Synthse et dsymtrisation de...

N° d'ordre : 3654

THÈSE

présentée à

L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I ÉCOLE DOCTORALE DE CHIMIE

par Mlle Géraldine ROUSSEAU

POUR OBTENIR LE GRADE DE

DOCTEUR

SPÉCIALITÉ : CHIMIE ORGANIQUE

********************* SYNTHÈSE ET DÉSYMÉTRISATION D’ARYLCYCLOHEXA-2,5-DIÈNES.

APPLICATION À LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’épi-ELWESINE.

********************* Soutenue le : 13 novembre 2008

Après avis de :

MM. LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur

Devant la commission d'examen formée de :

MM. FOUQUET Eric Professeur Examinateur LEVACHER Vincent Directeur de recherche, CNRS Rapporteur PLAQUEVENT Jean Christophe Directeur de recherche, CNRS Rapporteur GUILLOU Catherine Directrice de recherche, CNRS Examinateur LANDAIS Yannick Professeur Directeur de thèse ROBERT Frédéric Chargé de recherche, CNRS Examinateur

L’HISTOIRE DE CETTE THÈSE COMMENCE IL Y A CINQ ANS DANS UNE RAME DE

MÉTRO… 27 Mars 2003 – Je suis en passe de terminer ma licence professionnelle, et finalement après avoir gouté à la vie du labo, j’aimerais bien continuer mes études mais le système ne le permet pas. Et à ce moment là, rencontre fortuite avec un membre du jury de thèse d’un ami, le Professeur Yannick Landais, dans le métro entre Jussieu et Montparnasse, qui me dit que à Bordeaux, c’est possible de continuer ces études après une licence pro. Réflexion… et pourquoi pas, Bordeaux je ne connais pas, alors c’est parti… Janvier 2005 - Après un an et demi de cours, je débute en stage de master dans le groupe du Professeur Landais où je vais finalement rester pendant trois ans et demi. Novembre 2008 - Je voudrais tout d’abord remercier le Professeur Yannick Landais de m’avoir accueillie à l’université d’abord puis dans son laboratoire. Je vous remercie pour vos compétences et votre encadrement pendant toutes ces années. Je remercie également les docteurs Vincent Levacher et Jean Christophe Plaquevent pour avoir accepté de juger ce travail, ainsi que le docteur Catherine Guillou et le Professeur Eric Fouquet d’avoir accepté de participer au jury de cette thèse et pour l’intérêt que vous avez montré. En trois ans dans un labo, on a le temps d’en croiser des gens, certains y passent quelques semaines ou quelques années, des gens inoubliables ou pas, mais des rencontres toujours très enrichissantes. Je remercie Fred pour son encadrement lors de la fin de cette thèse, pour son talent à découvrir les produits inconnus et autre mécanismes… Valérie, j’ai été très contente de ton arrivée au labo, une présence féminine, qui de plus fait bouger les choses ! Merci à Magalie, Mumu, d’avoir toujours été dispo et de m’avoir prévenu quand elle n’était pas là le matin, je m’inquiète moi ! Et aussi à Marie Hélène, bravo pour le coté écolo ! Fabrice, roi de l’informatique, je te regrette beaucoup ! Et Titi, inoubliable ! Je remercie aussi, Mr Lartigues et Noel pour toutes les analyses RMN que je leur ai demandées, ainsi que Christiane et Claire pour les analyses de masse. Je n’oublie pas Brice Kauffmann, pour qui je voterais volontiers au titre de cristallographe le plus rapide de tous les temps ! Les anciens du labo, Lolo, chambreur mais toujours avec professionnalisme. Raph, roi de la Birch et champion de vitesse dans les couloirs. Delphine, professionnelle aussi, dur dur d’avoir des tubes RMN, mais toujours là pour nous.

Ceux qui ne sont restés que quelques semaines ou mois, qui sont juste passés mais que l’on n’oubliera jamais : Gopal et Anil, deux personnes incroyables, mais aussi Nathalie, sacré personnage… Ceux avec qui j’ai partagé une grande partie du temps. Redouane, mon p’tit frère du labo, toujours là pour moi, ك تقت ل Damien, allez c’est bientôt terminé ! Et ma brune préférée .اشJulie… Mais aussi Dawood, كرا !شEt les deux derniers arrivés Guy et Laurent, sacré expérience de partager le labo avec vous ! Je dirais deux phénomènes indescriptibles. Allez Guy, tu le vendras un jour ton radical silylé en pot de 1 kg ! Laurent… passe d’un extrême à l’autre mais jamais au milieu ! Je me souviendrais de toi ! Et puis il y a aussi les Fouquet’s : Eric F et A (Mr Amiguès), Jurgen et Sandy, sympa les activités extra-labo, les petites bières après le labeur, le vin rouge, les cartes, même si je regrette de n’avoir pu tester le petit dej au bleu ! Merci de m’avoir un peu adoptée ! Et merci spécial à Sandy pour tout ce que tu m’as apporté pendant cette dernière année, la plus difficile, j’aurais aimé en faire autant pour toi ! Bon courage également à ceux qui commencent, Emeline, Luma, Oier, et tous les autres. Et bien sur, je ne vous ai pas oublié, j’ai seulement gardé le meilleur pour la fin, mes deux collègues de bureau et de labo pendant la majeure partie du temps, FX et Edouard. J’aurais tellement de choses à dire... Votre passion commune pour la chimie m’a permis d’apprendre énormément rien qu’en vous écoutant parler ! Merci aussi pour tous les moments passés au labo à rigoler, toujours en travaillant, pour les fous rires, les tricots de corps, les « en fin de compte, t’as essayé avec BF3 ? » et autres fausses candidatures, j’ai vraiment beaucoup de très bons souvenirs ! J’aurais aimé partager plus, mais les regrets ne servent à rien... Et bien sur merci très spécial à toi Edouard, tu m’impressionnais beaucoup au début, toi que je croyais canadien! Je te dois énormément pour ton aide, ton soutien, ta détermination et tout le reste. Sans toi tout aurait été très différent ! Rien que pour m’avoir permis de te rencontrer, ça valait le coup ! Je n’oublie pas, bien sur, ma famille qui a toujours été là pour moi, depuis le DEUG jusqu’à la soutenance et ça c’est très important…

TABLE DES MATIÈRES

ABRÉVIATIONS ____________________________________________________ 1

INTRODUCTION____________________________________________________ 3

CHAPITRE I. LA DÉSYMÉTRISATION ___________________________________ 5

I. Principes et avantages ____________________________________________________________ 5 I-1. Principes. __________________________________________________________________________ 5 I-2. Quelques avantages___________________________________________________________________ 6

II. Cas particuliers des cyclohexa-2,5-diènes ___________________________________________ 8 II-1. Généralités_________________________________________________________________________ 8 II-2. Bibliographie _______________________________________________________________________ 9

II-2 1. Réactions diastéréosélectives. ______________________________________________________ 9 II - 2. 1. i Processus intramoléculaires ___________________________________________________ 9 II - 2. 1. ii Processus intermoléculaires _________________________________________________ 13

II-2 2. Processus énantiosélectifs ________________________________________________________ 15 II - 2. 2. i Processus intramoléculaires __________________________________________________ 15 II - 2. 2. ii Processus intermoléculaires. _________________________________________________ 19

CHAPITRE II. ETUDE DE LA RÉACTION D’HYDROAMINATION ET APPLICATION À

LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’ÉPI-ELWESINE, ALCALOÏDE D’AMARYLLIDACEAE _ 25

I. Hydroamination. _______________________________________________________________ 25 I-1. Point bibliographique.________________________________________________________________ 25

I-1 1. Généralités. ____________________________________________________________________ 25 I-1 2. Hydroamination baso-catalysée. ____________________________________________________ 30 I-1 3. L’hydroamination baso-catalysée en synthèse totale. ____________________________________ 32

I-2. Acquis du laboratoire ________________________________________________________________ 33 I-2 1. Hydroamination diastéréosélective de cyclohexa-2,5-diènes à partir d’amines secondaires. ______ 33 I-2 2. Hydroamination à partir d’amines primaires___________________________________________ 35

II. Application de la réaction d’hydroamination de cyclohexadiènes à la synthèse totale d’un

alcaloïde d’Amaryllidaceae. ________________________________________________________ 36

III. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes : acquis du laboratoire ____________________________ 39 III-1. Acquis du laboratoire – Réaction de Birch alkylante. ______________________________________ 39 III-2. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes porteurs de noyaux aromatiques substitués par des groupements

oxygénés et azotés. _____________________________________________________________________ 43 III-2 1. Installation du carbone quaternaire. ________________________________________________ 43

III - 2. 1. i Arylation. _______________________________________________________________ 43 III - 2. 1. ii Étape d’alkylation.________________________________________________________ 50 III - 2. 1. iii Résultats _______________________________________________________________ 52

III-2 2. Accès aux diènes.______________________________________________________________ 62 III - 2. 2. i Réaction de Shapiro. ______________________________________________________ 63 III - 2. 2. ii Réduction – activation – élimination. _________________________________________ 64 III - 2. 2. iii Formation du bis-triflate de vinyle. __________________________________________ 65 III - 2. 2. iv Réduction. _____________________________________________________________ 68

III-2 3. Récapitulatif de la séquence employée. _____________________________________________ 70

IV. Application de cette méthodologie à la synthèse totale de l’Elwesine ou son épimère. _____ 70 IV-1. Elwesine et épi-Elwesine____________________________________________________________ 70 IV-2. Synthèses décrites _________________________________________________________________ 71

IV-2 1. Approche A.__________________________________________________________________ 73 IV-2 2. Approche B.__________________________________________________________________ 76

IV-3. Notre approche ___________________________________________________________________ 79 IV-3 1. Hydroamination intramoléculaire diastéréosélective. __________________________________ 79 IV-3 2. Etapes finales de la synthèse _____________________________________________________ 81

V. Version énantiosélective de la réaction d’hydroamination.____________________________ 91 V-1. Amines primaires __________________________________________________________________ 91 V-2. Amines secondaires ________________________________________________________________ 92

VI. Conclusions. _________________________________________________________________ 94

CHAPITRE III. DÉSYMÉTRISATION DE CYCLOHEXA-2,5-DIÈNES SPIROCYCLIQUES.

_______________________________________________________________ 97

I. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes spirocycliques _____________________________________ 98 I-1. Approche à la synthèse du cyclohexadiène spirocyclique 359. ________________________________ 98

I-1 1. Réaction de Heck._______________________________________________________________ 99 I-1 2. Cyclisation radicalaire. ___________________________________________________________ 99

I-2. Synthèse du spirocyclohexadiène 359. __________________________________________________ 101 I-2 1. Synthèse de 359 à partir du benzamide 377.__________________________________________ 101 I-2 2. Synthèse des différents benzamides substitués en position ortho. _________________________ 102 I-2 3. Spirocyclisation radicalaire. ______________________________________________________ 104 I-2 4. Obtention du cyclohexadiène 359. _________________________________________________ 106 I-2 5. Synthèse du cyclohexadiène analogue 411 possédant un substituant méthoxyle en position 3 sur le

cycle aromatique. ___________________________________________________________________ 106

II. Oxydation stéréosélective des spirocyclohexadienes.________________________________ 107 II-1. Epoxydation _____________________________________________________________________ 107 II-2. Dihydroxylation __________________________________________________________________ 111

III. Métallations.________________________________________________________________ 113 III-1. Objectifs________________________________________________________________________ 113 III-2. Etudes préliminaires_______________________________________________________________ 114

IV. Réarrangement du cyclohexadiène spirocyclique 359 en présence de LDA. ____________ 115

IV-1. Observations. ____________________________________________________________________ 115 IV-2. Optimisation de la formation de 419.__________________________________________________ 116 IV-3. Résultats. _______________________________________________________________________ 118

IV-3 1. Halogénures d’alkyles. _________________________________________________________ 118 IV-3 2. Aldéhydes. __________________________________________________________________ 119 IV-3 3. Conclusion.__________________________________________________________________ 120

IV-4. Version énantiosélective ___________________________________________________________ 121 IV-5. Mécanismes proposés. _____________________________________________________________ 124

IV-5 1. Modélisation du chemin réactionnel par calculs DFT._________________________________ 130 IV-5 2. Transfert d’hydrogène-1,2.______________________________________________________ 132 IV-5 3. Rationalisation de la régio- et diastéréosélectivité obtenue avec les aldéhydes. _____________ 136

IV-6. Fonctionnalisations des composés obtenus _____________________________________________ 137 IV-6 1. Exploitation des composés provenant d’alkylation avec des dérivés carbonylés 426-429. _____ 140 IV-6 2. Conclusions. _________________________________________________________________ 141

V. Isomérisation ________________________________________________________________ 141 V-1. Isomérisation du cyclohexadiène 359.__________________________________________________ 141 V-2. Version énantiosélective.____________________________________________________________ 144

V-2 1. Principe de la protonation asymétrique. ____________________________________________ 144 V-2 2. Résultats. ____________________________________________________________________ 146 V-2 3. Conclusion. __________________________________________________________________ 148

CONCLUSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES. ___________________________ 149

EXPERIMENTAL PART ________________________________________ 151

- 1 -

ABRÉVIATIONS

Les abréviations et notations utilisées dans ce document sont explicitées ci-dessous : 13C : carbone 13 1H : proton 1 Å : Angström Ac : acétyle AllBr : bromure d’allyle aq : aqueux Ar : Aromatique Bn : benzyle Boc : tert-butoxylcarbonyl CCM : Chromatographie sur Couche Mince m-CPBA : Acide méta-chloroperbenzoïque d : doublet dd : doublet de doublet ddd : doublet de doublet de doublet dr : ratio diastéréomérique Chx : cyclohexyle DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DIA : diisopropylamine DIBALH : Hydrure de diisobutylaluminium DMAP : diméthylaminopyridine DME : diméthoxyéthane DMF : diméthyle formamide DMSO : diméthylsulfoxide Et : éthyle Et2O : diéthyle éther EtOAc : acétate d’éthyle équiv. : équivalent HMPA : Hexamethylphosphoramide i-Pr : iso-propyle IR : infra-Rouge J : constante de couplage entre les noyaux K/LiHMDS : Potassium/Lithium bis(triméthylsilyl)amide LDA : lithium diisopropylamine LiTMP : lithium tétraméthylpipéridide Me : méthyle MOM : méthoxymethylether Mp : point de fusion Ms : méthylsulfonyle NMO : 4-méthylmorpholine N-oxyde

- 2 -

Nu : Nucléophile Pd/C : palladium sur charbon Ph : phényle PIFA : bis(trifluoroacetoxy)iodobenzène PPA : acide polyphosphorique Pyr. ou Py. : pyridine quant. : quantitatif q : quadruplet rdt : rendement RMN : Résonance Magnétique Nucléaire s : singulet ta : température ambiante TBDMS ou TBS : tertiobutyldiméthylsilyle t-Bu : tert-butyle Tf : triflate TFA : acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofurane TMEDA : tetramethylene ethylene diamine TMS : trimétylsilyle Tol ou p-Tol : para toluène Trisyl : 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonyle Trt : trityl Ts ou p-Ts : para-toluène sulfonyle Les unités couramment utilisées sont citées ci-dessous : °C : température en degrés Celsius g : gramme h : heure Hz : hertz M : concentration en mole par litre MHz : mega Hertz mg : milligramme min. : minute mL : millilitre mmol : millimole

INTRODUCTION Les molécules d’origine naturelle sont une source d’inspiration considérable notamment pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. Malgré l’avènement au cours de ces vingt dernières années de technologies telles que la synthèse combinatoire et le criblage à haut débit, une proportion très importante de substances biologiquement actives et/ou en passe d’être commercialisées possède des structures largement basées sur celles de molécules trouvées dans la Nature. La synthèse de molécules naturelles est donc à ce titre, aujourd’hui encore, un des défis majeurs du chimiste organicien. Notre laboratoire s’est intéressé à la synthèse d’alcaloïdes d’Amaryllidaceae, une famille de composés très étudiée pour leurs activités biologiques.1 Comme le montre la Figure 1, cette classe de molécules possède un squelette commun, comprenant un cyclohexane porteur d’un carbone quaternaire substitué par un noyau aromatique et une chaîne éthylamine. Sur la base de ces observations, une approche unifiée à la synthèse de ces alcaloïdes (Crinine, Morphine, Aspidospermidine) a été envisagée, à partir du motif cyclohexa-2,5-diènes I.

NMe

OHO OH

N

O

O

OHNH

N

H

CrinineMorphineAspidospermidine

R2N

I Figure 1. Approche à la synthèse des alcaloïdes d’Amaryllidaceae

Comme la plupart des produits naturels, les alcaloïdes d’Amaryllidaceae sont présents dans la Nature sous forme d’un seul énantiomère. Afin de répondre à cette exigence, la stratégie de synthèse de ces alcaloïdes, proposée ci-après, implique que le motif cyclohexadiène soit « désymétrisé » à un stade du processus synthétique. Différentes méthodologies de désymétrisation ont donc été mises au point sur ce type de substrat parmi lesquelles des réactions d’hydroaminations, de Mannich ou encore d’aminations oxydantes dans le but d’accéder à ces différents squelettes.

1

- 3 - Martin, S. F. The Alkaloids Brossi, A., Ed.; Academic Press: New York, 1987, Vol. 30, p. 251-376.

- 4 -

Après avoir rappelé les aspects essentiels de la désymétrisation de cyclohexadiènes, nous décrirons dans un premier temps une nouvelle voie de synthèse de ces motifs cyclohexa-2,5-diènes. Dans un deuxième temps, nous aborderons la synthèse totale et énantiosélective de l’épi-Elwesine, alcaloïde d’Amaryllidaceae, à partir d’une méthodologie de désymétrisation. Enfin de nouveaux processus de désymétrisation de cyclohexadiènes spirocycliques, seront exposés.

Chapitre 1. La Désymétrisation

Chapitre I. La désymétrisation

I. Principes et avantages

I-1. Principes.

Il existe deux types de désymétrisation, celle impliquant la différenciation de groupes diastéréotopiques et celle basée sur la désymétrisation énantiosélective. Pour illustrer la différenciation de groupes diastéréotopiques, prenons l’exemple de l’Apiose 1 qui possède les prérequis pour réaliser ce genre de transformation ( 2 Figure 2).

Figure 2. L’Apiose

L’Apiose 1 possède deux groupements diastéréotopiques (CH OH) et un centre stéréogène (C2 2). La présence de ces deux éléments rend le carbone C3 prochiral. La désymétrisation diastéréotopique consiste à modifier sélectivement l’une des deux chaînes CH2OH afin de rendre le carbone C3 asymétrique. L’efficacité du processus dépend de l’aptitude du centre stéréogène (C 3) à discriminer l’un ou l’autre des alcools primaires.2

La transformation de l’Apiose en Apiin par cyclisation est un exemple de désymétrisation diastéréotopique (Schéma 1). Seul le groupement CH2OH pro-R peut réagir avec l’aldéhyde et former le cycle furanoside. Le centre stéréogène C2 défavorise le même processus impliquant l’alcool pro-S qui reste inchangé.

Schéma 1. Différenciation diastéréotopique de l’Apiose.

2 Watson, R. R.; Orenstein, N. S. Adv. Carbohydr. Chem.Biochem. 1975, 31, 135 - 184. 3

- 5 - Hoffmann, R. Synthesis 2004, 2075-2090.


La désymétrisation énantiosélective consiste à rompre la symétrie de motifs, qu’ils soient méso ou prochiraux (ne possédant donc pas de centres stéréogènes), à l’aide de réactifs ou catalyseurs chiraux.4 Prenons l’exemple du diène symétrique 3 (Figure 3).

Figure 3. Exemple de désymétrisation énantiosélective.

Ce diène est une molécule symétrique qui possède deux oléfines énantiotopiques, chacune possédant également deux faces diastéréotopiques. La clé réside ici en l’identification d’une entité chimique, catalytique ou non, capable de différencier ces deux oléfines. Ce type de désymétrisation est, bien entendu, plus difficile à réaliser, puisque les processus intermoléculaires impliquent des degrés de liberté conformationnelle des substrats et réactifs beaucoup plus élevés. La désymétrisation peut donc se révéler un outil puissant en synthèse asymétrique. Cependant, ceci est dépendant des cibles visées. Elle sera source d’efficacité et de simplicité pour des composés possédant une certaine symétrie, alors que pour d’autres, « moins symétriques » ce ne sera pas la méthode de choix. En effet, les méthodologies de désymétrisation sont généralement substrats dépendantes et chaque modification de substrat entraîne une nouvelle mise au point des conditions réactionnelles.

I-2. Quelques avantages

En synthèse organique, la formation de centres quaternaires totalement carbonés énantiopurs est extrèmement difficile.5 La désymétrisation énantiosélective de molécules possédant un centre quaternaire prochiral est une méthode efficace pour les construire. Un exemple de formation de ce type de centre stéréogène est illustré dans la synthèse de la (-)-capénellène par Shibasaki et al. La réaction de Heck asymétrique est ici utilisée pour former le bicycle 6, qui est obtenu avec un très bon excès énantiomérique. 6

4 (a) Willis, M. C. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 1765-1784. (b) Garcia-Urdiales, E.; Alfonso, I.; Gotor, V.

Chem. Rev. 2005, 105, 313-354. 5 (a) Douglas, C. J.; Overman, L. E. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5363-5367. (b) Christoffers, J.; Baro, A.

Adv. Synth. Catal 2005, 347, 1473-1482. (c) Christoffers, J.; Mann, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4591-4597. (d) Trost, B.; Jiang, C. Synthesis 2006, 369-396. (e) Cozzi, P. G.; Hilgraf, R.; Zimmermann, N. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2007, 5969-5994. (f) Denissova, I; Barriault, L. Tetrahedron 2003, 49, 10105-10146. (g) Corey, E. J.; Guzman-Perez, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 388-401.

6

- 6 - Ohshima, T.; Kagechika, K.; Adachi, M.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7108-7116.


Schéma 2. Utilisation de la désymétrisation pour la construction d’un centre quaternaire asymétrique.

Dans la synthèse de molécules naturelles, la désymétrisation peut également se révéler une méthode de choix. Très peu de molécules naturelles sont symétriques, or, la synthèse bidirectionnelle, qui consiste en l’homologation simultanée des deux extrémités d’une chaîne se révèle être un processus très efficace pour accéder rapidement à des motifs complexes.7 Une étape de désymétrisation est alors nécessaire pour modifier sélectivement une seule des extrémités de la chaîne.8

Un exemple élégant de cette méthode a été décrit par Nelson et al. pour la synthèse de l’Hémibrévétoxine B 10.9 Le diépoxyde 7, qui possède une symétrie C2, a été synthétisé par une stratégie bidirectionnelle en seulement huit étapes (34%), alors qu’il avait précédemment été préparé en vingt-deux étapes (14%). L’étape de désymétrisation est une hydrolyse énantiosélective du diépoxyde 7, méso, en utilisant un catalyseur chiral de Jacobsen, qui donne accès au diol correspondant 8 avec de très bons rendement et énantiosélectivité (Schéma 3).

7 Magnuson, S. R. Tetrahedron 1995, 51, 2167-2213. 8 Poss, C. S.; Schreiber, S. L. Acc. Chem. Res. 1994, 27, 9-17. 9

- 7 - Holland, J. M.; Lewis, M.; Nelson, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4082-4084.


O

OH

HO

O

Me

Me

O

O

O

O

OH

CHOH

HMe

H

H

H

H

HOMe

O

OH

HO Me

MeOH

OH

8, > 98%95% ee

O

N

tBu

tBu

O

N

tBu

tBu

Co

OAc

HH

H2O, CH3CN/CH2Cl2

O

OH

HO Me

MeO

O

(MeO)2CMe2PPTS, CH2Cl2

9, 98%

7

Hémibrévétoxine B 10 Schéma 3. Synthèse de L’Hémibrévétoxine B par stratégie bidirectionnelle et désymétrisation.

II. Cas particuliers des cyclohexa-2,5-diènes

II-1. Généralités

Les cyclohexa-2,5-diènes possèdent un plan de symétrie perpendiculaire au plan du cycle qui

confère au carbone quaternaire présent dans la molécule un caractère prochiral. De plus, ces diènes possèdent deux faces diastéréotopiques et deux oléfines énantiotopiques.

Figure 4. Caractéristiques des cyclohexa-2,5-diènes.

- 8 -


La désymétrisation des cyclohexadiènes peut être réalisée soit en utilisant un centre stéréogène lié de façon covalente au cyclohexadiène (Figure 3(a)), soit en utilisant des réactifs chiraux (

- 9 -

Figure 3(b)). 10

Figure 5. Désymétrisation du cyclohexadiène.

La désymétrisation de cyclohexa-2,5-diènes est un procédé très efficace pour préparer en une seule étape des intermédiaires fonctionnalisés et fonctionnalisables très intéressants en synthèse organique puisqu’au minimum deux nouveaux centres stéréogènes sont formés.

II-2. Bibliographie

II-2 1. Réactions diastéréosélectives.

II - 2. 1. i Processus intramoléculaires

En 1994, Curran et al. ont développé une cyclisation radicalaire diastéréosélective à partir de cyclohexadiènes de type 11 ( 11Schéma 4).

10 (a) Rahman, N. A.; Landais, Y. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 1369-1395. (b) Studer, A.; Schleth, F. Synlett 2005, 3033-

304 11 Curran, D. P.; Qi, H.; DeMello, N. C.; Lin, C.-H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8430-8431.


MeO2C

I

Et3B, O2

Bu3SnH, -78°C

MeO2C

H

MeO2C

H

exo endo

H

MeMeO2C

97 : 3

11 12 13

ET-1 ET-2Me

HMeO2C

position axialeposition équatoriale Schéma 4. Cyclisation radicalaire diastéréosélective.

La diastéréosélectivité de la réaction est contrôlée par le centre stéréogène porteur du groupement méthyle. La cyclisation se faisant en cis, seuls deux produits peuvent être obtenus. Les deux états de transition ET-1 et ET-2 peuvent être représentés. Le produit exo, obtenu majoritairement, provient de l’état de transition ET-1, où le groupement méthyle est en position équatoriale contrairement à l’état de transition menant au composé endo (ET-2) dans lequel le groupement méthyle est en position axiale et implique une interaction 1,3-diaxiale défavorable. Dans cette réaction la diastéréosélectivité est contrôlée par le substrat. Elliot et al. ont réalisé en 2005, le même type de cyclisation radicalaire à partir de radicaux aryles ( 12Schéma 5). La diastéréosélectivité dépend néanmoins des groupements protecteurs utilisés et les rendements restent modérés.

Schéma 5. Cyclisation radicalaire diastéréosélective.

Grainger a développé l’addition intramoléculaire de l’acide sulfénique 18, généré in-situ par thermolyse du tert-butylsulfoxyde chiral 17, sur un cyclohexadiène ( 13Schéma 6). La réaction étant concertée, seuls les deux produits de jonction de cycle cis 19 et 20 sont obtenus. La

12 Elliott, M. C.; El Sayed, N. N. E. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2957-2959. 13

- 10 - Grainger, R. S.; Tisselli, P.; Steed, J. W. Org. Biomol Chem. 2004, 2, 151-153.


régiosélectivité reste cependant modérée. La réaction est sous contrôle thermodynamique et le produit 19, le plus stable, est formé majoritairement.

Me

S+ O-

OTBSxylène

refluxMe

S

OTBS

HO

S+O-

TBSOMe

H

S+O-

TBSOMe

H

59%, 4.9 : 117 18 19 20

Schéma 6. Addition d’un acide sulfénique.

En 2006, notre groupe a développé une réaction d’hydroamination intramoléculaire à partir de diènes de type 21 porteurs d’une chaîne aminée substituée par un auxiliaire chiral.14

Schéma 7. Hydroamination intramoléculaire diastéréosélective.

Les composés bicycliques de type 22 ont été obtenus avec de bons rendements et une complète diastéréosélectivité. Cependant le produit obtenu n’est pas l’amine bis-homoallylique attendue mais une amine allylique. Le mécanisme de cette réaction est donc plus complexe que l’hydroamination d’une des deux doubles liaisons diastéréotopiques. Cette réaction a fait l’objet d’une étude plus approfondie durant cette thèse et sera développée dans le Chapitre II.I-2. Kita et al. ont réalisé la désymétrisation du cyclohexa-2,5-diényl-1-méthylaldéhyde 24 par une réaction de bromoamination ( 15Schéma 8). La réaction est réalisée en un seul pot. Elle débute par la formation de l’aminal chiral 26 et se poursuit par la formation des ions bromoniums 27 et 28. C’est lors de cette seconde étape que le contrôle de la diastéréosélectivité opère. La formation de l’ion bromonium sur l’une ou l’autre des faces du cyclohexadiène est une réaction équilibrée. Cependant, la cyclisation ne peut se faire que si l’ion bromonium et la chaîne aminée sont en anti l’un par rapport à l’autre. Ainsi, seul un diastéréomère peut être formé. La cyclisation est suivie d’une oxydation de l’intermédiaire formé par le deuxième équivalent de NBS présent dans le milieu réactionnel. Cette méthodologie a été appliquée à la synthèse énantiocontrôlée du (-)-γ-lycorane.

14 Lebeuf, R.; Robert, F.; Schenk, K.; Landais, Y. Org. Lett. 2006, 8, 4755-4758. 15

- 11 - Fujioka, H.; Murai, K.; Ohba, Y.; Hirose, H.; Kita, Y. Chem. Commun. 2006, 832-834.


Schéma 8. Désymétrisation par bromoamination.

Une seconde réaction d’halogénocyclisation diastéréosélective de cyclohexadiènes a été développée par Elliot et al. en 2007.16

16

- 12 - Butters, M.; Elliott, M. C.; Hill-Cousins, J.; Paine, J. S.; Walker, J. K. E. Org. Lett. 2007, 9, 3635-3638.


3389 %

dr 100%5-exo

O H

OtBu

II

OH

HO

OHHO O

HI

HO

tBuOH

HO

34

I2, NaHCO3 ou Na2CO3

CH3CN, 1 à 60 min.

OHI

HO

35, non-observé

ET-4ET-3

32

12

I

Schéma 9. Iodocyclisation diastéréosélective.

En présence d’un excès d’iode et d’une base, le diol 32 cyclise diastéréosélectivement pour ne donner que le bicycle 33 suivant l’état de transition ET-4. L’autre approche est défavorisée par la position axiale du groupement tert-butyle qui induit une forte interaction 1,3-diaxiale. La réaction est également hautement régiosélective. Suivant les substituants présents sur le centre stéréogène, le composé issu d’une cyclisation 6-endo est obtenu avec un maximum de 6%. Il est également important de noter que si le centre stéréogène est en position 2 plutôt qu’adjacent à la fonction alcool, ou qu’un centre tertiaire et non quaternaire est présent sur le cyclohexadiène, le même niveau de diastéréosélectivité est obtenu. Les réactions de cyclisation 6-exo et 7-endo ont également été étudiées, même si la régiosélectivité est plus faible, le diastéréocontrôle est total.

II - 2. 1. ii Processus intermoléculaires

La désymétrisation de cyclohexadiènes métallés de type 36 par des réactions d’allylation a été largement développée ces dernières années par le groupe de Studer.10(b) Ces réactions font appel à des ligands chiraux liés aux métaux, dans le cas de processus énantiosélectifs, que nous verrons dans le paragraphe suivant, ou à des substrats chiraux pour les différenciations diastéréotopiques.

- 13 -


Schéma 10. Désymétrisation de cyclohexadiènes métallés.

En 2008, une méthodologie de désymétrisation de ces cyclohexadiènes métallés, utilisant des sulfinyl imines chirales de type 38, a été décrite.17 Lors de cette réaction, la diastéréosélectivité est parfaitement controlée car l’électrophile est activé par chélation avec le métal et par conséquent ne réagit que sur la face syn par rapport au métal.

Schéma 11. Désymétrisation avec électrophiles chiraux.

Cependant, suivant le métal utilisé, les produits obtenus sont différents. Avec le magnésium, le produit souhaité 40 est obtenu avec une régiosélectivité allant jusqu’à 20 pour 1 et une diastéréosélectivité complète. Le cyclohexadiène métallé réagit, dans ce cas, sous sa forme symétrique via un état de transition à six centres de type chaise ET-6 (Schéma 11). Le magnésium agit ici comme un acide de Lewis, complexé par le doublet d’électrons libres de l’azote mais également par l’oxygène du sulfoxyde. La sulfinyl imine réagit donc sous sa forme cis. Dans le cas du zinc, le cyclohexadiène métallé réagit sous sa forme dissymétrique suivant l’état de transition ET-5. La sulfinyl imine n’est pas chélatée avec le métal et réagit sous sa forme trans. Le produit obtenu est cette fois-ci symétrique. L’oxydation de 39 par le DDQ procède efficacement pour permettre l’accès à des diaryles amines chirales, entités présentes dans nombre de composés biologiquement actifs.

17

- 14 - Maji, M. S.; Fro; X; hlich, R.; Studer, A. Org. Lett. 2008, 10, 1847-1850.


II-2 2. Processus énantiosélectifs

II - 2. 2. i Processus intramoléculaires

La première méthode de désymétrisation énantiosélective de cyclohexadiène correspond à la première version asymétrique de la réaction de Heck.18 Elle a été développée par Shibasaki et al. en 1989 sur des composés de type 41. Le ligand BINAP permet de différencier les doubles liaisons. L’excès énantiomérique atteint avec les dérivés iodés était encourageant (46%), et sera nettement amélioré (jusqu’à 95%) quelques années plus tard en utilisant des triflates vinyliques (43).19 Cette méthodologie a été appliquée à la première synthèse totale asymétrique de la (+)-vernolépine.

Schéma 12. Réaction de Heck asymétrique.

En 2003, Nakada a développé une réaction de cyclopropanation asymétrique de dérivés diazo 45 catalysée par du cuivre (I).20 Les composés tricycliques de type 46 sont construits au moyen de ligands chiraux de type bisoxazoline avec une diastéréosélectivité parfaite et d’excellentes énantiosélectivités.

18 Sato, Y.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. J. Org. Chem 1989., 54, 4738 – 4739. 19 Sato, Y. Watanahe, S. Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2589 – 2592. 20

- 15 - (a) Nakada, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2860-2861. (b) Nakada, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9007-9011.


Schéma 13. Cyclopropanation intramoléculaire.

L’attaque de l’oléfine se fait sur la face Re du carbène (Schéma 13, ET-7) car il existe sur la face Si des interactions défavorables entre le groupement aryle présent sur la sulfone et le groupement isopropyle de la bisoxazoline. La présence de ce groupement aryle à une incidence importante sur l’énantiosélection de la réaction. En effet, avec des systèmes acycliques moins contraints, une bonne énantiosélectivité est obtenue seulement si un groupement mésityle est présent sur la sulfone. De plus, la combinaison sulfone/ligand, cruciale pour l’obtention d’une bonne énantiosélectivité, s’avère substrat-dépendante. Mori a développé une méthode d’accès aux composés hydrindanes 48 par cyclisation de cyclohexadiènes catalysée au zirconium.21 La réaction passe par la formation du zirconacycle 49 qui réagit ensuite avec un excès de réactif de Grignard. L’hydrindane 48 est obtenu après une étape de β-élimination.

21

- 16 - Mori, M.; Takaki, T.; Makabe, M.; Sato, Y. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3797-3800.


Schéma 14. Cyclisation catalysée au zirconium.

Les énantiosélectivités obtenues sont intéressantes, de 75 à 87 % suivant les groupements protecteurs choisis mais les rendements restent faibles à modérés (22–48%). Une approche au squelette tétracyclique des alcaloïdes d’Aspidosperma a été développée dans notre laboratoire par une réaction de double amination oxydante du cyclohexadiène 52 catalysée au palladium ( 22Schéma 15).

22

- 17 - Beniazza, R.; Dunet, J.; Robert, F.; Schenk, K.; Landais, Y. Org. Lett. 2007, 9, 3913-3916.


Schéma 15. Double amination oxydante palladocatalysée.

Le mécanisme de la réaction consiste dans une première phase à la succession de deux réactions d’amination oxydante. La première met en jeu le groupement NHSO2Et, qui comporte le proton le plus acide. Une β-élimination entraîne la formation du diène conjugué 53, qui subit, après oxydation du palladium par l’oxygène une seconde réaction d’amination oxydante. La dernière étape consiste en la migration d’un groupement acétate, présent sur le palladium, vers la face la moins encombrée du cycle. En une seule étape, quatre nouveaux centres stéréogènes sont formés et le produit 52 est obtenu sous la forme d’un seul régio- et diastéréomère. Une version asymétrique de cette réaction pourrait être développée en utilisant des ligands chiraux du palladium. Une autre approche a été parallèlement réalisée mettant en jeu une double réaction de Michael et permettant l’accès au même squelette tétracyclique (Schéma 16).

- 18 -

Schéma 16. Désymétrisation par réaction de Michael.


En un seul pot, le cyclohexadiène est tout d’abord oxydé par la méthode de Corey, puis la cyclohexadiènone 56 subit deux réactions de Michael en présence de DBU pour générer deux cycles et trois centres stéréogènes en une seule étape. Ici aussi, une approche chirale reste à développer. Cette méthodologie a permis l’accès à la cétone de Büchi protégée, en cinq étapes, avec un rendement global de 22% à partir du 2-aminobiphényl commercial.

II - 2. 2. ii Processus intermoléculaires.

Contrairement aux réactions de cyclisation, pour lesquelles les contraintes angulaires importantes régissent la diastéréosélectivité faciale, la différenciation des deux faces diastéréotopiques lors de processus intermoléculaires n’est contrôlée que par des interactions stériques. Dans l’exemple suivant cette différenciation est achevée en utilisant deux groupements très différents stériquement, le plus encombrant empêchant l’approche du réactif sur cette face.

Figure 6. Diastéréosélectivité contrôlée par des facteurs stériques.

Notre groupe a appliqué, dans les années 1990, les réactions de dihydroxylation et d’aminohydroxylation de Sharpless à la désymétrisation de silyl-2,5-cyclohexadiènes de type 57 ( 23Schéma 17).7a,, La différenciation diastéréofaciale est totale, grâce au groupement silylé qui apporte un encombrement stérique important et suffisant pour bloquer complètement une des deux faces du cyclohexadiène. Ainsi l’électrophile attaque exclusivement sur la face opposée à celle du silicium. Les réactifs chiraux développés par Sharpless (DHQ)2PYR sont capables de différencier les deux doubles liaisons énantiotopiques. Ainsi les produits 58 et 60 sont obtenus avec des régiosélectivités parfaites et des énantiosélectivités intéressantes.

23

- 19 -

(a) Angelaud, R.; Landais, Y. J. Org. Chem. 1996, 61, 5202-5203. (b) Landais, Y. Chimia 1998, 52, 104. (c) Angelaud, R.; Babot, O.; Charvat, T.; Landais, Y. J. Org. Chem. 1999, 64, 9613-9624. (d) Angelaud, R.; Landais, Y. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8841-8844. (e) Angelaud, R.; Landais, Y.; Parra-Rapado, L. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8845-8848. (f) Angelaud, R.; Landais, Y.; Schenk, K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1407-1410.


SiMe2OHK3Fe(CN)6, t-BuOH/H2O

K2OsO2(OH)4, K2CO3(DHQ)2PYR, 12h, 0°C

SiMe2OHOH

OH

80%, 65% ee57 58

OHOH

OH

HO

HO

(-)-2-deoxy-allo-inositol 5930% (6 étapes)

énantiomériquement pur

SiMe2OH K2OsO2(OH)4, (DHQ)2PYRH2NCO2Et, NaOH, t-BuOCl

i-PrOH/H2O (1:1), ta, 1h

SiMe2OHNHCO2Et

OH

75%, >98% de, 68% ee>98% régiosélectivité

57 60

NH2

OH

HO

HO

NHRaminocyclitol 61

Schéma 17. Désymétrisation de silyl-2,5-cyclohexadiènes.

En ce qui concerne la réaction d’aminohydroxylation, en plus de la diastéréosélectivité et de l’énantiosélectivité, la régiosélectivité doit également être contrôlée. Le ligand (DHQ)2PYR permet de former une poche et le cyclohexadiène se place de manière à ce que le groupement silylé vienne à l’extérieur de la poche, la régiosélectivité ainsi obtenue est quasi-totale (Figure 7, ET-8).

Figure 7. Rationalisation de la régiosélectivité de l’aminohydroxylation.

Sachant que l’oxydation d’un groupement silylé se fait avec rétention de configuration, les composés obtenus sont donc des équivalents d’hydroxy-2,5-cyclohexadiènes. Après désymétrisation, ces composés représentent des intermédiaires avancés pour la synthèse de différents mimes de sucres, tels que le (-)-2-deoxy-allo-inositol 59 ou encore l’aminocyclitol 61 (

- 20 -

Schéma 17).23

Une version énantiosélective de la réaction d’allylation décrite ci-dessus, en utilisant des ligands chiraux autour des métaux, a été développée par Studer et al. (Schéma 18).


Schéma 18. Allylation énantiosélective.

La diastéréosélectivité est de nouveau parfaitement contrôlée car l’aldéhyde est activé par chélation avec le métal et donc ne réagit que sur la face syn par rapport au métal. L’addition peut cependant se faire sur la face Si ou Re de l’aldéhyde, donc quatre produits peuvent tout de même être obtenus, deux couples de diastéréomères avec chacun des deux énantiomères. De plus, suivant le métal utilisé, le cyclohexadiène peut réagir sous sa forme symétrique 36 ou dissymétriques 65 pour donner lieu à des régioisomères. Au total, six produits peuvent être obtenus (Schéma 19).

Schéma 19. Produits potentiellement accessible lors de la réaction d’allylation.

Les études préliminaires en version diastéréosélective, réalisées afin de déterminer le métal à utiliser, se sont tout d’abord portées sur des composés silylés ou stannylés. Ceux-ci n’ont pas donné de bonnes diastéréosélectivités quels que soient les aldéhydes et acides de Lewis utilisés. Cependant, avec des dérivés du titane (IV), les réactions donnent de très bonnes diastéréosélectivités avec des rendements satisfaisants. A partir de cette méthodologie, une version énantiosélective a été développée en utilisant le TADDOL comme ligand chiral.24 Les résultats observés montrent qu’un seul produit est formé avec de très bons rendements et d’excellentes diastéréosélectivité et énantiosélectivité (Schéma 20). 24

- 21 - Schleth, F.; Studer, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 313-315.



Le mécanisme de l’allylation procède, comme nous l’avons vu précédemment, premièrement par l’activation de l’aldéhyde par coordination avec le titane, puis par l’attaque du nucléophile via un état de transition à six centres (Schéma 21). L’étude de la diastéréosélectivité du processus revient à comparer les états de transition ET-9 et ET-10, où l’aldéhyde est attaqué sur l’une ou l’autre de ses faces (Si pour ET-9 et Re pour ET-10). ET-9 est ici favorisé car le groupement R de l’aldéhyde est en position équatoriale, plus favorable que dans ET-10, où celui-ci est en position axiale. Ainsi le produit majoritaire de la réaction sera le syn 37.

Schéma 21. Etude de la diastéréosélectivité.

Cependant, les énantiomères 37 et 62, ayant une relation syn, peuvent encore être obtenus et deux états de transition peuvent de nouveau être écrits.

- 22 -


Schéma 22. Etats de transition menant aux deux énantiomères 37 et 62.

Dans ET-9 et ET-11, le groupement R est en position équatoriale, et l’une ou l’autre des doubles liaisons du cyclohexadiène réagit. Ici c’est la présence du ligand chiral TADDOL qui régit lequel de ET-9 et ET-11 est plus favorable. Le produit majoritaire obtenu étant 37, l’état de transition ET-9 doit être le plus bas en énergie. Cette méthode bien qu’efficace en terme de sélectivité, nécessite l’utilisation d’une quantité stœchiométrique de complexe de titane chiral. Avec le cyclohexadiène boré chiral 68, cette réaction conduit à de moins bons rendements et diastéréosélectivités, mais l’excès énantiomérique reste très élevé. Dans ce cas comme dans le précédent une quantité stœchiométrique de complexe chiral est utilisée.


En utilisant le cuivre et une diphosphine chirale, Studer et al. ont développé une version catalytique de cette réaction à partir du cyclohexadiène silylé 69 ( 25Schéma 24). La réaction débute par une étape de désilylation qui donne accès au complexe de cuivre chiral 70. Par réaction avec l’aldéhyde, un alcoolate de cuivre est formé puis hydrolysé par l’alcool présent dans le milieu réactionnel. Le produit 62 est ainsi formé avec de très bons rendement, diastéréo- et énantiosélectivité.

25

- 23 - Umeda, R.; Studer, A. Org. Lett. 2007, 9, 2175-2178.


Schéma 24. Désymétrisation catalytique de cyclohexadiènes.

Dans cet exemple, le cuivre au degré d’oxydation II est utilisé, mais la réaction donne les mêmes résultats en utilisant le cuivre au degré d’oxydation I (CuOTf). Cette version catalytique de la réaction d’allylation est très intéressante, bien qu’un excès de cyclohexadiène doive être utilisé (trois équivalents). De plus, la réaction ne donne de bons résultats qu’en présence d’aldéhydes aromatiques. Différentes solutions existent donc afin de réaliser la désymétrisation d’un cyclohexadiène. Les réactions intramoléculaires ont l’avantage de s’affranchir du problème de diastéréosélectivité faciale. Cependant, des méthodes efficaces en version intermoléculaire ont également été développées. Des motifs complexes hautement fonctionnalisés, comportant plusieurs centres stéréogènes, ont été obtenus à partir de synthons simples et facilement accessibles.

- 24 -

Chapitre 2. Réaction d’Hydroamination - Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine

- 25 -

Chapitre II. Etude de la Réaction d’Hydroamination et Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine, Alcaloïde d’Amaryllidaceae

Les travaux réalisés au laboratoire sur la désymétrisation de cyclohexadiènes ont pour objectif leurs applications en synthèse totale. Comme brièvement évoqué dans la partie bibliographique, une réaction d’hydroamination à partir de cyclohexadiènes a été développée par notre groupe. Dans un premier temps, l’objectif de cette thèse a été d’appliquer cette méthodologie pour la synthèse totale d’un alcaloïde d’Amaryllidaceae, afin de démontrer l’utilité ainsi que l’efficacité de ce processus.

