TEC en COREVIH - AEI

16/06/15

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TEC en COREVIH

Les antirétroviraux

Pr. Tristan Ferry [email protected]

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales

Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon Université Claude Bernard Lyon1, Lyon

Slim disease

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2

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3

Les ARV depuis 1987…

AZT ddI

ddC d4T

SQV 3TC

RTV IDV NVP

NFV DLV

EFV ABC APV

LPV/ RTV

TDF

TPV DRV

ATV FPV ENF FTC

0

5

10

15

20

25

1987 2010

MRV RTG

Efficacité partielle Résistance

1996 HAART

HIGHLY ACTIVE ART

RPV DTG

1ère REVOLUTION Inhibiteurs protéase

Les IP = la révolution de 1996…. Amélioration de la survie: réduction de 80%

- du nombre de décès - du nombre de cas de SIDA - de l’incidence des infections opportunistes

Maladie Fatale Maladie chronique

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La révolution de HAART : Mortalité due au VIH/sida

1992

1998

Mortalité relative

- 84%

Référence: Swiss HIV Cohort, JAMA 1999; 282:2220

Sepsis à S. pneumoniae Avant et après pénicilline

1930

1965

Mortalité relative

- 72%

Reference: Ann. Intern. Med. 1964

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• VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE,

• SANS GUERIR POUR AUTANT

1ère révolution

1996

Diminution de la mortalité (efficacité)

Mais Nombre de comprimés important Prise toute les 4h Effets indésirables +++ Diarrhées Toxicité nerveuse Toxicité pancréas N’éradique pas le virus 1980-90

Mourir Survivre


AZT ddI

ddC d4T

SQV 3TC

RTV IDV NVP

NFV DLV

EFV ABC APV

LPV/ RTV

TDF

TPV DRV

ATV FPV ENF FTC

0

5

10

15

20

25

1987 2010

MRV RTG


1996 HAART

HIGHLY ACTIVE ART

RPV DTG


2ème REVOLUTION 1 cp/j

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6

• VOILÀ CE QU'UN MALADE DU SIDA DOIT AVALER CHAQUE SEMAINE,

• SANS GUERIR POUR AUTANT

1ère révolution 2ème révolution

ou

SANS GUERIR MAIS POUVANT VIVRE NORMALEMENT

1996 2014 1980-90

Mourir Survivre Vivre

1 prise par jour Bonne tolérance

1. Patient dépisté tôt 2. Patient observant

3. Traitement efficace =

Espérance de vie identique aux sujets séronégatifs pour le VIH


AZT ddI

ddC d4T

SQV 3TC

RTV IDV NVP

NFV DLV

EFV ABC APV

LPV/ RTV

TDF

TPV DRV

ATV FPV ENF FTC

0

5

10

15

20

25

1987 2010

MRV RTG


1996 HAART

HIGHLY ACTIVE ART

RPV DTG


2ème REVOLUTION 1 cp/j

3ème REVOLUTION Treat them all

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Quand débuter le traitement ARV en 2015 ?

�  Stade C �  Si IO, après le début du traitement de l’IO (J15-1mois) �  Si pas d’IO, dès que possible

�  Stade B (candidose oropharyngé, zona, etc.) �  Dès que possible

�  Stade A (asymptomatique) : ◦  < 350 CD4+/mm3 (ou 15%), ◦  < 500 CD4+/mm3, nouveauté 2010 ◦  > 500 CD4+/mm3, nouveauté 2013 +++ France et USA ◦  Primo-infection (nouveauté 2013) : ◦  IP boosté + truvada® sans attendre le génotypage

Le traitement antirétroviral

pour tout le monde…

Traitement Blocage du virus Remontée des CD4 Diminution de la transmission

Pas de traitement Pas la contrainte de la prise du TTT Pas de toxicité (court ou long terme) Pas de résistance

Balance bénéfice - risque

2013

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8

012345678910

2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050

Year

HIV

in

fecti

on

s p

er

1000

po

pu

lati

on

Treat all Treat 30%

HIV incidence

Hogg et al. Unpublished, 2006

0

50

100

150

200

250

2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050

Year

Infe

ctio

ns

(mill

ion

s)

Infections prevented

Number of infections prevented

Treat 30%

0

5

10

15

20

25

30

2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050

YearC

ost

(b

illio

ns)

Treat all Treat 30%

Cost of treatment

Treat all

Treat 30%

Optimistic Demographic Model

Treat all

Treat all

3ème REVOLUTION EN 2014

Comment inhiber la réplication virale ?

