation of the ECM, endothelial cells begin to proliferate in response to tumor-derived growth factors such as VEGF and migrate toward the growth factor stimulus.

    Cell adhesion molecules involved in cell-cell or cell-matrix interactions, such as the integrins, help mediate endothelial cell migration. Many of the integrins bind to the Arg-Gly-Asp (RGD) tripeptide sequence found on a number of matrix proteins, allowing endothelial cells to interact with a variety of ECM components.64

    The adhesion receptor integrin avb3 is critical for the differentiation, maturation, and survival of blood vessels.65Present on the surface of activated endothelial cells, avb3 enables the cells to spread, assists them in forming protrusions, and participates in lumen formation.65Growth factors such as FGF increase the expression of avb3 on endothelial cells.43

    51144 - VEGFR3The VEGF receptor system is composed of three different receptors VEGFR-1, -2, and -3. These receptors are stimulated by various ligands. The most domina