I. Hydroamination.

I-1. Point bibliographique.

I-1 1. Généralités.

Les réactions d’amination par hydroamination permettent un accès simple et élégant à différentes amines primaires, secondaires ou tertiaires. 26 L’hydroamination est formellement l’addition directe d’une liaison N-H sur une liaison multiple C-C. Elle procède théoriquement avec un rendement atomique de 100%. En effet tous les atomes, sauf ceux appartenant aux catalyseurs ou bases utilisées en quantité catalytique, rentrent en jeu dans la réaction. Dans un souci environnemental, l’hydroamination est aujourd’hui l’une des réactions les plus attractives pour synthétiser les amines, présentes dans de nombreux produits naturels, agents pharmaceutiques mais aussi en chimie fine. Cette réaction a fait l’objet de nombreuses revues ces dernières années.27

Suivant les conditions réactionnelles, deux produits peuvent être obtenus, le produit anti-Markovnikov 73 et le produit Markovnikov 74 (Schéma 25).

26 Jayasree, S.; Tillack, A.; Hartung, C. G.;Beller, M. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 795-813. 27 (a) Muller, T. E.; Beller, M. Chem. Rev. 1998, 98, 675-704. (b) Nobis, M.; Drieβen-Hölscher, B. Angew. Chem. Int.

Ed. 2001, 40, 3983-3985. (c) Jayasree Seayad, A. T. Christian G. H. M. B. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 795-813. (d) (e) Hultzsch, K. C. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 367-391. (f) Hultzsch, K. C. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1819-1824. (g) Aillaud, I.; Collin, J.; Hannedouche, J.; Schulz, E. Dalton Trans. 2007, 5105-5118. (h) Müller, T. E.; Hultzsch, K. C.; Yus, M.; Foubelo, F.; Tada, M. Chem. Rev. 2008, 108, 3795-3892.


Schéma 25. Réaction d’hydroamination.

Cependant, l’addition nucléophile directe d’une amine sur une liaison multiple C-C est difficile car différents paramètres cinétiques et thermodynamiques la défavorise : Les répulsions électrostatiques entre l’oléfine et le doublet électronique libre de l’azote La haute différence d’énergie entre le système π de l’oléfine et la liaison σ N-H interdit les cycloadditions thermiques [2+2] Une faible exothermicité voire thermoneutralité de la réaction. Une entropie de réaction négative qui défavorise l’avancement de la réaction à haute température. Différentes sortes d’activation peuvent être utilisées afin de pallier ces difficultés. Les oléfines, peuvent par exemple être substituées par un groupement électroattracteur, de type cétone, ester, nitrile, sulfoxyde ou nitro, afin d’exacerber leur caractère électrophile. La réaction d’hydroamination revient alors à une réaction de type Michael de l’amine sur l’oléfine. Le produit obtenu est dans ce cas anti-Markovnikov. La réaction peut également être activée par un acide et entraîner la formation d’un carbocation intermédiaire. Dans ces conditions, le produit Markovnikov est obtenu. Les zéolithes ont été largement utilisés pour ce type de catalyse, mais les conversions sont souvent faibles.28 Un exemple récent est la formation de pyrrolidines de type 76 catalysée par l’acide triflique ou sulfurique. 29

Schéma 26. Hydroamination par catalyse acide.

La réaction met en jeu l’addition de tosylamines et de N-phénylamides sur des oléfines terminales ou aryliques. Cet exemple représente une activation double. En effet, le mécanisme proposé met en jeu tout d’abord la protonation de la tosylamine 77 sur l’atome d’azote ou d’oxygène, suivie par le transfert intramoléculaire de ce proton sur l’oléfine pour former le

28 (a) Lequitte, M.; Figueras, F.; Moreau, C.; Hub, S. J. Catal. 1996, 163, 255-261. (b) Mizuno, N.; Tabata, M.;

Uematsu, T.; Iwamoto, M. J. Catal. 1994, 146, 249-256. 29

- 26 - Schlummer, B.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2002, 4, 1471-1474.


carbocation 79, ensuite piégé par la tosylamine. Le produit 81 est formé après abstraction d’un proton sur la sulfonamide permettant de boucler le cycle catalytique.

N PG

HR

H X-

N PG

HR

HX

N PG

HR

X-

HN

R

PGH

X-

N

RPG

étape cinétiquementdéterminante

77

81

78

7980 Schéma 27. Mécanisme d’activation par les acides.

L’étape limitante de cette réaction est le transfert du proton de l’amine vers l’oléfine. En effet, la réaction ne marche pas avec une simple amine primaire, l’espèce protonée n’étant, dans ce cas, pas assez acide pour transférer le proton sur la double liaison. L’oléfine peut également être activée par les métaux, comme pour les réactions d’amination oxydante par le palladium. L’hydroamination a lieu si la protonation remplace la réaction de β-élimination.

Schéma 28. Hydroamination d’oléfines catalysée par un métal.

Un exemple d’hydroamination du styrène, catalysée par le platine, utilisant ce type d’activation a été développé ( 30Schéma 29).

30

- 27 - Qian, H.; Widenhoefer, R. A. Org. Lett. 2005, 7, 2635-2638.


Schéma 29. Hydroamination catalysée par le platine.

L’amine peut également être activée de trois manières différentes. La première consiste à insérer un métal dans la liaison N-H par addition oxydante. L’alcène peut ensuite s’insérer à son tour dans la liaison M-H (90) ou M-N (91) et permettre la réaction de façon catalytique. L’hydroamination du norbornène par des complexes d’iridium est un des rares exemples d’une telle catalyse.31

Schéma 30. Hydroamination par addition oxydante de l’amine sur un métal.

Le deuxième processus est l’échange d’un ligand sur un centre métallique par l’amine pour générer l’espèce active (Schéma 31). De nombreux complexes à base de lanthanides ont été développés,32 certains en version asymétrique. Le cycle catalytique donne de très bons turn-overs et le produit obtenu est de type anti-Markovnikov. Cependant ces complexes sont assez sensibles aux autres fonctions (esters, éthers…). De plus, les réactions doivent souvent être réalisées en boite à gants.

31 Dorta, R.; Egli, P.; Zurcher, F.; Togni, A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10857-10858. 32

- 28 -

(a) Hong, S.; Marks, T. J. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 673-686. (b) Roesky, P. W.; Muller, T. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2708-2710. (c) Riegert, D.; Collin, J.; Meddour, A.; Schulz, E.; Trifonov, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 2514-2517.


Schéma 31. Mécanisme d’hydroamination par les organolanthanides.

Une autre forme d’activation est la version baso-catalysée qui consiste à déprotoner l’amine. L’amidure ainsi formé s’additionne beaucoup plus facilement sur l’oléfine.

Schéma 32. Hydroamination baso-catalysée.

Cette méthode d’activation est plus facile à mettre en œuvre comparée aux autres citées ci-dessus, et elle est plus tolérante vis-à-vis de la fonctionnalisation. C’est cette méthode d’activation qui a été développée au laboratoire.

- 29 -


I-1 2. Hydroamination baso-catalysée.

Le mécanisme de l’hydroamination baso-catalysée suit le cycle catalytique présenté Schéma 33.

R2NH

MR'

HR'

M

R2N

R2N M

R"

R2NH

R"

R2N

R"

étape cinétiquementdéterminante

72

98

102

103

72

101

Schéma 33. Cycle catalytique de la réaction d’hydroamination baso-catalysée.

Les métaux alcalins, les sels d’alkyles ou d’aryles, les hydrures ou encore amidures correspondants peuvent déprotoner l’amine de départ pour donner un amidure 98, très nucléophile, qui s’additionne sur l’oléfine 101. L’anion nouvellement formé 102 se protone ensuite rapidement avec l’amine de départ pour donner le produit anti-Markovnikov 103 et régénére l’amidure 98 afin de clore le cycle catalytique. Des études cinétiques ont permis d’établir que l’addition de l’amidure sur l’oléfine est l’étape cinétiquement déterminante. Ainsi, les conditions les plus favorables pour la réaction d’hydroamination sont une concentration élevée de catalyseur et d’oléfine, une faible acidité (ou fort pKa) de l’amine et un fort caractère nucléophile de l’amidure formé 98. Un choix judicieux du métal, des solvants et additifs peut permettre de s’approcher de ces conditions. Un mécanisme concerté mais aussi un mécanisme radicalaire dans certains cas particuliers ont été également invoqués, mais le cycle catalytique est le mécanisme communément admis. L’hydroamination de doubles liaisons isolées est la réaction la plus difficile à mettre en oeuvre, elle a été beaucoup plus développée pour des oléfines activées (diène 1,3 ou oléfines aryliques). L’exemple le plus connu et utilisé industriellement est la synthèse du (-)-menthol à partir du myrcène.

- 30 -

Schéma 34. Synthèse industrielle du (-)-menthol.


Plusieurs versions énantiosélectives de la réaction d’hydroamination sur des oléfines non activées ont été développées,33 utilisant le plus souvent des catalyseurs à base de métaux rares difficilement accessibles.34 Il existe aussi plusieurs exemples à base de métaux du groupe 4 (Zr, Ti),35 mais peu d’exemples d’hydroaminations asymétriques baso-catalysées (à partir de métaux alcalins) sont décrits dans la littérature.

36Le premier a été développé par Hultzsch et al. L’utilisation d’un dimère de la base 108, assez complexe, permet l’addition intramoléculaire énantiosélective d’amidures sur des oléfines terminales.

Schéma 35. Hydroamination baso-catalysée asymétrique.

Un deuxième exemple a été décrit par le groupe de Tomioka, pour l’hydroamination intramoléculaire d’aminoalcène 110.37 En présence d’une quantité catalytique de LDA, et d’un ligand de type bisoxazoline, la cyclisation procède avec de très bons rendements et énantiosélectivités.

33 (a) Aillaud, I.; Collin, J.; Hannedouche, J.; Schulz, E. Dalton Transactions 2007, 5105-5118. (b) Hultzsch, K. C. Adv.

Synth. Catal. 2005, 347, 367-391. 34 (a) Gagne, M. R.; Brard, L.; Conticello, V. P.; Giardello, M. A.; Stern, C. L.; Marks, T. J. Organometallics 1992, 11,

2003-2005. (b) O'Shaughnessy, P. N.; Scott, P. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1979-1983. (c) Kim, J. Y.; Livinghouse, T. Org. Lett. 2005, 7, 1737-1739. (d) Hultzsch, K. C.; Gribkov, D. V.; Hampel, F. J. of Organomet. Chem. 2005, 690, 4441-4452. (e) Collin, J.; Daran, J.-C. ; Jacquet, O.; Schulz, E. ; Trifonov, A. Chem. –Eur. J. 2005, 11, 3455-3462. (f) Riegert, D.; Collin, J.; Meddour, A.; Schulz, E.; Trifonov, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 2514-2517. (g) Riegert, D.; Collin, J.; Daran, J.-C.; Fillebeen, T.; Schulz, E.; Lyubov., D.; Fukin, G.; Trifonov, A. Eur. J. Inorg. Chem. 2007, 2007, 1159-1168. (h) Hannedouche, J.; Aillaud, I.; Collin, J.; Schulz, E.; Trifonov, A. Chem. Commun. 2008, 3552-3554.

35 (a) Knight, P. D.; Munslow, I.; O'Shaughnessy, P. N.; Scott, P. Chem. Commun. 2004, 894-895. (b) Wood, M. C.; Leitch, D. C.; Yeung, C. S.; Kozak, J. A.; Schafer, L. L. Angew., Chem. Int. Ed. 2007, 46, 354-358. (c) Gott, A. L.; Clarke, A. J.; Clarkson, G. J.; Scott, P. Chem. Commun. 2008, 1422-1424.

36 Martinez, P. H.; Hultzsch, K. C.; Hampel, F. Chem. Commun. 2006, 2221-2223. 37

- 31 -

Ogata, T.; Ujihara, A.; Tsuchida, S.; Shimizu, T.; Kaneshige, A.; Tomioka, K. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6648-6650.


Schéma 36. Hydroamination énantiosélective.

I-1 3. L’hydroamination baso-catalysée en synthèse totale.

L’hydroamination baso-catalysée a été largement utilisée pour la synthèse totale de la codéine, de la morphine et de leurs dérivés, permettant de former le cinquième cycle, généralement lors de la dernière étape.38

Différents précurseurs et conditions ont été employés. La méthode plus courante est l’utilisation de lithium dans l’ammoniac à partir d’une tosylamine de type 112. La déprotection de l’amine et la cyclisation sont ainsi réalisées en un seul pot.

. (g) 38Schéma 37. Synthèse de la Codéine par Guillou et al

Trost et al. ont utilisé cette réaction à partir de l’amine secondaire 114 en présence d’un excès de LDA sous irradiation photochimique. Il ont ainsi réalisé la synthèse énantiosélective de la (-)-Codéine mais également de la (-)-Morphine.

38

- 32 -

(a) Parker, K. A.; Fokas, D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9688-9689. (b) Mulzer, J.; Durner, G.; Trauner, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2830-2832.(c) Mulzer, J.; Bats, J.; List, B.; Opatz, T.; Trauner, D. Synlett 1997, 441-444. (d) Trauner, D.; Bats, J. W.; Werner, A.; Mulzer, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 5908-5918. (e) Nagata, H.; Miyazawa, N.; Ogasawara, K. Chem. Commun. 2001, 1094-1095. (f) Trost, B. M.; Tang, W.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785-14803. (g) Varin, M ; Barré, E.; Iorga, B.; Guillou, C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 6606-6608.


- 33 -

Schéma 38. Synthèse de la (-)-Codéine et de la (-)-Morphine par Trost et al.38(f)

I-2. Acquis du laboratoire

I-2 1. Hydroamination diastéréosélective de cyclohexa-2,5-diènes à partir d’amines secondaires.

La réaction d’hydroamination baso-catalysée a été étudiée au laboratoire à partir des cyclohexadiènes de type 115. Cette méthode permet non seulement de désymétriser la molécule mais également de conserver une double liaison disponible en fin de la réaction pour la fonctionnalisation ultérieure (Schéma 39).

Schéma 39. Hydroamination d’une des doubles liaisons diastéréotopiques.

Une version diastéréosélective a été étudiée en substituant l’azote par un auxiliaire chiral dérivé du phényl glycinol. En présence d’une quantité sub-stœchiométrique de n-butyllithium à température ambiante, une discrimination diastéréofaciale est observée, mais le produit obtenu n’est pas l’amine bis-homoallylique attendue 116, mais l’amine allylique 22.

Schéma 40. Hydroamination intramoléculaire diastéréosélective.

Plusieurs substrats comportant des groupements différents sur le carbone quaternaire ont été testés. Les produits sont obtenus avec des rendements allant de 46 à 95%, toujours avec une parfaite diastéréosélectivité.


NPh

MeO

BnO

11782% dr > 95:5

NPh

MeO

11895% dr > 95:5

11946% dr > 95:5

NPh

MeO

MeO

OMe

Schéma 41. Hydroamination sur différents substrats.

La structure du produit de cette réaction (119, Schéma 41) a été déterminée sans ambiguïté par une analyse aux rayons X. Le mécanisme est donc plus complexe que la simple hydroamination d’une des deux doubles liaisons diastéréotopiques du cyclohexadiène. Un chemin réactionnel a été proposé afin de rationaliser cette observation. La première étape consiste en la formation de l’amidure de lithium 120 par réaction du n-butyllithium sur l’amine secondaire 21. Le pKa de l’amine secondaire (36 dans le DMSO) et celui des protons bis-allyliques (35 dans le DMSO) sont très proches, un équilibre est donc possible entre l’amidure de lithium 120 et l’anion pentadiényl lithié 121 (Schéma 42).

Schéma 42. Première étape du mécanisme de la réaction d’hydroamination.

A ce stade, les deux complexes anion pentadiényl/lithium 121-A et 121-B possédant maintenant un diène conjugué peuvent être écrits (Schéma 43). Le complexe 121-A dans lequel le groupement phényle est le plus éloigné du cycle est le plus favorable.

Schéma 43. Complexes lithiés.

L’étape suivante correspond à une protonation diastéréosélective de l’anion 121-A. C’est lors de cette protonation que la stéréochimie du centre quaternaire est contrôlée. L’anion pentadiényle est quasi plan et ce dernier doit se protoner intramoléculairement via l’état de transition ET-13 représenté Schéma 44

- 34 -

. L’auxiliaire chiral permet de rigidifier le système en chélatant le lithium par l’azote mais également par l’oxygène présent sur le O-méthylphénylglycinol. Le choix de cet


auxiliaire chiral flexible et dichélatant s’est révélé crucial afin que la diastéréosélectivité soit totale. Avec l’α-méthylbenzylamine, ne comportant qu’un point de chélation avec le lithium, une stéréosélectivité de 70 pour 30 seulement, est observée.

Schéma 44. Protonation diastéréosélective.

L’amidure lithié généré 122 peut ensuite s’additionner sur le diène conjugué, processus généralement plus favorable que l’addition sur une double liaison isolée. La dernière étape consiste en une protonation régiosélective de l’anion allylique 123, en position 3, régiosélectivité dûe à l’encombrement stérique apporté par l’auxiliaire chiral qui bloque la position 1 (Schéma 45).

Schéma 45. Dernières étapes du mécanisme.

L’hydroamination développée au laboratoire permet dans des conditions simples et de manière efficace, d’accéder à des squelettes bicycliques qui constituent des intermédiaires intéressants en synthèse organique.

I-2 2. Hydroamination à partir d’amines primaires

La réaction d’hydroamination a également été étudiée au laboratoire sur les amines primaires de type 124. En présence d’une quantité sub-stœchiométrique de LDA, cette fois-ci, la formation de l’amine homoallylique 125 est observée (Schéma 47).

- 35 -

Schéma 46. Hydroamination à partir d’amines primaires.


Comme pour les amines secondaires, le produit obtenu ne résulte pas non plus de l’hydroamination simple d’une des doubles liaisons. Ici, le passage par un diène conjugué est de nouveau invoqué.

R NHaddition

Li+R NH

protonationRNHLi

126 127 125

13

Schéma 47. Mécanisme de l’hydroamination à partir d’amines primaires.

L’amine homoallylique obtenue résulte d’une protonation, tout aussi régiosélective que dans le cas des amines secondaires, mais cette fois-ci en position 1. Ce changement de réactivité n’est pas totalement expliqué. Il pourrait être rationalisé par une protonation intramoléculaire à partir de l’amine secondaire formée ou d’une protonation par la diisopropylamine via un intermédiaire de type 129 (Schéma 48).

R N

Li

H

R N Li

R NH

127

128

125R NHLi

NHLi

129

i-Pr2NH

Schéma 48. Rationalisation de la protonation en position 1.

II. Application de la réaction d’hydroamination de cyclohexadiènes à la synthèse totale d’un alcaloïde d’Amaryllidaceae.

Les méthodes de désymétrisation de cyclohexadiènes développées au laboratoire permettent d’accéder de façon simple et efficace à un certain nombre de molécules naturelles, essentiellement des alcaloïdes et des mimes de sucres. Lors de travaux antérieurs, il avait été montré que la réaction d’hydroamination intramoléculaire à partir d’amines primaires permettait un accès rapide et efficace aux squelettes des crinanes ( 39Schéma 49). Nous avons donc décidé d’appliquer notre méthodologie à la synthèse d’un

39

- 36 - Lebeuf, R., Robert, F., Landais, Y. Org. Lett., 2005, 7, 4557 – 4560.


alcaloïde de type crinine. La molécule naturelle devant être obtenue le plus efficacement possible et énantiomériquement pure, c’est la réaction d’hydroamination diastéréosélective à partir des amines secondaires qui sera utilisée.

Schéma 49. Accès au squelette des crinanes par réaction d’hydroamination d’amine primaire.

Parmi les différents alcaloïdes de type crinine connus, l’Elwesine 134, ou son épimère l’epi-Elwesine 135 (aussi appelée Dihydrocrinine) ont retenu notre attention. En effet, ces composés ont fait l’objet de très peu d’études, aucune synthèse énantiosélective n’ayant été décrite à ce jour. Par ailleurs leurs activités biologiques ont été peu évaluées. D’un point de vue rétrosynthétique (Figure 8), le dernier cycle de l’alcaloïde pourrait être formé par une réaction de Pictet-Spengler sur l’intermédiaire 136, réaction souvent employée en étape finale de la synthèse de ce type d’alcaloïdes.40 Cet intermédiaire 136 pourrait être obtenu après hydratation régio- et stéréosélective de la double liaison présente dans le squelette de l’amine allylique 137, obtenue lors de la réaction d’hydroamination diastéréosélective développée au laboratoire. Le précurseur de cette amine allylique est un cyclohexa-2,5-diène symétrique.

- 37 -

40 Schkeryantz, J. M.; Pearson, W. H. Tetrahedron 1996, 52, 3107-3116.


Figure 8. Schéma rétrosynthétique de l’Elwesine ou épi-Elwesine.

Ce schéma de synthèse semble raisonnable et la synthèse de l’Elwesine ou épi-Elwesine parait accessible assez rapidement à partir du cyclohexadiène 139.

- 38 -


- 39 -

III. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes : acquis du laboratoire La première étape de la synthèse consiste en la préparation du précurseur d’hydroamination : le cyclohexadiène 139 (Figure 8). Celui-ci comporte un carbone quaternaire porteur d’une chaîne éthylamine et d’un cycle aromatique substitué par un groupement 3,4-méthylènedioxyle. La méthode de choix pour accéder à ces squelettes est la réaction de Birch, qui permet de synthétiser rapidement, à partir de composés aromatiques, les cyclohexadiènes souhaités. La version alkylante de cette réaction permet en une seule étape de former le diène-1,4 mais également le carbone quaternaire.

III-1. Acquis du laboratoire – Réaction de Birch alkylante.

La réaction de Birch alkylante a été largement développée pour la réduction de cycles benzéniques porteurs de substituants donneurs ou attracteurs car la régiosélectivité est assez facile à prévoir. Cependant, elle est beaucoup plus difficile à mettre en œuvre sur des composés biaryliques. La présence d’un second cycle aromatique pose des problèmes de régiosélectivité et la prédiction des résultats devient alors délicate. Cette réaction a été étudiée au laboratoire sur des composés biaryliques substitués sur l’un ou sur les deux cycles aromatiques. Le mécanisme de cette réaction débute par un transfert d’électron sur l’aryle pour donner le radical anion 141. Dans les réactions étudiées au laboratoire, aucun alcool n’est ajouté à la réaction, la deuxième étape est donc un second transfert d’électron qui réduit le radical anion 141 en dianion 142. Ce dianion très basique est alors protoné in situ par l’ammoniac et l’anion benzylique 143 est formé. C’est cet anion benzylique qui est la clé de la réussite de l’alkylation. Il doit avoir une durée de vie suffisante pour que l’alkylation ait lieu. S’il est trop basique, il sera protoné par l’ammoniac conduisant au produit réduit 144. Si sa basicité est modérée, l’alkylation peut alors avoir lieu pour donner le diène 145.


NH3

E +

Schéma 50. Mécanisme de la réaction de Birch sur les biaryles.

Cette réaction est très efficace pour obtenir des cyclohexadiènes substitués, de type bis éther d’énol méthylique 147. Les deux groupements méthoxy orientent totalement la réduction sur le cycle sur lequel ils sont présents. Ainsi, la réaction est assez générale et permet d’obtenir, avec de bons rendements, les composés cyclohexadiéniques 148 à 151 avec des groupements aromatiques diversement substitués.

Schéma 51. Réaction de Birch alkylante développée au laboratoire.

Cependant l’utilisation de la réaction d’hydroamination dans notre synthèse totale, impose l’emploi d’un cyclohexadiène nu. La réaction de Birch alkylante sur ce type de substrat est moins efficace et moins générale (Schéma 52).

- 40 -


Schéma 52. Accès aux cyclohexadiènes nus par réaction de Birch alkylante.

Le problème vient de la présence de groupements donneurs en position ortho ou para sur le noyau aromatique. Par exemple, avec le substrat porteur d’un groupement méthylenedioxyle 157, la réaction entraîne la perte du groupement donneur en position para et donne accès au dérivé phénolique 158 et au composé réduit et alkylé correspondant 159 (Schéma 53). De la même manière, pour le composé porteur d’un groupement 3,5-diméthoxyphényle 160, la réaction entraîne la perte du groupement méthoxyle en position para.

Schéma 53. Perte du groupement méthoxyle en para.

- 41 -


Les groupements donneurs en position ortho sur les aromatiques donnent le même type de réactivité. Par exemple, avec le groupement méthylènedioxyle en position ortho et méta, la réaction de Birch alkylante entraîne la formation du dérivé phénolique réduit 163 avec un rendement de 27% et une forte proportion de produit de départ.

Schéma 54. Réaction de Birch alkylante des aromatiques substitués en ortho.

Cependant avec une fonction aniline protégée par un groupement très électroattracteur, qui permet la délocalisation de l’anion benzylique formé, la réaction de Birch alkylante permet d’accéder avec un bon rendement (70%) au composé réduit et alkylé 165. Un groupement Boc n’étant pas suffisamment électroattracteur, c’est en utilisant le groupement éthylsulfonyle plus électroattracteur que la réaction est possible.

Schéma 55. Réaction de Birch alkylante avec une fonction aniline protégée en position ortho.

Dans les alcaloïdes d’Amaryllidaceae, nombre de molécules contiennent un groupement donneur en position para. Dans l’optique d’une synthèse totale, il est donc apparu nécessaire de mettre au point une approche générale à la synthèse de ces cyclohexadiènes, complémentaire de la réaction de Birch alkylante. Ceci afin de pouvoir accéder aux groupements aromatiques présents dans les alcaloïdes de type Crinine.

- 42 -


III-2. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes porteurs de noyaux aromatiques substitués par des groupements oxygénés et azotés.

En vue d’appliquer les méthodologies de désymétrisation développées au laboratoire à la synthèse d’alcaloïdes d’Amaryllidaceae, nous avons réfléchi à une méthode d’accès générale aux cyclohexadiènes porteurs de cycles aromatiques substitués en position ortho, méta et para par des groupements oxygénés et azotés. Le plan rétrosynthétique Figure 9 a été mis au point.

Figure 9. Analyse rétrosynthétique.

Les diènes de type 166 pourraient être formés à partir des dicétones correspondantes 167, elles-mêmes obtenues par alkylation des dicétones arylées 168. Enfin, les dicétones de type 168 seraient formées par arylation de la dicétone cyclique 169.

III-2 1. Installation du carbone quaternaire.

III - 2. 1. i Arylation.

Afin de former le carbone quaternaire, deux étapes sont nécessaires, la première est l’arylation de la dicétone cyclique 169, suivie d’une seconde étape d’alkylation en α des cétones. L’arylation en présence d’aromatiques substitués en position ortho est l’étape la plus difficile à réaliser puisque la demande stérique est très importante. Elle sera donc réalisée en premier, avant l’étape d’alkylation. Différentes méthodes permettent la formation de cétones α-arylées. La substitution nucléophile aromatique est la plus ancienne, mais un ou plusieurs groupements électroattracteurs doivent être présents sur l’arène pour que la réaction soit efficace ( 41Schéma 56).

41

- 43 - Burnett, J. F.; Zahler, R. E. Chem. Rev. 1951, 49, 273-412.


Schéma 56. Substitution nucléophile aromatique. . 42

La réaction d’un benzyne substitué avec un énolate est aussi une méthode d’accès aux cétones arylées, mais cette réaction n’est pas souvent régiosélective.43

44La substitution radicalaire nucléophile permet d’accéder à ces structures. De plus, les halogénures d’alkyles neutres mais aussi ceux substitués par des groupements électrodonneurs ou accepteurs peuvent être utilisés. Cependant le choix du solvant est limité puisqu’il ne doit pas posséder d’atome d’hydrogène pouvant être abstrait par un radical aryle (NH3, DMSO, CH3CN). De plus, si l’énolate possède des hydrogènes en position β, ils peuvent de la même façon être abstrait par le radical aryle et donner l’arène réduit et non la cétone arylée. Enfin, la régiosélectivité est généralement assez faible (pour la 2-butanone par exemple, la sélectivité est seulement de 1 à 3 pour 1 en faveur de la substitution sur le carbone secondaire). Un exemple de substitution nucléophile radicalaire sur un composé β-dicarbonylé a été reporté en 1991 à partir du diazosulfide 171.45 Après 22 heures d’irradiation le composé arylé 173 est obtenu avec un bon rendement.

Schéma 57. Substitution nucléophile radicalaire.

En 1979 la synthèse photochimique des dicétones arylées 175 à 177, a été décrite à partir du diazo 174.46

42 Solé, D; Bosch, J.; Bonjoch, J. Tetrahedron. 1996, 52, 4013-4028. 43 Kessar, S. V. In Comprehensive Organic Synthesis: Trost, B. M., Fleming, I., Semmelhack, M. F., Eds.; Pergamon

Press: New York, 1991; Vol. 4, Chapter 2.3. 44 Bunnett, J. F.; Kim, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7463-7464. 45 Dell'Erba, C.; Novi, M.; Petrillo, G.; Tavani, C.; Bellandi, P. Tetrahedron 1991, 47, 333-342. 46

- 44 - Wheeler, T. N. J. Org. Chem. 1979, 44, 4906-4912.


Schéma 58. Synthèse photochimique de 2-aryl-1,3-cyclohexanediones.

Lors de ces réactions, un effet ortho-directeur du groupement alkyl est observé. Un mécanisme est proposé afin de rationaliser cette observation (Schéma 59). L’irradiation directe du diazo 174 entraîne la formation du produit de réarrangement de Wolff. Cependant, son irradiation en présence de benzophénone permet vraisemblablement la formation du céto-carbène 179 à l’état triplet. Cette espèce est alors assez électrophile pour réagir avec un composé aromatique selon un mécanisme d’abstraction d’hydrogène puis recombinaison radicalaire. Les rendements obtenus restent toutefois modestes (32 à 52%) et seuls des substituants alkyles sont présents sur les aromatiques mis en jeu.

- 45 -


Schéma 59. Mécanisme de la réaction photochimique.

Un grand nombre d’autres réactifs ont été développés pour réaliser cette transformation efficacement, mais leur synthèse n’est pas pratique et leur utilisation a été très peu développée (sels de diaryl iodonium,47 48 49 organobismuth, organoborane, etc...). Cependant, une réaction d’arylation de la dicétone méthylée 183 par le 1,3-diméthoxybenzène a été décrite en 1994.50 En présence d’iode (III), le produit arylé 185 est obtenu avec un rendement modeste de 45% (Schéma 60).

O O

OMe

OMe

PIFA, ta

(CF3)2CH2OH45%

O OMe

MeO

OMe

183 184 185

Me

Schéma 60. Substitution nucléophile initiée par l’iode (III).

Les études mécanistiques ont montré que la réaction ne procède pas via une espèce diaryl iodonium, comme généralement dans ce type de réaction, mais via l’espèce radical cation 188.

47 Varvoglis, A. Synthesis 1984, 9, 709 – 726. 48 Finet, J. P. Chem. Rev. 1989, 89, 1487-1501. 49 Brown, H. C.; Vander-Jagt, D. L.; Vander Jagt, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6850-6852. 50

- 46 -

Kita, Y.; Tohma, H.; Hatanaka, K.; Takada, T.; Fujita, S.; Mitoh, S.; Sakurai, H.; Oka, S. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3684-3691.


Schéma 61. Mécanisme passant par la formation d’un radical cation.

Afin de diversifier les substrats utilisables dans ce genre de réactions, des réactions catalysées par des métaux de transition ont été développées.

51Des couplages au cuivre ont été décrits, cependant dans la plupart des cas, le cuivre doit être utilisé en quantité stœchiométrique. De plus l’halogénure d’aryle doit souvent être activé par la présence d’une fonction acide carboxylique en α de l’halogène. La réaction d’arylation de cétone pallado-catalysée à partir d’aryles iodés ou bromés a été largement étudiée à partir de 1997, conjointement par Buchwald et Hartwig.52 Des études mécanistiques ainsi que l’utilisation de nouveaux ligands ont permis d’élargir la gamme d’application de cette réaction.53 La découverte de ligands encore plus efficaces a ensuite permis le couplage de chloroarènes.54 Nolan et al. ont également développés des ligands de type carbènes N-hétérocyclique qui permettent une catalyse générale des réactions d’arylations mais aussi de Suzuki-Miyaura et de déhalogénation.55

Cependant, les arylations de dicétones cycliques sont assez peu documentés. Deux exemples de réactions catalysées par les métaux de transition ont été récemment décrits. Le premier, développé par Buchwald en 2000 (Schéma 62)(b) met en jeu le couplage pallado-catalysé de la dicétone cyclique 169 avec l’aryle bromé 190.

51 Lindley, J. Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456. 52 (a) Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108-11109. (b) Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Am.

Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383. 53 (a) Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478. (b)Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.;

Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370 et references citées. (c) Rutherford, J. L.; Rainka, M. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15168-15169. (d) Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 234-245. (e) Ehrentraut, A.; Zapf, A.; Beller, M. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 209-217. (f) Churruca, F.; SanMartin, R.; Tellitu, I.; Domínguez, E. Tet. Let. 2006, 47, 3233-3237. (g) Brenstrum, T.; Clattenburg, J.; Britten, J.; Zavorine, S.; Dyck, J.; Robertson, A. J.; McNulty, J.; Capretta, A. Org. Lett. 2006, 8, 103-105.

54 (a) Andreas Ehrentraut, A. Z. M. B. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 209-217. (b) Tewari, A.; Hein, M.; Zapf, A.; Beller, M. Tetrahedron 2005, 61, 9705-9709.

55

- 47 -

(a) Viciu, M. S.; Germaneau, R. F.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2002, 4, 4053-4056. (b)Viciu, M. S.; Kelly, R. A.; Stevens, E. D.; Naud, F.; Studer, M.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2003, 5, 1479-1482. (c) Navarro, O.; Marion, N.; Oonishi, Y.; Kelly, R. A.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2006, 71, 685-692. (d) Marion, N.; Ecarnot, E. C.; Navarro, O.; Amoroso, D.; Bell, A.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2006, 71, 3816-3821.


OOPd(OAc)2 (1 mol%)

K3PO4, THF, 80°C, 15h.

Br(tBu)2P OO

19184%(2.2 mol%)

169190

Schéma 62. Première arylation intermoléculaire de dicétone pallado-catalysée.

Le mécanisme général de cette réaction comprend trois étapes : L’addition oxydante de l’halogénure d’aryle sur le Pd(0) pour former le complexe 192. La substitution de l’halogénure par l’énolate nucléophile 194. Une élimination réductrice qui donne le composé souhaité 195.

LnPd(0)

LnPdAr

R

OR1

R2

Base

LnPdXAr

R

O

H R2

R1

Base

MX

R

OR1

R2

R

OLnArPd

R1 R2

ArXR

OAr

R1 R2additionoxydante

éliminationréductrice

substitutionde ligand

LnArPd

192

193

194

195

X

Figure 10. Mécanisme de la réaction d’α-arylation pallado-catalysée.

Lors de ces réactions, la sélection du ligand et de la base est très importante. Leur choix dépend de l’halogénure d’aryle et de la cétone. Pour certains substrats très réactifs, l’utilisation d’un ligand n’est pas nécessaire pour obtenir le produit avec un bon rendement. La phosphine utilisée dans le cas de l’arylation de la dicétone cyclique 169 est à la fois riche en électrons et très encombrée, ce qui facilite l’addition oxydante et l’élimination réductrice respectivement. Le groupement biphényle présent sur cette phosphine permet la stabilisation du complexe de palladium et facilite également l’étape d’élimination réductrice. La base utilisée (K PO3 4) est faible, son pKa est légèrement plus élevé que celui de la dicétone (12 et 10.3 respectivement). Dans certains cas de cétones aliphatiques, cette base a également pu être utilisée, suggérant une activation de la cétone par chélation avec le palladium.

- 48 -


Un autre exemple d’arylation de la dicétone 169, cette fois-ci catalysée au cuivre (I) en présence de L-Proline, a été reporté en 2005, utilisant des aryles iodés ( 56Schéma 63).

I

OMeO O

CuI (10 mol%)L-proline (20 mol%)

K2CO3, DMSO90°C, 14h.

78%

O O

OMe

169

196197

Schéma 63. Arylation de dicétone cyclique catalysée au cuivre (I). Cette réaction est un couplage de type Ullmann, le mécanisme de cette réaction n’est pas totalement élucidé, mais celui présenté Schéma 64 est néanmoins généralement accepté.

Schéma 64. Mécanisme proposé pour le couplage de type Ullmann.

La réaction passe d’abord par l’addition du cuivre sur le nucléophile pour former un complexe de type 199. Après une étape d’addition oxydante, le complexe de Cu(III) 200 est obtenu. Le produit 201 est obtenu après élimination réductrice qui régénère également le Cu(I). L’arylation de l’acetylacétone et du cyanoacétate d’éthyle est également décrite avec différents aromatiques iodés riches ou pauvres en électrons, cependant aucun d’eux ne comporte un substituant en position ortho, reflétant la difficulté d’accès à ces produits.

56

- 49 - Jiang, Y.; Wu, N.; Wu, H.; He, M. Synlett 2005, 2731-2734.


III - 2. 1. ii Étape d’alkylation.

Après l’étape d’arylation, une seconde alkylation doit être réalisée afin de construire le carbone quaternaire. Le groupement installé lors de cette seconde alkylation doit être hautement fonctionnalisable, afin de permettre une grande diversité de réaction de désymétrisation sur ce type de substrat. Le problème principal lors de cette deuxième étape réside dans le fait que l’équilibre céto-énolique de la dicétone arylée 175 est complètement déplacé vers l’énol. En effet sur le spectre RMN 1H, l’hydrogène noté 1 n’est pas observé (Schéma 65). La O-alkylation pourrait donc être favorisée dans certains milieux.

Schéma 65. Equilibre céto-énolique.

Un exemple de réaction de Michael sur la dicétone méthylée 183 a été développé et a permis d’obtenir avec de bons rendements les composés de C-alkylation 202 et 203.57

Schéma 66. Addition de Michael sur dicétone cyclique.

Sur le même composé, Fuji a réalisé en 1995, une étude de régiosélectivité de l’alkylation en présence de divers électrophiles ( 58Schéma 67).

57 Brooks, D. W.; Mazdiyasni, H.; Grothaus, P. G. J. Org. Chem. 1987, 52, 3223-3232. 58

- 50 - Bedekar, A.; Watanabe, T.; Tanaka, K.; Fuji, K. Synthesis 1995, 1069-1070.


O OMe DBU, LiX

électrophile

THF, reflux

O OMe R

O OMe

R

LiX temps dechauffage

RdtC-alk : O-alk

LiI

LiI

LiBr

LiI

LiI

électrophiles

PhCH2Br

PhCH2Cl

PhCH2I

O

MeOBr

Br

11h

18h

11h

23h

13h

91 : 4

76 : 7

82 : 9

77 : 13

81 : 2

183

Entrées

1

2

3

4

5

ProduitsC-alk : O-alk

204 : 205

204 : 205

204 : 205

206 : 207

208 : 209

Schéma 67. C vs O-alkylation de la 2-méthyl-1,3-cyclohexanedione. Les réactions sont réalisées en présence de DBU au reflux du THF avec un sel de lithium comme additif. Il est montré que l’iodure de lithium est ici le réactif de choix pour donner les produits de C-alkylation quasi exclusivement. Une méthodologie en deux étapes a été utilisée par Bonjoch et al. pour la synthèse du précurseur des alcaloïdes de la famille des Strychnos.59 La première étape est une O-alkylation en présence de bromure d’allyle, et de carbonate de potassium dans l’acétone suivi d’un réarrangement thermique pour obtenir le produit de C-alkylation 210. Même si les rendements sont bons, cette méthode requière deux étapes de synthèse.

Schéma 68. Allylation en deux étapes.

L’alkylation allylique semble également une méthode envisageable pour additionner un groupement allyle. Une approche en milieu hétérogène en présence de palladium sur charbon a été développée au laboratoire et a permis l’allylation de composés dicarbonylés cycliques tel que l’acide de Meldrum 212 ( 60Schéma 69). 59 (a) Solé, D.; Bonjoch, J. Tet. Let. 1991, 32, 5183-5186. (b) Solé, D.; Bonjoch, J. Tetrahedron 1996, 52, 4013-4028. 60

- 51 - Felpin, F. X.; Landais, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 6441-6446.


Schéma 69. Alkylation allylique pallado-catalysée.

Cette méthode économique utilise l’eau comme solvant et permet d’obtenir le composé dialkylé 214 avec un très bon rendement. Cependant aucun essai n’a été réalisé sur un composé dicarbonylé monosubstitué.

III - 2. 1. iii Résultats

Afin de synthétiser les dicétones dialkylées nous nous sommes tout d’abord intéressés à l’arylation pallado-catalysée développée par Buchwald.(b) La réaction de la 1,3-cyclohexanedione 169 avec l’aryle bromé 190 présentée Schéma 62 a tout d’abord été reproduite dans les conditions décrites, mais le rendement obtenu est seulement de 54%. Les différents aromatiques représentés Schéma 70 ont été testés. Dans tous les cas, la réaction est très efficace, la disparition du produit de départ est totale et seul le produit souhaité est formé. Cependant, les rendements en produits isolés ne sont pas satisfaisants. Sachant que notre objectif est de former un centre quaternaire, les bruts réactionnels de ces réactions ont été utilisés dans l’étape suivante d’alkylation afin de supprimer l’étape de purification qui entraîne vraisemblablement une perte de produit. Les rendements seront donc indiqués plus loin dans la discussion.

Schéma 70. Groupements aromatiques utilisés lors de l’arylation pallado-catalysée

Des groupements aromatiques substitués en position ortho ont ensuite été testés dans les mêmes conditions réactionnelles.

- 52 -


O O

XR

Pd(OAc)2 (2 mol%)K3PO4, THF, 80°C, 15h.

(tBu)2P

(4 mol%)

O OR

Entrées Produits, X R temps de réaction Produits, Rdt

1

2

3

219, Br

220, I

221, Tf

CN

OMe

OMe

5 jours

15 h.

24 h.

222, -

223, -

223, -

169

Schéma 71. Réactions d’arylation avec des groupements aromatiques substitués en ortho.

Cependant avec le 2-bromobenzonitrile 219, après cinq jours au reflux du THF, aucune trace du produit désiré n’est observée. En utilisant le 2-iodoanisole 220, plus réactif, les produits de départ ne sont pas consommés. Avec le triflate correspondant 221, aucune réaction n’est observée non plus. La réaction pallado-catalysée ne semble pas permettre l’introduction de groupements aromatiques substitués en ortho. Ce résultat peut être dû à un encombrement stérique trop important apporté par ce substituant. Pour des raisons économiques, nous nous sommes ensuite tournés vers la version catalysée au cuivre en présence de L-proline. Comme pour le palladium, nous avons tout d’abord reproduit la réaction décrite Schéma 63 puis testé d’autres halogénures d’aryles différemment substitués.

- 53 -


I

OMe

I

O OCuI (10 mol%)

L-proline (20 mol%)

K2CO3, DMSO90°C, t

O OAr

ArI temps deréaction

14h

48h.

4 jours

48h.

IOMe

59% (78%)

98%

13%

Entrées

1

2

3

4

Produits

197

175

223

I

OMe

OMe

-226

169

196

224

220

225

rdt (lit.)

Schéma 72. Arylation catalysée au cuivre.

La réaction reproduite nous permet d’obtenir le composé 197, précédemment décrit, avec un rendement de 59%. L’iodobenzène 224 donne accès au composé arylé 175 avec un très bon rendement de 98%. Avec le 2-iodoanisole 220, un rendement de 13% du produit souhaité 223 est obtenu après 4 jours de chauffage à 90°C dans le DMSO (entrée 3). Cependant avec l’aryle iodé 225 plus encombré et possédant deux groupements donneurs (entrée 4), aucune trace de produit d’arylation n’est obtenue après 48 heures de chauffage à 90°C. Même si avec ce couplage, 13% de produit possédant un groupement méthoxy en ortho sont obtenus, ceci n’est pas un résultat satisfaisant. Nous avons donc voulu tester les ligands de type carbènes N-hétérocycliques développés par Nolan qui semblent très réactifs dans des réactions telles que l’arylation pallado-catalysée.L’arylation de la 1,3-cyclohexanedione 169 en présence de 2-bromoanisole 227, de tert-butylate de sodium dans le toluène a donc été réalisée avec différents ligands, fournis par le groupe du Pr. Nolan.

- 54 -


Schéma 73. Arylation pallado-catalysée en présence des ligands de Nolan.

Cependant, quel que soit le ligand utilisé 228 à 232, aucune trace du produit souhaité n’a été observée lors des différents essais réalisés.

- 55 -

La méthode à l’iode hypervalent procédant via un radical cation a également été employée.50

Schéma 74. Iode hypervalent.

Le groupement tert-butyle présent sur l’aromatique a été utilisé afin d’orienter la réaction en position 1. En effet, avec seulement des groupements méthoxy, les positions 1 et 2 sont réactives. Cependant après 15 minutes (conditions décrites) ou 12 heures d’agitation, les produits de départ ont été récupérés intégralement. Enfin, nous nous sommes intéressés aux substitutions radicalaires initiées photochimiquement (Schéma 75). Les diazosulfides ont été synthétisés à partir des anilines correspondantes comme décrit dans la littérature puis le mélange Z/E a été mis en réaction avec le sel de potassium de la dicétone 169. Seule une faible proportion du composé arylé 198 comportant une fonction cyano en position ortho a été obtenue. Avec le groupement méthoxyle donneur, seul le diazo Z de départ a été


récupéré à la fin de la réaction, en présence de traces du produit d’addition du radical SPh sur la dicétone 145.

Schéma 75. Arylation par substitution nucléophile radicalaire.