Entrée Transcriptase Inverse

Intégrase

Protéase

Association de 3 molécules

= Trithérapie antirétrovirale

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Comment inhiber la réplication virale ?

Entrée Transcriptase Inverse

Intégrase

Protéase

Fusion Inhibitors (FIs)

Inhibiteur du CCR5 NNRTIs

NRTIs

Inhibiteur d’intégrase

Inhibiteurs de Protéase

Association de 3 molécules

= Trithérapie antirétrovirale

Molécules utilisables en 2014

NNRTIs Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la transcriptase inverse

Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV)

Pis Inhibiteurs de Protéase

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonacvir (RTV)

Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF

NRTIs Inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse

Fusion Inhibitors (FIs)

Enfuvirtide (ENF)

Inhibiteur d’intégrase

Raltegravir (RTG) Elvitegravir Dolutegravir (DTG)

Inhibiteur du CCR5

Maraviroc (MRV)*

Plus de 20 molécules

disponibles

500 à 1000 euros/mois

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La trithérapie ou HAART basée sur un “backbone” : association de 2 NRTI

N R

T I

N R

T I

N R

T I

N R

T I HAART Backbone

= 2 NRTI

N N R T I I P boosté OU

N R

T I

N R

T I

Anti-intégrase

La trithérapie ou HAART basée sur un “backbone” : association de 2 NRTI

N R

T I

N R

T I

N R

T I

N R

T I

N N R T I I P boosté OU OU

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Inhibiteurs nucléosidiques de la RT

Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF

NRTIs

Activité antirétrovirale Inhibe la transcriptase inverse du VIH Arrêt de l’élongation de l’ADN

Avantages Peu d’interaction médicamenteuses Peu de prise par jour Formes combinées

Mais… Toxicité « familiale » par inhibition de l’ADN pol mitochondriale Toxicité spécifique de chacune des molécules

Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF

NRTIs

Kivexa ® HLA B5701- CV <10e5 c/mL


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Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/AZT FTC/TDF

NRTIs

Kivexa ® HLA B5701- CV <10e5 c/mL

Truvada ® Rein ok


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NNRTIs


Activité antirétrovirale Inhibe la transcriptase inverse du VIH Altère sa capacité à synthétiser l’ADN

Avantages ½ longue (EFV)

Peu de toxicité au long terme

Mais… Toxicité immédiate « familiale »

Hypersensibilité Rash Toxicité immédiate spécifique (EFV) Inducteur enzymatique Faible barrière génétique

peu de mutations conférent une résistance « à toute la famille »

Vertiges Cauchemars Sd dépressif

Inhibiteurs NON nucléosidiques de la RT

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Risk of Suicidality Increased in Pts Treated With EFV-Containing Regimens

•  Treatment with EFV associated with increased risk of suicidality

–  Absolute risk is small

•  Risk of attempted or completed suicide also associated with EFV (HR: 2.58; 95% CI: 0.94 to 7.06; P = .06)

•  EFV also associated with increased risk of death from injury, substance use, or unknown causes

–  Careful attention should be paid to cause of death in all clinical trials HR: 2.28

(95% CI 1.27-4.10; P = .006)

47 events/5817 PY (8.08/1000 PY)

15 events/4099 PY (3.66/1000 PY)

Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032. Reproduced with permission.