Pour la réaction d’arylation, nous avons donc finalement opté pour la catalyse au cuivre quand les aryles iodés étaient disponibles, ou la réaction de Buchwald-Hartwig pour les autres composés. Nous avons ainsi pu synthétiser différentes dicétones arylées comportant des groupements aromatiques donneurs (Schéma 76, les rendements ne sont pas indiqués car dans la plupart des cas le brut réactionnel a été utilisé directement dans l’étape suivante). Cependant aucune solution satisfaisante n’a été trouvée pour les aromatiques substitués en position ortho par des groupements donneurs.

Schéma 76. Dicétones arylées synthétisées.

En ce qui concerne l’étape de seconde alkylation de la dicétone arylée, nous nous sommes tout d’abord intéressés à la réaction de Michael avec l’acrylate de méthyle. Plusieurs bases ont été testées, malheureusement chacune d’entre elles nous a conduit à la récupération du produit de départ (Schéma 77).

- 56 -


Schéma 77. Tentative d’alkylations de dicétones arylées.

Une étude identique à celle de Fuji a été menée afin d’étudier la régiosélectivité des réactions d’alkylations. La réaction test consistait à additionner le bromure d’allyle à la dicétone arylée 191, en utilisant comme base la DBU dans le THF.

O ODBU, THF, AllBr

80°C, 18h, additifO O O O

1 LiBr 35 : 65

2 NaI 43 : 57

3 KI 50 : 50

entrée additif

241 242175

C-alkylation O-alkylation

Schéma 78. Influence des additifs sur l’alkylation de Fuji.

La régiosélectivité obtenue avec le bromure d’allyle est plutôt faible dans les conditions employées. Dans notre cas, c’est l’iodure de potassium et non de lithium (qui favorise généralement la C-alkylation), qui nous donne le meilleur résultat, mais avec une proportion de seulement 50 : 50. Nous avons ensuite varié les solvants de réaction afin d’améliorer ce rapport.

- 57 -


DBU, KI , AllBr

80°C, 18h, solvant

1 THF 50 : 50

2 CH3CN 50 : 50

3 Toluène 80 : 20

entrée solvant C-alkylation O-alkylation

O O

175

O O O O

241 242

Schéma 79. Influence du solvant sur l’alkylation de Fuji.

La régiosélectivité de la réaction est faible lors de l’utilisation du THF ou de l’acétonitrile mais augmente significativement (80:20) dans un solvant apolaire comme le toluène. Nous avons donc utilisé ces conditions optimisées et fait varier les électrophiles.

DBU, KI , Toluène

80°C, 18h, E+

243, 5 : 244, 95

241, 80 : 242, 20

245, 0 : 246, 100

Br CO2Et

Br

Cl OMe

entrée électrophile C-alkylation O-alkylation

O O

175

O OR

O OR

1

2

3

Schéma 80. Influence de l’électrophile sur la régiosélectivité de l’alkylation. Malheureusement la régiosélectivité de cette réaction n’est pas généralisable, et la réaction en présence de MOMCl ou du 2-bromoacétate d’éthyle entraîne la formation quasi-exclusive du produit d’O-alkylation. La présence d’un groupement aromatique sur le carbone quaternaire apporte de l’encombrement stérique et les propriétés électroniques sont totalement différentes de celles d’un groupement méthyle, modifiant ainsi totalement la réactivité du système. Les résultats obtenus dans la littérature ne sont donc, en aucun cas, transposables à notre système.

- 58 -

Chapitre 2. Réaction d’Hydroamination - Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine 61Le passage par une énamine de Stork puis l’alkylation de celle-ci avec différents électrophiles

a alors été envisagé (Schéma 81).

Schéma 81. Enamine de Stork.

L’énamine a été formée au reflux du benzène puis utilisée sans purification dans l’étape d’alkylation. Cependant que ce soit avec l’acrylate de méthyle ou le 2-bromoacétate d’éthyle, l’énamine de départ 247 est récupérée inchangée en fin de réaction. Des résultats plus satisfaisants ont été obtenus en utilisant la réaction d’allylation catalysée au palladium (Schéma 82). Alors que la réaction homogène, en présence de [Pd(allyl)Cl2]2 et du ligand dppe, donne le produit allylé 226, avec un rendement de seulement 17%, la version hétérogène en présence de Pd/C, de triphénylphosphine dans le toluène donne le produit désiré avec un rendement de 70%. Il s’est avéré que le solvant ainsi que la température de réaction jouaient un rôle crucial lors de cette étape. En effet quand la réaction est réalisée dans un mélange eau/DME, comme reporté, seule la formation du produit dialkylé avec un faible rendement est observée. De plus, en augmentant la température (reflux du toluène), un mélange de C- et O-alkylation est obtenu (Schéma 82).

61

- 59 -

(a) Stork, G.; Shiner, C. S.; Cheng, C. W.; Polt, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 304-305. (b) Ishikawa, T.; Uedo, E.; Tani, R.; Saito, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 186-191.


Schéma 82. Allylation pallado-catalysée.

Comme indiqué précédemment, la réaction d’allylation a été effectuée sur le brut réactionnel de la réaction d’arylation. Les dicétones ont été obtenues avec de très bons rendements pour les différents groupements aromatiques utilisés (Schéma 83).

- 60 -


ArOO

OO

2. Pd/C, PPh3, AllOAc70°C, toluène, 12h.

temps de réaction1ère étapeentrée ArBr X, Rdt (2 étapes)

(t-Bu)2P

1. Pd(OAc)2, K3PO4ArBr, THF, 80°C

BrOMe

OMe

BrOMe

Br

Br

OO

Br

1

2

3

4

5

12h.

24h.

24h.

12h.

12h.

249, 96%

248, 82%

250, 71%

241, 83%

251, 83%

169X

Schéma 83. Synthèse des dicétones comportant un carbone quaternaire en deux étapes.

Certaines dicétones dialkylées ont également été synthétisées en utilisant le couplage de type Ullmann dans une première étape, puis l’alkylation allylique pallado-catalysée. Dans cette séquence, une purification après la première étape est nécessaire. Les rendements obtenus sont indiqués Schéma 84.

- 61 -


Schéma 84. Synthèse des dicétones dialkylées par couplage au cuivre.

Cette méthode de couplage est donc envisageable mais donne en général des rendements inférieurs à la réaction pallado-catalysée. De plus, les aromatiques iodés s'ils sont commerciaux sont en général plus onéreux que leurs équivalents bromés.

III-2 2. Accès aux diènes.

Différentes transformations permettent la réduction d’une dicétone en diène 1,4. La réaction de Shapiro par exemple permettrait, après formation d’une dihydrazone, d’accéder au diène en une seule étape ( 62Schéma 85).

Schéma 85. Transformation des dicétones en diènes par réaction de Shapiro.

La seconde méthode consiste en la réduction des deux cétones suivie d’une double déshydratation. Cependant, cette réaction en milieu acide est très difficile et il est préférable d’activer les deux alcools obtenus sous forme de groupes partants. Une double élimination

62

- 62 - Shapiro, R. H.; Lipton, M. F.; Kolonko, K. J.; Buswell, R. L.; Capuano, L. A. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 1811-1814.

Chapitre 2. Réaction d’Hydroamination - Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine 63fournit ensuite les diènes souhaités 253-257 (Schéma 86). La séquence est alors assez longue

puisqu’elle comprend 3 étapes de synthèse.

Schéma 86. Formation des diènes 253-257 par une séquence réduction – activation – élimination.

Une autre voie de synthèse, plus courte, serait la transformation de la dicétone en bis-triflate de vinyle, puis la réduction de celui-ci pour donner le diène 1,4 (Schéma 87).

Schéma 87. Formation du diène 1,4 à partir de la dicétone.

III - 2. 2. i Réaction de Shapiro.

64La formation de l’hydrazone 266 a été reportée récemment dans la littérature. La structure de la

cétone cyclique engagée dans cette réaction est proche de celle de notre système. De plus, comme dans notre cas, un carbone quaternaire est présent en α de la cétone et le rendement obtenu est très satisfaisant.

Schéma 88. Formation de l’hydrazone 266.

Dans notre cas la problématique est cependant différente puisqu’il nous faut accéder à la dihydrazone. Nous avons tout d’abord mis en réaction la cétone 248 dans l’éthanol avec la tosyl

63 Jacobson, B. M.; Soteropoulos, P.; Bahadori, S. J. Org. Chem. 1988, 53, 3247-3255. 64

- 63 - Törmäkangas, O. P.; Toivola, R. J.; Karvinen, E. K.; Koskinen, A. M. P. Tetrahedron 2002, 58, 2175-2181.


hydrazide. Cependant, après 24 heures d’agitation à température ambiante, une grande partie du produit de départ est récupéré, et seule une trace de monohydrazone 268 a pu être isolée. Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé au reflux de l’éthanol mais le brut réactionnel est alors compliqué et c’est une nouvelle fois le produit de départ qui est obtenu majoritairement. Enfin, la réaction conduite au reflux du benzène dans un montage Dean-Stark a conduit à la dégradation de la dicétone 248 (Schéma 89).

O O

MeO OMe

TsNHNH2

conditions N N

MeO OMe

NH

TsNH

Ts

248 267

Entrée Conditions Produits

1

2

3

EtOH, ta, 24h.

O N

MeO OMe

NH

Ts

268, traces.

EtOH, refluxtamis moléculaire

248

248 majoritaire

DégradationBenzèneDean-Stark

Schéma 89. Formation de la dihydrazone 267.

L’encombrement stérique présent sur le carbone quaternaire en α des dicétones semble interdire la formation de dihydrazone à partir de nos dicétones, nous nous sommes alors tournés vers la deuxième méthode (Schéma 86).

III - 2. 2. ii Réduction – activation – élimination.

La séquence réduction – activation – élimination a donc été brièvement étudiée sur la dicétone 248. La réduction en présence de NaBH4 nous a permis d’obtenir le diol sous la forme d’un seul diastéréomère. L’activation du diol a tout d’abord été tentée en utilisant un groupement mésylate. Cependant après plusieurs heures d’agitation à température ambiante, la formation de mésylate

- 64 -


n’est pas observée. De même avec le chlorure de tosyle en présence de pyridine, aucune trace du produit désiré n’a été formée

O O

MeO OMe

NaBH4, EtOH

ta, 3h. HO OH

MeO OMe

MsCl, NEt3, DCM

ou TSCl, pyridine RO2SO OSO2R

259

MeO OMe

248 258Schéma 90. Echec de l’activation du diol formé.

Devant ces complications, nous nous sommes orientés vers l’autre voie, qui consiste à former un bis-triflate de vinyle, puis à le réduire (Schéma 87).

III - 2. 2. iii Formation du bis-triflate de vinyle.

La formation du bis triflate de vinyle 270 à partir de la dicétone cyclique 269 a été décrite par Willis en 2001.65 En présence de KHMDS et du réactif de Comins, 270 est obtenu avec un très bon rendement de 81%.

OOMe

Ph1. KHMDS, THF, -78°C

2.

N N(Tf)2

ClOTfTfO

MePh

81%269 270

Schéma 91. Formation d’un bis triflate de vinyle.

Cette réaction a donc été testée sur notre substrat, cependant la formation des bis-triflates de vinyles s’est révélée difficile (Schéma 92).

65

- 65 - Willis, M. C.; Claverie, C. K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5105 – 5107.


Schéma 92. Formation du bis-triflate de vinyle.

En présence de LiHMDS, aucun produit n’est formé, seul le produit de départ 248 est récupéré. Avec KHMDS, une faible proportion de bis-triflate de vinyle et de mono-triflate de vinyle sont formés avec toujours une grande quantité de produit de départ. Les bis-énolates lithiés ou potassés ne réagissent pas efficacement avec le réactif de Comins. De plus, si le temps de réaction est allongé (entrée 4), la dégradation des produits est observée. Le produit souhaité a donc été obtenu avec un rendement isolé maximum de 26%. Le mono-triflate de vinyle 271 a été mis dans les conditions de la réaction afin de voir si la formation du second triflate de vinyle était plus efficace. Cependant, dans ces conditions, 260 est obtenu avec un rendement de seulement 21% (Schéma 93).

Schéma 93. Formation du bis-triflate de vinyle à partir du mono-triflate de vinyle.

- 66 -


Malgré tous nos efforts, nous n’avons pas été capables de former le bis-triflate de vinyle à partir des dicétones cycliques avec un rendement acceptable. Il semble, comme pour les réactions d’alkylation, que la présence du groupement aromatique sur le carbone quaternaire modifie grandement la réactivité du système par rapport à celui décrit dans la littérature. Une autre méthode d’accès à des triflates de vinyle a été développée par Corey à partir d’éthers d’énols silylés ( 66Schéma 94). L’énolate de césium formé réagit avec l’agent triflant pour donner le triflate de vinyle correspondant. De très bons rendements sont obtenus et de plus un bis-triflate de vinyle (276) a été synthétisé par cette méthode.

Schéma 94. Méthodologie développée par Corey pour la transformation d’éther d’énol silylés en triflates. Cette méthodologie a donc été utilisée pour accéder aux bis- triflates de vinyle. Dans un premier temps, les dicétones (241, 248–251) sont transformées en éther d’énol silylés (278–282). Par réaction avec le LDA à -40°C, le bis-énol lithié formé est piégé par le TMSCl. Les bis-éthers d’énols silylés (278–282) sont transformés sans purification en bis-triflates de vinyle (260–264) suivant la méthode de Corey. Ceux-ci sont également utilisés sans purification dans l’étape suivante et les rendements seront donc indiqués dans le paragraphe suivant.

Schéma 95. Synthèse des bis-triflates de vinyle en deux étapes.

66

- 67 - Mi, Y.; Schreiber, J. V.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11290-11291.


III - 2. 2. iv Réduction.

Une méthode de réduction de triflates de vinyle par le palladium en présence d’acide formique a été développée en 1984 sur des stéroïdes ( 67Schéma 96). Cette méthodologie facile à mettre en œuvre, se révèle très efficace et les alcènes sont obtenus avec des rendements élevés (Schéma 96).

OAc

TfO

OAc

90%

OTf

86%

MeO MeO

OTfPd(OAc)2(PPh3)2HCO2H, n-Bu3N

DMF, 60°C, 1-3h.

H

274 275

276 277

278 279 Schéma 96. Réductions de triflates de vinyle pallado-catalysées.

Cette réaction a souvent été utilisée en synthèse totale comme ici dans la synthèse de la (-)-Tubifolin par Mori ( 68Schéma 97).

Schéma 97. Synthèse de la (-)-tubifoline par Mori et al.

Cette méthode a donc été choisie pour la réduction des vinyles triflates 260-264. Les diènes 253-257 ont ainsi été formés à partir des dicétones 241, 248-251 en trois étapes comprenant une seule purification par chromatographie.

67 Cacchi, S.; Morera, E.; Ortar, G. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4821-4824. 68

- 68 - Mori, M.; Nakanishi, M.; Kajishima, D.; Sato, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9801-9807.


Schéma 98. Réduction des bis-triflates de vinyle 253-257.

Les diènes 253-257 ont été obtenus avec de très bons rendements sur les trois étapes (Schéma 99). Seul le composé 254 comportant un substituant 3,4-OMePh conduit à un rendement modeste de 34% (entrée 3). Dans ce cas, un des sous-produits d’une des trois réactions possède un rapport frontal identique à celui du produit souhaité, le rendement en produit isolé pur est donc faible bien que chaque étape soit efficace. Une purification intermédiaire pourrait nous permettre d’obtenir un rendement plus satisfaisant.

Schéma 99. Rendements des diènes obtenus en trois étapes sans purification intermédiaire.

- 69 -


III-2 3. Récapitulatif de la séquence employée.

La séquence définitive de la synthèse des diènes 253-257 est donc composée de 5 étapes avec seulement deux purifications par chromatographie (Schéma 100).

R

OO

1. TMSCl, LDA2. CsF, PhN(Tf)2

3. Pd(OAc)2, PPh3,HCO2H, i-Pr2NEt

R

OO1. Pd(OAc)2, Ligand

K3PO4, ArBr

2. Pd/C, PPh3, AllOAc

entrée R dicétone, Rdt diène, Rdt

1 H 241, 83% 253, 75%

2 3,4-OMe 248, 82% 254, 34%

3 3,5-Me 249, 96% 255, 70%

4 4-OMe 250, 71% 256, 87%

5 3,4-OCH2O- 251, 83% 257, 75%

169241, 248-251 253-257

Schéma 100. Formation des diènes en 5 étapes à partir de la dicétone cyclique 169.

Il est important de noter que le précurseur de l’épi-Elwesine, le diène 257, porteur d’un groupement méthylènedioxyle sur l’aromatique, a lui, été synthétisé en 5 étapes sans aucune purification intermédiaire avec un rendement global de 75% sur les 5 étapes. Avec ce composé disponible, nous avons pu débuter la synthèse totale de l’Elwesine ou de son épimère.

IV. Application de cette méthodologie à la synthèse totale de l’Elwesine ou son épimère.

IV-1. Elwesine et épi-Elwesine

L’Elwesine 134 et l’épi-Elwesine 135 sont deux alcaloïdes d’Amaryllidaceae, isolés en faible quantité de Galanthus elwesii Hook. f., appelé aussi perce neige géant (Giant snowdrop).69 L’alcaloïde principal isolé de cette plante est la Galanthamine.

69

- 70 - Boit, H. G.; Döpke, W. Naturwiss. Unterr. Chem. 1961, 10, 406 – 407.


Schéma 101. Structure de l’Elwesine et épi-Elwesine.

L’Elwesine 134 et l’épi-Elwesine 135 (autrement appelées dihydrocrinine et dihydroépicrinine respectivement) sont deux alcaloides de type Crinine, appartenant à la famille des 5,10b-éthanophénanthridine. Ce sont des composés tétracycliques comportant trois centres stéréogènes dont un carbone quaternaire. Les activités biologiques de ces deux composés n’ont pas encore été étudiées, cependant, celles des alcaloïdes de type Crinine l’ont été très largement. Certains membres de cette famille possèdent des activités anti-cancéreuses, analgésiques, cytotoxiques ou encore anti-bactériennes.70

IV-2. Synthèses décrites

A ce jour, aucune synthèse énantiosélective de l’Elwesine ou de l’épi-Elwesine n’a été décrite. Cependant, ces deux molécules ont été obtenues énantiomériquement pures en 1968 après résolution de la dihydro-oxocrinine 283 à l’aide d’un acide tartrique ( 71

- 71 -

Schéma 102).

70 (a) Abdel-Halim, O. B.; Morikawa, T.; Ando, S.; Matsuda, H.; Yoshikawa, M. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1119-1124. (b)

Ghosal, S.; S. Saini, K.; Razdan, S. Phytochemistry 1985, 24, 2141-2156. (c) (1) Zhang, F.-M.; Tu, Y.-Q.; Liu, J.-D.; Fan, X.-H.; Shi, L.; Hu, X.-D.; Wang, S.-H.; Zhang, Y.-Q. Tetrahedron 2006, 62, 9446-9455.

71 Irie, H ; Uyeo, S. ; Yoshitake, A. J. Chem. Soc. C. 1968, 1802 – 1804.


Schéma 102. Synthèse de l’Elwesine et épi-Elwesine énantiomériquement pures par résolution de la

dihydro-oxocrinine. L’Elwesine ou épi-Elwesine sont obtenues par réduction de la dihydro-oxocrinine énantiomériquement pure 284. La réduction est axiale dans le cas de LiAlH4, et équatoriale dans les conditions de Meerwein-Pondorf, et chacune de ces réactions permet d’accéder exclusivement à l’un des deux composés 134 et 135. Dans les différentes synthèses racémiques de ces deux composés, deux voies générales ont été employées (Schéma 103). La première (approche A) consiste en la construction du squelette 112 comportant les cycles A, B et C de la molécule naturelle, puis la formation dans une dernière étape du cycle D par cyclisation de type Pictet-Spengler. La seconde voie (approche B) passe par la formation du squelette 285 suivie d’une addition de type Michael permettant en fin de synthèse de former les cycles C et D de l’Elwesine ou épi-Elwesine en une seule étape.

Schéma 103. Les deux voies d’accès générales à l’Elwesine et épi-Elwesine.

- 72 -


L’approche B est considérée comme biomimétique puisque le composé 261, (tétrahydrometinoxocrinine) est un produit de dégradation majeur de la Crinine ( 72Figure 11).

Figure 11. Produit de dégradation majeur de la Crinine.

IV-2 1. Approche A.

L’approche A a été utilisée dans les années 1970 par le groupe de Stevens et al. pour donner accès à l’Elwesine et l’épi-Elwesine en 8 étapes. La construction du squelette 290 procède via un réarrangement thermique de la cyclopropylimine 288, catalysé par un acide pour donner la pyrroline 289 suivi d’une cyclisation de méthylvynil cétone.73 Le composé 290 est ainsi obtenu en 5 étapes avec un rendement global de 20%.

OO

CN

OO

H

N

NH4Cl

, 75%

OO

PhN

Ph287 288

289

3 étapes O

OO

NPh

O

H60%

290 Schéma 104. Synthèse totale de l’Elwesine et épi-Elwesine par Stevens et al.

La réduction de 290 par NaBH4 donne un mélange des deux alcools épimériques dans un rapport 3 : 1 en faveur du précurseur de l’épi-Elwesine, alors qu’en présence de H2, Pd/C dans l’i-PrOH, l’autre épimère est formé majoritairement dans un rapport 8 : 1. Les synthèses de l’Elwesine et son épimère sont achevées après déprotection et cyclisation de Pictet-Spengler. Overman a utilisé une méthodologie de cyclisation de (Z)-vinylsilane de type 291 pour accéder au squelette 29 742, en 4 étapes à partir de 287. En présence d’un acide, les (Z)-vinylsilanes cyclisent efficacement car le carbocation intermédiairement formé en β est stabilisé par 72 Sánchez, I. H.; Mendoza, M. T. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3651-3654. 73 (a) Stevens, R. V.; Dupree Jun, L. E. J. Chem. Soc. D: Chem. Commun. 1970, 1585 – 1586. (b) Stevens, R. V.;

DuPree, L. E.; Loewenstein, P. L. J. Org. Chem. 1972, 37, 977-982. 74

- 73 -

(a) Overman, L. E.; Burk, R. M. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5739-5742. (b) Burk, R. M.; Overman, L.E. Heterocycles 1993, 35, 205-225.


hyperconjugaison (ET-17). Les (E)-vinylsilanes ne permettent pas cette réaction, car leur conformation ne permet pas la stabilisation du carbocation.

OO

NSiMe3

CF3CO2H

MeCN, 82°C85%

NH

OO

OO

CN

3 étapes

NH

SiMe3

NH

SiMe3

Ar Ar

287 291 292

ET-14 ET-15 Schéma 105. Synthèse d’Overman et al.

Cette méthode a été utilisée pour la synthèse de l’épi-Elwesine qui a été obtenue après oxymercuration suivie d’une cyclisation de Pictet Spengler. L’épi-Elwesine est synthétisée en six étapes à partir de 287 avec un rendement global de 28%. Un accès au squelette 295 (approche A) par une réaction de cyclisation radicalaire de dichloroacétamides 294 a aussi été développé ( 75Schéma 106). 294 est obtenu en 4 étapes à partir de 293 avec un rendement global de 57%.

Schéma 106. Synthèse de l’Elwesine par cyclisation radicalaire.

L’étape clé de cette synthèse est la cyclisation radicalaire de 294 en présence de Bu3SnH et d’AIBN. Le radical méthyl carbamoyle substitué par un atome de chlore cyclise de façon 5-exo-trig pour former le cycle C de la molécule puis un second équivalent de Bu3SnH est nécessaire pour la réduction du second atome de chlore. Celui-ci est nécessaire au bon fonctionnement de la cyclisation puisqu’avec un seul chlore sur le produit de départ, celle-ci n’est pas efficace.

75

- 74 - Ishibashi, H.; So, T. S.; Okochi, K.; Sato, T.; Nakamura, N.; Nakatani, H.; Ikeda, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 95-102.


Après réduction de l’amide, déprotection des deux benzyles et cyclisation de Pictet Spengler, l’Elwesine peut être obtenue. Une méthodologie d’alkylation d’aryle cyclohexanones a été également employée suivant l’approche A,76 cependant un grand nombre d’étape est nécessaire à l’achèvement de la synthèse (Schéma 107).

Schéma 107. Alkylation d’aryle cyclohexanones.

77Sanchez a décrit une méthode différente que l’on peut classer dans l’approche A, qui met en

jeu la synthèse du squelette 280 en débutant cette fois-ci par la formation du cycle C suivie de celle du cycle B.

OO

OO

N

OH

CO2Bz

CN

8 étapes

Base

O

OO

NHO CO2Bz

O

H+

NCO2Bz

OO

O

OO

NC

HNCO2Bz

1. DIBAL-H

2. HCl aq.48%

46% (2 étapes)

299

300

302

287

301

Schéma 108. Approche A modifiée.

76 Hoshino, O.; Sawaki, S.; Shimamura, N.; Onodera, A.; Umezawa, B. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2734-2743. 77

- 75 - Sánchez, I. H.; Lopez, F. J.; Flores, H. J.; Larraza, M. I. Heterocycles, 1983, 20, 247-254.


Le cycle C est formé après réduction du nitrile par le DIBAL-H suivie d’une cyclisation pour donner 300 avec un rendement de 48% sur ces deux étapes. Le cycle B est lui formé après addition de la méthylvinyl cétone sur l’hémiamidal 300 suivie par une réaction de Mannich intramoléculaire du composé 301 en milieu acide.

IV-2 2. Approche B.

L’approche B a été moins employée pour la synthèse de ces alcaloïdes. En 1965, une synthèse de 306 a été décrite par Uyeo basée sur cette approche ( 78Schéma 109). Ce squelette est un intermédiaire de la synthèse de l’Elwesine et épi-Elwesine énantiomériquement pures présentée Schéma 102. L’étape clé de cette synthèse est un réarrangement de Schmidt à partir du composé spirocyclique 305. Cependant, ce réarrangement n’est pas sélectif, et les deux régioisomères 306 et 307 sont obtenus en quantité égale, avec des rendements de 50 et 61% suivant l’épimère mis en réaction.

O

CN

OO

O

OAcplusieurs

étapes

NaN3, Cl3CCO2H

60°C, 3h.

OO

NH

OAc

O

O

O

OO

HN

OAc

O

OAc

O

O CO2HPCl5, SnCl2

benzène

1 : 150 à 61%

303 304 305

306 307

Schéma 109. Synthèse des deux épimères 306 et 307 par réarrangement de Schmidt. L’approche B a également été utilisée par Sanchez pour deux synthèses différentes du squelette comportant un cycle à 7 chaînons. La première datant de 1980,79 met en jeu un réarrangement de Curtius suivi par un traitement de l’isocyanate 309 formé par un excès d’acide polyphosphorique pour donner le composé tricyclique 310 (Schéma 110). Celui-ci est obtenu en 13 étapes à partir du pipéronyl nitrile avec un rendement global de 27%.

78 Uyeo, S.; Irie, H.; Yoshitake, A.; Ito, A. Chem. Pharm. Bull. 1965, 13, 427-435. 79

- 76 - Sánchez, I. H.; Mendoza, M. T. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3651-3654.


Schéma 110. Accès à 310 par réarrangement de Curtius et cyclisation.

La deuxième approche développée par Sanchez conduit à une synthèse efficace de l’Elwesine et de son épimère.80 La formation du squelette 315 comportant le cycle à 7 chaînons met en jeu une réaction d’amidoalkylation aromatique de Tscherniac-Einhorn. Le composé 312 est obtenu après condensation de l’amine correspondante avec le formaldéhyde. Une cyclisation thermique en présence d’acide para-toluène sulfonique permet d’accéder au bicycle 313. Le squelette énone spirocyclique 315 est obtenu après déprotection du dithioacétal 313, addition de la méthyl vinyl cétone puis aldolisation intramoléculaire, et déshydratation, avec de bons rendements sur ces différentes étapes.

80

- 77 - Sanchez, I. H.; Lopez, F. J.; Soria, J. J.; Larraza, M. I.; Flores, H. J. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7640-7643.


OO

CN

OO

S

S

NCO2Bn

6 étapes

63%

OH

p-TsOH, benzène

Dean Stark, 20 min.95%

OO

N

S

S

BnO2C

OO

NBnO2C

O

CHO

O Me

1. aldolisation

2. déshydratation

OO

NBnO2C

O

1. déprotection, 85%

2. Base

85% (3 étapes)

311312

313

314 315

Schéma 111. Réaction d’amidoalkylation aromatique.

La déprotection suivie de l’addition-1,4 de l’amine secondaire sur l’énone spirocyclique sont réalisées en une seule étape et permettent l’accès à la dihydrooxocrinine 283 avec un très bon rendement de 92% (Schéma 112).

OO

NBnO2C

O

Me2S, BF3.Et2O

CH2Cl2, ta, 3h3092%

N

OO

O315 283

Schéma 112. Formation des cycles C et D en une étape.

L’Elwesine et l’épi-Elwesine ont été obtenues par réduction de la dihydrooxocrinine 283. Cependant les résultats obtenus par Uyeo lors des étapes de réduction sélective (Schéma 102) n’ont pu être reproduits et chacune des conditions (LiAlH4 ou Meerwein Pondorf) entraîne la formation d’un mélange des deux épimères difficilement séparables. Cependant la réduction par NaBH4 a permis l’accès à l’épi-Elwesine exclusivement, puis une inversion de configuration de l’alcool a permis la synthèse de l’Elwesine.

- 78 -


IV-3. Notre approche

IV-3 1. Hydroamination intramoléculaire diastéréosélective.

Notre approche, comme décrite Chapitre II.II et rappelée ici (Figure 12), est similaire à l’approche A décrite dans le paragraphe précédent. L’étape clé de notre synthèse est la réaction d’hydroamination intramoléculaire diastéréosélective. Cette étape nous permettra de fixer la stéréochimie du premier centre stéréogène, les deux autres étant ensuite construits par rapport à celui-ci. Afin d’accéder au précurseur d’hydroamination, à partir du triène 257 (obtenu avec un rendement global de 75% sur 5 étapes) le groupement allyle doit être transformé afin d’introduire l’auxiliaire chiral dérivé du phényl glycinol.

Figure 12. Rappel du schéma rétrosynthétique envisagé.

La première étape consiste en l’oxydation sélective de la double liaison terminale du triène 257 en aldéhyde ( 81Schéma 113). Le protocole de Johnson-Lemieux est utilisé. Le diol est obtenu avec un rendement de 61% et le brut réactionnel conduisant à l’aldéhyde 316 est utilisé directement dans l’étape suivante.

81

- 79 - Pappo, R.; Allen, J. D.; Lemieux, R.; Johnson, W. J. Org. Chem. 1956, 21, 478-479.


Schéma 113. Oxydation sélective de la double liaison terminale.

L’auxiliaire chiral est installé par une réaction d’amination réductrice. Le brut réactionnel est également utilisé directement dans l’étape suivante car la purification de ces composés par chromatographie entraîne une perte de produit.

Schéma 114. Réaction d’amination réductrice.

La réaction d’hydroamination a donc été testée sur l’intermédiaire 317. L’amine secondaire a été traitée par une quantité sub-stœchiométrique de n-butyllithium et après trois heures d’agitation à température ambiante, le bicyle 318 est obtenu sous la forme d’un seul régio- et diastéréomère avec un rendement de 81% sur les quatre étapes (Schéma 115).

Schéma 115. Réaction d’hydroamination sur le dérivé 317.

Le précurseur d’hydroamination 321 comportant un groupement phényle, accessible plus rapidement par réaction de Birch alkylante, a également été préparé comme précédemment au laboratoire afin de servir de réactif modèle lors des réactions suivantes.

- 80 -


Schéma 116. Séquence équivalente avec un groupement phényle.

IV-3 2. Etapes finales de la synthèse

L'hydratation régio- et diastéréosélective de la double liaison à partir du bicycle 318 suivie de la coupure de l’auxiliaire chiral et enfin la cyclisation de Pictet-Spengler devait nous permettre d’accéder au produit naturel (Schéma 117).

Schéma 117. Dernières étapes de la synthèse.

Dans un premier temps, l’hydroboration nous a semblé la méthode de choix afin d’hydrater la double liaison et d’obtenir le composé souhaité en une seule étape. Le 9-BBN a tout d’abord été utilisé, afin d’orienter l’oxydation sur la position 2, la moins encombrée. Cependant après plusieurs heures d’agitation, tout d’abord à température ambiante puis au reflux du THF, aucune réaction n’est observée et le produit de départ est intégralement récupéré (entrées 1 et 2). Avec le cyclohexylborane ((Chx)

- 81 -

2BH), la même réactivité est observée (entrée 3). Avec BH .SMe3 2, moins encombrant, la réaction procède efficacement mais le régioisomère non-désiré 325 est obtenu quantitativement. Enfin, en utilisant la version catalysée par le rhodium (entrée 5), la réduction de la double liaison est observée.


Lors de l’utilisation de BH .SMe3 2, un seul diastéréomère est obtenu. D’après les analyses NOESY, le cycle à 5 chaînons et l’acétate (formé afin de faciliter la purification) ont une relation syn, conséquence probable d’une chélation de l’amine tertiaire sur le bore préalablement à la réaction d’hydroboration.

Schéma 118. Tentative d’hydroboration du composé 318.

Devant l’échec de la réaction d’hydroboration, nous nous sommes tournés vers l’époxydation suivie de l’ouverture de l’époxyde par un hydrure. En présence de m-CPBA, la formation rapide du N-oxyde est observée, suivie de l’époxydation totalement diastéréosélective de la double liaison sur la même face que le cycle à 5 chaînons. Cette réactivité lors de l’époxydation d’une

- 82 -

Chapitre 2. Réaction d’Hydroamination - Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine 82double liaison en présence d’une amine tertiaire a déjà été observée dans la littérature. Le N-

oxyde est ensuite réduit durant le traitement par des lavages successifs avec du métabisulfite de sodium. L’époxyde 327 est obtenu sous la forme d’un seul diastéréomère avec un rendement de 56% (Schéma 119).

Schéma 119. Epoxydation du composé 297.

La stéréochimie relative de ce composé a pu être déterminée sans ambiguité par l’analyse par diffraction aux rayons X d’un intermédiaire réactionnel. L’époxyde est formé sur la face la plus encombrée du système.83 Une chélation entre le m-CPBA et le N-oxyde formé dans un premier temps, ou l’auxiliaire chiral pourrait peut-être expliquer cette sélectivité, comme dans le cas de l’hydroboration par BH

- 83 -

3.SMe2. Différents hydrures ont été utilisés afin d’ouvrir cet époxyde en position 1 (Schéma 120). L’emploi de LiAlH4 d’abord à température ambiante, puis au reflux du THF ne permet pas l’ouverture de l’époxyde et entraîne la récupération du produit de départ. Le DIBAL-H ne permet pas non plus l’accès à l’alcool souhaité et le produit de départ 327 est de nouveau récupéré. En présence de super hydrure à température ambiante, une dégradation des composés est observée.

82 De Amicis, C. V.; Graupner, P. R.; Erickson, J. A.; Paschal, J. W.; Kirst, H. A.; Creemer, L. C.; Fanwick, P. E. J.

Org. Chem. 2001, 66, 8431-8435. 83 Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370.


Schéma 120. Ouverture de l’époxyde 327.

La réaction d’oxymercuration, utilisée dans la synthèse de l’épi-Elwesine par Overman, sur un intermédiaire cependant différent du nôtre à également été testée sur notre substrat. En présence d’acétate ou de trifluoroacétate de mercure, le produit de départ 318 est toutefois récupéré inchangé (Schéma 121).

Schéma 121. Oxymercuration de 318.

Nous nous sommes ensuite penchés vers la formation d’un sulfate cyclique, généralement utilisé comme substitut d’époxyde et présentant une réactivité accrue.84 La réaction de dihydroxylation sur le substrat modèle 322 ayant déjà été réalisée au laboratoire, c’est celui-ci que nous avons utilisé (Schéma 122).

84

- 84 - Jolly, R. S.; Livinghouse, T. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7536-7538.


Schéma 122. Formation d’un sulfate cyclique.

Le sulfate cyclique 331 a été obtenu avec un rendement modeste de 15% sur les trois étapes, mais ce composé s’est révélé très instable, en effet en présence de CDCl3, sa dégradation est observée, ce qui ne nous a pas permis de l’analyser complètement.

1Aux vues du spectre RMN H du brut réactionnel, nous avons décidé de réaliser cette réaction, suivie de l’ouverture du sulfate cyclique par NaBH4, sans purification intermédiaire afin d’éviter les problèmes d’instabilité. La réaction a cette fois été réalisée sur le composé porteur d’un groupement méthylènedioxyle 318. Cependant avec ce substrat, la dihydroxylation est impossible, et dans les différentes conditions testées, seul le produit de départ est récupéré.

N

OO

K3Fe(CN)6, K2CO3, MeSO2NH2K2OsO4.2H2O, quinuclidinet-BuOH/H2O, ta, 48h.

ADmix , MeSO2NH2t-BuOH/H2O, ta, 4 j.

NPh

OH

OMeOH

OO

conditionsPh

OMe

Conditions Produits, RdtEntrée

1

2

318 332

-

-

Schéma 123. Dihydroxylation de 318.

De brefs essais de réactions d’halogénation et d’hydrosilylation ont également été réalisés sur le composé 318, cependant comme dans les cas précédents, aucune réaction n’a été observée. En présence de l’intermédiaire 318, peu de réactions semblent possibles. Ce manque de réactivité peut être dû à la présence d’une amine allylique tertiaire. En effet, seule l’époxydation en

- 85 -


présence de m-CPBA donne un résultat satisfaisant or cette réaction passe par la formation préalable d’un N-oxyde qui doit changer grandement la réactivité du système. Ce manque de réactivité peut également venir de la présence de l’auxiliaire chiral. Les conditions classiques de déprotection de ce type d’auxiliaire, en présence d’hydrogène et d’un métal (Pd, Pt ou Ni) en quantité catalytique entraîneraient la réduction de la double liaison présente et ne peuvent donc pas être utilisées dans notre cas. Nous ne pouvions donc pas nous affranchir de la présence de l’auxiliaire chiral avant d’avoir fonctionnalisé la double liaison. L’époxyde a donc été utilisé pour la suite de la synthèse comme groupement protecteur de la double liaison afin de pouvoir couper l’auxiliaire chiral par hydrogénolyse (Schéma 124).

Schéma 124. Hydrogénolyse de l’auxiliaire chiral avec protection de la double liaison sous forme d’un

époxyde. L’amine libre 332 est ainsi obtenue par hydrogénation en présence de Pd/C avec un rendement de 89%. Afin d’accéder au produit naturel, l’époxyde doit ensuite pouvoir être ouvert régiosélectivement en position 1 (Schéma 125).

Schéma 125. Ouverture régiosélective de l’époxyde 311.

Pour cette réaction, LiAlH4 a été utilisé car nous pensions qu’une chélation entre l’amine secondaire et le lithium pourrait permettre d’orienter l’ouverture sur la position souhaitée. Cependant en utilisant 1 ou 2 équivalents de LiAlH4 dans le THF, à température ambiante ou au reflux du solvant, aucune réaction n’a été observée. La formation du cycle D a également été envisagée à ce stade, l’ouverture de l’époxyde étant

réalisée dans un second temps. Nous avons donc réalisé la réaction de Pictet-Spengler en

présence de sel d’Eschenmoser dans le THF à 50°C pendant 30 heures (Schéma 126).

- 86 -


Schéma 126. Réaction de Pictet Spengler sur l’intermédiaire 311.

Lors de cette réaction, le produit observé n’est pas celui attendu. 335, produit d’ouverture de

l’époxyde par l’iode, suivie de la réaction de l’alcoolate sur l’imminium intermédiaire est isolé

avec un rendement de 30%. En présence d’un époxyde, la réaction de Pictet Spengler n’est donc

pas envisageable.

Il a donc été envisagé à ce stade de régénérer la double liaison afin d’obtenir un intermédiaire commun à la synthèse d’Overman de l’épi-Elwesine. Une méthode décrite consiste à utiliser PPh 85 et I

- 87 -

3 2, et suivant les solvants utilisés, l’iodohydrine ou directement l’oléfine sont obtenues. L’ajout de zinc en fin de réaction permet généralement de former exclusivement l’oléfine.86

En utilisant le dichlorométhane comme solvant, nous avons pu isoler une iodohydrine avec un rendement modeste de 30%. La position de l’alcool n’a cependant pas pu être établie avec certitude. Après plusieurs essais d’optimisation de cette réaction, il s’est révélé qu’elle n’était pas reproductible. En effet lors des essais suivants, un mélange inséparable des deux iodohydrines 336 et 337 a été obtenu. En ajoutant du zinc en poudre en fin de réaction, dans le dichlorométhane, aucune réaction n’est observée et le produit obtenu est toujours le mélange des deux iodohydrines.

Schéma 127. Formation d’une iodohydrine.

85 (a) Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Chitsazi, M.; Ali Jafari, A. Tetrahedron 2002, 58, 7037-7042. (b) Garcia-Granados,

A.; Lopez, P. E.; Melguizo, E.; Moliz, J. N.; Parra, A.; Simeo, Y.; Dobado, J. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4833-4844. 86 Yu, S.-H.; Chung, S.-K. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2729-2747.


En utilisant le DMF à la place du dichlorométhane, la double liaison est régénérée mais il semble que l’amine réagisse avec le solvant. Le composé obtenu étant instable, sa structure n’a pas pu être totalement élucidée. La réaction du mélange des deux iodohydrines 336 et 337 en présence de zinc en poudre dans le THF ne permet pas non plus la régénération de la double liaison. Le DMF apparaît donc comme le solvant de choix pour cette réaction, et la protection de l’amine semble donc inévitable. Un groupement Boc a donc été introduit in situ lors de l’étape d’hydrogénolyse (Schéma 128).

Schéma 128. Hydrogénolyse et protection in situ de l’amine libérée.

Lors des essais préliminaires sur le précurseur 328, l’amine protégée 338 a pu être obtenue mais avec un rendement de seulement 37%, ne reflétant pas l’efficacité de la réaction. Le brut réactionnel a donc par la suite été utilisé directement pour les essais réalisés sur le précurseur 339. Dans un premier temps l’ouverture de l’époxyde a été testée avec différents hydrures (les essais ont été réalisés sur le composé modèle comportant un groupement phényle).

Schéma 129. Ouverture de l’époxyde en présence d’un groupement Boc sur l’amine.

Lors des essais d’ouverture de l’époxyde sur le composé comportant l’amine protégée par un groupement Boc, quelque soit l’hydrure utilisé, l’ouverture se fait sur la position 2. Ce type

- 88 -

Chapitre 2. Réaction d’Hydroamination - Application à la Synthèse Totale de l’épi-Elwesine 87d’ouverture est en accord avec les règles de Fürst-Plattner, l’ouverture se fait de manière trans-

diaxiale et donne accès au composé 341 dans une conformation chaise. A l’opposé, la configuration bateau déformé du composé 340, résultant de l’attaque en position 1, est défavorisée (Figure 13).

ONAr

HO

H

ArN

OH

H

ArN

H-

ONAr

H-

CO2tBu

CO2tBu

CO2tBu

CO2tBu

340

341

338

338

Figure 13. Ouverture de l’époxyde 338 suivant les règles de Furst Plattner. L’ouverture de l’époxyde ne donnant pas le régioisomère souhaité, la régénération de la double liaison a donc de nouveau été envisagée. Le traitement de 328 par PPh et I3 2 dans le DMF donne le composé 343 avec un rendement de 20% sur les 4 dernières étapes, à partir du produit d’hydroamination 318 (le rendement est de 35% pour le composé modèle 342).

Schéma 130. Régénération de la double liaison.

La déprotection de l’amine en présence d’un excès d’acide trifluoroacétique nous permet d’accéder aux composés 344 et 345. Ce dernier est un intermédiaire connu de la synthèse de l’épi-Elwesine.

87

- 89 - Fürst, A.; Plattner, P. A. Helv. Chim. Acta 1949, 32, 275-283.


Schéma 131. Déprotection de l’amine.

Cette approche représente donc une synthèse formelle de l’épi-Elwesine. Cependant elle-ci n’a jamais été synthétisée énantiomériquement pure. Nous avons donc reproduit les deux dernières étapes de la synthèse d’Overman et al., à savoir une réaction d’oxymercuration, suivie d’une cyclisation de Pictet-Spengler, permettant d’achever la première synthèse énantiosélective de l’épi-Elwesine 135.

[ ]α 25

D

[ ]α 25

D Schéma 132. Accès à l’épi-Elwesine énantiomériquement pure.

Les premières étapes de la synthèse sont très efficaces. Le squelette 318 est obtenu rapidement avec un très bon rendement. Cependant, la présence de l’auxiliaire chiral dérivé du phényl glycinol est problématique pour l’installation de la fonction alcool sur le cycle B. L’utilisation d’une version énantiosélective de la réaction d’hydroamination constituerait une alternative intéressante à ce problème. Ainsi, nous pourrions nous affranchir de l’utilisation d’un auxiliaire chiral, qui semble grandement compliquer l’accès au produit naturel et obtenir directement un composé énantiomériquement pur.

- 90 -


V. Version énantiosélective de la réaction d’hydroamination.

Nous avons donc essayé de développer une version énantiosélective de la réaction d’hydroamination. Dans un premier temps, l’amine 346 a été étudiée comme composé modèle (Schéma 133).

V-1. Amines primaires

Comme nous l’avons vu au paragraphe I-2 2, des conditions ont été mises au point afin de réaliser l’hydroamination de l’amine primaire 346. En présence d’une quantité substœchiométrique (30 mol%) de LDA, après 4 heures d’agitation à température ambiante dans le THF, l’amine homoallylique 347 est obtenue avec un rendement de 80%. Il nous fallait dans un premier temps trouver des conditions nous donnant une réaction « background » moins efficace, qui aurait pu être améliorée par la présence d’un ligand chiral. Nous avons observé que dans le toluène, la réaction est beaucoup moins rapide, après 44 heures d’agitation à température ambiante, le rendement en 347 est de 49% et il reste de l’amine de départ 346. Nous avons donc tout d’abord utilisé ces conditions en ajoutant à la réaction une quantité stœchiométrique de ligand chiral. Cependant, en présence de spartéine 349 ou du diéther 350, aucune réaction n’est observée après 72 heures d’agitation à température ambiante. Le THF a donc été utilisé avec les deux mêmes ligands chiraux, cependant comme dans le cas du toluène, aucune réaction n’a été observée. L’éphédrine N-méthylée 351 a ensuite été testée. En effet, la présence d’une fonction alcool permet généralement une modification de la nature des aggrégats de lithium et ainsi engendrer une réactivité différente de celle observée avec des ligands de type éther ou amine tertiaire tels que 350 ou 349. Avec 30 mol% ou 15 mol% de ligand chiral, aucune réaction n’est observée après 48 heures d’agitation à température ambiante. Le produit souhaité n’a été obtenu qu’après un ajout de 30 mol% de butyllithium 5 minutes après le début de la réaction avec un rendement de 59%. L’excès énantiomérique mesuré par HPLC sur le carbamate 348 est cependant nul. Les différentes réactions ont été réalisées plusieurs fois, en changeant l’ordre d’addition des réactifs, avec notamment un prémixage du LDA et du ligand plutôt que l’addition du LDA sur

- 91 -


une solution d’amine et de ligand. Cependant, aucune amélioration des résultats n’a été observée lors de ces différents modes opératoires.

Ph

NH2

LDA (30 mol%)ligand

conditions

NHPh

N

N

HH

HH

HN

Ph

OH

MeO

Ph

OMe

Ph

ClCO2Et, NEt3,

DCM, rt, 12h.

NPh OEt

O

Entrées Ligands Conditions Rdt (n étapes) ee

1

2

3

4

5

6

7

8

9

-

-

THF, ta, 4h. 80% (1 étape)

Toluène, ta, 44h. 49% (58%) (1 étape)

-

-

Toluène, ta, 72h.

THF, ta, 72h.

Toluène, ta, 72h. -

-THF, ta, 72h.

(1 equiv.)

(1 equiv.)

(30 mol%)) THF, ta, 20h. -

-(15 mol%) THF, ta, 20h

(30 mol%) puis n-BuLi (0.3 equiv.)THF, ta, 3h.

59% (2 étapes) 0%

-

-

-

-

-

-

-

-

346 347 348

349

350

351

Schéma 133. Tentative d’hydroamination énantiosélective de l’amine primaire 346.

Au vu de ces résultats, nous avons décidé d’étudier la réaction d’hydroamination à partir d’amines secondaires afin de se rapprocher de la version diastéréosélective développée précédemment au laboratoire.

V-2. Amines secondaires

Nous avons donc synthétisé l’amine substituée par un groupement para-méthoxy benzyle 352, puis l’avons mis en réaction avec une quantité sub-stœchiométrique (30 mol%) de butyllithium dans le THF. L’amine tertiaire 353 est obtenue quantitativement après une heure d’agitation à température ambiante, alors qu’à – 78°C seules des traces de produit souhaité sont observées. Les premiers essais en version énantiosélective ont été réalisés en présence de 30 mol% du diéther 350, quantité égale à celle du n-butyllithium. Il est important de noter que les rendements ne sont pas optimisés, mais sont le fruit d’une purification rapide après consommation totale du

- 92 -


produit de départ si rien n’est indiqué, sachant que l’intérêt de cette méthodologie était la valeur de l’excès énantiomérique.

Schéma 134. Hydroamination énantiosélective de l’amine secondaire 352.

A température ambiante, dans le benzène, un rendement de 50% en produit cyclisé 332 est obtenu après 30 minutes d’agitation. Un excès énantiomérique très faible mais encourageant de 3% est obtenu. Dans le toluène, suivant les mêmes conditions, un excès énantiomérique

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sensiblement amélioré de 6% est observé. Nous avons donc ensuite fait varier le facteur température, sachant qu’après 1 heure à -78°C, des traces de produit 353 formé sont observées. L’abaissement de la température entraîne un allongement des temps de réaction, soit 1h20 à 0°C, jusqu’à 5h30 à -20°C. En dessous de cette température et après plusieurs heures de réaction aucune trace du produit souhaité n’est observée. Les excès énantiomériques obtenus, 4 et 6% repectivement ne sont pas améliorés. L’utilisation de la N-méthyl éphédrine 354 empêche toute réaction puisqu’après 48 heures à température ambiante, le produit de départ est intégralement récupéré. De manière similaire aux travaux de Tomioka, nous avons ensuite testé le ligand bisoxazoline 355. Cependant quelle que soit la quantité de ligand utilisée par rapport au butyllithium, 0,5, 1 ou 2 équivalents, la réaction ne conduit pas à 353 et le produit de départ est récupéré inchangé. Une réactivité particulière a été observée lors de l’utilisation du binol diméthylé 356 (entrée 14). Le produit majoritaire de la réaction est l’amine homoallylique 357 (Schéma 135), résultant d’une protonation régiosélective différente de celle observée dans tous les autres cas. Il semble donc ici que le ligand chiral intervient dans la réaction puisqu’un changement de réactivité est même observé, mais malheureusement l’excès énantiomérique mesuré est nul.

Schéma 135. Différence de réactivité en utilisant le ligand binol méthylé 335.

VI. Conclusions.

Lors de cette étude nous avons mis au point une nouvelle méthode d’accès à des motifs cyclohexa-2,5-diènes par une séquence de cinq étapes à partir de la dicétone cyclique 169. Cette méthode donne de très bons rendements et d’un point de vue pratique ne nécessite qu’une seule étape de purification. Ainsi, des groupements aromatiques porteurs d’un ou plusieurs groupements donneurs d’électrons peuvent être introduits. Nous avons ensuite utilisé un cyclohexa-2,5-diène porteur d’un noyau aromatique substitué par un groupement méthylènedioxyle dans la synthèse de l’épi-Elwesine, alcaloïde d’Amaryllidaceae. L’étape clé de cette synthèse est une désymétrisation par réaction d’hydroamination intramoléculaire diastéréosélective. Nous avons pu remarquer que la présence de l’auxiliaire chiral dérivé du phényl glycinol posait quelques problèmes quant à la

- 94 -


- 95 -

fonctionnalisation ultérieure. L’élaboration d’une approche énantiosélective était donc primordiale dans ce contexte. Même si les excès énantiomériques obtenus lors d’études préliminaires sont faibles, ils laissent néanmoins entrevoir la possibilité d’effectuer cette cascade en version énantiosélective. En effet, le mécanisme de la réaction d’hydroamination est assez complexe, et même si plusieurs indices nous orientent vers celui proposé CHII - I-2 1, il n’est pas encore totalement élucidé. Il est difficile, en l’absence de modèles de prédictions fiables d’améliorer les excès énantiomériques. Des calculs DFT en cours devraient nous permettre de mieux comprendre ce processus d’hydroamination et ainsi de choisir les conditions opératoires permettant d’obtenir de hauts niveaux d’énantiosélectivité.

Chapitre 3. Désymétrisation de Cyclohexa-2,5-diènes Spirocycliques

Chapitre III. Désymétrisation de cyclohexa-2,5-diènes spirocycliques.

Dans le cadre de notre étude de désymétrisation de cyclohexa-2,5-diènes, notre intérêt s’est porté sur les diènes spirocycliques de type 359 (Figure 14). Le motif spiro-oxindole constitue le squelette principal d’alcaloïdes isolés de Gelsemium Sempervirens,88 dont le représentant principal est la Gelsemine.89 Ce motif est également un fragment clé dans de nombreuses molécules possédant des activités biologiques intéressantes, comme par exemple, la cyclohexanone spirocyclique 361, qui est active contre la tuberculose, ou encore le SR 121463 A 362, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine.90

Figure 14. Cyclohexa-2,5-diène spirocyclique.

Ce composé semble être un candidat prometteur pour la désymétrisation puisqu’il possède deux faces diastéréotopiques très différentes.

88 Takayama H., Sakai S., The Alkaloids Cordell G. A., Ed., Academic Press, San Diego, 1997,Vol. 49, Chap. 1, p. 1-79. 89 Lin, H.; Danishefsky, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36-51. 90

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(a) Venkatesan, H.; Davis, M. C.; Altas, Y.; Snyder, J. P.; Liotta, D. C. J. Org. Chem. 2001, 66, 3653-3661. (b) Chande, M. S.; Verma, R. S.; Barve, P. A.; Khanwelkar, R. R.; Vaidya, R. B.; Ajaikumar, K. B. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1143-1148.


Figure 15. Caractéristiques du diène 359.

Le groupement amide, très polarisé (cf 359’), présent sur la face du dessus peut :

- Diriger l’approche de réactifs par des liaisons hydrogènes ou par chélation.

- Empêcher l’approche de réactifs par des interactions dipôle/dipôle défavorables.

Le noyau aromatique présent sur la face du dessous peut quant à lui :

- Défavoriser l’approche de réactifs de par son encombrement stérique.

- Diriger la transformation chimique par des interactions de type π-stacking.

La contrainte stérique intrinsèque au spirocycle associée aux éléments directionnels et/ou

discriminants mentionnés ci-dessus, devrait nous permettre de développer des processus de

désymétrisation efficaces.

I. Synthèse de cyclohexa-2,5-diènes spirocycliques

I-1. Approche à la synthèse du cyclohexadiène spirocyclique 359.

La littérature montre que ce type de structure spiro-oxindoliques peuvent être obtenues soit :

- par réaction de Heck

- soit par cyclisation radicalaire.

Figure 16. Schéma rétrosynthétique.

- 98 -


I-1 1. Réaction de Heck.

Overman et al. ont décrit la formation du spirocycle 366 par l’intermédiaire d’une réaction de Heck à partir de l’énamide 365 ( 91Schéma 136).

Schéma 136. Synthèse d’un spirocycle par réaction de Heck.

Ce type de cyclisation spirocyclique a été largement développé par les mêmes auteurs pour la synthèse de produits naturels. Des versions énantiosélectives, utilisant des phosphines chirales, ont également été mises au point.92

Pour envisager la synthèse du cyclohexadiène 359 à partir d’une telle méthodologie, un accès au cyclohexadiène 363 serait nécessaire. Si jamais la réaction de Heck n’était pas régiosélective en faveur de la double liaison désirée, nous pourrions également envisager de générer cette double liaison après la réaction de Heck par exemple par une réaction d’élimination.

N

O

N

OROéliminationréaction

de HeckN

O

X

OR

359

367 368

réaction

de Heck

N

O

X363

Schéma 137. Schéma rétrosynthétique pour la synthèse de 359 par réaction de Heck.

I-1 2. Cyclisation radicalaire.

En 2002, Tanaka et al. ont décrit la synthèse du diène spirocyclique 359 par cyclisation de radicaux aryles sur des noyaux aromatiques.93

91 Abelman, M. M.; Oh, T.; Overman, L. E. J. Org. Chem. 1987, 52, 4130-4133. 92 Dounay, A. B.; Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945-2964 et références citées dans l’article. 93

- 99 -

(a) Ohno, H.; Iwasaki, H.; Eguchi, T.; Tanaka, T. Chem. Commun. 2004, 2228-2229. (b) Iwasaki, H.; Eguchi, T.; Tsutsui, N.; Ohno, H.; Tanaka, T. J. Org. Chem. 2008, 73, 7145-7152.


Schéma 138. Mécanisme proposé par Tanaka et al.

Le complexe SmI2/HMPA abstrait l’iode du benzamide 369 pour former le radical arylique 370. Ce radical cyclise selon le mode 5-exo-trigonal pour former le radical délocalisé 371. Celui-ci subit ensuite un deuxième transfert monoélectronique du samarium pour donner accès à l’organosamarium 372 qui est immédiatement piégé par l’i-PrOH pour donner le composé spirocyclique 373. Le radical 371 peut également se réarranger en radical 374 plus stable conduisant ainsi aux produits 375 ou 376 suivant les conditions réactionnelles. Les auteurs ont montré que la présence d’un substituant R en position ortho avait une grande influence sur la proportion des produits obtenus. Ils proposent le développement d’interactions défavorables dans l’état de transition de 371 vers 374, ce qui rend ce réarrangement plus lent et donne le temps au radical 371 de subir le deuxième transfert électronique et ainsi de former 373 majoritairement.

- 100 -


Schéma 139. Spirocyclisation radicalaire. Résultats de Tanaka et al.

Les auteurs ont noté qu’en l’absence d’i-PrOH c’est le produit 376 totalement aromatique qui est obtenu exclusivement, avec des rendements modérés, quelle que soit la substitution du noyau aromatique. Le spirocyclohexadiène 359 peut donc être synthétisé directement mais pas sélectivement à partir de 377. D’un point de vue préparatif nous pouvons aussi envisager de synthétiser 359 en introduisant en position ortho un substituant qui pourrait être éliminé par la suite. Cette stratégie apparaît plus intéressante que son analogue décrite précédemment puisque le composé souhaité 359 a déjà été décrit par cette voie. De plus, les benzamides possédant un substituant en position ortho, apparaissent facile d’accès. Il a donc été décidé d’opter pour une voie d’accès radicalaire à partir d’iodoamides convenablement substitués.

I-2. Synthèse du spirocyclohexadiène 359.

I-2 1. Synthèse de 359 à partir du benzamide 377.

Dans un premier temps, nous avons tenté de reproduire les résultats de Tanaka. L’iodoaniline 386 et le chlorure d’acide 385 fournissent, après méthylation, le benzamide 377 avec un rendement de 80% sur les deux étapes.

Schéma 140. Synthèse du benzamide 377.

Lorsque ce composé a été mis en présence de SmI2

- 101 -

, de HMPA et d’i-PrOH, nous avons obtenu comme décrit par Tanaka le spirocyclohexadiène attendu 359. Cependant, celui-ci est isolé après chromatographie sous forme d’un mélange inséparable avec le produit 387, contrairement au résultat reporté dans la littérature où la formation de 380 était indiquée.


Schéma 141. Cyclisation radicalaire du benzamide 377.

Face à l’impossibilité d’obtenir 359 pur, nous avons opté pour une voie alternative visant à introduire temporairement un groupement en position ortho.

Synthèse des différents benzamides substitués en position ortho. I-2 2.

Les benzamides possédant divers substituants en position ortho ont été synthétisés par formation d’un amide entre une aniline iodée et un chlorure d’acide. Selon le type d’aniline employée, diverses méthodes ont été employées : les iodoanilines secondaires doivent être préalablement déprotonées pour que la réaction d’amidation fonctionne efficacement. les anilines primaires ne requièrent, elles, pas cette activation nucléophile. Après méthylation, les mêmes amides sont obtenus. Nous avons ainsi préparé cinq composés comportant des substituants R différents, tel qu’un triflate, un groupement silylé ou un éther silylé, tous susceptibles d’être éliminés ultérieurement. L’amide 392 comportant un groupement silylé a été obtenu en cinq étapes à partir du benzaldéhyde (Schéma 142). Les deux premières étapes impliquent une ortho lithiation permettant d’introduire le groupement SiMe3, suivie d’une oxydation selon la méthode de Comins.94 L’acide 390 est ensuite transformé en chlorure d’acide puis couplé à la 2-iodoaniline 386. L’amide 391 est enfin méthylé dans une dernière étape avec un rendement global de 23% à partir du benzaldéhyde 388.

94

- 102 - Comins, D. L.; Brown, J. D. J. Org. Chem. 1984, 49, 1078-1083.


Schéma 142. Synthèse du benzamide 392 porteur d’un groupement silylé.

L’orthobenzyloxybenzamide 396 a ensuite été préparé (Schéma 143). Le chlorure d’acide 394 est formé en trois étapes à partir de l’acide salicylique 393 suivant un protocole de la littérature. Ce dernier comprend une double protection du phénol et de l’acide, suivie d’une saponification de l’ester et de la formation du chlorure d’acide en présence de chlorure d’oxalyle.95 394 est ensuite couplé à la 2-iodoaniline N-méthylée 395, préalablement déprotonée par LiHMDS. Le benzamide 396 est obtenu avec un rendement global de 60% à partir de 393.


Le composé 396 est ensuite déprotégé par réaction avec BBr3 pour fournir l’orthohydroxybenzamide 397.96 La fonction alcool est ensuite transformée en triflate 398 par réaction avec l’anhydride triflique en présence de pyridine.

95 (a) Hattori, T.; Satoh, S.; Miyano, S. Bull. Chem. Soc. Jap. 1993, 66, 3840-3842. (b) Feldman, K. S.; Eastman, K. J.;

Lessene, G. Org. Lett. 2002, 4, 3525-3528. 96

- 103 - Hirt, U. H.; Schuster, M. F. H.; French, A.N.; Wiest, O. G.; Wirth, T. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2001, 1569-1579.


Schéma 144. Accès aux benzamides 357 et 358.

Enfin le benzamide 400 porteur d’un éther silylé a été synthétisé suivant la même stratégie (Schéma 145). Le chlorure d’acide 399 est obtenu en deux étapes à partir de l’acide salicylique 393.97 La première étape consiste en une double protection de l’alcool et de l’acide par un groupement TBS, suivie de l’hydrolyse de la fonction ester et la formation du chlorure d’acide en un seul pot. Celui-ci est ensuite utilisé sans purification préalable et couplé avec la N-méthyl-2-iodoaniline lithiée. Le benzamide 400 est obtenu avec un rendement global de 66% sur 3 étapes.


Ces cinq benzamides (392, 396, 397, 398 et 400) à disposition ont été testés dans les réactions de spirocyclisation radicalaire.

I-2 3. Spirocyclisation radicalaire.

Les benzamides ortho substitués ont donc été placés dans les conditions réactionnelles décrites par Tanaka. En présence d’HMPA et d’i-PrOH, les iodoamides, en solution dans le THF à -35°C, sont traités par une solution fraichement préparée de SmI2 (5 équivalents). Les temps de réactions sont généralement très courts, et de façon pratique la transformation est jugée terminée lorsque la couleur bleue caractéristique du SmI2 persiste, à la manière d’une réaction de titration (les réactions sont difficiles à suivre par CCM dû au large excès d’HMPA). Les résultats obtenus sont résumés Schéma 146.

97

- 104 - Chaumette, J. L.; Laufersweiler, M. J.; Parquette, J. R. J. Org. Chem. 1998, 63, 9399-9405.


Schéma 146. Spirocyclisation radicalaire avec les benzamides 392, 396-398 et 400.

Les iodoamides 392 et 396 porteurs respectivement d’un substituant SiMe3 et OBn, fournissent tous deux un mélange de produits 401-402 et 403-404 avec des rendements de 70 et 30% respectivement (entrées 1 et 2). Dans le cas de l’amide 397, possédant une fonction phénol non protégée, seul le produit de cyclisation 6-endo 405 est observé avec un rendement de 50% (entrée 3). L’analogue triflate 398 conduit au même produit 405, indiquant que (i) dans ce cas aussi le réarrangement formant la phenantridinone opère ; (ii) que la fonction triflate n’est pas stable dans de telles conditions réductrices (entrée 4). En revanche, le iodoamide 400 dont l’alcool, en position ortho est protégé par un groupement TBS, donne seulement le produit désiré 406, et ce quantitativement. Ces résultats indiquent que l’influence des substituants en position ortho n’est pas uniquement de nature stérique comme l’ont suggéré Tanaka et al. En effet, nous aurions dû observer notamment dans le cas de l’amide 392, la formation sélective du produit spirocyclique. Des effets électroniques ou stéréo-électroniques jouent donc vraisemblablement un rôle. On peut raisonnablement penser que les sous-produits ici observés ne sont pas le résultat d’un réarrangement, mais plutôt d’une cyclisation radicalaire 6-endo-trig (également possible selon les règles de Baldwin). Le ratio produit spirocyclique/phénantridinone serait alors dépendant, à la fois de l’encombrement stérique en position ortho, mais également de la richesse électronique du noyau aromatique sur lequel la cyclisation a lieu. Avec une voie d’accès sélective au spirocyclohexadiene 406 en main, nous devons maintenant trouver une méthode efficace nous permettant d’obtenir le diène nu 359 à partir de 406.

- 105 -


I-2 4. Obtention du cyclohexadiène 359.

Pour réaliser la transformation de 406 à 359, nous avons de nouveau employé le protocole utilisé lors de la synthèse des cyclohexadiènes du Chapitre II.III-2 2. Le composé spirocyclique 406 obtenu après cyclisation radicalaire est donc d’abord transformé en triflate 407 correspondant. La réduction de 407 catalysée par du palladium en présence d’acide formique fournit le diène nu 359 avec un rendement de 87% sur ces deux étapes (Schéma 147).

Schéma 147. Obtention du diène 359.

I-2 5. Synthèse du cyclohexadiène analogue 411 possédant un substituant

méthoxyle en position 3 sur le cycle aromatique.

Le cyclohexadiène spirocyclique 411 possédant un groupement méthoxyle sur le second cycle aromatique a également été synthétisé selon la même méthode avec de bons rendements (Schéma 148).

Schéma 148. Synthèse du cyclohexadiène spirocyclique 411.

- 106 -


Les études que nous venons de décrire, nous ont permis d’accéder aux cyclohexadiènes spirocycliques 359 et 411 et d’en obtenir des quantités suffisantes afin de débuter nos recherches vers l’identification de processus de désymétrisation efficaces.

II. Oxydation stéréosélective des spirocyclohexadienes.

Dans un premier temps, nous avons étudié la réactivité de notre système lors de réactions d’oxydations bien connues, telles que les réactions de dihydroxylation et d’époxydation.

II-1. Epoxydation

L’approche d’un oxydant sur l’une ou l’autre des faces du cyclohexadiène 359 conduit à la formation des deux diastéréomères 412 et 413. D’après les éléments directionnels et/ou discriminants décrits en introduction, nous espérons pouvoir orienter les réactifs et ainsi obtenir des diastéréosélectivités élevées (Schéma 149).

Schéma 149. Epoxydation de 359.

Sachant que notre système possède des doubles liaisons cis, l’époxydation de Jacobsen a été dans un premier temps envisagée.98 Cependant, Linker et al. ont montré que dans le cas du 1,4-cyclohexadiène 374, le produit obtenu n’est pas l’époxyde mais la cyclohexanedione 375 provenant d’une oxydation en position allylique ( 99Schéma 150).

98 Zhang, W.; Loebach, J. L.; Wilson, S. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2801-2803. 99

- 107 - Engelhardt, U.; Linker, T. Chem. Commun. 2005, 1152-1154.


Schéma 150. Activation de la position allylique du cyclohexadiène 372 dans les conditions

d’époxydation de Jacobsen. Différentes conditions ont alors été testées afin d’étudier la diastéréosélectivité de la réaction.

Conditions Rdt (Rdt corrigé) dr 412 : 413

33% (50%)

-

> 5 : 95

-

O

O

OO

OO

Na2EDTA, NaHCO3,Bu4NOH, OxoneCH3CN, 0°C, 24h.

entrée

2

4

5

dégradation3

-

ee

3%

33% (412)1 1 : 1m-CPBA, DCM, ta, 24h.

6

(CF3CO)2O, H2O2, Na2CO3CH2Cl2, ta, 12h.

19% (59%) > 95 : 5

(CF3CO)2O, H2O2, Na2CO3CH2Cl2, ta, 72h.

TBHP, Ti(Oi-Pr)4, (+)DIPTCH2Cl2, ta, 24h.

43% (78%) > 5 : 95 10%

O

O

OO

OO

Na2EDTA, NaHCO3,Bu4NOH, OxoneCH3CN0°C, 1h. ta, 24h.

o

359 412 413

NO

NOO

NO

O

- 108 - Schéma 151. Différentes conditions d’époxydation de 359.


Un premier essai a été réalisé en présence de m-CPBA. Les deux diastéréomères 412 et 413 sont obtenus dans un rapport 1:1 (RMN du 1H). Seul le composé 412 a pu être isolé par chromatographie avec un rendement de 33%. Un troisième produit, non identifié est également formé mais n’a pas pu être séparé de 413 lors de la purification. Après 12 heures d’agitation à température ambiante en présence d’acide trifluoropéracétique, seul le diastéréomère 412 est isolé malheureusement avec un rendement de 19% seulement. Une quantité importante de produit de départ est récupérée (rendement basé sur la quantité de produit de départ consommée de 59%). L’allongement du temps de réaction (entrée 3) ne nous a pas permis d’améliorer ces résultats puisqu’une dégradation totale des produits a été observée. L’utilisation d’un large excès d’acide trifluoropéracetique (13 équivalents), nous a conduit à une conversion totale, cependant c’est le produit de bis-époxydation méso 414 qui est obtenu exclusivement.

Schéma 152. Epoxydation avec un large excès de CF CO H. 3 3

Figure 17. Structure aux rayons X de l’époxyde méso 414.

Une structure aux rayons X du diastéréomère 413 nous a permis d’établir sans ambigüité la structure de 412 (Figure 18). Ce résultat est cohérent avec les études décrites dans la littérature sur les réactions d’époxydation dirigées par le substrat.100

Figure 18. Structure aux rayons X de l’époxyde 413.

100

- 109 -

(a) Hoveyda, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1307-1370. (b) Fehr, C. Ang. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2407-2409.


Lors de ces réactions, la diastéréosélectivité est contrôlée par la fonction amide polaire, qui dirige le péracide sur la face syn, via une liaison hydrogène. On peut représenter cette réaction d’époxydation dirigée via l’état de transition ET-16 ( 101Figure 19).

Figure 19. Interactions par liaison hydrogène.

A l’opposé l’acide m-chloroperbenzoïque beaucoup moins acide conduit à des liaisons hydrogènes plus faibles qui ne permettent pas ce type de processus dirigé par le substrat. Le mode d’action de m-CPBA est distinct de celui de CF CO3 3H. Son hydrogène étant peu acide, la liaison hydrogène est réalisée entre l’oxygène du m-CPBA et l’hydrogène acide du substrat (généralement les alcools, amines allyliques et homoallyliques) expliquant l’absence de sélectivité avec nos substrats (ET-17).

102Lorsque 359 est époxydé selon les conditions décrites par Sharpless (entrée 4), après 16 heures d’agitation à température ambiante aucune réaction n’est observée et le produit de départ est récupéré inchangé. Dans le modèle accepté pour l’époxydation asymétrique de Sharpless des alcools allyliques, il est nécessaire que la fonction alcool chélate le complexe de titane afin que le péroxyde réagisse (ET-18). Sans chélation il n’y a pas de réaction, il est ainsi parfaitement possible d’époxyder un alcool allylique voire homoallylique en présence d’une oléfine non activée. L’absence de réactivité dans le cas de 359, suggère que la chélation entre la fonction amide et le complexe de titane, si elle existe, n’est pas suffisante pour qu’il y ait réaction (ET-19).

101 McKittrick, B. A.; Ganem, B. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4895-4898. 102

- 110 - Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976.


E

N

OTi

O

O

O O

E

O OTi

O

OEtO

OiPrOiPr

R

E

ETi

O

O O

E

O OTi

O

OEtO

OiPrOiPr

E

ET-18 ET-19

Figure 20. Importance de la chélation du titane lors de l’époxydation de Sharpless. Bien que l’époxydation de Shi ne soit généralement pas très efficace sur les oléfines cis disubstituées,103 nous avons néanmoins testés ces conditions sur notre substrat. Cette fois, c’est l’époxyde 413 qui est obtenu sous forme d’un seul diastéréomère avec un rendement de 43%. L’oxydation procède en anti par rapport au groupement polaire. Les excès énantiomériques de 413 ont été mesurés, et se sont révélés être relativement faibles, au maximum 10 %. Lors de ces différentes tentatives d’époxydation, même si les rendements obtenus ne sont pas satisfaisants, les diastéréosélectivités observées sont très encourageantes. En effet, suivant les conditions employées, la réaction a pu être orientée sur l’une ou l’autre des faces du cyclohexadiène spirocyclique 359.

II-2. Dihydroxylation

Les études sur la réactivité de notre diène spirocyclique en milieu oxydant ont été poursuivies avec les processus de dihydroxylation d’Upjohn et de Sharpless (

- 111 -

Schéma 153). 104 105, Dans les conditions d’Upjohn, le diol 415 a été isolé, sous la forme d’un mélange 85:15 de deux diastéréomères, avec un rendement de 32% après 72 heures à température ambiante. Comme lors des réactions d’époxydation, une grande partie du produit de départ est récupérée inchangé en fin de réaction. Dans les conditions de Sharpless, le diol est obtenu avec une conversion de 30% seulement, dans un rapport diastéréomérique de 75:25 en faveur du même diastéréomère

103 (a) Tu, Y.; Wang, Z. X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806-9807. (b) Wang, Z. X.; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang,

J. R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224-11235. 104 VanRheenen, V.; Kelly, R. C.; Cha, D. Y. Tetrahedron Lett. 1976, 17, 1973-1976. 105 Kolb, H. C.; VanNieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547.


entrée conditions Rdt (Rdt corrigé) dr

OsO4, NMO, H2OTHF/t-BuOH : 1:1,ta, 72h.

K2OsO4.2H2O,MeSO2NH2, K3Fe(CN)6H2O/t-BuOH : 1/1K2CO3, quinuclidineta, 92h.

32% (65%)

30%a

85:15

75:25

N

O

Conditions N

O

HO HO

1

2

359 415a

a conversion RMN

N

O

HO HO

415b

Schéma 153. Dihydroxylation de 359.

Bien que les conversions en produit désirés soient modestes, les diastéréosélectivités observées montrent que ces procédés de dihydroxylation permettent de différencier modérément les deux faces diastéréotopiques du diène 359. Malheureusement, la stéréochimie du diastéréomère majoritaire n’a pu être déterminée ici sans ambigüité. Il ne nous est donc pas possible de rigoureusement déterminer le mode d’approche adopté par l’oxydant. Landais et al. ont montré que sur les cylohexa-2,5-diènes silylés, ces réactions procèdent généralement en anti par rapport au substituant le plus volumineux,23(c) ce qui conduirait dans notre cas vraisemblablement au diastereomère 415a. Cependant, une interaction par π-stacking peut également être invoquée dans les conditions de Sharpless qui dirigerait le complexe d’osmium vers la face inférieure, ce qui, dans notre cas, favoriserait 415b.

- 112 -


NO

O4Os -stacking

H

SiMe2OH

L*OsO4

L*OsO4

NN

O

L*OsO4

L*OsO4

Contrôle stér ique

Contrôle par -stacking

Figure 21. Différentes approches possibles de l’Osmium lors des réactions de dihydroxylation.

III. Métallations.

III-1. Objectifs

Les diastéréosélectivités obtenues lors des réactions d’époxydation et de dihydroxylation nous ont indiqué les prémices d’une différenciation des deux faces diastéréotopiques, notamment par l’orientation des réactifs par la fonction amide. Dans l’optique du développement d’une désymétrisation efficace du diène 359, nous avons également envisagé la possibilité de « métaller » diastéréosélectivement le cyclohexadiène 359. La position 4 du diène possède en effet un « méthylène » activé à partir duquel il est a priori possible de former un complexe métallique pentadiényle. Nous avons entrevu la possibilité d’une chélation de ce complexe métallique par la fonction amide polaire (Schéma 154). Grâce à cette chélation, il serait envisageable de piéger cet organométallique par un électrophile de façon régio- et diastéréosélective. L’emploi de ligands chiraux sur le métal pourrait éventuellement, par la suite, nous permettre de développer une version énantiosélective de cette réaction.

Base RX

359 416 417

2

4N

ON

OLnMN

O

R

Schéma 154. Coordination de l’anion pentadiényl métallé.

- 113 -


III-2. Etudes préliminaires

Notre étude a débuté par l’identification d’une base pouvant déprotoner la position 4 du spirocyclohexadiène 359. Dans un premier temps, une solution de diène 359 dans le THF a été traitée par différentes bases lithiées et sodées. L’anion formé est ensuite piégé par l’ajout d’iodure de méthyle, choisi comme électrophile test. Les résultats obtenus sont indiqués Schéma 155.

Schéma 155. Métallation du diène 359 par diverses bases lithiées et sodées.

Les déprotonations par des bases de type alkyllithium (n-BuLi, pKa ~ 51 et t-BuLi, pKa ~ 53) se sont révélées infructueuses conduisant dans chaque cas à un mélange complexe de plusieurs produits (entrées 1 et 2). Il est probable que ces alkyllithiums ne jouent pas ici seulement le rôle de base, causant la décomposition probable du produit de départ. D’autres bases telles que la LiHMDS (pKa ~ 26), NaH (pKa ~ 36) ou encore t-BuOLi, n’entraîne aucune réaction, même à -40 °C, et le produit de départ est invariablement récupéré inchangé (entrée 3 à 5). Le comportement du diène 359 change complètement en présence de LDA (pKa ~ 36). A -78 °C, le produit méthylé en position 4, 418, est obtenu avec un faible rendement (7%) mais sous la

- 114 -


- 115 -

forme d’un seul diastéréomère (entrée 6). Notablement, dans ce cas précis, 27% de produit de départ 359 est également récupéré inchangé. La même réaction conduite à -40 °C, entraîne la formation d’un seul produit (entrée 7). Néanmoins, ce composé n’est plus celui obtenu lors de la réaction a -78 °C! D’après les analyses RMN, ce produit ne comporte plus de squelette spirodiénique. Un réarrangement a donc lieu. Intrigués par ce résultat inattendu, nous avons décidé d’étudier plus en profondeur les événements se déroulant au cours de ce processus, sans précédent dans la littérature.

IV. Réarrangement du cyclohexadiène spirocyclique 359 en

présence de LDA.

IV-1. Observations.

L’identification du composé obtenu lors de ce réarrangement représente la première étape de cette étude. Les différentes analyses RMN nous ont permis de collecter les informations suivantes :

1 - le carbone quaternaire spirocyclique n’est pas présent dans 419 et est donc « détruit » lors de la réaction.

2 - Seuls deux protons éthyléniques sont présents dans le produit formé. 3 - Le groupement méthyle provenant de l’iodure de méthyle est incorporé dans 419.

Malgré tous ces indices, auxquels s’additionnent les analyses infrarouge et de masse, plusieurs structures sont encore plausibles. Sachant que 419 comporte une double liaison, nous avons envisagé de le dériver afin de pouvoir éventuellement confirmer l’une de ces structures. Par chance, l’époxydation de 419 nous a conduit à isoler 420, dont la cristallisation nous a permis de réaliser une analyse aux rayons X, levant ainsi toute ambiguïté concernant sa structure. Nous en avons alors déduit la structure de 419 comme étant celle indiquée ci-dessous (Schéma 156).


Schéma 156. Elucidation de la structure de 419.

Le composé 419 obtenu lors de ce réarrangement possède un squelette tricyclique de type phénanthridinone qui comporte de nouveau un motif cyclohexadiène-1,4, fonction permettant des fonctionnalisations ultérieures. L’étude du mécanisme de cette réaction fera l’objet d’un paragraphe dans la suite de cette thèse.

IV-2. Optimisation de la formation de 419.

Dans un premier temps, nous avons cherché à optimiser ce réarrangement, en modifiant les conditions réactionnelles. Lors des premiers essais, la réaction est apparue peu reproductible. Le produit 421, totalement aromatique, a été identifié comme étant le produit « parasite » majoritaire (Schéma 157). Il est probable que ce produit se forme in situ après le réarrangement, par réaromatisation oxydante du lithien intermédiaire. Nos optimisations nous ont conduit à identifier des paramètres importants afin d’obtenir le produit souhaité. Sa formation est notablement dépendante : de la qualité du LDA utilisé, qui doit être fraîchement préparé. de la qualité du n-butyllithium utilisé. Dans ces conditions, la réaction est alors reproductible et de plus amples optimisations des conditions réactionnelles ont été conduites (Schéma 157).

- 116 -


N

O

N

O 1. LDA(1.1 équiv.)

conditions2. MeI

N

O

N

O

entrée conditions

1

2

3

4

5

Rdt isolés (proportions RMN)419 421 418 359

359 419 421 418

-40°C, 1h., THF 49 11 - 16

-40°C, 2h., THF 46 39 - 10

-20°C, 1h., THF - (75) - (25)

-40°C, 10 min., THF (>90) - - -

-40°C, 10 min., Et2O - - - (>95)

359

Schéma 157. Optimisation des conditions réactionnelles.

A -40°C, après une heure d’agitation, la formation du produit souhaité 419 est observée avec un rendement de 49%. Le produit 421 est également formé et isolé avec un rendement de 11% (entrée 1). Quand le temps de réaction est prolongé, la proportion de 421 augmente, 39% de rendement est obtenu après deux heures. Le contrôle de la température est très important et à -20°C, seul le produit non-désiré 421 est obtenu (entrée 3). Cependant, à -40°C, après 10 minutes de réaction, le produit souhaité 419 est formé quasi-exclusivement (entrée 4). Enfin, le solvant joue lui aussi un rôle significatif. Lorsque la réaction est conduite dans l’éther diéthylique en remplacement du THF, aucune réaction n’est observée et le produit de départ 359 est récupéré inchangé. Les conditions mises au point consistent donc à additionner 1,1 équivalent de LDA, goutte à goutte à -40°C (température à l’intérieur du ballon) à une solution de cyclohexadiène 359 dans le THF (0,1 M). L’anion pentadiényle lithié est très coloré, le mélange réactionnel prend une couleur violette intense dès l’ajout d’une goutte de LDA. Après 10 minutes d’agitation, deux équivalents d’iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte et l’agitation est poursuivie de nouveau 10 minutes. La réaction est stoppée par un ajout d’eau à -40°C. Avec ces conditions en main, nous avons ensuite fait varier les électrophiles afin d’étudier la généralité de cette réaction.

- 117 -


IV-3. Résultats.

Afin d’étudier la généralité de cette réaction, nous avons donc envisagé d’autres électrophiles que l’iodure de méthyle. Différents halogénures d’alkyles mais également des dérivés carbonylés ont été considérés comme candidats.

IV-3 1. Halogénures d’alkyles.

Les résultats obtenus avec les différents halogénures d’alkyles sont reportés dans le Schéma 158.

N

O

N

O

R

1. LDA, THF, -40°C

2. R-X, -40°C

MeI

Br

MOMCl 30%

67%

48%

359

Entrée RX Produits RdtR

Me 4191

422

MeO 423

2

3

Schéma 158. Réarrangement en présence d’halogénures d’alkyles. Dans les conditions optimales, le composé 419, obtenu avec l’iodure de méthyle comme électrophile, est isolé avec un bon rendement de 67%. Avec le bromure d’allyle, la réaction a également lieu et 422 est isolé avec un rendement de 48%, relativement satisfaisant si l’on considère le nombre d’événements ayant lieu in situ. Enfin le MOMCl a été utilisé dans ce processus tandem réarrangement-alkylation et fournit 423 avec un rendement de 30%. Dans chacun de ces cas, un seul et unique régioisomère est formé et visible sur le spectre RMN H1 du brut réactionnel. La régiochimie des composés 422-423 a été déduite a partir de celle de la structure de 419. Le réarrangement, dans les mêmes conditions, du cyclohexadiène spirocyclique 411, substitué par un groupement méthoxyle sur le noyau aromatique, conduit au composé réarrangé correspondant 428 avec un rendement de 42%. Néanmoins, un nouveau type de sous-produit comportant deux groupements méthyles (429) a également été observé à hauteur de 13% (Schéma 159).

- 118 -


N

O

OMe

1. LDA, -40°CTHF, 10 min.

2. MeI

N

O

OMe

N

O

OMe

424, 42% 425, 13%

411

Schéma 159. Réarrangement du cyclohexadiène spirocyclique 411.

IV-3 2. Aldéhydes.

La réaction de réarrangement-alkylation en présence de benzaldéhyde entraîne également la formation d’un seul produit, réarrangé 426, isolé avec un rendement de 60% sous la forme d’un seul diastéréomère. Le produit 426 étant cristallin, sa structure a pu être déterminée par une analyse aux rayons X (Figure 22). De façon inattendue, ce produit ne possède pas une structure identique au composé 419. Le produit obtenu est un diène conjugué possédant la stéréochimie telle qu’indiquée Schéma 160. L’alkylation finale n’a en effet pas lieu en position 3, comme pour l’iodure de méthyle, mais en position 5 (Figure 22).

Schéma 160. Produit réarrangé obtenu après addition du benzaldéhyde.

Figure 22. Structure aux rayons X du composé 426.

Le propionaldéhyde, le benzaldéhyde ou le pivaldéhyde conduisent aux produits correspondants avec des rendements satisfaisant d’environ 60% (Schéma 161, entrées 1-3). Les produits 426, 427 et 428 sont obtenus sous la forme d’un seul régioisomère et d’un seul diastéréomère, sauf dans le cas du propionaldéhyde, où le rapport diastéréomérique est de 85:15 (entrée 4). Bien que moins électrophile, le para-méthoxybenzaldéhyde, fournit le composé 429, avec un rendement diminué, mais toujours sous la forme d’un seul régio- et diastéréomère (entrée 4).

- 119 -


N

O

N

O

1. LDA, THF, -40°C

2. R-CHO, -40°C

61%

63%

60%

Entrée Alcool RdtR

4271

426

428

2

3

dr

85 : 15

> 95 : 5

> 95 : 5

30% > 95 : 5

OH

RH

i-Pr

Ph

t-Bu

4-OMeC6H44 429

359

Schéma 161. Réarrangement en présence d’aldéhydes.

Le cinnamaldéhyde a également été utilisé comme électrophile (Schéma 162). Généralement les lithiens s’additionnent plutôt de manière 1,2 sur les aldéhydes α,β insaturés (la régiosélectivité est cependant généralement faible), conduisant ainsi a l’alcool allylique correspondant. Le produit d’addition 1,2 du lithien intermédiaire n’a cependant pas été observé ici, et seul le composé d’addition 1,4 430 est observé. 430 est obtenu avec un rendement de 51% et là encore sous la forme d’un seul régio- et diastéréomère.

H

O

Ph

N

OPh

H

OH

N

O1. LDA, 10 min.

THF, -40°C

2.

359 430, 51% dr > 95 : 5 Schéma 162. Réarrangement en présence de cinnamaldéhyde.

Le composé 430 est d’autant plus intéressant qu’il possède un motif diénique, mais également un aldéhyde ouvrant la possibilité à de nombreuses fonctionnalisations ultérieures. La topicité de cette réaction a été proposée à partir de celle observée lors des réactions avec les aldéhydes et sera discutée plus loin dans cette thèse.

IV-3 3. Conclusion.

Suivant l’électrophile employé, nous observons donc des régioselectivités différentes et complémentaires (Schéma 163): L’emploi d’halogénures d’alkyles entraîne la formation du régioisomère alkylé en C3

- 120 -


L’utilisation d’aldéhydes permet d’accéder au régioisomère alkylé en C5

Schéma 163. Réarrangements observés en fonction de l’électrophile ajouté.

Il est important de noter que lors de ce réarrangement, les produits obtenus sont des diènes conjugués ou non, sensibles à l’aromatisation. Très souvent, seul ce produit est visible sur le spectre RMN H1 du brut réactionnel. Les rendements isolés ne reflètent pas l’efficacité de la réaction, indiquant assez clairement la sensibilité de ces produits, enclin à se dégrader lors des purifications sur la silice ou bien lors de leur exposition prolongée à l’air. Comme l’a montré notre étude, notre séquence réarrangement-alkylation s’est révélée être très régiosélective. Pendant ce processus, un ou plusieurs centres stéreogènes sont créés. Nous nous sommes donc demandés si une version énantiosélective serait possible. Pour cela, nous avons étudié l’effet d’une base chirale sur ce réarrangement. D’après les tests des différentes bases, seul le LDA nous permet d’engendrer un réarrangement efficace. Nous nous sommes donc tournés logiquement vers l’emploi d’amidures chiraux pour le développement éventuel d’une version énantiosélective de ce réarrangement.106

IV-4. Version énantiosélective

De nombreux exemples de transformations asymétriques employant l’amidure lithié de la (+)-bis[(R)-α-methylbenzyl]amine 431 ont été reportés. Nos premiers essais, vers une voie enantiosélective de notre procédé, se sont donc focalisés sur l’emploi de cette base chirale. En présence de 431, après 10 minutes de réaction à -40°C, le produit réarrangé 419 est obtenu avec un rendement isolé de 8%. Un excès énantiomérique encourageant de 20% a pu être mesuré. Si l’on augmente le temps de réaction à 1 heure, le rendement est alors nettement amélioré (47%) mais cet effet bénéfique s’effectue malheureusement au détriment de l’excès énantiomérique qui chute à 6%.

- 121 -

106 (a) Cain, C. M.; Cousins, R. P. C.; Coumbarides, G.; Simpkins, N. S. Tetrahedron 1990, 46, 523-544. (b) Simpkins,

N. G. Pure Appl. Chem., 1996, 68, 691-694. (c) Eames, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2002, 393-401.


Schéma 164. Réarrangement en présence d’un amidure de lithium chiral.

Encouragés par ces résultats, plusieurs autres bases chirales dérivées du phényl glycinol ont été synthétisées afin d’être testées.107,108 109 La combinaison n-BuLi/Spartéine, qui conduit très souvent à de bons résultats dans les processus de métallation asymétrique a également été envisagée (Schéma 165).

N

O

N

O1.Base chirale-40°C, THF

2. MeI, -40°C

entrée base Rdt ee

PhN

NLi

Ph

NLi

Ph

MeO OMe

36% 0%

-

N

N

HH

HH

24% 0%

n-BuLi

-

1

2

3

359 419

432

433

434

Schéma 165. Réarrangement en présence de bases chirales.

107

- 122 -

De Sousa, S. E.; O’Brien, P.; Poumellec, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1483-1492. 108 Burr, D.; Berrisford, D. J.; Jones, R. K. H.; Slawin, A. M. Z.; Snaith, R.; Stoddart, J. F.; Williams, D. J. Angew.

Chem. Int. Ed. 1989, 28, 1044-1047. 109 (a) Hoppe, D; Hense, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2282-2316. (b) Beak, P.; Basu, A.; Gallagher, D. J.; Park,

Y. S.; Thayumanavan, S. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 552-560. (c) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Pergamon, New York, 2002.