Multivariate Analysis of Factors Associated With Suicidality in ACTG Clinical Trials

Variable HR (95% CI) P Value

Randomly assigned EFV 2.15 (1.20-3.87) .01

Age category, yrs < 30 30-44 ≥ 45

2.82 (1.25-6.34) 1.69 (0.81-3.55) 1.00 (reference)

.04

Hx IDU 2.18 (1.11 -4.30) .02

Psychiatric hx or psychoactive rx

3.90 (2.23 -6.82)

< .001

EFV EFV-free

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0

Pro

babi

lity

192 0 24 48 72 96 120 144 168 Wks to Suicidality

Molécules disponibles en 2014

NNRTIs


Didanosine (ddI) Stavudine (D4T) Zidovudine (AZT) Abacavir (ABC) Lamivudine (3TC) Emtricitabine (FTC) Tenofovir (TDF) 3TC/ABC/AZT 3TC/ABC 3TC/ZDV FTC/TDF

NRTIs

Kivexa ®

Truvada ®

Atripla ®

Eviplera ®

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Atripla® vs. Eviplera®

Atripla ® Eviplera ®

Vérifier l’absence de résistance Quelque soit la charge virale Au coucher Ne pas écraser ni croquer

Vérifier l’absence de résistance Uniquement si la CV est <10e5 copies/mL Au cours d’un repas Ne pas écraser ni croquer Ne pas associer avec les IPP

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Inhibiteurs de protéase PIs

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) + Ritonavir (RTV) Darunavir (DRV) + Ritonavir (RTV)

Activité antirétrovirale Inhibe la protéase

Avantages

Barrière génétique élevée

Mais… Nécessite d’être boosté (1/2 vie courte) Toxicité « familiale » : troubles digestifs

dyslipidémie hyperglycémie lipodystrophie

Inhibiteur enzymatique

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Utilisation du ritonavir comme booster •  Le ritonavir est le plus puissant inhibiteur du CYP3A4

•  Augmente la concentration des autres IP lorsqu’il est utilisé à petites doses (100 mg/prise) en diminuant leur métabolisme par le CYP3A

Prise / 4h Prise / 12h ou 24h

NNRTI versus IP : La barrière génétique

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NNRTI versus IP : La barrière génétique

La barrière génétique des inhibiteurs de protéase est « élevée » Les inhibiteurs protègent également l’acquisition des résistance aux « backbone »

PIs

Ritonavir (RTV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV)

Inhibiteurs de protéase

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PIs



PIs



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Risques cardiovasculaire Cause fréquente de décès des patients infectés par le VIH •  Fréquence élevée des facteurs de risque (tabac) •  Effets propres de l’infection par le VIH (inflammation chronique)

•  Surtout si le patient est détectable •  Surtout si nadir <200 CD4/mm3 •  Surtout exposition prolongée aux « vieux » IP

Lipoatrophie - joues creuses

Courtesy A. Calmy

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Lipodystrophie :

- accumulation de la graisse tronculaire,

- mais atrophie des fesses

Courtesy A. Calmy

Accumulation de graisse: - « bosse de bison »

Courtesy A. Calmy

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D’après A.Y. Kovalevsky et al ; J. Mol. Biol. ; 2006 ; 363(1) ; 161-73

LES DEUX ENANTIOMERES DU DARUNAVIR SE FIXENT A DES SITES DIFFERENTS DE LA PROTEASE

Inhibiteurs d’intégrase

Inhibiteurs de l’intégrase

Activité antirétrovirale Inhibe l’intégrase du VIH

Avantages Peu d’interaction médicamenteuse (peu ou pas de métabolisme hépatique) Très bon profil de tolérance (digestif, lipidique)

Raltegravir (RTG) Elvitégravir (ETG) (boosté avec le cobicistat) Dolutégravir (DTG)

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Inhibiteurs d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter

Isentress ®

Avec ou sans repas Pas de forme combinée Attention si temp >30°




Truvada ®

Trithérapie 1 cp 1x/j Booster

Stribild ®

Isentress ®

Avec nourriture Interactions Cl. de la créatinine >70 mL/min

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Safety of Elvitegravir/Cobicistat Regimen vs EFV Regimen

•  Significantly greater incidence of nausea with EVG/COBI regimen •  Significantly greater incidence of sleep disturbance, dizziness, rash

with EFV regimen •  Significantly greater increase in median serum creatinine from

baseline to Wk 48 in EVG/COBI group: 0.14 vs 0.01 mg/dL (P < .001)

Sax P, et al. Lancet. 2012 Jun 30;379:2439-48.