L’amidure de lithium chiral 432 ainsi que la combinaison spartéine/n-BuLi conduisent au produit 419 avec une faible efficacité, mais surtout sans aucune induction asymétrique comme en témoignent les excès énantiomériques mesurés (entrées 1 et 3). En présence de la base 433, un mélange complexe de plusieurs produits est obtenu, à l’exclusion de toute trace de 419. Puisque seule la base chirale 431 nous a permis d’obtenir jusqu’ici un excès énantiomérique significatif, nous avons souhaité évaluer la possibilité d’améliorer l’excès énantiomérique par l’ajout d’additifs. Il a été montré à plusieurs reprises que l’amine secondaire, présente dans le milieu suite au processus de déprotonation, a une influence importante sur l’énantiosélectivité. Notamment, il a été observé, lors de réactions d’alkylations et d’aldolisations énantiosélectives, que la re-déprotonation de cette amine chirale par ajout d’un second équivalent de base permet d’améliorer de façon très significative les excès énantiomériques en générant des aggrégats lithiés plus compacts.110 Nous avons souhaité tester cette hypothèse en introduisant un second équivalent de n-BuLi, 10 minutes après la première déprotonation par la base chirale 431. Cette réaction nous a conduit à isoler le composé cristallin 435 incorporant deux unités méthyles (Schéma 166). Ce produit inattendu a été obtenu avec un rendement de 40% sous la forme d’un seul diastéréomère dont la stéréochimie a été déterminée sur la base d’une analyse par diffraction des rayons X ( ). L’excès énantiomérique de 435 n’a néanmoins pas été déterminé. Figure 29

Schéma 166. Obtention d’un produit diméthylé 435.

Figure 23. Structure X du composé 435

Nous avons enfin tenté d’introduire une amine chirale, la (-)-spartéine, après réarrangement par le LDA, afin d’échanger les ligands chélatant l’organolithien par une unité spartéine bidentate.

110 (a) Landais, Y.; Ogay, P. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 541-544. (b) O’Brien, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1

- 123 -

1998, 1439-1457. (c) Ando, A.; Shioiri, T. Tetrahedron 1989, 45, 4969-4988. (d) Ando, A.; Tatematsu, T; Shioiri, T Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1967-1971.


L’organolithien chiral ainsi formé, est prêt à être piégé par un électrophile de façon stéreosélective. Lorsque ce protocole a été mis en œuvre, nous avons pu isoler le produit 419 avec un rendement nettement augmenté (84%), mais malheureusement avec un excès énantiomérique de nouveau nul (Schéma 167).

N

O

N

O

1. LDA, -40°C, 10 min. THF

2. (-)-spartéine, -40°C, 10 min.3. MeI, -40°C, 10 min.

419, 84%, 0% ee359 Schéma 167. Influence de la spartéine.

Malgré le fait que notre meilleur excès énantiomérique culmine à 20%, ces différents essais permettent de conclure qu’il est possible d’entrevoir une version énantiosélective de cette réaction. Les procédés énantiosélectifs impliquant des espèces lithiées chirales sont souvent sujet à de nombreuses optimisations. Le caractère mal défini des agrégats lithiés rend, de plus, difficile à ce stade l’élaboration d’un processus énantiosélectif efficace. Les différentes réactions conduites ici nous ont néanmoins apporté des indices très intéressants pour l’élucidation du mécanisme de cette réaction, comme nous allons le voir dans le paragraphe suivant.

IV-5. Mécanismes proposés.

Au cours des prochains paragraphes, nous allons tenter de proposer un mécanisme cohérent pour le réarrangement que nous avons observé expérimentalement. La première étape consiste en la déprotonation du spirocyclohexadiène 359 par le LDA, générant ainsi l’anion cyclopentadiènyle 436. D’après la structure des produits obtenus lors du réarrangement, le mécanisme de la réaction procède, soit par rupture de la liaison C1-C2, soit par rupture de la liaison C1-C3 du spirocyclohexadiène. Dans le premier cas, on aurait formation de l’anion aromatique 437 comme intermédiaire réactionnel alors que la réaction procèderait via l’anion acyle 438 dans le deuxième cas (Schéma 168).

- 124 -


Schéma 168. Mécanisme du réarrangement en présence de LDA.

Afin de vérifier laquelle de ces deux hypothèses est la plus probable, nous avons tenté d’accéder aux deux intermédiaires réactionnels et ainsi étudié la possibilité d’une conversion de 437 ou 438 en produit de réarrangement 419. Le lithien 437 est facilement généré à partir du iodobenzamide correspondant 439, à l’aide d’un échange halogène/lithium, en présence de tert-butyllithium à -78 °C dans le THF (Schéma 169).

Schéma 169. Réarrangement de Fries de l’anion 398.

Lors de cette réaction, le seul produit obtenu est 440, provenant du réarrangement de Fries anionique, aucune trace du produit réarrangé 419 n’est observé. Il apparaît donc peu probable que l’anion 437 se trouve sur le chemin réactionnel conduisant à 419, puisqu’aucun produit issu du réarrangement de Fries n’a été observé lors de notre étude. L’élimination de 437 comme intermédiaire valide apparaît également justifiée, selon les travaux de Liu111 112 et de Clayden. Ces auteurs ont montré que les vinyllithiens, les alkyllithiens

111

- 125 - Liu, L.; Wang, Z.; Zhao, F.; Xi, Z. J. Org. Chem. 2007, 72, 3484-3491.


secondaires et les alkyllithiens tertiaires s’additionnent rapidement sur des noyaux aromatiques dans des réactions de déaromatisation lorsque le mode de cyclisation 5-exo-trigonal leur est offert (Schéma 170).

Schéma 170. Déaromatisation d’alkyl- et vinyllithiens.

En d’autres termes, cela signifie, que, dans l’hypothétique situation ou le réarrangement de Fries ne pourrait avoir lieu, c’est la transformation de 437 vers 436 qui serait à priori favorisée, et non l’inverse. L’intermédiaire aryllithien 437, à priori exclu, nous nous sommes tournés vers la synthèse de l’intermédiaire carbamoyle de lithium 438. Schollkopf et al. ont montré que l’on pouvait synthétiser des α-hydroxy-amides de type 450 par déprotonation du N,N-diméthylformamide, suivie d’une condensation sur un composé carbonylé, ici la benzophénone ( 113Schéma 172). L’intermédiaire réactionnel suggéré par les auteurs est l’espèce carbamoyle de lithium 449.

Schéma 171. Formation de l’acyl anion 442 du diméthylformamide.

112 Clayden, J.; Dufour, J.; Grainger, D. M.; Helliwell, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7488-7489. 113

- 126 - Bánhidai, B.; Schöllkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. 1973, 12, 836-837.


Il a été montré par la suite que la formation du carbamoyle de lithium est un équilibre (transformation de 448 à 449). Des optimisations ultérieures ont conduit à déprotoner les dialkylformamides par le tert-butyllithium à basse température et ont permis d’obtenir des rendements plus satisfaisants.114

Dans le cadre de notre étude, il ne s’agit pas de déprotoner le diméthylformamide, mais l’aryl formamide 451 (Schéma 172). Sachant que les amides sont d’excellents groupements directeurs dans les réactions d’ortho-lithiation,115 nous ne pouvons pas utiliser le tert-butyllithium. Le LDA a donc été préféré.

N

O

H

1. LDA, THF-78°C à -40°C sur 1h.-40°C, 30 min.

2. MeI

1. LDA, THF, -78°C 6h.2. MeI, -78°C à ta

NH

452, 53%

1.LiTMP, THF, -40°C 10 min.2. MeI, -40°C

NH

452, 19%

N

453, 9%

6%2 aldéhydes

conditions

N

O

Li

Entrée conditions Produits

1 451

2

3

451

451 438

N

O

419

-40°C

MeI

Schéma 172. Formation du carbamoyle de lithium 438 à partir du formamide 451.

Nos premières investigations se sont focalisées sur la formation du carbamoyle de lithium 438, à basse température par action du LDA sur 451 (-78 °C), suivie de l’élévation de la température à -40 °C, afin de permettre au réarrangement d’opérer (Schéma 172). Après 30 minutes à -40 °C, la réaction est alors stoppée, mais seul le formamide de départ 451 est récupéré (entrée 1). Lorsque le temps de réaction est allongé, l’amine 452 est obtenue majoritairement (entrée 2). 452 est

114 Smith, K.; Swaminathan, K. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 387-388. 115

- 127 - Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879-933.


probablement formée par addition nucléophile du LDA sur le formamide 451, suivie de l’élimination de l’aniline 452 (Schéma 173).

Schéma 173. Mécanisme de formation de 452.

Le LDA est une espèce normalement peu nucléophile. Nous avons tenté de le remplacer par un amidure encore moins nucléophile: le LiTMP. Malheureusement, dans ce cas, un mélange complexe de produits est obtenu. L’amine 452 est le produit majoritaire, obtenu avec un rendement de 19%. L’amine diméthylée 453 est également observée, provenant vraisemblablement de la méthylation de l’aniline 452, après ajout de l’iodure de méthyle (entrée 3). Le produit de départ est récupéré à hauteur de 6%, ainsi que deux aldéhydes dont les structures n’ont pu être identifiées. La formation de carbamoyle de lithium a également été décrite à partir de dialkyles amines par insertion de monoxyde de carbone.116 Des thiocarbamates de type 456 ont, par exemple, été synthétisés avec de bons rendements à partir de la diéthylamine 455. Le carbamoyle de lithium 458 est obtenu après déprotonation de l’amine secondaire par le n-butyllithium et insertion de monoxyde de carbone. 458 est immédiatement piégé par du soufre. Une S-alkylation fournit le thiocarbamate 456 avec un rendement quasi quantitatif.116(d)

Schéma 174. Synthèse de thiocarbamates.

116

- 128 -

(a) Perez, D. G.; Nudelman, N. S. J. Org. Chem. 1988, 53, 408-413. (b) Nudelman, N. S.; Schulz, H.; GarciaLinares, G.; Bonatti, A.; Boche, G. Organometallics 1998, 17, 146-150. (c) Nudelman, N. S.; GarciaLinares, G. E. J. Org. Chem. 2000, 65, 1629-1635. (d) Mizuno, T.; Nishiguchi, I.; Okushi, T.; Hirashima, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6867-6868.


Un protocole visant à la formation de 438 par insertion de monoxyde de carbone a donc été envisagé et différentes conditions ont été testées (Schéma 175). Le n-butyllithium a tout d’abord été utilisé pour l’étape de déprotonation (entrées 1 et 2). Le monoxyde de carbone est ensuite introduit et, la réaction est agitée 10 minutes à -40 °C, afin de mimer les conditions de notre réarrangement. Après ajout d’iodure de méthyle, l’amine diméthylée 453 est alors obtenue, indiquant que l’incorporation de monoxyde de carbone ne fonctionne pas. Lors d’un nouvel essai (entrée 2), le monoxyde de carbone est inséré de la même manière mais l’agitation est maintenue 12 heures à -40°C afin de permettre à la carbonylation de se faire. Malheureusement, dans ce cas, le produit de départ 452 est récupéré intégralement. Afin de se rapprocher des conditions réactionnelles de notre réarrangement, la déprotonation a été réalisée en présence de LDA (entrée 3). Le milieu réactionnel est ensuite saturé en monoxyde de carbone en le faisant barboter directement dans la solution pendant deux heures. L’agitation est alors maintenue pendant 10 heures. Cependant, comme dans le cas précédent, le produit de départ est récupéré inchangé.

Schéma 175. Tentative de formation de 438.

Il semble que l’étape de carbonylation soit ici l’étape limitante. Nous ne pouvons pas affirmer sans ambiguïté que nous avons généré dans le milieu le lithien 438. Ces expériences ne nous permettent donc pas réellement de tirer de conclusions quant à la présence ou non du carbamoyle de lithium 438 sur le chemin réactionnel menant à 419.

- 129 -


- 130 -

IV-5 1. Modélisation du chemin réactionnel par calculs DFT.

L’anion 437 ne conduisant pas au produit attendu, sa présence lors du réarrangement peut être, comme nous venons de le voir, raisonnablement écartée. Par conséquent, même si les expériences de carbamoylation n’ont pas permis de prouver la formation de l’anion 438 lors du réarrangement, l’hypothèse d’un mécanisme procédant par la rupture de la liaison C1-C3 semble la plus raisonnable. Nous avons cherché à évaluer de manière théorique le chemin réactionnel le plus favorable, en déterminant par le calcul, les valeurs énergétiques des différents états de transition pouvant conduire a 419 (Figure 24). Les calculs des barrières d’énergie entre les différents intermédiaires supposés de la réaction ont été réalisés selon la méthode B3LYP/6-31G(d). Afin de diminuer les temps de calculs, le solvant THF a été substitué par deux molécules de diméthyléther. Le profil énergétique conduit aux observations suivantes :

- Le chemin énergétique transformant l’anion pentadiényle 436 en lithien réarrangé 460 via le lithien intermédiaire 437 (rupture de la liaison C1-C2) fait apparaitre une barrière énergétique très élevée : 31.6 kcal/mol.

- La barrière énergétique menant à la formation de l’anion acyle 438 est elle à priori plus favorable : 15.7 kcal/mol.

- La cyclisation 6-exo-trig de l’anion acyle 438 sur le noyau aromatique procède par l’état de transition ET-22 possédant une barrière d activation de 19.8 kcal/mol.

- Le lithien 461 formé par cette cyclisation est plus stable thermodynamiquement que 438 de 1,7 kcal/mol.

Ces résultats théoriques tendent à confirmer notre hypothèse mécanistique impliquant une rupture de la liaison C1-C3 et la formation de l’intermédiaire 438.


- 131 -

O

Figure 24. Profil énergétique du réarrangement menant à 419. Ces informations nous amènent à proposer la séquence Schéma 176, pour le réarrangement du squelette spirocyclique, conduisant après déprotonation de 359 à 461a-c via l’acyl anion 438.

OLi

O

N

OLi

OO

N

OLiO

O

N

NO

Li

O

O

N

OH

LiO

O

N

OLiO

O NO

LiH

OO


Schéma 176. Première étape du mécanisme proposé.

Schéma 176Comme indiqué l’anion 461c pourrait être le plus favorisé grâce à une interaction

stabilisante entre le groupement carbonylé et le lithium. Cependant, 461a, 461b ou 461c ne conduisent pas aux structures des produits obtenus avec les halogénures d’alkyles et les aldéhydes. En effet l’expérience a montré que l’alkylation se fait en position 3 ou 5 et jamais sur les carbones 2, 4 ou 6. Un transfert d’hydrogène-1,2 doit donc opérer dans la suite du réarrangement.

IV-5 2. Transfert d’hydrogène-1,2.

Comme seul le LDA permet un tel réarrangement, il semble donc jouer un rôle crucial dans le transfert de proton (Schéma 177). Après déprotonation, un équivalent de diisopropylamine est présent dans le mélange réactionnel et peut jouer le rôle d’agent protonant. Le LDA ainsi régénéré dans le milieu, pourrait de nouveau jouer le rôle de base et arracher l’hydrogène le plus acide, en α du groupement carbonylé (pKa ~ 26-29) et ainsi former l’énolate 464a thermodynamiquement plus stable.

- 132 -


N

OH

N

O-

N

O

N

OH

Lii-Pr2NH LiH O

- 133 -

i-Pr2NLi

Li

RX

N

O

R

N

O

RCHO

NH i-Pr2N i-Pr2NH

Li+

Li

O

N

Li

Transfert de proton 1,2

461c 462 463

464a464b464c

1

3

5

OHH

R

426-429 419, 422, 423 Schéma 177. Mécanisme proposé pour le transfert d’hydrogène-1,2.

L’alkylation peut dès lors se produire en position 1, 3 ou 5. L’approche d’électrophiles en position 1, en α de l’énolate est très probablement peu favorable due à de sévères répulsions stériques. Restent néanmoins disponibles pour une alkylation, les sites 3 et 5, en accord avec les observations expérimentales. Ces observations ont également pu être corroborées par des calculs théoriques. Ces derniers ont également été réalisés selon la méthode B3LYP/6-31G(d). L’une des deux molécules de diméthyléther a été remplacée par une molécule de diméthylamine, qui mime l’action de la diisopropylamine dans le milieu. Ces calculs nous permettent de faire les observations suivantes :

- La barrière énergétique de transfert du proton de la diisopropylamine vers le carbanion 461c permettant de transformer 461c en 462 est de 16.9 kcal/mol.

- La barrière d’énergie de l’abstraction du proton en α de l’amide par le LDA est très faible: 0.3 kcal/mol. Cette étape est donc très rapide.

- L’anion 464a est plus stable thermodynamiquement que le lithien 461c de départ de 14,5 kcal/mol.

Cette étude théorique montre que le transfert de proton de la diisopropylamine vers 461c est relativement favorable. La conversion de l’intermédiaire 462 vers l’énolate 464a s’accompagne


d’un large gain en stabilité, qui agit probablement comme force motrice du processus rendant au final cette transformation très favorable.

- 134 -

Schéma 178. Profil énergétique du transfert-1,2 d’hydrogène.

D’autres observations nous ont permis de proposer ce mécanisme. Dans un premier temps, le produit d’addition-1,4 obtenu lors du réarrangement en présence de cinnamaldéhyde, semble normal, suivant ce mécanisme, puisqu’il ne s’agit plus de l’addition d’un alkyl lithium sur un système α,β-insaturé mais de celle d’un énolate.


Dans un deuxième temps, le fait que 20% d’excès énantiomérique ait été obtenu avec la base chirale 431 montre que l’amine joue un rôle important lors de la réaction et qu’elle reste proche de l’énolate de lithium. De plus, comme nous l’avons vu Schéma 166, lorsqu’un second équivalent de n-butyllithium est ajouté à la réaction, le produit diméthylé 435 est majoritaire. Dans cette expérience, l’amine chirale est re-déprotonée après 10 minutes à -40 °C. Ainsi, l’agent de transfert de proton n’est pas présent dans le milieu réactionnel et la deuxième étape n’a pas lieu. En revanche, l’excès de base peut déprotoner l’amide en α et conduire au dianion 465. Cette espèce dianionique forme le composé 435 après dialkylation en position 3 et 6. Alternativement 461c peut d’abord réagir avec l’iodure de méthyle, conduisant a 466, qui est de nouveau déprotoné et alkylé pour donner 435 (Schéma 179). L’introduction d’une unité méthyle en position 6 nous apparait donc comme une évidence supplémentaire vis-à-vis du rôle du LDA dans ce transfert de proton.

Schéma 179. Mécanismes de formation du composé diméthylé 435.

- 135 -


IV-5 3. Rationalisation de la régio- et diastéréosélectivité obtenue avec les

aldéhydes.

Comme nous avons pu l’observer, le réarrangement est non-seulement régiosélectif, mais il est également diastéréosélectif, avec les aldéhydes. La régiosélectivité peut être expliquée par une chélation du lithium par l’aldéhyde et par un état de transition cyclique tel que ET-25. Ainsi, lors de l’approche, l’aldéhyde se trouve à proximité de la position 5, et seul ce produit est observé.

Schéma 180. Explication de la régiosélectivité du réarrangement.

La régiosélectivité observée tend à prouver que l’approche de l’aldéhyde est dirigée par chélation. Considérons (de façon arbitraire) que l’aldéhyde approche la face Re de l’énolate (face du dessous). L’attaque de cet énolate peut avoir lieu sur la face Re ou sur la face Si de l’aldéhyde. L’approche sur la face Re place le groupement R à proximité du noyau aromatique ce qui introduit de sérieuses répulsions stériques, qui sont minimisées lors de l’attaque sur la face Si, puisque dans ce cas, c’est l’hydrogène qui se retrouve proche du noyau aromatique. L’approche préférentielle est donc « unlike », la face Re de l’énolate attaque la face Si de l’aldéhyde. Elle conduit, en effet, à la stéréochimie relative que nous observons dans nos composés majoritaires, comme le prouve les études de diffraction des rayons X réalisées sur ces derniers. C’est en se basant sur ce même type d’approche, nous avons proposé la stéréochimie présentée pour le produit 430 obtenu après alkylation du cinnamaldéhyde (Schéma 162).

- 136 -


Schéma 181. Diastéréosélectivité observée avec les aldéhydes.

Ce réarrangement de spiro-oxindoles procède via un mécanisme original et donne accès à des phénanthridinones qui peuvent être substituées sélectivement sur différentes positions.

IV-6. Fonctionnalisations des composés obtenus

Les produits obtenus à la suite de ce réarrangement, sont des composés diéniques, conjugués ou non, assez sensibles à l’aromatisation. Leur fonctionnalisation est cependant possible et efficace, démontrant ainsi leur utilité en tant qu’intermédiaires réactionnels en chimie organique. Suivant l’électrophile utilisé (halogénures d’alkyles ou aldéhydes), les composés obtenus sont de deux types : soit ce sont des diènes non-conjugués comportant deux oléfines électroniquement différenciées, l’une ayant un caractère accepteur de Michael, l’autre de double liaison classique (cas des produits provenant d’alkylation avec des halogénures d’alkyles 419, 422, 423). soit ce sont des cyclohexadiènes-1,3 conjugués (cas des produits provenant d’alkylation avec des dérives carbonylés 426-429). L’hydrogénation du composé 419 a entraîné la réduction sélective de la double liaison C4-C5 pour donner l’amide α,β-insaturé 468 avec un rendement de 75% (Schéma 182).

- 137 -


Schéma 182. Hydrogénation du composé 419.

L’époxyde 420 a été obtenu avec un rendement de 72% sous la forme d’un seul diastéréomère après réaction de 419 avec le m-CPBA (Schéma 183).

Schéma 183. Epoxydation de 419.

Figure 25. Structure X de 420.

Comme le montre la Figure 26, lors de cette réaction, le groupement méthyle présent sur la face inférieure semble favoriser la conformation bateau 419 en minimisant les intéractions stériques entre le méthyle et l’hydrogène aromatique existant dans la conformation 419’. Le groupement méthyle empêche alors l’approche de l’oxydant sur la face inférieure et celui-ci approche exclusivement sur la face la moins encombrée.

- 138 -

Figure 26. Influence du groupement méthyle sur la diastéréosélectivité de la réaction.


Cependant un groupement méthyle n’est pas très encombrant, d’autres facteurs peuvent donc entrer en jeu (Figure 27). L’approche de l’oxydant sur la face inférieure du diène entraîne également une diminution de l’angle dièdre entre les deux hydrogènes et donc déstabilise l’état de transition ET-29.117 Ces deux facteurs associés permettent d’expliquer totalement la diastéréosélectivité de la réaction.

Figure 27. Facteurs influençant la diastéréosélectivité de la réaction.

Le composé 419 a également été soumis aux conditions de dihydroxylation d’Upjohn (Schéma 184). Le diol formé est protégé sous forme d’un acétonide 469, lequel est obtenu avec un rendement de 59% sur les deux étapes sous la forme d’un seul diastéréomère.

Schéma 184. Dihydroxylation et protection du diol sous forme d’un acétonide.

La stéréochimie de ce dérivé a pu être étudiée par RMN. Les couplages obtenus sur le spectre RMN 1H de 469 ainsi que l’observation d’un modèle moléculaire nous ont permis de proposer pour 469 la structure présentée Schéma 184. En effet, le signal correspondant au proton H4, est un doublet (J = 6 Hz), correspondant au couplage de celui-ci avec le proton H5. Le signal correspondant au proton H3 est un quadruplet représentant le couplage de celui-ci avec les protons du méthyle H (J = 8 Hz). En revanche, aucun couplage n’est visible sur le spectre RMN 6

117

- 139 -

Martinelli, M. J.; Peterson, B. C.; Khau, V. V.; Hutchison, D. R.; Leanna, M. R.; Audia, J. E.; Droste, J. J.; Wu, Y.-D.; Houk, K. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 2204-2210.


1H entre les protons H3 et H4. Ces éléments suggèrent donc un angle dièdre de 90° entre ces deux protons. D’après le modèle moléculaire de 469, un tel angle n’est pas envisageable si l’acetonide est syn par rapport au méthyle. De nouveau nous concluons que l’oxydation s’est déroulée de façon anti par rapport au groupement méthyle. Le complexe à base d’Osmium étant très volumineux, l’approche sur la face la moins encombrée, en anti par rapport au méthyle, parait la plus probable.

IV-6 1. Exploitation des composés provenant d’alkylation avec des dérivés

carbonylés 426-429.

Le diène conjugué 426 a été engagé dans une réaction de Diels-Alder en présence d’un excès de maléimide. Cette expérience conduit au composé 470, obtenu avec un rendement de 70% sous forme d’un seul diastéréomère.

Schéma 185. Cycloaddition.

Figure 28. Structure X du cycloadduit 470.

Une analyse aux rayons X nous a permis d’établir sans ambiguïté la structure du cycloadduit 470. Celui-ci résulte de l’approche anti du maléimide par rapport à l’alcool. L’approche procède en endo, probablement en raison d’interactions orbitalaires secondaires entre le diène 426 et le diénophile, stabilisant ainsi l’état de transition. Un seul des quatre produits possibles (A, Figure 29) est formé, et six centres stéréogènes sont installés en seulement deux étapes de synthèse. - 140 -


Figure 29. Cycloadduits possibles.

IV-6 2. Conclusions.

La séquence réarrangement–alkylation mise au point précédemment permet de construire rapidement des composés possédant des squelettes diéniques. Ceux-ci peuvent ensuite être fonctionnalisés efficacement, et permettre ainsi l’accès à des produits hautement fonctionnalisés en peu d’étapes de façon totalement régio- et stéréosélective.

V. Isomérisation

Lors de nos études visant à l’optimisation de notre séquence réarrangement-alkylation, nous avons observé une dépendance importante de la réactivité du système vis-à-vis de la base employée. Ces études nous ont conduit à identifier un processus d’isomérisation.

V-1. Isomérisation du cyclohexadiène 359.

Lorsque le spirocyclohexadiène 359 est traité par du tert-butylate de potassium, puis piégé avec de l’iodure de méthyle, le produit de réarrangement décrit précédemment n’est pas formé. La

- 141 -


formation du produit 471, diène conjugué, résultant d’une isomérisation de 359 est observée majoritairement, avec un rendement de 53%. Le produit 418, provenant lui de l’alkylation en position 4 de l’anion 472 est également obtenu avec un rendement de 20% (Schéma 186). Lors de cette réaction, un équivalent de tert-butanol est formé lors de la déprotonation. La re-protonation de l’anion 472 est vraisemblablement plus rapide que l’alkylation, expliquant la faible proportion de produit alkylé 418. Il semble que l’anion pentadiényle potassé ait un comportement très différent de son analogue lithié.

Schéma 186. Isomérisation du diène 359 par t-BuOK.

Nous avons souhaité dans un premier temps optimiser la production de produit alkylé. Dans l’optique du développement d’une désymétrisation du système diénique, il est essentiel que cette alkylation ait lieu régiosélectivement en position 2. Comme nous venons de le voir, l’utilisation d’iodure de méthyle conduit uniquement au régioisomère alkylé en position 4. Au vu de la différence de régiosélectivité entre halogénures d’alkyles et aldéhydes observés lors de nos réarrangements, nous avons tenté d’utiliser le benzaldéhyde comme électrophile. Avec le benzaldéhyde, l’addition a lieu régiosélectivement en position 2. Le produit alkylé est obtenu avec 54% de rendement, cependant ce n’est pas l’alcool qui est isolé, mais le produit de déshydratation correspondant 473. Celui-ci est obtenu sous la forme du seul isomère Z, vraisemblablement stabilisé par des interactions de type π-stacking entre les deux noyaux aromatiques. 14% de composé provenant d’une isomérisation non-alkylante (protonation par le tert-butanol) 471 est également isolé. De nouveau, un changement complet de régiosélectivité est observé.

- 142 -


Schéma 187. Isomérisation en présence de benzaldéhyde.

On peut imaginer ici que ce changement provient d’un complexe de potassium localisé en C2 du type ET-31 (Figure 30). Ce complexe de potassium permet à l’aldéhyde, par chélation avec le potassium, de se retrouver a proximité du centre nucléophile C . 2

Figure 30. Rationalisation de la régiosélectivité observée.

En l’absence d’électrophile, le composé isomérisé 471 est obtenu exclusivement avec un rendement de 56% (Schéma 188).

Schéma 188. Isomérisation sans alkylation.

- 143 -


Le t-BuOK est capable d’arracher les protons bis-allyliques en C4, mais pas les protons en C2. Cela confère à cette protonation en position C2 un caractère irréversible. Cette isomérisation rompt la symétrie du squelette spirodiénique. Il est alors possible d’envisager un procédé de désymétrisation par protonation énantiosélective sur le carbone C2. En utilisant une source de protons chirale extérieure, il devrait être possible de désymétriser le système et ne produire qu’un seul énantiomère du diène conjugué 471.

V-2. Version énantiosélective.

V-2 1. Principe de la protonation asymétrique.

Conceptuellement, la protonation énantiosélective est relativement simple. Les énolates prochiraux possèdent deux faces énantiotopiques Re et Si. La protonation consiste en un transfert de proton sur une seule de ces deux faces (Schéma 189).

Schéma 189. Principe général de la protonation asymétrique sur un énolate métallique.

Quelques uns des grands principes permettant d’obtenir une protonation énantiosélective efficace sont les suivants : - La réaction est généralement extrêmement rapide, ce qui rend difficile les discriminations des

deux faces énantiotopiques. Il est donc nécessaire d’utiliser une source de proton faiblement acide. - La réaction est généralement sous contrôle cinétique.

Pour obtenir des énantiosélectivités élevées, la réaction doit être aussi complète que possible. En effet, en cas de réaction incomplète, le substrat restant sera protoné pendant le traitement avec une énantiosélectivité faible voire nulle. L’obtention d’une énantiosélectivité élevée repose, la plupart du temps, sur des chélations permettant de diriger l’approche de la source de proton chirale.

- 144 -


Les protonations asymétriques ont été largement développées dans le cas d’éther d’énol métalliques ou silylés,118 119, mais également appliquées à de nombreux autres substrats possédant un centre sp2 prostéréogénique comme les cétones, les esters, les lactones, les amides, etc…120

121Un exemple de protonation asymétrique très efficace a été décrit par Yamamoto et al . L’utilisation de l’imide-2-oxazoline 477 comme source de proton donne accès à la cétone cyclique 478 avec un excès énantiomérique de 96%.

Schéma 190. Protonation d’énolate cyclique.

Notre système est différent des motifs généralement utilisés. Dans notre cas, il ne s’agit pas de discriminer la face par laquelle la protonation intervient mais le site de la protonation. Une protonation en C ou en C2 6 conduirait respectivement aux énantiomères R et S. La fonction amide présente pourrait peut-être jouer le rôle de groupement chélatant afin d’orienter l’approche de l’agent chiral protonant.

Schéma 191. Protonation énantiosélective du cyclohexadiène 359.

118 (a) Duhamel, L.; Duhamel, P.; Plaquevent, J.-C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3653-3691. (b) Eames, J.;

Weerasooriya, N. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1-24.(c) Duhamel, L.; Duhamel, P.; Launay, J.C. ; Plaquevent, J. C. Bull. Soc. Chim. Fr. 1984, 421-430. (d) Duhamel, L. C. R. Acad. Sci. 1976, 282, 125-127.

119 Poisson, T.; Dalla, V.; Marsais, F.; Dupas, G.; Oudeyer, S.; Levacher, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7090-7093. 120 Fehr, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2566-2587 et références citées dans la revue. 121

- 145 - Yanagisawa, A.; Kuribayashi, T; Kikuchi, T.; Yamamoto, H. Angew. Chem. Int.Ed. 1994, 33, 107-109.


V-2 2. Résultats.

Nous avons pu observer lors de l’isomérisation en présence de benzaldéhyde, présentée Schéma 187, que le produit d’alkylation était obtenu très majoritairement, par rapport au produit de protonation par t-BuOH. Ceci montre que la re-protonation opère à une vitesse légèrement inferieure à celle de l’alkylation. Cela laisse entrevoir une possibilité de développement d’un processus déprotonation-protonation énantiosélective. La déprotonation en présence de t-BuOK, puis l’addition, dans un second temps, d’une source de proton chirale tel que le diisopropyltartrate conduit bien au produit isomérisé 471, avec un rendement de 69%, mais avec un excès énantiomérique nul.

Schéma 192. Tentative de protonation asymétrique.

Lors de cette expérience, un équivalent de tert-butanol est généré dans le milieu et se retrouve en compétition avec le diisopropyltartrate dans le processus de protonation de l’anion intermédiaire. Ce type de protonation ne semble donc pas être le moyen de choix pour obtenir une énantiosélectivité satisfaisante. L’idéal dans notre cas serait que l’agent protonant chiral puisse également jouer le rôle de base en début de réaction. L’isomérisation de N-benzylimines à l’aide d’alcoolates chiraux, transformation assez similaire à celle que nous souhaitons développer, a été décrite dans la littérature.122 Elle consiste en un transfert-1,3 du proton benzylique, résultant en la formation du N-benzylidène 481 thermodynamiquement favorisé avec une énantiosélectivité moyenne (Schéma 193). De nombreux alcoolates de potassium dérivés de l’éphédrine et du menthol ont été testés lors de cette réaction, mais c’est le carbinol 480 qui donne le meilleur résultat avec un excès énantiomérique de 44%.

- 146 -

Willems, J. G. H.; de Vries, J. G.; Nolte, R. J. M.; Zwanenburg, B. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3917-3920.122


Schéma 193. Isomérisation de N-benzylimines par un alcoolate chiral.

Nous avons choisi d’utiliser des alcoolates chiraux dans notre réaction d’isomérisation de diène-1,4 en diène-1,3 conjugué. Les alcoolates de potassium sont préparés par réaction de l’alcool en présence d’un équivalent de KH à température ambiante dans le THF. L’isomérisation du diène spirocyclique a alors été testée en présence de ces différentes bases chirales (Schéma 194).

N

O

359 471

RO-K+

Entrée alcool Rdt ee

1 OO

PhHO

Ph

OHPh

Ph

KH (équiv.)

1 équiv. - -

2 équiv. - -

CO2i-Pr

CO2i-Pr

OHHHHO

THF, -40°C20 min.

1 équiv. - -

2 équiv. - -

HO NMe2

Ph Me1 équiv. - -

2

3

N

O

Schéma 194. Isomérisation en présence de différents alcoolates chiraux.

- 147 -


Malheureusement, que ce soit en présence de TADDOLate de potassium, de diisopropyltartrate de potassium ou de N-méthyléphédrine de potassium, aucune trace du produit isomérisé n’a été observée et seul le diène-1,4 de départ 359 a été, dans chaque cas, récupéré inchangé. Par manque de temps, nous n’avons malheureusement pas pu examiner d’autres exemples. Lors d’un essai annexe lié au développement d’une voie énantiosélective d’un processus d’isomérisation-alkylation avec le benzaldéhyde, nous avons néanmoins obtenu un résultat encourageant. Lors de cette expérience, le diène 359, est traité par le mentholate de potassium, puis, après 10 minutes à -40 °C, par un excès de benzaldéhyde (Schéma 195). La réaction fournit le produit isomérisé-alkylé 473 avec un rendement de 30%, le produit isomérisé-protoné 471 à hauteur de 36% ainsi que 11% de produit de départ n’ayant pas réagi. L’excès énantiomérique de 473 n’a pas été évalué. En revanche, l’excès énantiomérique du composé isomérisé-protoné 471 a lui pu être mesuré et s’élève à 10%. Cela représente une induction asymétrique certes faible mais très encourageante pour la mise au point d’une version asymétrique de cette méthode.

N

O

THF, -40°C10 min.

2. PhCHO

OK1.

359

473, 30% 471, 36%ee 10%

11%359

427N

O

H

N

O

Schéma 195. Isomérisation en présence de menthol.

V-2 3. Conclusion.

Une mise au point plus approfondie des conditions réactionnelles devrait permettre d’accéder à une version énantiosélective viable. L’induction asymétrique observée, bien que faible lorsque l’isomérisation est conduite en présence de mentholate de potassium, montre qu’un procédé d’isomérisation-protonation énantiosélective est a priori envisageable pour désymétriser le diène spirocyclique 359.

- 148 -

- 149 -

CONCLUSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES. Lors de cette thèse, nous avons dans un premier temps mis au point une nouvelle méthodologie afin d’accéder à des cyclohexa-2,5-diènes porteurs d’un centre quaternaire substitué par un noyau aromatique et un groupement allyle. Cette méthode nous a notamment permis d’introduire des noyaux aromatiques diversement substitués de façon efficace. L’une des structures synthétisées a pu être désymétrisée par une réaction d’hydroamination diastéréosélective, nous conduisant par la suite à réaliser la première synthèse totale énantiosélective de l’épi-Elwesine, un alcaloïde d’Amaryllidaceae de type Crinine. Le désir d’optimiser cette synthèse ainsi que divers problèmes attribués à la présence de l’auxiliaire chiral nous ont alors poussés à développer une variante énantiosélective de la réaction d’hydroamination. Des prémices d’énantiosélectivités ont été observés dans le cas de l’hydroamination d’amines secondaires montrant la faisabilité du processus. Une complète compréhension du mécanisme de cette réaction est nécessaire afin de mieux appréhender les paramètres clés déterminant l’induction asymétrique. Les calculs DFT sont en cours au laboratoire et permettront probablement d’obtenir des éclaircissements quant à ce mécanisme. Une connaissance plus approfondie de la nature des intermédiaires nous permettrait éventuellement de faire un design rationnel des bases chirales et ainsi d’améliorer l’énantiosélection. Notre démarche s’est ensuite orientée vers un nouveau type de structure diénique symétrique, également présente dans des cibles naturelles importantes: les cyclohexa-2,5-diènes spirocycliques de type oxindole. Nos tentatives de désymétrisation nous ont conduit à découvrir une séquence réarrangement-alkylation de ces spiroxindoles permettant d’accéder à des composés de type phénanthridinones, avec des rendements satisfaisants et de très bonnes régio- et stéréosélectivités. Ces composés peuvent être fonctionnalisés sélectivement et ainsi fournir des structures très complexes en peu d’étapes de synthèse. De nouveau, nous avons souhaité aborder les aspects mécanistiques de ce processus. Des intermédiaires réactionnels potentiels ont été synthétisés. Ceci, associés à des calculs DFT, nous ont permis de proposer un mécanisme en cohérence avec nos observations. Néanmoins des approfondissements seront nécessaires afin d’élucider complètement le mécanisme de ce réarrangement. Les informations collectées sur le mécanisme de notre séquence réarrangement-alkylation du spirocycle 359, nous ont amenés à supposer l’intervention d’un intermédiaire acyl anion lors de la réaction. Une synthèse de cet intermédiaire pourrait alors être envisagée et ainsi permettre l’obtention des phénanthridinones à partir de synthons simples et donc plus facilement accessibles (Schéma 196).

Schéma 196. Obtention des phénanthridinones à partir d’un précurseur facilement accessible.

Nous pouvons par la suite imaginer installer aisément différents substituants sur les noyaux aromatiques des substrats de départ, et ainsi généraliser la méthode.

Figure 31. Substitutions des précurseurs.

Enfin, lors de nos optimisations de ce réarrangement, nous avons également mis au point un processus baso-catalysé d’isomérisation du diène-1,4 en diène conjugué-1,3. Ce protocole n’a pu être investigué que brièvement mais nous avons pu observer expérimentalement des signes prometteurs quant au développement d’une version énantiosélective ce cette isomérisation. Une autre méthode de désymétrisation pourrait également être envisageable à partir du bis époxyde méso 414, obtenu avec un très bon rendement. En effet, la déprotonation par une base chirale de cet époxyde devrait nous permettre, par chélation de la base par les époxydes ou la fonction amide, d’ouvrir sélectivement l’un ou l’autre des époxydes et ainsi désymétriser ce système.123 Les composés obtenus seraient alors hautement fonctionnalisés et fonctionnalisables.

Schéma 197. Ouverture sélective de l’époxyde méso 414.

123

- 150 -

(a) Sodergren, M. J.; Bertilsson, S. K.; Andersson, P. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6610-6618.(b) Bertilsson, S. K.; Sodergren, M. J.; Andersson, P. G. J. Org. Chem. 2002, 67, 1567-1573.

- 151 -

EXPERIMENTAL PART

Experimental Part

- 153 -

GENERAL EXPERIMENTAL. All reactions were carried out under a nitrogen atmosphere with dry solvents under anhydrous conditions. Yields refer to chromatographically and spectroscopically (1H NMR) homogeneous materials. Commercial reagents were used without further purification, unless otherwise stated. 1H NMR and 13C NMR were recorded on Brüker DPX-200 FT (1H: 200 MHz, 13C: 50.2 MHz), Brüker AC-250 FT (1H: 250 MHz, 13C: 62.5 MHz), Brüker Avance-300 FT and (1H: 300 MHz, 13C: 75.4 MHz), and Brüker DPX-400 FT (1H: 400 MHz, 13C: 100.2 MHz) apparatus using CDCl3 as internal reference unless otherwise indicated. The chemical shifts (δ) and coupling constants (J) are expressed in ppm and Hz respectively. The following abbreviations were used to explain the multiplicities: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad. Mass spectra were recorded on a Nermag R10-10C. High resolution mass spectra were recorded on a FT-ICR mass spectrometer Brüker 4.7T BioApex II. Melting points were not corrected and determined by using a Stuart Scientific apparatus (SMP3). Macherey Nagel silica gel 60M (230-400 mesh ASTM) was used for flash chromatography. CH2Cl2, DME, (i-Pr)2NH, HMPA, and i-PrOH were distilled from CaH2. THF and Et2O were distilled from sodium and benzophenone. Commercial anhydrous DMF (Aldrich) was used without further purification.

Experimental Part

- 155 -

EXPERIMENTAL PART CHAPTER II

Experimental Part

3-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)cyclohex-2-enone 223.

OHOOMe

1

2

3

4

8 7

223C13H14O3

MW: 218,25

5

6 9

2-Iodoanisole (0.07 mL, 0.5 mmol, 1 equiv.), CuI (10 mg, 0.03 mmol, 5 mol%), L-Proline (12 mg, 0.06 mmol, 10 mol%) and K CO2 3 (276 mg, 2 mmol, 4 equiv.) were sequentially added to a solution of diketone 169 (168 mg, 1.5 mmol, 3 equiv.) in DMSO (2 mL). The reaction mixture was stirred at 90 °C for 4 days. The cooled solution was poured into a HCl 1N aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc:2/8) yielded 223 (65 mg, 59 % yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2971, 1710, 1598, 1253; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.38 – 7.31 (m, 1H ), 7.15 – 6.96 (m, 3H3 8 8), 6.33 (br s, 1H ), 3.80 (s, 3H ), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H ), 2.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H9 7 3/4/5 3/4/5), 2.13 – 2.02 (m, 2H ); 3/4/513C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 202.2 (C ), 194.9 (C

- 156 -

3 2 1/6/8), 178.6 (C1/6/8), 160.0 (C1/6/8), 136.1 (C8), 130.5 (C8), 123.0 (C1/6/8), 121.5(C ), 112.0 (C ), 56.0 (C8 8 7), 36.1 (C3/4/5), 32.8 (C3/4/5), 17.6 (C3/4/5).

2-(2-Hydroxy-6-oxocyclohex-1-enyl)benzonitrile 222.

OHOCN

1

2

3

4

87

5

9

222C13H11NO2MW: 213,23

6

Diketone 169 (470 mg, 4.2 mmol, 10 equiv.) was added portionwise to a solution of t-BuOK (470 mg, 4.2 mmol, 10 equiv.) in DMSO (2.5 mL). Then, a solution of diazosulfide 236 (100 mg, 0.42 mmol, 1 equiv.) in DMSO (4.2 mL) was injected and the reaction mixture was irradiated with a sun lamp (placed at 15 cm from the reaction flask) and stirred overnight at 18

Experimental Part

°C and 8 hours at 25 °C. The resulting solution was poured into an aqueous 3% HCl solution and the aqueous layer was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2 to 2/8) yielded 222 (10 mg, 11 % yield) as colorless crystals. Mp 155-161 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2988, 2917, 1605, 1394, 1057; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H ), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H3 8 8), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.27 (br s, 1H ), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H8 8 9 3/4/5), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H

- 157 -

3/4/5), 2.23 – 2.12 (m, 2H ); 3/4/513C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 196.9 (C ), 169.4 (C3 1 1/6/8), 135.6 (C ), 129.6 (C8 8), 128.4 (C ), 126.0 (C ), 119.9 (C ), 38.9 (C8 8 7 3/4/5), 28.9 (C3/4/5), 20.0 (C3/4/5);

Ethyl 2-(3-oxo-2-phenylcyclohex-1-enyloxy)acetate 244.

DBU (64 mg, 0.42 mmol, 1.1 equiv.) was added to a solution of diketone 191 (71 mg, 0.38 mmol, 1 equiv.) in toluene (2 mL) and KI (70 mg, 0.42 mmol, 1.1 equiv.), previously dried under reduce pressure in a schlenk at 120 °C. The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. and ethyl 2-bromoacetate (127 mg, 0.76 mmol, 2 equiv.) was added. After 18h. at 80 °C, the reaction mixture was poured into ice and water and extracted with EtOAc (3x). The combined organic extracts were washed with water, an aqueous 5% Na2SO solution and brine, dried over MgSO3 4, filtered and concentrated in vacuo. The title compound 244 was obtained crude as an orange oil (with an NMR purity > 95/5). IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1743, 1610, 1592, 1379, 1203, 1180; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.31 – 7.14 (m, 5H3 11), 4.44 (s, 2H7), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H ), 2.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H ), 2.46 (m, 2H ), 2.03 (m, 2H ), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H9 3/5 3/5 4 10); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 197.4 (C ), 170.7 (C ), 168.1 (C ), 132.8 (C3 6 8 2 11), 130.6 (C11), 127.6 (C11), 126.8 (C11), 121.4 (C ), 64.7 (C ), 61.4 (C ), 36.7 (C ), 26.1 (C ), 20.3 (C1 7 9 5 3 4), 14.0 (C10).

Experimental Part

2-Phenyl-3-(pyrrolidin-1-yl)cyclohex-2-enone 247.

A solution of pyrrolidine (0.1 mL, 1.1 mmol, 1.1 equiv.) and diketone 191 (188 mg, 1 mmol, 1 equiv.) in benzene (2.5 mL) was refluxed in a Dean-Stark apparatus for 8 hours and evaporated to give enamine 247 as a crude oil (with an NMR purity > 95/5). 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.28 – 7.21 (m, 2H ), 7.16 – 7.11 (m, 3H3 9 9), 3.01 (br s, 4H ), 2.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H ), 2.39 (mt, J = 6.4 Hz, 2H

- 158 -

7 3/4/5 3/4/5), 2.04 – 1.86 (m, 2H3/4/5), 1.71 – 1.66 (m, 4H ); 813C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 194.7 (C3 6), 160.8 (C1/2/9), 138.7 (C1/2/9), 132.2 (C9), , 127.0 (C ), 125.6 (C ), 112.5 (C9 9 1/2/9), 51.3 (C ), 37.1 (C7 3/4/5/8), 30.7 (C3/4/5/8), 25.3 (C3/4/5/8), 20.9(C3/4/5/8).

2-Allyl-2-phenylcyclohexane-1,3-dione 241.

C15H16O2Mol. Wt.: 228,29

O O

87

65

4

32

1

241

Phenyl iodide (0.13 mL, 0.5 mmol, 1 equiv.) was added to a solution of CuI (9.5 mg, 0.025 mmol, 5 mol%), L-Proline (11.5 mg, 0.05 mmol, 10 mol%), K CO2 3 (276 mg, 2 mmol, 4 equiv.) and diketone 169 (168 mg, 1.5 mmol, 3 equiv.) in DMSO (2 mL). The reaction mixture was stirred at 90 °C for 48 h. The cooled solution was poured into an aqueous 1N HCl solution (15 mL) and the organic layer was extracted with EtOAc (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x) and dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 2/8) afforded the arylated diketone 191 (92 mg, 98% yield) as a white solid. Pd/C (27 mg, 0.025 mmol, 5 mol%), PPh3 (26 mg, 0.1 mmol, 20 mol%), allyl acetate (60 μL, 0.5 mmol, 1 equiv.) were added to a suspension of diketone (0.5 mmol, 1 equiv.) in toluene (3 mL). The reaction mixture was stirred at 70 °C overnight, filtered and concentrated in vacuo.

Experimental Part

Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) afforded diketone 241 (92 mg, 80% yield) as a white solid. Rf = 0.35 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.33-7.24 (m, 3H ), 7.03 - 6.99 (m, 2H ), 5.63 (m, 1H3 8 8 6), 4.91 (m, 2H ), 2.78 - 2.48 (m, 4H ,2H ), 1.86 (m, 1H ), 1.72 (m, 1H ); 7 3 5 4 413C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 207.1 (C

- 159 -

3 2), 137.4 (C8), 134.3 (C6), 129.3(C8), 127.8 (C ), 126.6 (C ), 118.2 (C ), 75.4 (C ), 39.21 (C ), 39.15 (C8 8 7 1 3/5 3/5), 17.27 (C ); 4

HRMS (EI) Calcd. For C15H16O [M]+ : 228.11503, found : 228.1159. 2

GENERAL PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF THE DIALKYLATED DIKETONES.

In a dry schlenk (or classical apparatus for higher quantities) evacuated and cooled under nitrogen, Pd(OAc)2 (5 mol%), 2-di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl (11 mol%), cyclohexane-1,3-dione (1.2 equiv.) and K PO3 4 (2.3 equiv.) were added. After a second evacuation, THF (0.3 M) and aryl bromide (1 equiv.) were injected. The tube was closed and stirred at 80 °C until no S.M. left over. MeOH was added and the reaction mixture was stirred for 15 min., filtered and concentrated in vacuo. The crude mixture was used without further purification in the next step. Pd/C (5 mol%), PPh3 (20 mol%) followed by allyl acetate (1 equiv.) were added to a suspension of crude diketone (1 equiv.) in toluene (0.1 M). The reaction mixture was stirred at 70 °C overnight, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc) yielded the desired diketones.

Experimental Part

2-Allyl-2-(3,4dimethoxyphenyl)cyclohexane-1,3-dione 248.

C17H20O4MW : 288,33

O O

OO

87

65

4

32

1

99

248

Synthesized according to the general procedure from cyclohexane-1,3-dione (135 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 5 mol%), 2-di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl (35 mg, 0.11 mmol, 11 mol%), K PO3 4 (488 mg, 2.3 mmol, 2.3 equiv.) and 4-bromoveratrole (0.14 mL, 1 mmol, 1 equiv.) in THF (3 mL) for the first step. And Pd/C (53 mg, 0.05 mmol, 5 mol%), PPh3 (52 mg, 0.2 mmol, 20 mol%), allyl acetate (0.12 mL, 1 mmol, 1 equiv.) in toluene (7 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 6/4) afforded diketone 248 (237 mg, 82% yield) as a colorless oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1696, 1516, 1208, 1144, 1024; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 6.55 (m, 2H ), 5.65 (m, 1H3 8 8 6), 4.94 (m, 2H ), 3.85 (s, 6H ), 2.75 – 2.49 (m, 4H ,2H ), 1.89 (m, 1H ), 1.73 (m, 1H ); 7 9 3 5 4 413C-NMR (75 MHz, CDCl ) δ (ppm) 207.3 (2C ), 149.5 (C

- 160 -

3 3 6/7/8), 148.7 (C6/7/8), 134.4 (C6/7/8), 129.5 (C6/7/8), 119.1 (C6/7/8), 118.2 (C6/7/8), 74.8 (C1), 56.0 (C ), 55.9 (C ), 39.23 (C9 9 3/5), 39.17 (C3/5), 17.2 (C ); 4

MS (EI) m/z : 288 (43) [M]+, 247 (100) [M-CH -CH=CH ]+, 177 (51); 2 2

HRMS (ESI) Calcd. For C17H20O Na [M+Na]+ : 311.1253, found : 311.1255. 4

2-Allyl-2-(3,5-dimethylphenyl)cyclohexane-1,3-dione 249.

C17H20O2Mol. Wt.: 256,34

O O

87

65

32

1

9

4

9

249

Synthesized according to the general procedure from cyclohexane-1,3-dione (246 mg, 2.2 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc) (9 mg, 0.04 mmol, 2 mol%), 2-di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl 2

Experimental Part

(24 mg, 0.08 mmol, 4 mol%), K PO3 4 (976 mg, 4.6 mmol, 2.3 equiv.) and 1-bromo-3,5-dimethylbenzene (0.28 mL, 2 mmol, 1 equiv.) in THF (6 mL) for the first step. And Pd/C 10% (106 mg, 0.1 mmol, 5 mol%), PPh3 (105 mg, 0.4 mmol, 20 mol%), allyl acetate (0.24 mL, 2 mmol, 1 equiv.) in toluene (14 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) afforded diketone 249 (494 mg, 96% yield) as a pale yellow solid. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2919, 1728, 1696, 1597, 1048; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.91 (s, 1H ), 6.61 (s, 2H ), 5.71–5.55 (m, 1H3 8 8 6), 5.01–4.91 (m, 2H ), 2.81–2.46 (m, 4H , 2H ), 2.27 (s, 6H ), 1.95–1.84 (m, 1H ), 1.77 – 1.63 (m, 1H ); 7 3 5 9 4 413C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 207.4 (C ), 139.0 (C

- 161 -

3 2 8/6/7), 137.4 (C8/6/7), 134.5 (C8/6/7), 129.5 (C8/6/7), 124.2 (C8/6/7), 118.1 (C8/6/7), 75.4 (C ), 39.34 (C1 3/5), 39.29 (C ), 21.4 (C3/5 9), 17.3 (C ); 4

HRMS (EI) Calcd. for C [M]+ : 256.14633, found : 256.1469. 17H20O2

2-Allyl-2-(4-methoxyphenyl)cyclohexane-1,3-dione 250.

C16H18O3Mol. Wt.: 258,31

O O

O

87

65

4

32

1

9

250

Synthesized according to the general procedure from cyclohexane-1,3-dione (246 mg, 2.2 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.08 mmol, 4 mol%), 2-di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl (48 mg, 0.16 mmol, 8 mol%), K PO3 4 (976 mg, 4.6 mmol, 2.3 equiv.) and 1-bromo-4-methoxybenzene (0.25 mL, 2 mmol, 1 equiv.) in THF (6 mL) for the first step. And Pd/C 10% (106 mg, 0.1 mmol, 5 mol%), PPh3 (105 mg, 0.4 mmol, 20 mol%), allyl acetate (0.24 mL, 2 mmol, 1 equiv.) in toluene (14 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 7/3) afforded diketone 250 (366 mg, 71% yield) as a colorless oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2959, 1723, 1699, 1513; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.95 - 6.83 (m, 4H ), 5.71 - 5.57 (m, 1H3 8 6), 4.97 - 4.88 (m, 2H ), 3.78 (s, 3H ), 2.78 - 2.45 (m, 4H , 2H ), 1.92 - 1.83 (m, 1H ), 1.77 - 1.65 (m, 2H ); 7 9 2 5 1 113C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 207.3 (C3 3), 159.1 (C8), 134.4 (C8), 129.3 (C8), 127.8 (C ), 118.2 (C ), 114.7 (C ), 74.6 (C ), 55.2 (C ), 39.2 (C8 7 6 4 9 2/5), 39.1 (C2/5), 17.2 (C ); 1

HRMS (EI) Calcd. For C13H13O3 [M- CH2CH=CH ]+ : 217.08647, found 217.08830. 2

Experimental Part

2-Allyl-2-(benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)cyclohexane-1,3-dione 251.

O O

OO

C16H16O4Mol. Wt.: 272,3

8 765

4

32

1

9

Synthesized according to the general procedure from cyclohexane-1,3-dione (270 mg, 2.2 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol, 4 mol%), 2-di-tert-butylphosphino-2′-methylbiphenyl (24 mg, 0.08 mmol, 8 mol%), K PO3 4 (976 mg, 4.6 mmol, 2.3 equiv.), 4-Bromo-1,2-(methylenedioxy)benzene (0.24 mL, 2 mmol, 1 equiv.) and THF (6 mL) for the first step. And Pd/C (106 mg, 0.1 mmol, 5 mol%), PPh3 (105 mg, 0.4 mmol, 20 mol%), allyl acetate (0.24 mL, 2 mmol, 1 equiv.) and toluene (14 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) afforded diketone 251 (442 mg, 81% yield) as a yellow solid. Mp 73-75 °C Rf = 0.29 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2985, 1727, 1695, 1494; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 6.50 – 6.40 (m, 2H3 8 8), 5.93 (s, 2H ), 5.67 – 5.53 (m, 1H ), 4.95 – 4.86 (m, 2H ), 2.77 – 2.43 (m, 4H , 2H9 6 7 3 5), 1.92 – 1.81 (m, 1H ), 1.76 – 1.63 (m, 1H ); 4 413C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 207.0 (C ), 148.5 (C ), 147.2, (C ), 134.2 (C3 2 8 8 6), 130.9 (C ), 120.1 (C ), 118.2 (C ), 108.8 (C ), 107.0 (C ), 101.4 (C ), 74.7 (C ), 39.10 (C8 8 7 8 8 9 1 3/5), 39.06 (C

- 162 -

3/5), 17.1 (C ); 4

HRMS (EI) Calcd. for C16H16O [M]+ : 272.10486, found 270.1063. 4

6-Allyl-5-oxo-6-phenylcyclohex-1-enyl trifluoromethanesulfonate 271.

C16H15F3O4SMW: 360,35

271

11 9

6

5

4

3

2

1O O

SCF3

O

O7 8

10

Experimental Part

At -78 °C, KHMDS (2.1 mL, 0.5M in toluene, 1 mmol, 2 equiv.) was added dropwise, over 30 min., to a solution of diketone 241 (114 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.), Comins’ reagent (432 mg, 1.1 mmol, 2.2 equiv.) and TMEDA (0.15 mL, 1 mmol, 2 equiv.) in THF (5 mL). The reaction mixture was stirred at -78 °C for 1h and then allowed to warm to rt slowly (over 5 hours). Hexane was added and the organic layer was washed with water, a 10% NaOH aqueous solution and brine. It was dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Pentane/EtOAc: 9/1) yielded bis-triflate 260 (64 mg, 26 % yield) as a yellow oil, mono-triflate 271 (23 mg, 13% yield) as a yellow oil and starting material 241 (48 mg, 42% yield). IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1726, 1416, 1209, 1140, 975; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.42 – 7.29 (m, 5H ), 6.36 – 6.32 (m, 1H3 11 5), 5.74 – 5.58 (m, 1H ), 5.22 – 5.11 (m, 2H ), 3.53 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H ), 2.68 – 2.35 (m, 1H ,2H ,2H ); 8 9 7 7 3 413C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 204.8 (C ), 147.6 (C

- 163 -

3 2 6/11), 137.6 (C6/11), 132.2 (C8), 129.0 (C ), 118.1 (q, J = 317 Hz, C11), 128.1 (C11), 126.8 (C11), 119.9 (C9 10), 117.5 (C ), 61.3 (C5 1), 37.3 (C ), 35.0 (C ), 20.3 (C ); 7 3/4 3/4

2-Allyl-2-phenylcyclohexa-3,6-diene-1,3-diyl bis(trifluoromethanesulfonate) 260.

O OS

CF3O

OS

O

O

F3C

C17H14F6O6S2MW: 492,41

260

8 65

3

2

1

4

7

9

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2971, 1711, 1598, 1416, 1211; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.41 – 7.34 (m, 5H ), 5.97 (t, J = 3.6 Hz , 2H3 8 3), 5.87 – 5.73 (m, 1H ), 5.30 – 5.22 (m, 2H ), 3.18 (dt , J = 22.9, 3.7 Hz, 2H ), 2.93 (d, J = 7.3 Hz , 2H ); 6 7 4 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.3 (C3 2), 137.1 (C8), 131.3 (C6), 128.7 (C8), 128.6 (C ), 127.7 (C ), 120.2 (C ), 118.0 (q, J = 319 Hz, C ), 113.0 (C ), 51.2 (C ), 35.2 (C8 8 7 9 3 1 5), 24.6 (C ); 4

HRMS (ESI) Calcd. for C14H14O6F6NaS [M+Na]+ : 512.0028, found: 512.0027. 2

Experimental Part

GENERAL PROCEDURE FOR THE TRANSFORMATION OF DIKETONES INTO

CYCLOHEXADIENES.

ArOO

1. TMSCl, LDA, THF, -40°C2. CsF, PhN(Tf)2, DME, rt, 12h.

3. Pd(OAc)2, PPh3, HCO2Hi-Pr2NEt, DMF, 60°C, 1h.

Ar

At -40 °C, a solution of diketone 241, 248-251 (1 equiv.) in THF (0.13 M) was added dropwise to a mixture of LDA (3.5 equiv., 0.67M in THF) and TMSCl (5.5 equiv.). After complete addition, NH4Cl was added followed by pentane. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with Et2O. The combined organic extracts was washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude was used without any purification in the next step. In a flask equipped with a screwed-cap, PhN(Tf)2 (5 equiv.) and CsF (8 equiv.) were sequentially added to a solution of bisenolsilane in DME (1.65 M) and the tube was sealed. The reaction mixture was stirred at rt for 18h. The pressure inside the flask was then released carefully. Et2O and a pH=7 buffer solution were added. The layers were separated and the aqueous phase was extracted twice with Et2O. The combined organics were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude mixture was used without any purification in the next step.

H (8 equiv.) was added to a solution of ditriflate (1 equiv.), iPrHCO NEt (6 equiv.), Pd(OAc)2 2 2 (10 mol%) and PPh3 (20 mol%) in DMF (0.12 M) and the reaction mixture was stirred at 60 °C for 1h. EtOAc was added and the reaction mixture was washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel) yielded the desired dienes.

(1-Allylcyclohexa-2,5-dienyl)benzene 253.

8 7

6

5

4

3

2

1

C15H16MW: 196,29

253

Synthesized according to the general procedure from diketone 241 (792 mg, 3.47 mmol, 1 equiv.), LDA (18 mL, 12.16 mmol, 3.5 equiv.), TMSCl (2.4 mL, 19.11 mmol, 5.5 equiv.) and

- 164 -

Experimental Part

THF (20 mL) for the first step. PhN(Tf)2 (6.2 g, 17.37 mmol, 5 equiv.), CsF (4.22 g, 27.79 mmol, 8 equiv.) and DME (12 mL) were used for the second step. HCO2H (1.05 mL, 27.79 mmol, 8 equiv.), iPr2NEt (3.63 mL, 20.84 mmol, 6 equiv.), Pd(OAc)2 (78 mg, 0.35 mmol, 10 mol%), PPh3 (182 mg, 0.69 mmol, 20 mol%) and DMF (20 mL) were used for the third step. Purification by flash chromatography (silica gel, 100% pentane) yielded triene 253 (507 mg, 75% overall yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3023, 2923, 1638, 1598; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.38 – 7.19 (m, 5H ), 5.91 – 5.68 (l, 2H ,2H ,1H3 8 2 3 6), 5.12 – 5.03 (m, 2H ), 2.70 (m, 2H ), 2.64 (m, 2H ); 7 4 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.5 (C

- 165 -

3 8), 135.3 (C6), 132.5 (C3), 128.3 (C8), 126.6 (C ), 126.0 (C ), 123.5 (C ), 116.9 (C ), 44.8 (C ), 43.7 (C ), 26.1 (C ); 8 8 2 7 5 1 1

MS (EI) m/z 155 (100) [M-C3H ]+; 5

4-(1-allylcyclohexa-2,5-dienyl)-1,2-dimethoxybenzene 254.

Synthesized according to the general procedure from diketone 248 (300 mg, 1.04 mmol, 1 equiv.), LDA (1.6 mL, 1.04 mmol, 3.5 equiv.), TMSCl (0.72 mL, 5.72 mmol, 5.5 equiv.) and THF (8 mL) for the first step. PhN(Tf)2 (1.86 g, 5.21 mmol, 5 equiv.), CsF (1.27 g, 8.33 mmol, 8 equiv.) and DME (3.6 mL) were used for the second step. HCO2H (0.31 mL, 8.32 mmol, 8 equiv.), iPr NEt (1.1mL, 6.24 mmol, 6 equiv.), Pd(OAc)2 2 (23 mg, 0.1 mmol, 10 mol%), PPh3 (54 mg, 0.21 mmol, 20 mol%) and DMF (10 mL) were used for the third step. Purification by flash chromatography (silica gel, petroleum ether/EtOAc: 95/5) yielded triene 254 (90 mg, 34% overall yield) as a colorless viscous oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3015, 2933, 2834, 1603, 1255, 1145; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.93 – 6.81 (m, 3H ) 5.88 – 5.64 (m, 2H ,1H ,2H3 8 2 6 3), 5.09 – 5.00 (m, 2H ), 3.87 (s, 3H ), 3.86 (s, 3H ), 2.69 – 2.66 (m, 2H ), 2.59 (d, J = 7.16 Hz, 2H ); 7 9 9 4 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 148.7 (C ), 147.2 (C ), 140.3 (C ), 135.2 (C3 8 8 6 2/3), 132.6 (C2/3), 123.3 (C ), 118.4 (C ), 116.8 (C ), 110.9 (C ), 110.5 (C ), 55.8 (C ), 44.9 (C ), 43.3 (C2/3 8 7 8 8 9 5 1), 26.0 (C ); 4

HRMS (EI) Calcd. for C [M]+ : 256.14633, found : 256.1469. 17H20O2

Experimental Part

1-(1-Allylcyclohexa-2,5-dienyl)-3,5-dimethylbenzene 255.

C17H20MW: 224,34

8 7

6

5

4

3

2

1

9

9

255

Synthesized according to the general procedure from diketone 249 (494 mg, 1.93 mmol, 1 equiv.), LDA (9.8 mL, 6.56 mmol, 3.5 equiv.), TMSCl (1.3 mL, 10.62 mmol, 5.5 equiv.) and THF (10 mL) for the first step. PhN(Tf)2 (3.45 g, 9.65 mmol, 5 equiv.), CsF (2.35 g, 15.44 mmol, 8 equiv.) and DME (8 mL) were used for the second step. HCO2H (0.58 mL, 15.44 mmol, 8 equiv.), iPr

- 166 -

2NEt (2 mL, 11.58 mmol, 6 equiv.), Pd(OAc) (43 mg, 0.19 mmol, 10 mol%), PPh2 3 (101 mg, 0.39 mmol, 20 mol%) and DMF (18 mL) were used for the third step. Purification by flash chromatography (silica gel, petroleum ether/EtOAc: 99/1) yielded triene 255 (302 mg, 70% overall yield) as a colorless oil. Rf = 0.8 (petroleum ether/EtOAc: 98/2); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3022, 2916, 1602, 1439; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.99 (s, 2H ), 6.85 (s, 1H ), 5.89 - 5.64 (m, 2H ,2H3 8 8 2 3, 1H ), 5.10 - 5.00 (m, 2H ), 2.68 (m, 2H ), 2.60 (td, J = 1.30 Hz, 2H ), 2.32 (s, 6H ); 6 7 4 5 913C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.5 (C ), 137.7 (C ), 135.4 (C3 2/3/8 2/3/8 2/3/8), 132.62 (C2/3/8), 132.58 (C2/3/8), 127.7 (C2/3/8), 124.4 (C ), 124.4 (C2/3/8 2/3/8), 123.3 (C2/3/8), 116.7 (C7), 44.9 (C ), 43.5 (C ), 26.0 (C ), 21.5 (C ); 5 1 4 9

HRMS (EI) Calcd. for C17H20 [M]+ : 224.15650, found : 224.1556.

1-(1-Allylcyclohexa-2,5-dienyl)-4-methoxybenzene 256.

Synthesized according to the general procedure from diketone 250 (360 mg, 1.40 mmol, 1 equiv.), LDA (7.3 mL, 4.90 mmol, 3.5 equiv.), TMSCl (1.0 mL, 7.67 mmol, 5.5 equiv.) and THF (10 mL) for the first step. PhN(Tf) (2.5 g, 7.00 mmol, 5 equiv.), CsF (1.7 g, 11.2 mmol, 8 2

Experimental Part

equiv.) and DME (6 mL) were used for the second step. HCO2H (0.42 mL, 11.20 mmol, 8 equiv.), iPr NEt (1.46 mL, 8.40 mmol, 6 equiv.), Pd(OAc) (31 mg, 0.14 mmol, 10 mol%), PPh2 2 3 (73 mg, 0.28 mmol, 20 mol%) and DMF (13 mL) were used for the third step. Purification by flash chromatography (silica gel, petroleum ether/EtOAc: 96/4) yielded triene 256 (286 mg, 87% overall yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3018; 2932, 1608, 1464, 1440, 1248, 1180, 1038, 912, 828; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.31 – 7.24 (m, 2H ), 6.90 – 6.84 (2H3 8 8), 5.88 – 5.62 (m, 2H , 1H , 2H ), 5.11 – 5.02 (m, 2H ), 3.80 (s, 3H ), 2.69 – 2.65 (m, 2H2 6 3 7 9 4), 2.59 (d, J = 7.02 Hz, 2H ); 513C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 159.8 (C ), 141.9 (C ), 137.4 (C ), 134.8 (C3 8 8 6 2/3/8), 134.8 (C

- 167 -

2/3/8), 129.7 (C2/3/8), 125.25 (C ), 116.3 (C7 2/3/8), 57.3 (C ), 46.9 (C ), 28.1 (C ); 9 4 5

HRMS (EI) Calcd. for C13H13O [M-C3H ]+ : 185.09664, found : 185.0963. 5

5-(1-Allylcyclohexa-2,5-dienyl)benzo[d][1,3]dioxole 257.

C16H16O2Mol. Wt.: 240,3

8 7

6

5

3

2

1

4

9

OO

257

Synthesized according to the general procedure from diketone 251 (346 mg, 1.27 mmol, 1 equiv.), LDA (7 mL, 4.41 mmol, 3.5 equiv.), TMSCl (0.9 mL, 7 mmol, 5.5 equiv.) and THF (10 mL) for the first step. PhN(Tf)2 (2.27g, 6.35 mmol, 5 equiv.), CsF (1.54g, 10.16 mmol, 8 equiv.) and DME (4.4 mL) were used for the second step. HCO2H (0.38 mL, 10.16 mmol, 8 equiv.), iPr NEt (1.33 mL, 7.62 mmol, 6 equiv.), Pd(OAc) (28 mg, 0.13 mmol, 10 mol%), PPh2 2 3 (67 mg, 0.25 mmol, 20 mol%) and DMF (12 mL) were used for the third step. Purification by flash chromatography (silica gel, 100% pentane) yielded triene 257 (229 mg, 75% overall yield) as a yellow viscous oil. Rf = 0.12 (Petroleum Ether: 100%); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2881, 1483, 1235, 1039; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.89 - 6.74 (m, 3H ), 5.93 (s, 2H3 8 9), 5.88 - 5.60 (m, 2H ,2H ,1H ), 5.10 - 5.00 (m, 2H ), 2.66 (m, 2H ), 2.56 (td, J = 1.30 Hz, 2H ); 2 3 6 7 4 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.6 (C3 8), 145.6 (C8), 141.7 (C8), 135.1 (C6), 132.4 (C2/3/8), 123.3 (C2/3/8), 119.4 (C2/3/8), 116.9 (C7), 107.9 (C2/3/8), 107.7 (C2/3/8), 100.9 (C9), 44.9 (C ), 43.4 (C ), 26.0 (C ); 5 1 4

HRMS (EI) Calcd. for C16H16O [M]+ : 240.11503, found 240.1153. 2

Experimental Part

3-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-cyclohexa-2,5-dienyl)-propane-1,2-diol.

C16H18O4Mol. Wt.: 274,31

8 765

3

2

1

4

9

OO

OH

OH

2'

3'

At 0 °C, OsO4 (3.5 mL, 0.28 mmol, 3.5 mol%) and NMO (1.09 g, 8.04 mmol, 1 equiv.) were added to a solution of triene 257 (1.93 g, 8.04 mmol, 1 equiv.) in a mixture of THF (60 mL), tBuOH (60 mL) and H2O (13 mL). After 4 h. at 0 °C, the reaction was stirred at r.t. overnight. At 0 °C, Na SO (6.11g, 48.48 mmol, 6 equiv.) and H2 3 2O (60 mL) were added and the reaction mixture was stirred at rt for 30 min. EtOAc (180 mL) and brine (60 mL) were added, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with EtOAc. The combined organics were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2/EtOAc: 8/2) yielded the diol (1.35 g, 61% yield) as a colorless oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3358, 2922, 2851, 1660, 1633, 1504, 1484, 1468, 1427, 1237; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.84 – 6.72 (m, 3H ), 5.99 – 5.88 (m, 2H3 8 2/3), 5.91 (s, 2H ), 5.83 – 5.76 (m, 1H ), 5.59 – 5.53 (m, 1H ), 3.99 – 3.91 (m, 1H ), 3.61 – 3.44 (m, 1H9 2/3 2/3 6 7), 2.03 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 1H ), 1.82 (dd, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H ); 5 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.7 (C

- 168 -

3 8), 145.8 (C8), 141.5 (C8), 133.5 (C8), 132.0 (C ), 124.3 (C8 2/3), 124.2 (C2/3), 119.1 (C8), 107.9 (C2’/3’), 107.5 (C2’/3’), 101.0 (C ), 70.3 (C9 7), 67.0 (C ), 43.6 (C ), 42.8 (C ), 25.8 (C ); 6 5 1 4

HRMS (ESI) Calcd. for C16H18NaO [M+Na]+ : 297.1097, found : 297.1107. 4

2-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)cyclohexa-2,5-dienyl)acetaldehyde 316.

OO

O

H

8

6

5

3

2

1

9

7

4

C15H14O3MW: 242,27

316

Experimental Part

At 0 °C, NaIO4 (4.78 g, 22.33 mmol, 5 equiv.) was added portionwise to a solution of the previously described diol (1.23 g, 4.47 mmol, 1 equiv.) in MeOH/H2O (2/1 ratio, 75 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1h. CH Cl (120 mL) and H2 2 2O (50 mL) were added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with CH Cl2 2 (3x40 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give aldehyde 316 as a yellow oil. The product was sufficiently pure to be used in the next step without purification. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2891, 1715, 1504, 1480; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.82 (s, 1H8), 6.76 (br s, 2H8), 5.94 (s, 2H9), 5.95 – 5.90 (m, 2H2/3), 5.73 – 5.70 (m, 2H2/3), 2.76 – 2.71 (m, 2H4, 2H5); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 203.0 (C

- 169 -

3 6), 147.9 (C8), 146.1 (C8), 140.4 (C8), 131.3 (C2/3/8), 124.4 (C2/3/8), 118.9 (C2/3/8), 108.1 (C2/3/8), 107.3 (C2/3/8), 101.1 (C ), 52.3 (C ), 41.5 (C9 5 1), 25.8 (C ); 4

(S)-N-(2-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)cyclohexa-2,5-dienyl)ethyl)-2-methoxy-1-phenylethanamine 317.

1165

3

2

1

4

12

OO

C24H27NO3MW: 377,48

HN OMe

Ph

78

10

317

913

(S)-Phenylglycynol (709 mg, 4.69 mmol, 1.05 equiv.) in CH Cl2 2 (10 mL) was added to a mixture of aldehyde 316 (4.47 mmol, 1 equiv.) and Na2SO (6.35 g, 44.7 mmol, 10 equiv.) in CH Cl4 2 2 (30 mL) and the reaction mixture was stirred at rt for 3h30. After filtration and evaporation, the crude oil was diluted in MeOH (40 mL) and NaBH4 (338 mg, 8.94 mmol, 2 equiv.) was added portionwise at 0 °C. The reaction mixture was stirred at rt for 2h. Water (12 mL) was added and MeOH evaporated. The crude mixture was partitioned between a 10% NaOH aqueous solution and Et O. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted twice with Et2 2O. The combined organic extracts were dried over MgSO and evaporated. 4

An analytically pure sample of 317 was obtained after purification (deactivated silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 85/15) as a pale yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3334, 3023, 2885, 2360, 1483; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.37 – 7.26 (m, 5H3 10), 6.85 – 6.71 (m, 3H11), 5.90 (s, 2H12), 5.78 – 5.73 (l, 2H ), 5.55 – 5.48 (m, 2H ), 3.88 (dd, J = 9, J = 3.7 Hz, 1H2/3 2/3 7), 3.47 – 3.37 (m, 2H ), 3.38 (s, 3H ), 2.60 (m, 2H ), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H ), 2.05 – 1.96 (m, 2H , 1H8 9 4 6 5 13);

Experimental Part 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.5 (C

- 170 -

3 11), 145.5 (C11), 142.2 (C11), 140.8 (C10), 132.6 (C2/3), 132.3 (C2/3), 128.25 (C10), 127.4 (C10), 127.2 (C10), 123.3 (C2/3), 119.1 (C11), 107.7 (C11), 107.6 (C11), 100.7 (C12), 77.8 (C ), 62.8 (C ), 58.7 (C ), 44.1 (C ), 42.8 (C ), 40.2 (C ), 25.8 (C ); 8 7 9 6 1 5 4

+ HRMS (LSIMS) Calcd. for C24H28NO [M+H] : 378.206919, found 378.207296. 3

3a-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-((S)-2-methoxy-1-phenylethyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-indole 318.

NPh

OO

11

6

5

32

14

12

C24H27NO3MW: 377,48

8

10

318

9

13 7

14

MeO

At rt, n-BuLi (0.5 mL, 0.73 mmol, 0.3 equiv.) was added to a solution of amine 317 (1.37 g, 3.63 mmol, 1 equiv.) in THF (3.63 mL). The reaction mixture was stirred for 3h at rt. A 10% NaOH aqueous solution was added to quench the reaction and the two layers were separated. The aqueous phase was extracted twice with Et2O. The combined organics were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 7/3) yielded amine 318 (2.94 g, 81% yield over 4 steps starting from the diol) as an orange oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3024, 2922, 1685, 1600, 1191, 1109; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.30 - 7.23 (m, 5H3 10); 6.75 (m, 1H13); 6.70 - 6.66 (m, 2H13); 6.09 (m, 1H ); 5.96 (m, 1H ); 5.90 (s, 2H4 3 14); 4.19 - 4.10 (m, 1H ); 3.78 (m, 2H9 11); 3.34 (s, 3H12); 3.10 (m, 1H ); 2.96 (m, 1H ); 2.56 (m, 1H ), 2.06 – 1.85 (m, 2H , 1H , 1H5 6 6 2 7 1); 1.65 – 1.57 (m, 1H , 1H ); 1 713C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.1 (C3 10/13), 145.1 (C10/13), 142.3 (C10/13), 137.9 (C10/13), 137.9 (C ), 131.3 (C3 10), 128.7 (C10), 128.1 (C10), 126.0 (C ), 119.3 (C4 13), 107.4 (C13), 100.7 (C14), 75.1 (C11), 62.2 (C ), 61.1 (C9 5), 58.8 (C12); 46.3 (C8), 45.7 (C6), 34.6 (C2), 34.6 (C1/7), 23.5 (C ); 1/7

HRMS (LSIMS) Calcd. for C24H28NO [M+H]+: 378.206919, found: 378.206866; 3

[ ]α 25

D = +120.6° (0.02, CHCl ). 3

Experimental Part

(1-Phenyl-cyclohexa-2,5-dienyl)-acetaldehyde 320.

At -78 °C, DIBAL-H (29.6 mL, 1M in hexane, 29.6 mmol, 1.05 equiv.) was added dropwise (in such a manner that the temperature inside flask was maintained between –80 °C to –75 °C) to a solution of methyl 2-(1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-yl)acetate124 319 (6.43 g, 28.19 mmol, 1 equiv.) in toluene (85 mL). After complete addition, the reaction mixture was stirred 30 min. and allowed to warm slightly to –20 °C over 3h. Methanol (2 mL) was added followed by a concentrated aqueous solution of potassium tartrate (20 mL). After stirring 1h at rt, the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) gave 320 (3.35 g, 60% yield) as a colorless liquid. All the spectroscopic data were in agreement with those previously described.1H NMR (CDCl , 300 MHz) δ (ppm) 9.73 (t, J = 3.0 Hz, 1H ), 7.38 - 7.35 (m, 4H3 7 8), 7.27 - 7.22 (m, 1H ), 5.99 - 5.93 (m, 2H ), 5.82 - 5.76 (m, 2H ), 2.83 (d, J = 3.0 Hz, 2H8 2/3 2/3 5), 2.76 - 2.72 (m, 2H ). 4

(S)-1-(2-Methoxy-1-phenylethyl)-3a-phenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-indole 322.

A solution of (S)-Phenylglycynol (2.69 g, 17.78 mmol, 1.05 equiv.) in CH Cl2 2 (40 mL) was added to a mixture of aldehyde 320 (3.35g, 16.95 mmol, 1 equiv.) and Na SO2 4 (24 g, 170 mmol, 10 equiv.) in CH Cl2 2 (110 mL) and the reaction mixture was stirred at rt for 3h30. After filtration and evaporation, the crude oil was diluted in MeOH (150 mL) and NaBH4 (1.28 mg, 33.9 mmol, 2 equiv.) was added portionwise at 0 °C. The reaction mixture was stirred at rt for 2h. H2O (45 mL) was added and MeOH evaporated. The crude was partitioned between a 10% NaOH 124 Müller, P. M.; Pfister, R. Helv. Chim. Acta 1973, 66, 771-779.

- 171 -

Experimental Part

solution and Et2O. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. n-BuLi (2.4 mL, 4.73 mmol, 0.3 equiv.) was added to a solution of crude amine 321 (16.95 mmol, 1 equiv.) in THF (17 mL) and the reaction mixture was stirred at rt overnight. A 10% NaOH aqueous solution was added to quench the reaction and the two layers were separated. The aqueous phase was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (deactivated silica gel, Petroleum Ether 100%) yielded amine 322 (4.03 g, 71% yield over 3 steps) as a colorless oil. All the spectroscopic datas were in agreement with those previously described.1H NMR (CDCl , 300 MHz) δ (ppm) 7.42 - 7.25 (m, 9H

- 172 -

3 10/13), 7.21 - 7.15 (m, 1H10/13), 6.22 - 6.16 (m, 1H3/4), 6.05 - 5.99 (m, 1H3/4), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H ), 3.90 - 3.78 (m, 2H9 11), 3.38 (s, 3H12), 3.23 - 3.21 (m, 1H ), 3.06 - 2.98 (m, 1H ), 2.65-2.98 (m, 1H ), 2.17-1.96 (m, 4H5 6 6 1/2/7), 1.75-1.56 (m, 2H ). 1/2/7

(3aS,7S,7aR)-3a-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1-((S)-2-methoxy-1-phenylethyl)octahydro-1H-indol-7-yl acetate 325.

C26H31NO5MW: 437,53

N

OO

116

5

32

1

4

128

10

913 7

14

Ph

OMe

O

OMe

32515

16

At 0 °C, BH .SMe3 2 (0.25 mL, 0.5 mmol, 5 equiv.) was added to a solution of alkene 318 (38 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) in THF (1 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 3h30 and H2O (0.3 mL) was added. After 30 min. of stirring, a 15% aqueous NaOH solution (0.7 mL) and H O2 2 35% (0.9 mL) were added. After 3h at rt, the solution was poured into a 15% NaOH solution and the organic layer was extracted with CHCl3 (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. NEt (0.21 mL, 1.5 mmol, 15 equiv.), Ac3 2O (0.1 mL, 1 mmol, 10 equiv.) and DMAP (cat.) were added to the crude mixture diluted in THF (3 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight before CH Cl and H2 2 2O were added. The organic extracts were washed with brine and dried over MgSO4. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc/NEt : 95/3/2) yielded 325 (44 mg, 99% yield) as a yellow oil. 3

Experimental Part

- 173 -

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2930, 1730, 1507, 1489, 1245, 1115, 1038; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.31 – 7.18 (m, 5H3 10), 6.86 – 6.70 (m, 3H13), 5.92 (s, 2H14), 5.05 – 4.98 (m, 1H ), 3.87 – 3.75 (m, 1H , 1H4 9 11), 3.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H5), 3.49 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H11), 3.32 (s, 3H12), 2.96 – 2.87 (m, 1H ), 2.70 – 2.51 (m, 1H6 6), 2.07 – 1.94 (m, 1H ), 1.89 (s, 1H3 15), 1.90 – 1.09 (m, 2H , 2H , 2H , 1H ); 7 2 1 313C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 170.7 (C3 16), 147.4 (C10/13), 145.2 (C10/13), 141.4 (C10/13), 140.0 (C10/13), 128.3 (C ), 128.1 (C10 10), 127.0 (C10), 119.1 (C13), 107.6 (C13), 107.3 (C13), 100.8 (C14), 76.3 (C11), 74.4 (C ), 65.9 (C ), 64.3 (C4 5 9), 58.6 (C12), 49.5 (C ), 47.3 (C ), 36.3 (C8 6 2/3/7), 34.4 (C2/3/7), 27.6 (C2/3/7), 21.2 (C15), 19.2 (C ); 1

HRMS (ESI) Calcd. for C26H32NO [M+H]+ : 438.2274, found : 438.2288. 5

1-((S)-2-Methoxy-1-phenylethyl)-3a-phenyloctahydro-1H-indole 326.

N

6

5

2

1

4

8

10

326

9

7Ph

MeO3

11

12

OO

13

14

C24H29NO3MW: 379,49

RhCl(PPh )3 3 (3 mg, 0.003 mmol, 2 mol%) was loaded in a schlenk. The schlenk was evacuated and flushed with N and a solution of 318 (60 mg, 0.16 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 2 (2 mL) was canulated. Catechol borane (0.05 mL, 0.48 mmol, 3 equiv.) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 3h and EtOH (0.1 mL), a 3M NaOH solution (1.1 mL) and H O2 2 35% (1.4 mL) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 2h at rt. A 15% aqueous NaOH solution was added and the aqueous layer was extracted with CH Cl2 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether /EtOAc: 96/4) yielded 326 (36 mg, 59 % yield) as a colorless oil. 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.36 – 7.20 (m, 5H3 10), 6.79 – 6.69 (m, 3H13), 5.91 (s, 2H14), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H ), 3.82 – 3.68 (m, 2H9 11), 3.34 (s, 3H12), 3.02 – 2.94 (m, 1H , 1H5 6), 2.81 (td, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H ), 1.95 – 1.16 (m, 2H , 2H , 2H , 2H , 2H ); 6 1 2 3 4 713C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.4 (C3 10/13), 145.0 (C10/13), 142.1 (C10/13), 138.3 (C10/13), 128.6 (C10), 128.0 (C10), 127.1 (C10), 119.5 (C13), 107.6 (C13), 105.5 (C13), 100.7 (C13), 77.2 (C11), 61.6 (C5/9), 60.5 (C5/9), 58.9 (C12), 47.2 (C8), 44.1 (C6), 38.1 (C1/2/3/4/7), 34.9 (C1/2/3/4/7), 23.5 (C1/2/3/4/7), 22.8 (C1/2/3/4/7), 21.1 (C1/2/3/4/7);

Experimental Part

3a-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-6-(2-methoxy-1-phenyl-ethyl)-octahydro-1-oxa-6-aza-cyclo-propa[e]indene 327.

N

Ph

OO

116

5

32

14

12

8

10

327

913 7

14

O

O

C24H27NO4MW: 393,48

Me

At 0 °C, m-CPBA (70%) (74 mg, 0.3 mmol, 3 equiv.) was added to a solution of alkene 318 (38 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (1 mL). The reaction mixture was stirred at 0 °C for 3h and at rt overnight. It was then washed with a 10% Na S O2 2 5 aqueous solution (3x), with a 10% NaHCO aqueous solution (3x) and brine (1x), dried over MgSO3 4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded epoxide 327 (22 mg, 56 % yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2924, 1676, 1490, 1437, 1341, 1234, 1114, 1039; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.35 – 7.25 (m, 5H

- 174 -

3 10), 6.70 – 6.51 (m, 3H13), 5.90 (s, 2H14), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H ), 3.92 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H9 11), 3.80(dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H11), 3.41 – 3.34 (m, 1H ), 3.36 (s, 3H4 12), 3.23 (br s, 1H ), 3.19 – 3.17 (m, 1H ), 2.96 – 2.89 (m, 1H5 3 6), 2.50 – 2.43 (m, 1H ), 1.97 - 1.75 (m, 2H , 1H , 1H ), 1.34 – 1.14 (m, 1H , 1H ); 6 7 2 1 1 213C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.4 (C3 10/13), 145.2 (C10/13), 141.7 (C10/13), 138.0 (C10/13), 128.7 (C10), 128.2 (C10), 127.3 (C10), 119.5 (C13), 107.6 (C13), 107.5 (C13), 100.8 (C14), 75.1 (C11), 62.6 (C ), 61.0 (C ), 58.7 (C9 3 12), 52.7 (C ), 51.1 (C ), 45.7 (C ), 45.4 (C ), 39.0 (C5 4 8 6 7), 31.6 (C1/2), 21.5 (C1/2); MS (EI) m/z 348 (100) [M-C2H O]+; 5

HRMS (LSIMS) Calcd. for C24H28NO4 [M+H]+ : 394.201834, found : 394.203066;

[ ]α 25

D = + 70.5° (0.02, CHCl ). 3

Experimental Part

6-(2-Methoxy-1-phenyl-ethyl)-3a-phenyl-octahydro-1-oxa-6-aza-cyclopropa[e]indene 328.

N

Ph

116

5

32

1

4 12

8

10

328

913 7

O

O

Me

C23H27NO2MW: 349,47

At 0 °C, m-CPBA (70%) (2.4 g, 9.75 mmol, 3 equiv.) was added to a solution of alkene 322 (1.08 g, 3.25 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (32 mL). The reaction mixture was stirred at 0 °C for 3h and at rt overnight. Then it was washed with a 10% Na2S2O5 aqueous solution (3x), with a 10% NaHCO3 aqueous solution (3x) and with saturated aqueous NaCl (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. An analytically pure sample of 328 was obtained after purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1). IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3025, 2924, 1495, 1445, 1113, 969; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.40 – 7.25 (m, 7H

- 175 -

3 10), 7.19 – 7.12 (m, 3H10), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H ), 3.96 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H9 11), 3.83 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H11), 3.47 – 3.45 (m, 1H ), 3.39 (s, 3H4 10), 3.31 – 3.26 (m, 1H , 1H ), 3.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H ), 2.61 – 2.54 (m, 1H3 5 6 6), 2.11 – 1.83 (m, 2H , 1H , 1H ), 1.37 – 1.21 (m, 1H , 1H ); 7 1 2 1 213C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.7 (C3 10), 138.2 (C10), 128.7 (C10), 128.1 (C10), 128.0 (C10), 127.3 (C10), 126.7 (C10), 125.6 (C10), 75.2 (C11), 63.0 (C ), 60.7 (C ), 58.7 (C9 3 12), 52.7 (C5), 51.2 (C ), 45.9 (C ), 45.6 (C ), 38.8 (C ), 31.5 (C ), 21.5 (C ); 4 6 8 7 2 1

HRMS (ESI) Calcd. for C23H28NO [M+H]+ : 350.2114 , found : 350.2131; 2

[ ]α 20

D = -87.4° (0.02, CHCl ). 3

Cyclic sulfate 331.