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Truvada ®


Stribild ®

Tivicay ® 1 cp 1x/j

Isentress ®



Inhibiteur d’intégrase 1 cp 2x/j Backbone à rajouter

Truvada ®


Kivexa ®

Stribild ®

Tivicay ® 1 cp 1x/j

Triumeq ®

Isentress ®

Trithérapie 1 cp 1x/j

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4ème REVOLUTION Dans l’histoire du VIH

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Consultation ETP •  Diagnostic éducatif initial

– Santé physique – Santé affective – Santé sociale – Santé psychologique – Santé sexuelle

•  Préparation à la prise médicamenteuse – Conviction – Aide à la prise médicamenteuse

•  Surveillance observance / tolérance

Toxicité

Efficacité

Symptômes

Simplicité de la prise

Observance

0% 100% Résistance Evolution de la maladie

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Stone VE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:808-816.

§  HIV-positive patients on ART including ≥ 3 antiretrovirals (N = 299) §  6 US cities §  Self-report questionnaire with aid of facilitator

Not Helpful at All Pills/Day Dosing

Frequency Food Rules Biggest Pill

2 pi

lls

5 pi

lls

8 pi

lls

12 p

ills

None

W

ith fo

od

Empt

y sto

mac

h

Extremely Helpful

QD m

ix tim

es

QD/BI

D

All Q

D, sa

me t

ime

All B

ID

Small

Med

ium

La

rge

0

20

40

60

80

100

Mean Relative Impact of Regimen Features on Adherence

Claxton AJ, et al. Clin Ther. 2001;23:1296-1310.

Adherence Inversely Related to Number of Doses per Day

Studies of Electronic Monitoring of Adherence

Mea

n D

ose-

Taki

ng

Adh

eren

ce (%

)

71

0

20

40

80

100

Overall

79

QD

69

BID

65

TID

51

QID

60

P = .008

P < .001

P = .001

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ou

SANS GUERIR MAIS POUVANT VIVRE NORMALEMENT

2015

1 prise par jour Bonne tolérance

Modification considérable de la relation médecin-médicament-patient

Equivalence Efficacité Tolérance

Objet de Consommation à 700 €/mois ?

?

Atripla ® Eviplera ®

Les « STR » en 2015

Stribild ® Triumeq ®

Inhibiteurs non nucléosidiques

Inhibiteurs d’intégrase

EFV TDF FTC

RPV TDF FTC

ETG Cobicistat TDF FTC

DTG ABC 3TC

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Trithérapie 1 cp 1x/j =

Générique

2 autres principes

actifs +

http://www.medicamentsgeneriques.info

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1ère intention (schéma 1x/j) EFV+TDF+FTC (atripla®) Si pas de R et si pas Psy, observance et rein OK

ABC+3TC Si HLA B5701- Si CV <10e5 copies/mL

TDF+FTC Si rein OK

+

NNRTI RPV+TDF+FTC (eviplera®) Si pas de R, si CV<10e5 copies/mL, observance et rein OK

RTV/ATV

RTV/DRV

IP

En primo-infection en attente du génotypage

DTG+ABC+3TC (Triumeq®) Si HLA B5701-

II ETG+booster+TDF+FTC (Stribild®) Si rein OK

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Crystalline nanoparticle formulations of the nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor rilpivirine (TMC278) HIV-1 integrase strand transfer inhibitor cabotegravir (GSK1265744)

Curr Opin HIV AIDS. 2015 Jul;10(4):246-52.

Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Margolis DA, Boffito M.

Conclusion �  Des révolutions dans la prise en charge du VIH

�  Les IP en 1996 �  Les formes combinées, nouveaux anti-intégrases �  Le traitement pour tout le monde (2013 ++) �  STR avec inhibiteur d’intégrase

�  Des objectifs clairs �  Charge virale indétectable (<50 copies/mL, objectif majeur) �  Remontée des CD4 �  Thérapeutique la plus adaptée possible

�  Suivi multidisciplinaire �  Multiples rencontres pour identifier les difficultés,

interactions �  Education thérapeutique ++

TEC en COREVIH - AEI

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