K Fe(CN) (593 mg, 1.80 mmol, 3 equiv.), K CO (248 mg, 1.8 mmol, 3 equiv.), MeSO NH3 6 2 3 2 2 (57 mg, 0.6 mmol, 1 equiv.), quinuclidine (2.7 mg, 0.02 mmol, 40 mol%) and K OsO .2H O (6.6 2 4 2

Experimental Part

mg, 0.02 mmol, 30 mol%) were added to a solution of 322 (200 mg, 0.6 mmol, 1 equiv.) in t-BuOH (3 mL) and H

- 176 -

2O (3 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight and Na SO2 3 (756 mg, 6.0 mmol, 10 equiv.) was added. The resulting reaction mixture was stirred for 30 min. at rt and the solution was basified with a 10% NaOH solution and extracted with EtOAc (4x).The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. SOCl2 (0.05 mL, 0.72 mmol, 1.2 equiv.) was added to a solution of crude diol 330 (0.6 mmol) in 1,2-dichloroethane (2 mL). The reaction mixture was refluxed for 30 min. and cooled in an ice bath. RuCl3.3H2O (0.07 mg, 0.4 mol%) , NaIO4 (193 mg, 0.9 mmol, 1.5 equiv.) and H2O (0.9 mL) were added . The resulting reaction mixture was stirred for 2h. at rt and H2O was added. The two layers were separated and the aqueous one was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with H2O, a saturated NaHCO3 aqueous solution and brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAC: 8/2) yielded the cyclic sulfate 331 (39 mg, 15% yield over 3 steps). 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.38 – 7.12 (m, 10H3 10), 5.33 – 5.17 (m, 1H , 1H3 4), 4.18 – 4.05 (m, 1H5/9), 3.90 – 3.80 (m, 1H5/9, 1H11), 3.68 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H11), 3.37 (s, 3H12), 3.00 – 2.91 (m, 1H ), 2.55 (q, J = 8.2 Hz, 1H ), 2.18 – 1.35 (m, 2H , 2H , 1H6 6 2/3/7 2/3/7 2/3/7), 1.32 (td, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H ). 2/3/7

3a-(Benzo[d][1,3]dioxol-6-yl)-octahydro-1aH-oxireno[2,3-g]indole 332.

C15H17NO3MW: 259,30

NH

OO

11

6

5

32

14

8

10

332

9

7

O

In a three-necked flask, Pd/C (9 mg, 0.02 mmol, 20 mol%) and HClO4 (cat.) were added to a solution of epoxide 327 (34 mg, 0.09 mmol, 1 equiv.) in EtOH (1 mL) and water (0.75 mL). The reaction mixture was degassed with 3 freeze-pump-thaw cycles and H2 was introduced with a balloon (Pump – H2 : 3 times). After stirring at rt overnight, the reaction mixture was filtered through celite (to eliminate Pd and H2O) and evaporated under vacuum. The crude mixture was diluted in Et2O and a 10% aqueous NaOH solution was added. The aqueous layer was extracted twice with Et2O. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, CH OH : 96/4/2) yielded amine 332 (20 mg, 89% yield) as a yellow oil. Cl /MeOH/28% aq NH2 2 4

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3417, 2922, 1632, 1487, 1434;

Experimental Part 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.76 – 6.59 (m, 3H

- 177 -

3 10), 5.94 (s, 2H11), 3.58 – 3.56 (m, 1H , 1H ), 3.30 (br s, 1H ), 3.18 – 3.09 (m, 1H ), 2.97 – 2.88 (m, 1H ), 2.11 (br s, 1H4 5 3 6 6 9), 2.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H ), 1.86 - 1.81 (m, 1H ), 1.66 (dt, J = 12.7, 4.1 Hz, 1H ), 1.40 (m, 1H7 2 1 2), 1.29 – 1.25 (m, 1H ); 113C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.6 (C3 10), 145.5 (C10), 140.7 (C10), 119.7 (C10), 107.8 (C10), 100.9 (C11), 59.1 (C4/5), 53.8 (C ), 51.5 (C ), 47.0 (C ), 44.2 (C ), 41.5 (C ), 29.2 (C3 4/5 8 6 7 1), 21.2 (C ); 2


7-Iodo-3a-phenyloctahydro-1H-indol-6-ol 336 or 337.

NH

6

5

2

1

4

8

10

336 or 337

9

7

IOH

NH

6

5

2

1

4

8

10

9

7

OHI

or

C14H18INOMW: 343,20

3 3

I2 (91 mg, 0.36 mmol, 2 equiv.) was added to a solution of epoxide 332 (46 mg, 0.18 mmol, 1 equiv.) and PPh (94 mg, 0.36 mmol, 2 equiv.) in CH Cl3 2 2 (2 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1h. Zn (59 mg, 0.9 mmol, 5 equiv.) was then added. The resulting reaction mixture was stirred for one more hour and directly loaded on a deactivated silica gel column and eluted with CH /MeOH: 95/5. The product 336 (or 337) was obtained as a yellow solid. Cl2 21H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.76 – 6.60 (m, 3H ), 5.94 (s, 2H3 9 10), 3.63 – 3.58 (m, 1H4, 1H ), 3.31 (br s, 1H ), 3.24 – 3.13 (m, 1H ), 3.09 – 2.85 (m, 1H , 1H ), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H5 3 6 6 9 7), 1.90 – 1.79 (m, 1H ), 1.68 (td, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H ), 1.49 – 1.38 (m, 2H ); 2 2 113C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.5 (C3 9), 145.6 (C9), 140.1 (C9), 119.6 (C9), 107.7 (C ), 107.6 (C ), 100.9 (C9 9 10), 58.9 (C ), 53.8 (C ), 51.1 (C4/5 3 4/5), 44.0 (C ), 41.0 (C ), 29.0 (C8 7 1/2), 21.0 (C1/2);

Experimental Part

3a-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-octahydro-1-oxa-6-aza-cyclopropa[e]indene-6-carboxylic acid tert-butyl ester 339.

N

116

5

32

14

810

339

9

13

7

O

O

O12

C20H25NO5MW: 359,41

OO

In a three necked flask, Pd/C (430 mg, 0.41 mmol, 20 mol%) and HClO4 (2 drops) were added to a solution of epoxide 327 (800 mg, 2.03 mmol, 1 equiv.) and Boc2O (1.33 g ,6.1 mmol, 3 equiv.) in EtOH/H2O: 2/1 (40 mL). The reaction mixture was degassed with 3 freeze-pump-thaw cycles and H2 was introduced with a balloon (pump-H2 3x). After stirring at rt overnight, it was filtered twice through a pad of celite and concentrated in vacuo. An analytically pure sample of 339 was obtained after purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) as a yellow oil. Rf = 0.3 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2);

-1IR (neat, NaCl) ν (cm ) 2976, 1690, 1508, 1490, 1436, 1402; max1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.76 – 6.57 (m, 3H

- 178 -

3 12), 5.93 (s, 2H13), 4.28 (br d, J = 3.97 Hz, 0.5 H ), 4.15 (br d, J = 3.97 Hz, 0.5 H ), 3.85 (br t, J = 3.97 Hz, 0.5 H3 3 4), 3.74 – 3.57 (m, 0.5 H , 1H ), 3.45 – 3.32 (m, 1H ), 3.28 (br s, 1H ), 2.00 – 1.85 (m, 1H , 1H , 2H4 6 6 5 1 2 7), 1.51 (s, 0.5 x 9H11), 1.48 (s, 0.5 x 9H11), 1.48 – 1.46 (m, 1H ), 1.24 – 1.17 (m, 1H ); 1 213C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 154.4 (0.5 x 1C ), 154.2 (0.5 x 1C ), 147.7 (C3 9 9 12), 145.8 (C12), 139.7 (C12), 119.2 (C12), 107.8 (C12), 107.0 (C12), 101.0 (C13), 79.8 (0.5x 1C10), 76.4 (0.5 x 1C10), 58.3 (C ), 53.6 (C ), 51.6 (0.5 x 1C ), 51.0 (0.5 x 1C3 5 4 4), 46.9 (0.5 x 1C ), 45.9 (0.5 x 1C8 8), 45.0 (0.5 x 1C ), 44.7 (0.5 x 1C ), 38.0 (0.5 x 1C ), 37.4 (0.5 x 1C ) 28.5 (C6 6 7 7 11), 28.0 (0.5 x 1C2), 27.9 (0.5 x 1C ), 20.38 (C ); 2 1

+HRMS (LSIMS) Calcd. For C20H26NO [M+H] : 360.181098, found : 360.181220. 5

tert-Butyl hexahydro-3a-phenyl-6aH-oxireno[2,3-g]indole-6(6bH)-carboxylate 338.

C19H25NO3MW: 315,40

N

O

116

5

32

1

4

12

810

338

9

7O

O

Experimental Part

In a three necked flask, Pd/C (170 mg, 0.16 mmol, 20 mol%) and HClO4 (1 drop) were added to a solution of crude epoxide 328 (0.8 mmol, 1 equiv.) and Boc2O (524 mg ,2.4 mmol, 3 equiv.) in EtOH/H2O : 2/1 (14 mL). The reaction mixture was degassed with 3 freeze-pump-thaw cycles and H was introduced with a balloon (pump-H2 2 3x). After stirring at rt overnight, it was filtered twice through a pad of celite and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded 338 (94 mg, 37% over 4 steps) as a viscous yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2926, 1694, 1402, 1365, 1170, 1131; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.33 – 7.15 (m, 5H

- 179 -

3 12), 4.37 (d, J = 4.2 Hz, 0.5 x 1H3), 4.24 (d, J = 4.2 Hz, 0.5 x 1H ), 3.91 (t, J = 4.2 Hz, 0.5 x 1H ), 3.76 – 3.59 (m, 0.5 x 1H , 1H3 4 4 6), 3.42 (td, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H ), 3.29 (br s, 1H6 5), 2.15 – 1.85 (m, 1H , 1H , 2H1 2 7), 1.52 (s, 0.5 x 9H11), 1.49 (s, 0.5 x 9H11), 1.43 – 1.37 (m, 1H ), 1.27 – 1.20 (m, 1H ); 1 213C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 154.4 (0.5 x 1C ), 154.2 (0.5 x 1C ), 145.7 (C3 9 9 12), 128.3 (C12), 126.3 (0.5 x 1C12), 126.2 (0.5 x 1C12), 126.2 (C12), 79.8 (0.5 x 1C10), 79.3 (0.5 x 1C10), 58.0 (C3), 53.6 (0.5 x 1C ), 53.5 (0.5 x 1C ), 51.7 (0.5 x 1C ), 51.1 (0.5 x 1C ), 47.0 (0.5 x 1C5 5 4 4 8), 46.0 (0.5 x 1C ), 45.0 (0.5 x 1C ), 44.7 (0.5 x 1C ), 37.7 (0.5 x 1C ), 37.0 (0.5 x 1C ), 28.4 (C8 6 6 7 7 11), 28.0 (0.5 x 1C ), 27.9 (0.5 x 1C ), 20.3 (C ); 2 2 1

HRMS (ESI) Calcd. for C19H25NO Na [M+Na]+ : 338.1726, found : 338.1734. 3

tert-Butyl octahydro-7-hydroxy-3a-phenylindole-1-carboxylate 341.

N

O

116

5

32

1

4

12

810

341

9

7

O

OH

C19H27NO3MW: 317,42

At 0 °C, LiBEt3H (0.5 mL, 1M/THF, 0.5 mmol, 5 equiv.) was added to a solution of epoxide 328 (30 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) in THF (1 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1h30. MeOH (0.2 mL) was added at 0 °C followed by EtOAc and a 10% NaOH aqueous solution. The two layers were separated and the aqueous one was extracted with EtOAc (4x). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 7/3) yielded alcohol 341 (13 mg, 43 % yield) as a white solid. Mp 122-124 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1661, 1410, 1137, 1115, 1024; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d , 110 °C) δ (ppm) 7.37 – 7. 26 (m, 4H6 12), 7.20 – 7.12 (m, 1H12), 4.22 – 4.17 (m, 1H ), 4.06 – 4.02 (m, 1H ), 3.36 – 3.25 (m, 1H ), 2.95 (q, J = 9.8 Hz, 1H4 5 6 6), 2.67 – 2.48 (m, 1H ), 2.10 – 1.69 (m, 2H , 1H , 1H ), 1.64 – 1.22 (m, 1H , 2H ), 1.40 (s, 9H7 3 7 2 2 1 11);

Experimental Part 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d , 110 °C) δ (ppm) 154.1 (C ), 149.2 (C

- 180 -

6 9 12), 128.5 (C12), 126.1 (C12), 125.5 (C12), 78.4 (C10), 65.7 (C ), 63.2 (C ), 48.2 (C4 5 8), 45.1 (C ), 35.7 (C6 1), 33.7 (C7), 30.9 (C ), 28.7 (C3 11), 15.8 (C ); 2

HRMS (ESI) Calcd. for C19H27NO Na [M+Na]+: 340.1888, found : 340.1885. 3

3a-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester 343.

N

116

5

3

2

1

4

810

343

9

13

7

O

O12

OO

C20H25NO4MW: 343,42

I2 (1.02 g, 4 mmol, 2 equiv.) was added to a solution of crude epoxide 339 (2 mmol, 1 equiv.) and PPh3 (1.05 g, 4 mmol, 2 equiv.) in DMF (15 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 1h30. Zn dust (650 mg, 10 mmol, 5 equiv.) was added and the resulting reaction mixture was stirred at rt for 2h. Et O was added and the organic layer was washed with H2 2O (3x), brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded alkene 343 (195 mg, 33 % yield over 4 steps) as a colorless oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3051, 2976, 2929, 1689, 1507, 1489, 1434, 1402, 1366. 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.78 (br s, 1H3 12), 6.72 (br s, 2H12), 6.23 – 6.21 (m, 0.5 x 1H ), 6.24 – 6.21 (m, 0.5 x 1H ), 5.93 (s, 2H4 4 13), 5.86 – 5.83 (m, 1H ), 4.39 (br s, 0.5 x 1H3 5), 4.26 (br s, 0.5 x 1H ), 3.46 – 3.32 (m, 2H ), 2.18 – 1.85 (m, 2H , 2H , 2H ), 1.50 (s, 0.5 x 9H5 6 1 2 7 11), 1.45 (s, 0.5 x 9H ); 1113C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 154.6 (C ), 147.6 (C3 9 12), 135.8 (C12), 140.4 (C12), 128.7 (0.5 x 1C ), 128.24 (0.5 x 1C ), 127.1 (0.5 x 1C ), 126.8 0.5 x 1C ), 118.8 (C3 3 4 4 12), 107.9 (C12), 106.8 (C12), 100.9 (C13), 79.5 (C10), 58.9 (C ), 47.6 (0.5 x 1C ), 47.0 (0.5 x 1C ), 43.7 (C5 8 8 6), 34.7 (C1/2/7), 31.6 (C1/2/7), 28.6 (C11), 22.1 (C1/2/7); HRMS (LSIMS) Calcd. for C20H25NO [M]+ : 343.178359, found : 343.177994. 4

Experimental Part

3a-Phenyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester 342.

C19H25NO2MW: 299,41

N

O

116

5

32

1

4

12

810

342

9

7O

I2 (391 mg, 1.54 mmol, 2 equiv.) was added to a solution of crude epoxide 338 (0.77 mmol, 1 equiv.) and PPh3 (403 mg, 1.54 mmol, 2 equiv.) in DMF (6 mL) and the reaction mixture was stirred at rt for 1h30. Zn dust (500 mg, 7.70 mmol, 5 equiv.) was added and the reaction mixture was stirred at rt for 2h. The crude was directly poured on a chromatography column (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) which yielded alkene 342 (80 mg, 35 % yield over 4 steps) as a colorless oil. Rf = 0.49 (Petroleum Ether/EtOAc: 90/10); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3367, 2973, 2884, 1879; 1H-NMR (200 MHz, CDCl , 55 °C) δ (ppm) 7.29 - 7.17 (m, 5H

- 181 -

3 12), 6.13 (br s, 1H3/4), 5.85 – 5.80 (m, 1H3/4), 4.43 (br s, 1H ), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H ), 2.25 – 1.63 (m, 2H , 2H , 2H5 6 1 2 7), 1.47 (s, 9H11); 13C-NMR (50 MHz, CDCl , 55 °C) δ (ppm) 154.4 (C3 9), 146.3 (C12), 128.3 (C3/4/12), 127.2 (C3/4/12), 126.2 (C3/4/12), 125.8 (C3/4/12), 79.1 (C10), 58.4 (C ), 47.3 (C ), 43.8 (C5 8 6), 34.5 (C2/7), 31.4 (C2/7), 28.5 (C11), 22.0 (C ); 1

+HRMS (LSIMS) Calcd. for C19H26NO [M+H] : 300.196354, found : 300.195997. 2

3a-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1H-indole 345.

NH

6

5

3

2

1

4

8

10

345

9 7

OO

C15H17NO2MW: 243,30

At 0 °C, TFA (5.4 mL, 72.7 mmol, 135 equiv.) was added to a solution of protected amine 343 (186 mg, 0.54 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (27 mL) and the reaction mixture was stirred at this temperature for 30 min. A 3M NaOH solution was added until pH remained basic. The reaction mixture was then stirred at rt for 50 min. After separation of the two layers, the aqueous one was extracted with CH Cl2 2 (2x). The combined organics were washed with brine (1x), dried over MgSO , filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, 4

Experimental Part

CH Cl /MeOH/28% NH2 2 4OH aqueous solution: 9/1/0.2) yielded amine 345 (112 mg, 85 % yield) as a white solid.

125Analytical datas were identical to those reported in the literature by Overman.

[ ]α 25

D= +57.9° (0.01, CHCl ). 3

3a-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-octahydro-indol-6-ol 334.

NH

6

5

32

1

4

8

10

334

9 7

OO

OH

C15H19NO3MW: 261,32

A solution of alkene 345 (112 mg, 0.46 mmol, 1 equiv.) in THF (0.5 mL) was added to a mixture of mercuric acetate (291 mg, 0.91 mmol, 2 equiv.) in H2O (1.8 mL) and THF (0.5 mL). The reaction mixture was stirred 24h. at rt before NaBH4 (1.8 mL of a 0.5M solution in 3N NaOH, 0.46 mmol) and 3N NaOH (0.5 mL) were added. After 30 min, the mixture was quenched with solid potassium carbonate and extracted with Et2O (2x12 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2/MeOH/28% NH4OH aqueous solution: 9/1/0.2) yielded alcohol 334 (66 mg, 55% yield) as a white solid. Mp 87-93 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3308, 1610, 1505, 1487, 1434, 1232; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.84 – 6.71 (m, 3H ), 5.92 (s, 2H

- 182 -

3 9 10), 4.02 (br s, 1H11), 3.95 (br s, 1H ), 2.25 (td, J = 14.3, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (br s, 1H3 5), 3.19 – 2.95 (m, 2H6 2), 2.06 – 1.65 (m, 1H ), 1.37 (tt, J = 13.1, 2.4 Hz, 1H, 1H , 2H , 2H ); 2 1 4 7 113C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 147.7 (C3 9), 145.5 (C9), 139.2 (C9), 119.3 (C9), 107.8 (C ), 107.4 (C ), 100.9 (C9 9 10), 66.6 (C ), 60.5 (C ), 46.3 (C3 5 8), 42.7 (C ), 41.7 (C7 6), 31.4 (C4), 29.3 (C ), 26.5 (C ); 1 2

HRMS (LSIMS) Calcd. for C15H20NO3 [M+H]+ : 262.144319, found : 262.144638;

[ ]α 25

D = + 63.4° (0.009, CHCl ). 3

125 Burk, R. M.; Overman, L.E. Heterocycles 1993, 35, 205-221.

Experimental Part

epi-Elwesine 135.

OO

N

OH

C16H19NO3MW: 273,33

4

1

9

8

7 65

32

10

11

13512

37% aqueous formaldehyde (0.5 mL, 2.7 mmol, 17 equiv.) was added to a solution of 334 (43 mg, 0.16 mmol, 1 equiv.) in MeOH (0.2 mL). The reaction mixture was stirred for 15 min. and poured into HCl 6N (7 mL). After stirring 12h., the reaction solution was basified with 28% aqueous NH4OH and extracted with CHCl3 (2x). The combined organic extracts were washed with H2O (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, CH

- 183 -

2Cl /MeOH/28% aqueous NH2 4OH: 9/1/0.2) yielded epi-Elwesine 135 (38 mg, 85 % yield) as a white solid. Mp 182-184 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2390, 1642, 1488, 1243; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.68 (s, 1H ), 6.45 (s, 1H ), 5.88 (s, 2H3 9 9 10), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H11), 3.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H11), 3.67 – 3.55 (m, 1H ), 3.39 – 3.29 (m, 1H3 6), 2.94 (dd, J = 12.0, 5.1 Hz, 1H ), 2.87 – 2.76 (m, 1H ), 2.64 (br s, 1H5 6 12), 2.40 – 2.35 (m, 1H1), 2.25 – 2.13 (m, 1H ), 1.30 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 1H , 1H ), 1.79 – 1.46 (m, 1H , 1H , 1H ); 7 4 2 1 7 2 413C-NMR (50 MHz, CDCl ) δ (ppm) 146.1 (C ), 145.6 (C3 9 9), 141.1 (C ), 125.8 (C ), 106.1 (C9 9 9), 103.3 (C9), 100.6 (C10), 68.8 (C3), 66.4 (C5), 62.1 (C11), 51.9 (C6), 42.1 (C ), 37.8 (C ), 36.7 (C8 7 4), 30.8 (C ), 26.6 (C ); 2 1

HRMS (ESI) Calcd. for C16H20NO [M+H]+ : 274.1437, found : 274.1444; 3

[ ]α 25

D= + 15.7° (0.7, CHCl ). 3

Experimental Part

2-(1-phenylcyclohexa-2,5-dienyl)ethanamine 346

At 0 °C, LiAlH (761 mg, 20.1 mmol, 1.1 equiv.) was added to a solution of AlCl4 3 (2.67 g, 20.1 mmol, 1.1 equiv.) in Et2O (180 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. At 0 °C, a solution of 2-(1-phenylcyclohexa-2,5-dienyl)acetonitrile126 (3.56 g, 18.2 mmol, 1 equiv.) in THF (30 mL) was canulated. The reaction mixture was stirred at rt overnight and ice was carefully added. A 10% aqueous NaOH solution was added. The resulting reaction mixture was stirred 30 min. at rt, filtered through celite and rinsed with Et2O. The two layers were separated and the organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give amine 346 (3.28 g, 90% yield) as a colorless oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3021, 1572, 1491, 1445, 1336, 946. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.39 – 7.28 (m, 4H8), 7.22 – 7.15 (m, 1H8), 5.89 – 5.82 (m, 2H2/3), 5.66 (m, 2H2/3), 2.78 – 2.66 (m, 2H4, 2H6), 2.02 – 1.95 (m, 2H5), 1.48 (br s, 2H7); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ (ppm) 148.1 (C8), 132.6 (C2/3/8), 128.4 (C2/3/8), 126.6 (C2/3/8), 126.0 (C3), 123.6 (C2/3/8), 44.0 (C4/5), 42.27 (C1), 39.2 (C4/5), 26.1 (C5);

+HRMS (ESI) Calcd. for C

- 184 -

14H18N [M+H] : 200.1433, found : 200.1433.

3a-Phenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-indole 347.

At rt, LDA (0.2 mL, 0.5M in THF, 0.1 mmol, 0.4 equiv.) was added to a solution of amine 346 (50 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.) in THF (1 mL). The reaction mixture was stirred for 4h. at rt and a 10% aqueous NaOH solution was added. The two layers were separated and the aqueous phase was extracted with Et O (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried 2

126 Müller, P. M.; Pfister, R. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 771-779.

Experimental Part

over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (deactivated silica gel, CH Cl2 2/MeOH: 95/5) yielded amine 347 (40 mg, 80% yield) as a pale yellow oil. IR (neat) ν (cm-1) 3356, 3017, 2857, 1491, 1425; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.37-7.21 (m, 4H

- 185 -

3 10), 7.20-7.16 (m, 1H10), 5.81-5.75 (m, 1H3/4), 5.66-5.61 (m, 1H3/4), 3.27-3.09 (m, 1H , 2H6 7), 2.48-2.41 (m, 1H2/5/8), 2.41-2.20 (m, 4H2/5/8), 2.01-1.95 (m, 1H2/5/8). 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 145.9 (C3 10), 128.3 (C10), 126.2 (C10), 126.0, (C10), 125.2 (C3/4), 124.1 (C3/4), 62.1 (C6), 46.3 (C1), 43.1 (C7), 40.8 (C2/5/8), 32.3, (C2/5/8), 26.4 (C2/5/8). HRMS (LSIMS) Calcd. for C14H17N [M]+ : 199.1361; found : 199.1362.

ethyl 3a-phenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-indole-1-carboxylate 348.

NEt3 (0.2 mL, 1.4 mmol, 1.4 equiv.) and ethylchloroformate (0.12 mL, 1.2 mmol, 1.2 equiv.) were added to a solution of amine 347 (200 mg, 1 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (10 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 16 hours. CH Cl2 2 was added and the solution was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum ether/EtOAc: 95/5) yielded carbamate 348 (214 mg, 79%) as a colorless oil. IR (film, KBr) ν (cm-1) 3026, 2976, 2892, 1698, 1419, 1380; MS (LSIMS) m/z 272 (100) [M+H]+; HRMS (LSIMS) Calcd. for C17H22NO [M+H]+: 272.1651; found : 272.1657. 2

N-(4-methoxybenzyl)-2-(1-phenylcyclohexa-2,5-dienyl)ethanamine 352.

Experimental Part

p-anisaldehyde (0.32 mL, 2.6 mmol, 1;05 equiv.) was added to a solution of amine 346 (0.5 g, 2.5 mmol, 1 equiv.) in benzene (30 mL). The reaction mixture was heated in a Dean Stark apparatus for 16 h. and evaporated. The crude oil was dissolved in MeOH (12 mL). At 0 °C, NaBH4 (188 mg, 5 mmol, 2 equiv.) was added portionwise. The resulting reaction mixture was stirred for 2h. at rt and partitioned between a 10% aqueous NaOH solution and Et2O. The two layers were separated and the aqueous one was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with a saturated NaCO aqueous solution and brine, dried over MgSO3 4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (deactivated silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 1/1) yielded secondary amine 352 (0.79 g, 99 % yield) as a colorless oil. IR (neat) ν (cm-1) 3022, 2932, 2834, 1612, 1510, 1444, 1244; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.39-7.16 (m, 7H ), 6.90-6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H3 9 9), 5.85 (ddd, J = 9.8, 3.3, 3.0 Hz, 2H ), 5.64 (ddd, J = 9.8 1.9, 1.5 Hz, 2H ), 3.81 (s, 3H2/3 2/3 10), 3.72 (s, 2H ), 2.73-2.68 (m, 2H , 2H ), 2.10-2.05 (m, 2H ), 1.69 (br s, 1H ). 8 4 6 7 713C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 158.6 (C ), 148.0 (C ), 132.6 (C ), 132.5 (C3 9 9 9 2/3), 129.3 (C ), 128.3 (C ), 126.5 (C ), 126.0 (C ), 123.6 (C ), 113.8 (C ), 55.3 (C

- 186 -

9 9 9 9 2/3 9 10), 53.7 (C ), 46.3 (C8 6), 43.2 (C ), 39.8 (C ), 26.0 (1 5 C4). HRMS (LSIMS) Calcd. for C22H26NO [M+H]+ : 320.201440; found : 320.202127.

1-(4-methoxybenzyl)-3a-phenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-indole 357.

At rt, n-BuLi (30 mL, 1.99M in hexane, 0.06 mmol, 0.3 equiv.) was added to a solution of amine 353 (64 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in THF (0.2 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 30 min. and a 10% aqueous NaOH solution was added. The two layers were separated and the aqueous phase was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (deactivated silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) yielded amine 357 (45 mg, 70% isolated yield) as a pale yellow oil. IR (neat, KBr) ν (cm-1) 2914, 2831, 1611, 1511, 1245, 1037; 1H NMR (CDCl , 250 MHz) δ (ppm) 7.45-7.21 (7H3 10), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H10), 6.05 (ddd, J = 10.1, 3.6, 3.1 Hz, 1H3/4), 5.74-5.65 (m, 1H3/4), 3.83 (s, 3H12), 3.62 (d, J = 11.5 Hz, 2H11), 3.18-3.11 (m, 1H ), 2.81-2.73 (m, 1H7), 2.63 (ddd, J = 11.9, 11.1, 3.4 Hz, 1H7), 2.46-2.36 (m, 1H6 2/5), 2.16 (td, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H8), 2.05-1.88 (m, 2H2/5 and 1H2/5), 1.58 (dq, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H8).

Experimental Part

- 187 -

13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ (ppm) 158.6 (C10), 149.7 (C10), 133.9 (C3/4/10), 131.7 (C10), 130.0 (C10), 128.9 (C3/4/10), 128.4 (C10), 126.0 (C3/4/10), 125.9 (C10), 113.7 (C10) 58.7 (C11), 55.3 (C12), 51.3 (C6), 45.8 (C7), 40.0 (C2/5), 38.1 (C1), 34.0 (C8), 23.9 (C2/5). HRMS (LSIMS) Calcd. for C22H26NO [M+H]+ : 320.201440; found : 320.201827.

Experimental Part

- 189 -

EXPERIMENTAL PART CHAPTER III

Experimental Part

N-(2-iodophenyl)-2-(trimethylsilyl)benzamide 391.

Me3Si

NH

O

I1

2

1

4

3

C16H18INOSiMW: 395,31

391

Oxalyl chloride (0.15 mL, 1.79 mmol, 1.05 equiv.) was added to a solution of 2-(trimethylsilyl)benzoic acid127 in CH Cl2 2 (3 mL). The reaction was stirred at rt for 3h. A solution of DMAP (cat.), NEt3 (0.28 mL, 1.87 mmol, 1.1 equiv.) and 2-iodoaniline (372 mg, 1.7 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (4 mL) was added to the solution of acid chloride. The reaction mixture was stirred at rt overnight and heated at 40 °C for 4 h. H2O was added. The two layers were separated and the aqueous phase was extracted with CH Cl2 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 98/2) yielded amide 391 (317 mg, 47% yield). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.38 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H2), 7.96 (br s, 1H4), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H

- 190 -

2), 7.75 – 7.70 (m, 2H2), 7.52 – 7.38 (m, 3H2), 6.90, (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H2), 0.37 (s, 9H ). 3

N-(2-iodophenyl)-N-methyl-2-(trimethylsilyl)benzamide 392.

At 0 °C a solution of amide 391 (317 mg, 0.8 mmol, 1 equiv.) in CH Cl2 2 (5 mL) was added to a suspension of NaH (23 mg, 0.96 mmol, 1.2 equiv.) in THF (3 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 20h. and H2O was added. The two layers were separated and the aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded amide 392 (287 mg, 88% yield).

127 Schultz, A. G.; Antoulinakis, E. G. J. Org. Chem. 1996, 61, 4555-4559.

Experimental Part 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.97 – 7.64 (m, 2H ), 7.55 – 7.36 (m, 2H2 2), 7.20 – 6.96 (m, 3H ), 6.88 – 6.81 (m, 1H ), 3.40 (s, 0.7 x 3H ), 3.18 (s, 0.3 x 3H ), 0.41 (s, 0.7 x 9H2 2 4 4 3), 0.37 (0.3 x 9H3).

GENERAL PROCEDURE FOR THE SYNTHESIS OF BENZAMIDES.

To a freshly prepared LiHMDS solution (1 equiv., 1 M in THF) at 0 °C were canulated 2-iodo-N-methylaniline (1 equiv., 0.2 M solution in THF) followed by benzoylchloride (1.05 equiv., 0.2 M solution in THF). The reaction mixture was stirred at rt overnight. H2O and Et2O were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography yielded the desired amides.

. 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-(2-iodophenyl)-N-methylbenzamide 400

5

2

4

3

1N

I

OOSi

4

C20H26INO2SiMW: 467,42

400

128Synthesized from 2-iodo-N-methylaniline (1.6 g, 6.9 mmol, 1 equiv.), crude crude 2-(tert-

butyldimethylsilyloxy)benzoyl chloride129 (7.25 mmol, 1.05 equiv.) and LiHMDS (6.9 mL, 6.9 mmol, 1 equiv.). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) yielded amide 400 (2.12 g, 66 % yield) as a yellow oil (8:2 mixture of rotamers). Rf = 0.35 (Petroleum Ether/EtOAc: 9/1); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3054, 2991, 1654, 1488, 1449, 1265; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 0.2 x1H4), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 0.8 x1H4), 7.54 – 7.28 (m, 2H4), 7.17 – 6.99 (m, 2H4), 6.92 – 6.81 (m, 1H4), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H4), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H4), 3.34 (s, 0.8 x 3H5), 3.14 (s, 0.2 x 3H5), 1.08 (0.8 x 9H1), 1.07 (0.2 x 9H1), 0.29 (s, 3H3), 0.27 (s, 3H3); 128 Larock, R. C.; Harrison, L. W. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4218-4227. 129

- 191 - Chaumette, J.; Laufersweiler, M. J. ; Parquette, J. R. J. Org. Chem. 1998, 63, 9399-9405.

Experimental Part 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ (ppm) 168.7 (C=O), 151.2 (C4), 145.9 (C4), 140.0 (0.2 x 1CH4), 139.5 (0.8 x 1CH4), 130.2 (0.2 x 1CH4), 129.8 (0.8 x 1CH4), 129.7 (0.2 x 1CH4), 129.5 (C4), 129.3 (0.8 x 1CH4), 129.1 (CH4), 126.6 (CH4), 126.6 (CH4), 120.6 (CH4), 118.7 (CH4), 99.3 (C4), 36.1 (C5), 25.8 (3C1), 18.2 (C2), -4.0 (C3), -4.6 (C3);

- 192 -

HRMS (LSIMS) Calcd. for C20H27INO Si [M+H]+ : 468.085585, found : 468.086306. 2

2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-N-(2-iodo-5-methoxyphenyl)-N-methylbenzamide 409.

Synthesized from 2-iodo-5-methoxy-N-methylaniline (546 mg, 2.1 mmol, 1 equiv.), 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)benzoate2 (2.2 mmol, 1.05 equiv.) and LiHMDS (2.1 mL, 2.1 mmol, 1 equiv.). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) yielded amide 409 (764 mg, 74 % yield) as a yellow solid (8:2 mixture of rotamers). Rf = 0.46 (Petroleum ether/EtOAc : 95/5); Mp 107–109 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2929, 1659, 1586, 1488, 1471, 1448, 1363, 1254; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 0.2 x 1H3 4), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H4), 7.29 – 7.26 (m, 1H ), 7.07 – 7.00 (m, 0.8 x 2H ), 6.93 – 6.87 (m, 0.2 x 2H4 4 4), 6.74 – 6.63 (m, 2H ), 6.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 0.8 x 1H ), 3.80 (s, 0.2 x 3H ), 3.65 (0.8 x 3H4 4 6 6), 3.31 (s, 0.8 x 3H ), 3.10 (s, 0.2 x 3H ), 1.06 (s, 9H5 5 1), 0.27 (s, 3H ), 0.25 (s, 3H ); 3 313C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 168.7 (C3 4), 161.0 (0.2 x 1C=O), 160.2 (0.8 x 1C=O), 151.3 (C ), 146.7 (0.8 x 1C ), 146.3 (0.2 x 1C4 4 4), 140.0 (0.2 x 1C ), 139.5 (0.8 x 1C4 4), 130.2 (0.2 x 1C ), 129.8 (0.8 x 1C ), 129.7 (1C ) 128.2 (0.2 x 1C ), 126.4 (0.8 x 1C ), 121.5 (0.2 x 1C4 4 4 4 4 4), 120.8 (0.8 x 1C ), 118.9 (C ), 116.2 (C ), 114.6 (C ), 87.2 (C ), 55.4 (C4 4 4 4 4 6), 38.9 (0.2 x 1C5), 36.0 (0.8 x 1C ), 25.8 (3C ), 18.2 (C ), -3.9 (C ), -4.7 (C ). 5 1 2 3 3

HRMS (ESI) Calcd. For C21H29INO Si [M+H]+ : 498.0956, found : 498.0959. 3

Experimental Part

2-(benzyloxy)-N-(2-iodophenyl)-N-methylbenzamide 396

Synthesized from 2-iodo-N-methylaniline (1.86 g, 7.97 mmol, 1 equiv.), 2-(benzyloxy)benzoyl chloride (8.77 mmol, 1.1 equiv.) and LiHMDS (8.8 mL, 1M in THF, 8.8 mmol, 1.1 equiv.). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 7/3) yielded amide 396 (2.86 g, 81 % yield) as a yellow solid. IR (neat) ν (cm-1) 3058, 1637, 1597, 1496, 1471, 1442, 1359; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 0.2 x 1H3 2), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 0.8 x 1H ), 7.53 – 6.97 (m, 10H22 ), 6.85 – 6.69 (m, 2H2), 5.27 – 5.01 (m, 2H4), 3.36 (s, 0.8 x 3H3), 3.09 (s, 0.2 x 3H3); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 168.8 (C

- 193 -

3 1), 154.1 (C2), 145.6 (C2), 139.4 (C2), 136.8 (C ), 130.1 (C ), 129.3 (C ), 129.2 (C ), 128.6 (C ), 128.5 (C ), 127.7 (C ), 127.3 (C2 2 2 2 2 2 2 2), 126.9 (C ), 120.3 (C ), 112.1 (C ), 99.1 (C ), 70.0 (C ), 36.2 (C ); 2 2 2 2 4 3

2-Hydroxy-N-(2-iodophenyl)-N-methylbenzamide 397.

N

O

I

OH

C14H12INO2MW: 353,16

397

23

2

4

1

At -78 °C, BBr (1.3 mL, 1M in CH Cl3 2 2, 1.3 mmol, 1.3 equiv.) was added dropwise to a solution of amide 396 (429 mg, 1 mmol, 1 equiv;) in CH Cl2 2 (13 mL). The reaction mixture was stirred 30 min. at this temperature. H2O (4.2 mL) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at rt for 1h. The solvent was removed in vacuo and the aqueous layer was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were extracted with a NaOH 1N aqueous solution. The aqueous solution was acidified with a HCl 1N aqueous solution and the product was extracted with Et O (3x), dried over MgSO2 4, filtered, concentrated in vacuo. 397 was obtained as a yellow solid (262 mg, 74% yield). Mp 122-126 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2921, 1622, 1585, 1426, 1153;

Experimental Part 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 10.9 (s, 1H ), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H3 1 2), 7.36 – 7.31 (m, 1H ), 7.22 – 7.15 (m, 2H ), 7.03 – 6.90 (m, 2H ), 6.72 – 6.57 (m, 1H ), 6.48 – 6.32 (m, 1H2 2 2 2 2), 3.37 (s, 3H4); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 171.5 (C

- 194 -

3 3), 160.5 (C2), 147.2 (C2), 140.5 (C2), 132.9 (C ), 130.4 (C ), 129.9 (C ), 129.7 (C ), 129.4 (C ), 129.2 (C ), 126.6 (C ), 117.8 (C2 2 2 2 2 2 2 2), 116.3 (C ), 98.6 (C ), 38.7 (C ); 2 2 4

2-((2-iodophenyl)(methyl)carbamoyl)phenyl trifluoromethanesulfonate 398.

At 0 °C, Tf2O (57 μL, 0.34 mmol, 1.2 equiv.) was added to a solution of 397 (100 mg, 0.28 mmol, 1 equiv.) and pyridine (0.31 mL, 3.8 mmol, 13.7 equiv.) in CH Cl2 2 (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight. H2O was added and the two layers were separated. The aqueous phase was extracted with CH Cl2 2 (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 6/4) yielded triflate 398 (103 mg, 76% yield) as a yellow solid (8:2 mixture of rotamers). Mp 114-118 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1637, 1421, 1382, 1207, 1135; 1H-NMR (200 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 0.2 x 1H3 2), 7.77 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H ), 7.60 – 7.06 (m, 6H ), 6.95 – 6.85 (m, 0.8 x 1H ), 3.39 (s, 0.8 x 3H ), 3.19 (s, 0.2 x 3H ); 2 2 2 3 313C-NMR (50 MHz, CDCl ) δ (ppm) 165.5 (C ), 145.8 (C3 1 2), 145.5 (C ), 145.4 (C ), 140.2 (C2 2 2), 131.3 (C ), 130.0 (C ), 129.8 (C ), 129.7 (C ), 129.5 (C ), 127.8 (C ), 121.4 (C2 2 2 2 2 2 2), 118.7 (q, J = 319 Hz, C ), 99.2 (C ), 39.9 (0.2 x 1C ), 37.2 (0.8 x 1C ); 4 2 3 3

HRMS (ESI) Calcd. for C15H12F3INO S [M+H]+ : 485.9478, found : 485.9477. 4

Experimental Part

GENERAL PROCEDURE FOR THE RADICAL CYCLIZATION OF AMIDES.

To a degassed solution of amide (1 equiv.), HMPA (16 equiv.) and iPrOH (2 equiv.) in THF (0.04 M), at -35 °C was added dropwise SmI2 (5 equiv., 0.1 M in THF), freshly prepared from samarium powder (1.2 equiv.) and iodine (1 equiv).130 A 10% Na

- 195 -

2S O2 3 aqueous solution was added until mixture turned blue to white and the reaction mixture was allowed to reach to rt. The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography yielded desired cyclohexadienes.

2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1'-methylspiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 406.

Synthesized from amide 400 (1.75 g, 3.74 mmol, 1 equiv.), HMPA (10.5 mL, 59.84 mmol, 16 equiv.), iPrOH (0.58 mL, 7.48 mmol, 2 equiv.), SmI2 (187 mL, 18.72 mmol, 5 equiv.) in THF (90 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2: 100%) afforded spirocyclic diene 406 (1.27 g, 99% yield) as a pale yellow solid. Rf = 0.28 (Petroleum Ether /EtOAc: 9/1); Mp 63–64 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2930, 2857, 1723, 1611, 1491, 1471, 1345, 1242; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.25 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H3 9), 7.12 – 6.99 (m, 2H9), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 6.04 (td, J = 9.8, 3.4 Hz, 1H ), 5.34 (td, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H9 6 7), 5.08 (t, J = 3.5 Hz, 1H ), 3.20 (s, 3H ), 3.04 – 2.99 (m, 2H ), 0.54 (s, 9H4 8 5 12), 0.08 (s, 3H10), -0.16 (s, 3H10);

130 Totleben, M. J.; Curran, D. P.; Wipf, P. J. Org. Chem. 1992, 57, 1740-1744.

Experimental Part 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 177.1 (C ), 146.9 (C ), 144.2 (C

- 196 -

3 1 3/9 3/9), 133.0 (C3/9), 128.3 (C4/6/7/9), 126.9 (C4/6/7/9), 124.1 (C4/6/7/9), 123.9 (C4/6/7/9), 122.5 (CH4/6/7/9), 107.6 (C4/6/7/9), 101.7 (C4/6/7/9), 55.6 (C ), 26.9 (C ), 26.4 (C ), 25.0 (C2 5 8 11), 17.4 (C12), 4.5 (C10), -5.4 (C10); HRMS (ESI) Calcd. for C20H28NO Si [M+H]+ : 342.1883, found : 342.1887. 2

2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6'-methoxy-1'-methylspiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 410.

Synthesized from amide 409 (764 mg, 1.54 mmol, 1 equiv.), HMPA (4.47 mL, 10.01 mmol, 16 equiv.), iPrOH (0.24 mL, 3.08 mmol, 2 equiv.), SmI2 (77 mL, 7.7 mmol, 5 equiv.) and THF (36 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum ether/EtOAc: 9/1) afforded cyclohexadiene 410 (280 mg, 49% yield) as a pale yellow solid. (60% based on recovered starting material). Rf = 0.35 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); Mp 122.2-124.7 °C; IR (KBr) ν (cm-1) 2930, 2857, 1724, 1686, 1625, 1505, 1471, 1371, 1325, 1260, 1182; 1H-NMR (200 MHz, CDCl ) δ (ppm) 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H3 9 9), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 6.01 (td, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H ), 5.29 (m, 1H ), 5.06 (t, J = 3.6 Hz, 1H9 6 7 4), 3.81 (s, 3H13), 3.16 (s, 3H ), 3.01 – 2.96 (m, 2H ), 0.57 (s, 9H8 5 12), 0.08 (s, 3H10), -0.14 (s, 3H10); 13C-NMR (50 MHz, CDCl ) δ (ppm) 177.4 (C ), 160.4 (C ), 147.0 (C ), 145.3 (C3 9 1 3/9 3/9), 126.4 (C4/6/7/9), 124.5 (C4/6/7/9), 124.3 (C4/6/7/9), 106.2 (CH ), 101.5 (CH4/6/7/9 4/6/7/9), 95.7 (C4/6/7/9), 55.4 (C13), 55.0 (C ), 26.8 (C ), 26.3 (C ), 25.0 (C2 5 8 12), 17.4 (C11), -4.7 (C10), -5.4 (C10); HRMS (ESI) Calcd. for C21H30NO Si [M+H+] : 372.1989, found : 372.1992. 3

Experimental Part

1'-Methyl-2-(trimethylsilyl)spiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 401.

N

O

5 2

8

6

4

9

1

10

7

Me3Si3

401C17H21NOSiMW: 283,44

Synthesized according to general procedure from amide 392 (143 mg, 0.35 mmol, 1 equiv.), HMPA (0.98 mL, 5.6 mmol, 16 equiv.), iPrOH (50 μL, 0.70 mmol, 2 equiv.), SmI2 (17.5 mL, 1.75 mmol, 5 equiv.) in THF (9 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2: 100%) afforded spirocyclic diene 401 (36 mg, 36% yield) as a yellow oil and 402 (33 mg, 34% yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3584, 1719, 1659, 1608, 1490, 1470, 1367, 1342, 1251; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.31 – 7.25 (m, 1H ), 7.07 – 7.00 (m, 2H3 9 9), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 6.50 (td, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H ), 6.05 (dtd, J = 9.8, 3.4, 1.1 Hz, 1H9 6 4), 5.28 (dt, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H ), 3.22 (s, 3H ), 3.00 (dq, J = 23.4, 3.4 Hz, 1H3 8 5), 2.86 (dqd, J = 23.4, 3.4, 1.9 Hz, 1H ), -0.26 (s, 9H

- 197 -

5 10); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 178.4 (C ), 143.2 (C ), 137.9 (C ), 134.6 (C3 1 7/9 6 7/9), 134.5 (C7/9), 128.4 (C ), 125.6 (2C9 3/4/9), 125.4 (C3/4/9), 122.7 (C ), 107.9 (C ), 53.8 (C ), 27.0 (C9 9 2 5), 26.5 (C ), -0.5 (C8 10);

5-Methyl-7-(trimethylsilyl)phenanthridin-6(5H)-one 402.

N

OMe3Si

12

2

3

4

C17H19NOSiMW: 281,42

402

HRMS (ESI) Calcd. for C17H19NONaSi [M+Na]+ : 304.1133, found : 304.1131

Experimental Part

7-Hydroxy-5-methylphenanthridin-6(5H)-one 405.

N

OOH

21

2

3

4

C14H11NO2MW: 225,24

405

Synthesized according to general procedure from amide 397 (83 mg, 0.24 mmol, 1 equiv.), HMPA (0.67 mL, 3.84 mmol, 16 equiv.), i-PrOH (36 μL, 0.47 mmol, 2 equiv.), SmI2 (11.8 mL, 1.18 mmol, 5 equiv.) in THF (6 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2: 100%) afforded 405 (30 mg, 55% yield) as a pale yellow solid. Mp 109-113 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2925, 1640, 1420, 1213, 1141; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 13.33 (s, 1H ), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H3 4 2), 7.70 – 7.51 (m, 2H ), 7.41 – 7.30 (m, 2H ), 7.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H ), 3.75 (s, 3H ); 2 2 2 313C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 165.3 (C

- 198 -

3 1), 162.0 (C2), 137.0 (C2), 134.6 (C2), 134.5 (C ), 129.7 (C ), 123.8 (C ), 123.3 (C ), 119.7 (C ), 115.1 (C ), 115.0 (C ), 111.5 (C2 2 2 2 2 2 2 2), 110.34 (C ), 29.2 (C ); 2 3


GENERAL PROCEDURE FOR THE REDUCTION OF VINYL TBS ETHER.

To a solution of vinyl TBS ether (1 equiv.) in DME (0.1 M), in a flask equipped with a screwed cap, evacuated and flushed with nitrogen, were quickly added (to prevent the escape of gaseous CF SO3 2F formed during the reaction), CsF (8 equiv.) (previously dried for 12 h. at 300 °C in vacuo) and PhN(Tf)2 (5 equiv.). The flask was closed and the reaction mixture was stirred at rt overnight. The tube was cooled to 0 °C and opened carefully. A phosphate buffer solution (pH = 7) and Et2O were added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and the solvents concentrated in vacuo.

Experimental Part

(20 mol%), i-PrPd(OAc) (10 mol%), PPh2 3 2NEt (6 equiv.) and HCO2H (8 equiv.) were added to a solution of the crude enol triflate (1 equiv.) in DMF (0.13 M) and the reaction mixture was stirred at 60 °C for 1h. EtOAc and H2O were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and the solvents concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography yielded the desired dienes.

1'-Methylspiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 359.

Synthesized from vinyl TBS ether 406 (3.6 g, 10.56 mmol, 1 equiv.), CsF (12.75 g, 84.48 mmol, 8 equiv.), PhN(Tf)2 (18.84 g, 52.80 mmol, 5 equiv.) and DME (30 mL) for the first step. And Pd(OAc) (236 mg, 1.10 mmol, 10 mol%), PPh3 (552 mg, 2.20 mmol, 20 mol%), iPr2 2NEt (11 mL, 63.36 mmol, 6 equiv.), HCO2H (3.2 mL, 84.48 mmol, 8 equiv.) and DMF (85 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum ether/EtOAc: 8/2) yields diene 359 (1.95 g, 87% yield over 2 steps) as yellow crystals. Rf = 0.29 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); Mp 98.4–101.3 °C

- 199 -

IR (neat, KBr) ν (cm-1) 3032, 2863, 1716, 1608, 1491, 1470, 1338; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.32 – 7.26 (m, 1H ), 7.14 – 7.03 (m, 2H3 7 7), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 6.02 – 6.01 (m, 2H ), 5.41 – 5.36 (m, 2H ), 3.23 (s, 3H ), 2.96 – 2.88 (m, 2H ); 7 4 3 6 513C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 177.7 (C3 1), 142.8 (C7), 134.0 (C7), 128.3 (C7), 127.1 (C ), 124.6 (C ), 123.7 (C ), 122.8 (C ), 107.9 (C ), 51.6 (C ), 26.5 (C ), 25.6 (C ); 4 7 3 7 7 2 5 6

MS (ESI) m/z 234 (98) [M+Na]+, 212 (100) [M+H]+; HRMS (ESI) Calcd. For C14H13NONa [M+Na]+ : 234.0889, found : 234.0886.

Experimental Part

6'-methoxy-1'-methylspiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 411.

Synthesized from vinyl TBS ether 410 (280 mg, 0.82 mmol, 1 equiv.), CsF (1 g, 6.56 mmol, 8 equiv.), PhN(Tf)2 (1.46 g, 4.10 mmol, 5 equiv.) and DME (9 mL) for the first step. Pd(OAc)2 (17 mg, 0.08 mmol, 10 mol%), PPh (39 mg, 0.15 mmol, 20 mol%), iPr3 2NEt (0.8 mL, 4.5 mmol, 6 equiv.), HCO2H (0.23 mL, 6 mmol, 8 equiv.) and DMF (6 mL) were used for the second step. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) yielded spirocyclic diene 411 (147 mg, 81 % yield over 2 steps) as colorless crystals. Rf = 0.27 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); Mp 133–135 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3037, 1720, 1627, 1371, 1258, 1086; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 6.55 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H3 7 7), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H ), 6.10 (td, J = 9.7, 3.4 Hz, 2H ), 5.35 (td, J = 10.0, 1.7 Hz, 2H7 4 3), 3.82 (s, 3H

- 200 -

8), 3.20 (s, 3H ), 3.01 – 2.76 (m, 2H ); 6 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 178.3 (C ), 160.3 (C ), 144.1 (C ), 126.9 (2C3 7 1 7 3/4), 126.2 (C ), 125.2 (C ), 124.1 (2C ), 106.5 (C ), 95.9 (C ), 55.4 (C ), 51.1 (C ), 26.5 (C ), 25.6 (C ); 7 7 3/4 7 7 8 2 6 5


1'-Methyl-7-oxaspiro[bicyclo[4.1.0]hept[3]ene-2,3'-indolin]-2'-one 412.

At 0 °C, H O2 2 35% aqueous (24 μL, 0.27 mmol, 1.35 equiv.) was added to a solution of trifluoroacetic anhydride (56 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) in CH Cl2 2 (0.2 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 30 min. At -50 °C, this mixture was added to a solution of 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) and Na CO (57 mg, 0.54 mmol, 2.7 equiv.) in CH Cl2 3 2 2 (0.24 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 3h, at -10 °C for 2h and overnight at rt. The reaction mixture was then poured into a saturated Na2SO3 aqueous solution. The aqueous layer was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with brine (1x),

Experimental Part

dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/3) yielded epoxide 412 (9 mg, 19% yield, 59% yield brsm) as a yellow solid. Mp 143-149 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2919, 1708, 1605, 1467, 1345; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.37 – 7.30 (m, 1H ), 7.13 – 7.03 (m, 2H3 9 9), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 5.87 – 5.80 (m, 1H ), 5.36 – 5.30 (m, 1H ), 3.40 – 3.36 (m, 1H ), 3.27 (s, 3H9 6 7 3 8), 3.08 – 3.04 (m, 1H ), 2.92 – 2.81 (m, 1H ), 2.75 – 2.65 (m, 1H ); 4 5 513C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 176.3 (C

- 201 -

3 1), 143.8 (C9), 129.7 (C9), 124.8 (C6), 124.2 (C ), 122.8 (C ), 122.4 (C ), 108.4 (C ), 55.2 (C ), 50.2 (C ), 48.7 (C ), 26.5 (C ), 25.1 (C ); 9 9 7 9 4 2 3 8 5


(1S,2S,6R)-1'-methyl-7-oxaspiro[bicyclo[4.1.0]hept[3]ene-2,3'-indolin]-2'-one 413.

-4 -4At 0 °C, aqueous Na2EDTA (2.5 mL, 1x10 M in H O, 2.5x102 mmol, 1 mol‰) and

tetrabutylammonium hydroxide (0.08 mL, 40% in H2O, 0.05 mmol, 5 mol%) were added to a solution of 359 (53 mg, 0.25 mmol, 1 equiv.) in CH3CN (3.8 mL) with vigorous stirring. A mixture of oxone (770 mg, 1.25 mmol, 5 equiv.) and NaHCO3 (326 mg, 3.86 mmol, 15.5 equiv.) was pulverized. A small portion of this mixture was added to the reaction mixture to adjust the pH > 7. After 5 min, Shi ketone (194 mg, 0.75 mmol, 3 equiv.) was added portionwise over 1h. Simultaneously, the rest of oxone and NaHCO3 was added portionwise over 50 min. After completion of the addition of Shi ketone, the reaction mixture was stirred at 0 °C for 24h, diluted with water (8 mL) and extracted with Et2O (4x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2 to 6/4) yielded epoxide 413 (25 mg, 43% yield, 78% yield brsm) as a yellow solid. Mp 100-111 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 1702, 1610, 1347, 1260; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.41 – 7.32 (m, 2H ), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H3 9 9), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 5.88 – 5.81 (m, 1H ), 5.17 – 5.10 (m, 1H ), 3.48 – 3.46 (m, 1H ), 3.25 (s, 3H9 6 7 3 8), 3.16 – 3.14 (m, 1H ), 2.83 (dq, J = 19.6, 2.6 Hz, 1H ), 2.73 (dd, J = 19.6, 4.9 Hz, 1H ). 3 5 5

Experimental Part 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 175.8 (C ), 143.1 (C ), 131.3 (C ), 128.9 (C3 1 9 9 6/7/9), 126.1 (C

- 202 -

6/7/9), 125.3 (C6/7/9), 123.2 (C6/7/9), 122.5 (C6/7/9), 108.1 (C6/7/9), 55.7 (C ), 51.4 (C ), 50.8 (C3 1 4), 26.6 (C ), 24.9 (C ). 8 5


Bis-epoxide 414.

At 0 °C, H O2 2 35% (0.25 mL, 2.6 mmol, 13 equiv.) was added to a solution of trifluoroacetic anhydride (0.56 mL, 4 mmol, 20 equiv.) in CH Cl2 2 (4 mL). The reaction mixture was stirred 30 min. at 0 °C and a solution of 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (0.4 mL) was added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred at 0 °C for 4h and poured into a saturated Na SO aqueous solution. The aqueous layer was extracted with CH Cl2 3 2 2 (3x). The combined organics were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo yielded bis-epoxide 414 (38 mg, 78 % yield) as yellow crystals. Mp 217-223 °C; IR (neat) ν (cm-1) 1717, 1609, 1493, 1471, 1344, 1256, 2092; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.40 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H ), 7.24 – 7.20 (m, 1H3 7 7), 7.12 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H ), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 3.30 (s, 3H ), 3.21 – 3.17 (m, 2H7 7 6 3), 3.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H ), 2.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H ), 2.46 (dt, J = 17.0, 2.6 Hz, 1H ); 4 2 413C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 174.3 (C3 5), 143.9 (C7), 130.0 (C7), 126.5 (C7), 124.1 (C ), 122.8 (C ), 108.7 (C ), 52.4 (C ), 47.8 (C ), 47.1 (C ), 29.6 (C ), 23.1 (C ); 7 7 7 2 3 1 6 4

MS (EI) m/z 243 (100) [M]+; HRMS (ESI) Calcd. for C14H13NO Na [M+Na]+ : 266.0787, found : 266.0788. 3

Experimental Part

5,6-dihydroxy-1'-methylspiro[cyclohex[2]ene-1,3'-indolin]-2'-one 415a, 415b

At 0 °C, NMO (27 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), OsO4 (90 μL, 2,5wt% in t-BuOH, 3.5 mol%) were added to a solution of diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in THF/t-BuOH : 1/1 (3 mL) and H O (0.32 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 72h. At 0 °C, Na SO2 2 3 (180 mg, 1.42 mmol, 7 equiv.) and H2O (1.5 mL) were added. The resulting reaction mixture was stirred at rt for 30 min. EtOAc and brine were added and the two layers were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3x). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc : 8/2 to 2/8) yielded starting material (21 mg, 50% yield) and diol 415 (16 mg, 32% yield) as a pale yellow solid (85:15 mixture of diastereomers). IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3372, 2926, 2851, 1685, 1608, 1490, 1470; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.33 (td, J = 7.5Hz, 1H3 9 9), 7.07 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H ), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 6.03 – 5.93 (m, 1H9 9 3/4), 5.30 – 5.17 (m, 1H ), 4.63 (br s, 1H

- 203 -

3/4 6/7), 3.90 (br s, 1H ), 3.25 (s, 0.15 x 3H ), 3.22 (0.85 x 3H6/7 8 8), 2.84 – 2.33 (m, 2H ); 213C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 177.1, 143.7, 129.5, 128.8, 128.7, 127.6, 127.1, 124.4, 123.6, 123.5, 123.3, 122.6, 108.7, 108.1, 72.6, 71.4, 66.4, 57.4, 56.9, 33.5, 29.7, 26.7; HRMS (ESI) Calcd. for C14H15NNaO [M+Na]+ :268.0950, found : 268.0948. 3

GENERAL PROCEDURE FOR THE BASE INDUCED SPIROCYCLIC REARRANGEMENT:

To a solution of spirocyclic diene (1 equiv.) in THF (0.1M) at -40 °C, was added dropwise freshly prepared LDA (1.1 equiv, 0.1M in THF, temperature inside flask < -38 °C). The reaction mixture was stirred at this temperature for 10 min. The electrophile (2 equiv.) was added dropwise and stirring was continued for 10 min. H2O (2.5 mL/mmol) was syringed at -40 °C and the mixture was allowed to reach rt. Et2O was added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography yielded the desired dienes.

Experimental Part

5,10-Dimethyl-7,10-dihydro-5H-phenanthridin-6-one 419.

C15H15NOMW: 225,29

N

O

5

2

76

9

43 8

1

10

419

Synthesized from spirocyclic diene 359 (211 mg, 1 mmol, 1 equiv.), methyl iodide (0.3 mL, 2 mmol, 2 equiv.) and THF (10 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH2Cl2/EtOAc: 97/3) afforded diene 419 (150 mg, 67% yield) as a yellow viscous oil. R

- 204 -

f = 0.31 (CH Cl /EtOAc: 98/2); 2 2

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3053, 2930, 1644, 1584, 1455, 1417, 1356, 1311, 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H3 10), 7.52 (s, 1H10), 7.39 (m, 1H10), 7.26 (m, 1H10), 5.95 (br s, 1H , 1H4 5), 3.86 (m, 1H ), 3.75 (s, 3H ), 3.43 (m, 1H ), 3.13 (m, 1H6 8 3 3), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H ); 913C-NMR (65 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.8 (C ), 144.7 (C3 1 2/7/10), 139.1 (C2/7/10), 129.3 (C10, C ), 125.8 (C4/5 2/7/10), 124.5 (C10), 123.7 (C ), 122.0 (C4/5 10), 119.7 (C2/7/10), 114.7 (C10), 30.6 (C6), 29.9 (C ), 26.2 (C ), 22.9 (C ); 8 3 9

MS (EI) m/z 225 (10) [M]+, 210 (100) [M-CH ]+, 195 (23); 3

HRMS (ESI) Calcd. for C15H16NO [M+H]+ : 226.1231, found : 226.1230.

10-Allyl-5-methyl-7,10-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 422.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), allyl bromide (35 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH /EtOAc: 98/2) afforded diene 422 (150 mg, 67% yield) as a yellow oil. Cl2 2

Rf = 0.19 (CH Cl /EtOAc: 98/2); 2 2

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3415, 2928, 1633, 1588, 1462, 1416, 1316; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H3 12), 7.54 (m, 1H12), 7.40 (m, 1H12), 7.30 – 7.25 (m, 1H12), 6.10 – 5.94 (m, 1H , 1H ), 5.81 – 5.71 (m, 1H4 5 10), 4.97 (m, 2H11), 3.93 (m, 1H ), 3.77 (s, 3H ), 3.70 (m, 1H ), 2.87 (m, 1H ), 2.61 – 2.30 (m, 2H ); 6 8 3 3 9

Experimental Part 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.4 (C ), 142.6 (C

- 205 -

3 1 2/7/12), 138.9 (C2/7/12), 134.5 (C10), 129.2 (CH12), 126.9 (CH ), 126.8 (C4/5 2/7/12), 125.1 (C ), 124.0 (CH4/5 12), 121.9 (CH12), 119.4 (C2/7/12), 117.3 (C11), 114.6 (CH12), 40.6 (C ), 35.3 (C ), 29.7 (C ), 26.4 (C ); 9 6 8 3

MS (EI) m/z 251 (5) [M], 210 (100) [M-C3H ]+, 195 (42) [M-C H ]+; 5 4 8

HRMS (ESI) Calcd. for C17H18NO [M+H]+ : 252.1382 , found : 252.1389.

10-(Methoxymethyl)-5-methyl-7,10-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 423.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), MOMCl (30 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) in THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 1/1) afforded diene 423 (15 mg, 30% yield) as a yellow oil. Rf = 0.48 (Petroleum Ether/EtOAc: 1/1); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2926, 1633, 1596, 1461, 1417, 1314, 1192, 1110; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.54 (m, 1H ), 7.40 (m, 2H3 9 9 9), 6.11 (br s, 1H , 1H ), 4.11 (m, 1H ), 3.76 (s, 3H ), 3.68 ( dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H3 4 5 8 7), 3.53 – 3.44 (m, 1H , 1H ), 3.32 (s, 3H2 7 10), 3.19 – 3.09 (m, 1H ); 213C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.4 (C=O), 140.2 (C3 1/6/9), 138.8 (C1/6/9), 129.3 (C9), 127.6 (C1/6/9), 126.0 (C ), 125.7 (C3/4 3/4), 124.1 (C ), 121.9 (C ), 119.7 (C9 9 1/6/9), 114.5 (C9), 77.0 (C ), 59.2 (C7 10), 36.7 (C ), 29.7 (C ), 26.3 (C ); 5 8 2

MS (ESI) m/z 256 (100) [M+H]+, 239 (14) [M-CH ]+; 3


2-Methoxy-5,10-dimethyl-7,10-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 424.

Experimental Part

Synthesized from spirocyclic diene 411 (48 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), methyl iodide (25 μL, 2 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) afforded diene 424 (21 mg, 42% yield) as a yellow oil. Rf = 0.13 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) ; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3563, 2969, 1679, 1567; 1H-NMR (200 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H

- 206 -

3 10), 6.87 – 6.81 (m, 2H10), 5.94 (br s, 1H , 1H ), 3.91 (s, 3H4 5 11), 3.79 (m, 1H ), 3.71 (s, 3H ), 3.42 – 3.31 (m, 1H6 8 3), 3.14 – 3.03 (m, 1H ), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H ); 3 713C-NMR (50 MHz, CDCl ) δ (ppm) 162.0 (C3 1/10), 160.4 (C1/10); 144.5 (C2/7/10); 140.5 (C2/7/10); 129.0 (C4/5); 125.6 (CH10); 123.6 (C4/5); 122.5 (C2/7/10), 113.6, (C2/7/10), 109.0 (CH10), 104.5 (C2/7/10), 98.9 (CH10), 55.5 (C11), 30.4 (C6/8), 29.7 (C6/8), 25.7 (C ), 22.8 (C ); 3 9


8-(Hydroxy-phenyl-methyl)-5-methyl-7,8-dihydro-5H-phenanthridin-6-one 426.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), benzaldehyde (50 μL, 2 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH /EtOAc: 6/4) afforded compound 8b (38 mg, 60% yield) as a pale yellow solid. Cl2 2

Rf = 0.31 (CH Cl /EtOAc: 6/4); 2 2

Mp 182–183 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3386, 1643, 1597, 1454, 1093; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H3 10), 7.54 (m, 1H10), 7.40 – 7.23 (m, 7H10), 6.97 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H ), 6.11 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H6 5), 4.65 (d, J = 10.3 Hz, 1H ), 3.76 (s, 3H ), 3.16 – 2.88 (m, 2H , 1H ); 9 8 3 413C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 162.0 (C ), 142.4 (C3 1 2/7/10), 138.8 (C2/7/10), 136.7 (C2/7/10), 136.1 (C ), 129.5 (CH5 10), 128.3 (CH10), 127.7 (CH10), 126.8 (CH10), 123.4 (CH10), 123.3 (CH10), 121.9 (CH10), 121.6 (C6), 118.3 (C2/7/10), 114.4 (CH10), 75.2 (C ), 40.9 (C ), 29.8 (C ), 23.0 (C ); 9 4 8 3

MS (ESI) m/z 340 (100) [M+Na]+, 318 (23) [M+H]+, 300 (15) [M+H-H O]+; 2

HRMS (ESI) Calcd. For C21H19NO Na [M+Na]+ : 340.1313, found : 340.1309. 2

Experimental Part

8-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-7,8-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 427.

N

OOH

5

2

76

9

43

13

81

H10

11

C18H21NO2MW: 283,36

427

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), isobutyraldehyde (35 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 1/1) afforded compound 427 (36 mg, 63% yield) as a yellow oil (85:15 mixture of diastereomers). Rf = 0.28 (Petroleum Ether/EtOAc: 1/1); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3416, 2959, 1642, 1618, 1597 1460; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.71 (d, J = 8.3 Hz , 0.8 x 1H3 13), 7.59 (d, J = 8.3 Hz ,0.2 x 1H

- 207 -

13), 7.44 (m, 1H13), 7.27 (m, 1H13), 7.16 (m, 1H13), 6.90 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H6), 6.26 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 0.8 x 1H ), 5.87 – 5.81 (m, 0.2 x 1H ), 4.17 (m, 0.2 x 1H5 5 4), 3.65 (s, 0.8 x 3H ), 3.60 (s, 0.2 x 3H ), 3.43 (m, 0.2 x 1H ), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H8 8 3 9), 3.16 – 3.07 (m, 0.2 x 1H ), 2.99 – 2.80 (m, 2H ), 2.66 – 2.60 (m, 0.8 x 1H3 3 4), 1.85 – 1.74 (m, 1H10), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 0.2 x 3H11), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 0.2 x 3H11), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.8 x 3H11), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 0.8 x 3H11); 13C-NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ (ppm) 162.0 ( 0.8 x 1C=O), 161.1 (0.2 x 1C=O), 141.1 (0.2 x C2/7/13), 139.0 (0.2 x C2/7/13), 138.8 (0.8 x C2/7/13), 137.4 (0.8 x 1C5),136.6 (0.8 x C2/7/13), 129.6 (0.2 x CH13), 129.4 (0.8 x 1CH13, 0.2 x 1C5), 129.2 (0.2 x 1CH13), 128.3 (0.2 x C2/7/13), 123.6 (0.2 x 1CH13), 123.4 (0.8 x 1CH13), 121.8 (0.8 x 1CH2/7/13), 121.5 (0.8 x 1CH13), 121.4 (1C6), 119.2 (0.2 x 1C2/7/13), 118.3 (0.8 x 1C2/7/13), 114.7 (0.2 x 1CH13), 114.4 (0.8 x 1CH13), 80.3 (0.2 x 1C ), 77.4 (0.8 x 1C ), 38.6 (0.2 x 1C ), 36.8 (0.8 x 1C ), 32.4 (0.2 x 1C9 9 4 4 10), 30.4 (0.8 x 1C10), 29.8 (0.8 x 1C ), 29.6 (0.2 x 1C ), 27.0 (0.2 x 1C ), 21.4 (0.8 x 1C ), 20.2 (0.2 x 1C8 8 3 3 11), 19.8 (0.8 x 1C11), 19.4 (0.2 x 1C11), 17.0 (0.8 x 1C11); MS (ESI) m/z 306 (100) [M+Na]+, 284 (63) [M+H]+; HRMS (ESI) Calcd. for C18H21NO Na [M+Na]+ : 306.1470, found : 310.1476. 2

Experimental Part

8-(1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-7,8-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 428.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), pivaldehyde (44 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 1/1) afforded compound 428 (36 mg, 61% yield) as a pale yellow solid. Rf = 0.29 (Petroleum Ether/EtOAc: 1/1); Mp 95.8-98.2 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3424, 2954, 2868, 1645, 1616, 1598, 1460, 1414, 1364, 1315; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H3 9 9), 7.34 (m, 1H ), 7.23 (m, 1H ), 6.93 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H

- 208 -

9 9 6), 6.30 (dd, J = 9.8, 3.8 Hz, 1H5), 3.74 (s, 3H ), 3.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H8 10), 3.10 – 2.91 (m, 2H ), 2.83 – 2.75 (m, 1H ), 1.01 (s, 9H3 4 12); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.9 (C ), 139.9 (C ), 138.8 (C3 1 5 2/7/9), 136.4 (C2/7/9), 129.4 (CH ), 123.9 (C ), 123.3 (CH ), 121.8 (CH ), 121.0 (C9 2/7/9 9 9 6), 118.2 (C2/7/9), 114.3 (CH9), 81.4 (C10), 36.1 (C ), 35.7 (C4 11), 29.8 (C ), 27.0 (C8 12), 21.9 (C ); 3

MS (ESI) m/z 320 (100) [M+Na]+, 298 (77) [M+H]+, 210 (17) [M+H-C H5 12O]+; HRMS (ESI) Calcd. for C19H23NO Na [M+Na]+ : 320.1626, found : 320.1624. 2

8-[Hydroxy-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-5-methyl-7,8-dihydro-5H-phenanthridin-6-one 429.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.), p-anisaldehyde (49 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2 to 2/8) afforded compound 429 (21 mg, 30% yield) as a yellow viscous oil. Rf = 0.43 (Petroleum Ether/EtOAc: 2/8); IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3317, 1640, 1574, 1513, 1248; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H3 10), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H10), 7.29 (m, 1H10), 7.20 – 7.15 (m, 3H10), 6.87 (dd, J = 10.0, 1.3 Hz, 1H ), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H6 10),

Experimental Part

6.03 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H ), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 3.69 (s, 3H

- 209 -

5 9 8/11), 3.66 (s, 3H8/11), 3.05 – 2.88 (m, 2H ), 2.85 – 2.75 (m, 1H ); 3 413C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.9 (C ), 159.1 (C3 1 2/7/10), 138.9 (C2/7/10), 136.7 (C2/7/10), 136.0 (C5), 134.5 (C ), 129.5 (CH2/7/10 10), 127.9 (CH10), 123.4 (CH10, C2/7/10), 121.9 (C /CH6 10), 121.7 (C /CH6 10), 118.3 (C2/7/10), 114.4 (CH10), 113.7 (CH10), 75.0 (C ), 55.2 (C9 8/11), 40.9 (C4), 29.8 (C8/11), 23.2 (C ); 3

MS (EI) m/z 329 (34) [M+H-H2O]+, 210 (100) [M+H-C8H9O2]+, 137 (73) [C8H10O ]+; 2

HRMS (ESI) Calcd. for C22H21NO Na [M+Na]+ : 370.1419 , found : 370.1414. 3

8-[Hydroxy-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-5-methyl-7,8-dihydro-5H-phenanthridin-6-one 430.

Synthesized from spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol mmol, 1 equiv.), cinnamaldehyde (50 μL, 0.4 mmol, 2 equiv.) and THF (2 mL). Purification by flash chromatography (silica gel, CH /EtOAc: 9/1) afforded compound 430 (34 mg, 50% yield) as a pale yellow solid. Cl2 2

Rf = 0.29 (CH Cl /EtOAc: 9/1); 2 2

Mp 99.1–102.7 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3411, 2958, 1721, 1631, 1593, 1460, 1416, 1316, 1265; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 9.35 (s, 1H3 13), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.60 (m, 1H9 9), 7.47 – 7.28 (m, 1H ), 6.26 – 6.21 (m, 1H ), 5.72 – 5.66 (m, 1H ), 4.19 (m, 1H9 5/6 5/6 4), 3.96 – 3.89 (m, 1H10), 3.79 (s, 3H ), 3.52 – 3.47 (m, 1H ), 3.21 – 3.15 (m, 1H ), 3.00 – 2.87 (m, 1H8 3 3 11), 2.44 – 2.36 (m, 1H11); 13C-NMR (50 MHz, CDCl ) δ (ppm) 201.5 (C3 12), 161.3 (C ), 141.5 (C1 2/7/9), 141.3 (C2/7/9), 139.4 (C2/7/9), 129.9 (CH ), 129.1 (2CH ), 128.3 (C9 9 2/7/9), 128.1 (2CH ), 128.0 (C ), 127.5 (CH9 5/6 9), 124.2 (CH ), 123.5 (C ), 122.5 (CH ), 119.3 (C ), 115.2 (CH ), 44.4 (C9 5/6 9 2/7/9 9 10), 42.5 (C11), 41.9 (C4), 30.0 (C ), 27.3 (C ); 8 3

MS (EI) m/z 344 (8) [M+H]+, 209 (100) [M+H-C9H O]+; 9


5,7,10-Trimethyl-7,10-dihydrophenanthridin-6(5H)-one 435.

Experimental Part

To a solution of (+)-bis[(R)-α-methylbenzyl]amine hydrochloride (58 mg, 0.22 mmol, 1 equiv.) in THF (2.1 mL), at -78 °C was added n-BuLi (0.11 mL, 0.44 mmol, 2 equiv.). The reaction mixture was allowed to reach rt and cooled again to -78 °C. To a solution of spirocyclic diene 359 (42 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in THF (2 mL) at -40 °C, was added dropwise freshly prepared chiral base (2.2 mL, 2.2 mmol, 1.1 equiv.) (temperature inside flask < -38 °C). The reaction mixture was stirred at this temperature for 10 min. n-BuLi (0.11 mL, 0.22 mmol, 1.1 equiv.) was added and the reaction mixture was stirred for 10 more minutes at -40 °C. Methyl iodide (25 μL, 0.44 mmol, 2 equiv.) was added dropwise and stirring was continued for another 10 min. H2O (0.55 mL) was syringed at -40 °C and the mixture was allowed to reach rt. Et2O was added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 8/2) yielded 435 (19 mg, 40% yield) as yellow crystals. Rf = 0.4 (Petroleum Ether/EtOAc: 8/2); Mp 132-134 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2961, 1926, 1673, 1629, 1595, 1456, 1312, 1078, 1051, 743; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.75 (dd, J = 8.2, 1.22 Hz, 1H

- 210 -

3 11), 7.54 – 7.47 (m, 1H11), 7.38 – 7.34 (m, 1H11), 7.28 – 7.21 (m, 1H11), 6.02 – 5.89 (m, 1H , 1H ), 3.81 – 3.76 (m, 1H4 5 3/6), 3.74 (s, 3H8), 3.67 – 3.62 (m, 1H ), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H3/6 9/10), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H9/10); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.2 (C ), 144.9 (C3 1 2/7/11), 139.0 (C2/7/11), 131.1 (C4/5), 131.0 (C11), 129.1 (CH11), 128.3 (C4/5), 124.3 (CH11), 121.8 (CH11), 119.5 (C11), 114.4 (CH11), 31.2 (C3/6/8), 30.9 (C3/6/8), 29.6 (C3/6/8), 23.8 (C9/10), 21.9 (C9/10); HRMS (ESI) Calcd. for C16H18NO [M+H]+ : 240.1382, found : 240.1383.

(2-(Methylamino)phenyl)(phenyl)methanone 440.

At -78 °C, t-BuLi (0.32 mL, 0.42 mmol, 2.1 equiv.) was added to a solution of amide 439 (68 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in THF (2 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 2h15 and MeI (0.08 mL, 1.2 mmol, 6 equiv.) was added. A saturated NH4Cl aqueous solution was added after one hour more at -78 °C and the resulting reaction mixture was allowed to reach rt. H2O was added and the aqueous layer was extracted with Et2O (3x). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) yielded 440 (27 mg, 64 % yield) as a yellow oil.

Experimental Part

- 211 -

IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3339, 2962, 2816, 1619, 1572, 1520, 1445, 1425, 1261; Rf = 0.3 (Petroleum Ether/EtOAc: 95/5) 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 8.56 (br s, 1H ), 7.61 – 7.39 (m, 5H3 3 1), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H ), 2.98 (s, 3H1 1 4); 13C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 199.3 (C3 2), 152.7 (C1), 140.6 (C1), 135.4 (C1), 135.0 (C ), 130.6 (C ), 128.9 (C ), 128.0 (C ), 117.1 (C ), 113.6 (C ), 111.0 (C ), 29.4 (C ); 1 1 1 1 1 1 1 4


N-(Biphenyl-2-yl)-N-methylformamide 451.

At 0 °C, acetic anhydride (0.16 mL, 1.74 mmol, 5.3 equiv.) was added to formic acid (0.08 mL, 2.1 mmol, 6.4 equiv.). The reaction mixture was heated for 1h at 55 °C, then cooled to 0 °C and diluted with CH (0.2 mL). A solution of amine 452 (60 mg, 0.33 mmol, 1 equiv.) in CHCl Cl2 2 2 2 was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred ar rt for 4h. Evaporation and crystallization from Et2O afforded formamide 451 (44 mg, 63 % yield) as a white solid. Mp 80-82 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3054, 1674, 1478, 1436, 1340; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 8.17 (1H ), 7.41 – 7.21 (m, 9H ), 2.90 (3H ); 3 1 4 313C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 163.1 (C3 2), 139.5 (C4), 138.8 (C4), 138.3 (C4), 131.3 (C ), 128.6 (C ), 128.5 (C ), 128.4 (C ), 128.0 (C ), 127.5 (C ), 127.2 (C ), 33.1 (C ); 4 4 4 4 4 4 4 3

HRMS (ESI) Calcd. for C14H13NONa [M+Na]+ : 234.0889, found : 234.0884.

5,10-Dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-5H-phenanthridin-6-one 468.

Experimental Part

To a solution of diene 419 (45 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in EtOH (5 mL) at rt, H2 was introduced with a balloon (pump/H2: 3x). The reaction mixture was stirred at rt overnight, filtered through celite and evaporated under vaccuum. Purification by flash chromatography (silica gel, CH /EtOAc: 95/5) yielded product 468 (34 mg, 75% yield) as a white solid. Cl2 2

R

- 212 -

f = 0.33 (CH Cl /EtOAc : 95/5); 2 2

Mp 88–90 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3050, 2935, 1637, 1594, 1461, 1414; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H3 10), 7.49 (m, 1H10), 7.35 (m, 1H10), 7.24 (m, 1H10), 3.73 (s, 3H ), 3.36 (m, 1H ), 2.91 – 2.83 (m, 1H ), 2.50 – 2.40 (m, 1H8 6 4 4), 1.91 – 1.80 (m, 2H , 2H ), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H ); 3 5 913C-NMR (75 MHz, CDCl ) δ (ppm) 162.2 (C ), 146.5 (C ), 138.5 (C3 1 7 10), 128.8 (CH10), 127.5 (C ), 124.0 (CH2 10), 121.6 (CH10), 120.2 (CH10), 114.3 (C10), 29.6 (C ), 28.9 (C ), 27.8 (C8 5 6), 24.6 (C ), 21.0 (C ), 16.7 (C ); 4 9 3

MS (EI) m/z 227 (81) [M]+, 212 (100) [M-CH3]+, 198 (32) [M-NCH ]+; 3


5,9-Dimethyl-7,7a,8a,9-tetrahydro-5H-8-oxa-5-aza-cyclopropa[b]phenanthren-6-one 420.

To a solution of diene 419 (45 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in CH2Cl2 (2 mL), at 0 °C, m-CPBA (54 mg, 0.31 mmol, 1.5 equiv.) was added. After 4h at 0 °C, the reaction mixture was stirred for 16 h at rt. A saturated NaHCO3 aqueous solution was added and the mixture was extracted with CH Cl (3x).The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO2 2 4 and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2/EtOAc: 8/2) yielded epoxide 420 (35 mg, 72 % yield) as a white solid. Rf = 0.52 (Petroleum Ether/EtOAc: 2/8); Mp 181–183 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2922, 1638, 1596, 1457, 1339, 1312, 1098; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H3 10), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H10), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H10), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H10), 3.87 (m, 1H ), 3.72 (s, 3H6 8), 3.60 (d, J = 16.3 Hz, 1H ), 3.54 (br s 1H ), 3.40 (br s, 1H ), 2.80 (d, J = 16.3 Hz, 1H ), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H ); 3 4 5 3 913C-NMR (75 MHz, CDCl ) δ (ppm) 161.7 (C ), 142.5 (C ), 138.9 (C3 1 7 10), 129.5 (CH10), 123.3 (CH10), 122.0 (CH10), 121.7 (C2), 119.5 (C10), 114.5 (CH10), 56.2 (C ), 50.5 (C5 4), 29.8 (C6/8), 29.7 (C6/8), 24.6 (C ), 17.4 (C ); 3 9

Experimental Part

- 213 -

MS (EI) m/z (%) 241 (34) [M]+, 226 (29) [M-CH3]+, 212 (100) [M-NCH ]+,3 198 (54) [M-CO-

CH ]+; 3


5,9,9,11-Tetramethyl-7,7a,10a,11-tetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridin-6-one 469.

To a solution of diene 419 (45 mg, 0.2 mmol, 1 equiv.) in THF/t-BuOH: 1/1 (3 mL) and H2O (0.3 mL) were sequentially added NMO (28 mg, 0.21 mmol, 1.05 equiv.) and OsO4 (90 μL, 2.5 wt% in t-BuOH). The reaction mixture was stirred overnight at rt. Na SO2 3 (152 mg, 1.2 mmol, 6 equiv.) and H2O (1.5 mL) were added at 0 °C and stirring was continued for 30 min at rt. EtOAc and brine were added. The aqueous layer was extracted with EtOAc (5x). The combined organic extracts were dried over MgSO , filtered and concentrated in vacuo. 4

To a solution of crude diol (0.2 mmol; 1 equiv.) and 4Å molecular sieves (100 mg) in acetone (4 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (cat.). The reaction mixture was stirred at rt overnight, filtered over basic alumina, washed with EtOAc and evaporated. Purification by flash chromatography (silica gel, Petroleum Ether/EtOAc: 6/4) yielded acetonide 469 (35 mg, 59 % yield) as a white solid. Rf = 0.37 (Petroleum Ether/EtOAc: 1/1); Mp 173–175 °C IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 2970, 2925, 2889, 1640, 1595, 1568, 1460, 1382, 1310; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H3 10); 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H10); 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H10); 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H10); 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H4); 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H ); 3.76 (s, 3H ); 3.67 (q, J = 7.5 Hz, 1H ); 3.58 (d, J = 14.8 Hz, 1H5 8 6 3), 2.46 (dd, J = 17.7, 4.9 Hz, 1H ), 1.31 (s, 3H3 12), 1.57 (d, J = 7.9 Hz, 3H ), 1.10 (s, 3H9 12); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 161.7 (C1); 145.3 (C7); 138.9 (C2/10); 129.5 (CH10); 124.0 (C2/10); 123.3 (CH10); 122.0 (CH10); 119.9 (C2/10); 114.5 (CH10); 107.8 (C11); 78.4 (C5); 72.1 (C ); 32.9 (C ); 29.8 (C ); 26.4 (C4 6 8 12); 25.9 (C ); 24.4 (C3 12); 15.4 (C ); 9

MS (EI) m/z : 299 (30) [M]+, 284 (29) [M-CH3]+, 224 (100) [M-C3H6O ]+; 2

HRMS (ESI) Calcd. for C18H22NO [M+H]+ : 300.1594 , found : 300.1597. 3

Experimental Part

Cycloadduct 470.

2

1

3

4

5

6

78

9

10

13

11

13

12

N O

O

O

HN

OH

C25H22N2O4MW: 414,45

470

To a solution of conjugated diene 426 (32 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) in toluene (2.5 mL) was added maleimide (240 mg, 2.4 mmol, 24 equiv.). The reaction mixture was refluxed overnight and evaporated under vaccum. Flash chromatography (silica gel, CH Cl2 2/EtOAc: 6/4) afforded the cycloadduct 470 (29 mg, 71% yield) as a white powder. R

- 214 -

f = 0.2 (CH Cl /EtOAc: 6/4); 2 2

Mp 254.3 – 255.9 °C; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3379, 1715, 1649, 1598, 1472, 1374; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.08 (s, 1H10), 7.98 (d, J = 7.9Hz, 1H13), 7.52 – 7.44 (m, 5H13), 7.32 (d, J = 8.4 Hz ,1H13), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H13), 7.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H6), 5.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H12), 3.93 – 3.90 (m, 1H ), 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 3.53 (s, 3H7 5 11), 3.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H ), 2.74 – 2.72 (m, 1H ), 2.39 – 2.29 (m, 1H , 1H4 3 1 2), 1.63 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H ); 113C-NMR (75.4 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 179.3 (C=O), 178.1 (C=O), 170.2 (C=O), 144.7 (C9/13), 137.1 (C9/13), 135.1 (C9/13), 129.5 (CH13), 128.2 (2CH13), 127.3 (CH13), 126.6 (2CH13), 122.7 (CH13), 122.6 (CH13), 120.7 (CH ), 117.7 (C6 9/13), 115.4 (CH13), 76.6 (C7), 48.5 (C5), 44.7 (C ), 44.5 (C ), 44.2 (C ), 35.4 (C ), 34.6 (C ), 29.3 (C8 2/4 2/4 3 1 11); HRMS (ESI) Calcd. for C25H22N2O Na [M+Na]+ : 437.1471, found : 437.1453. 4

1'-Methylspiro[cyclohexa[2,4]diene-1,3'-indolin]-2'-one 471.

At -40 °C, t-BuOK (25 mg, 0.23 mmol, 1.5 equiv.) was added to a solution of spirocyclic diene 359 (32 mg, 0.15 mmol, 1 equiv.) in THF (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 10 min. (+)-Diisopropyltartrate (0.16 mL, 0.75 mmol, 5 equiv.) was added and

Experimental Part

the mixture was allowed to reach rt. H2O and Et2O were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silical gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded conjugated diene 471 (22 mg, 69% yield) as a yellow oil. IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3042, 2932, 1713, 1610, 1490, 1470, 1372, 1345; 1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.44 (d, J = 7.5 Hz , 1H3 9), 7.41 – 7.24 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H ), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H

- 215 -

9 9), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 6.20 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H9 4), 6.14 – 6.08 (m, 1H ), 5.91 – 5.85 (m, 1H ), 5.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H ), 3.22 (s, 3H5/6 5/6 3 8), 3.07 – 3.01 (td, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H ), 2.36 (dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H ); 7 713C-NMR (75.4 MHz, CDCl ) δ (ppm) 180.6 (C ), 141.7 (C ), 133.1 (C ), 128.5 (C3 1 9 9 3/4/5/6/9), 125.5 (C3/4/5/6/9), 124.7 (C3/4/5/6/9), 124.2 (C3/4/5/6/9), 123.6 (C3/4/5/6/9), 123.4 (C3/4/5/6/9), 122.7 (C3/4/5/6/9), 108.1 (C3/4/5/6/9), 48.5 (C ), 32.3 (C ), 26.5 (C ); 2 8 7

MS (EI) m/z 211 (26) [M]+, 210 (100) [M-H]+; HRMS (ESI) Calcd. for C14H13NONa [M+Na]+ : 234.0889, found : 234.0898.

1',4-dimethylspiro[cyclohexa[2,5]diene-1,3'-indolin]-2'-one 418.

N

O

C15H15NOMW: 225,29

2 1

34

567

8

At -40 °C, t-BuOK (19 mg, 0.17 mmol, 1.1 equiv.) was added to a solution of spirocyclic diene 359 (32 mg, 0.15 mmol, 1 equiv.) in THF (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 10 min. MeI (19 μL, 0.30 mmol, 2 equiv.) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. H O was added and the mixture was allowed to reach to rt. Et2 2O were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silical gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded conjugated diene 471 (17 mg, 53% yield) as a yellow oil and 418 (7 mg, 20% yield) as a yellow oil. IR (neat) ν (cm-1) 2926, 1716, 1651, 1609, 1490, 1470, 1370; 1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.28 – 7.26 (m, 1H ), 7.08 – 7.06 (m, 2H3 8 8), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 6.04 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 2H ), 5.33 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 2H ), 3.23 (s, 3H8 4 3 7), 3.08 – 3.03 (m, 1H ), 1.25 (d, J = 7.3 Hz, 3H ); 5 613C-NMR (100 MHz, CDCl ) δ (ppm) 177.7 (C ), 143.2 (C ), 133.6 (C ), 133.5 (C3 1 8 4 8), 128.4 (C ), 124.6 (C ), 122.9 (C ), 122.6 (C ), 108.0 (C ), 52.0 (C ), 30.0 (C ), 26.6 (C ), 22.5 (C ); 8 8 8 3 8 2 5 7 6

+HRMS Calcd. for C15H16NO [M+H] : 226.1231, found : 226.1232.

Experimental Part

6-benzylidene-1'-methylspiro[cyclohexa[2,4]diene-1,3'-indolin]-2'-one 473.

At -40 °C, t-BuOK (19 mg, 0.17 mmol, 1.1 equiv.) was added to a solution of spirocyclic diene 359 (32 mg, 0.15 mmol, 1 equiv.) in THF (1.5 mL). The reaction mixture was stirred at this temperature for 10 min. PhCHO (30 μL, 0.30 mmol, 2 equiv.) was added and the mixture was allowed to reach rt. H2O and Et2O were added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et2O (2x). The combined organic extracts were washed with brine (1x), dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography (silical gel, Petroleum Ether/EtOAc: 9/1) yielded conjugated diene 471 (5 mg, 14% yield) as a yellow oil and 473 (24 mg, 54% yield). Rf = 0.26 (Petroleum Ether/EtOAc : 8/2) ; IR (neat, NaCl) ν (cm-1) 3418, 3055, 2928, 1714, 1608, 1488, 1470, 1421; 1H-NMR (250 MHz, CDCl ) δ (ppm) 7.41 – 7.22 (m, 6H ), 7.15 – 7.04 (m, 3H3 9 9), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H

- 216 -

3/4/5/6), 6.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H3/4/5/6), 6.53 (s, 1H10), 5.62 – 5.52 (m, 2H3/4/5/6), 3.26 (s, 3H ); 813C-NMR (62.5 MHz, CDCl ) δ (ppm) 143.0 (C ), 136.7 (C ), 132.2 (C ), 131.7 (C3 1 9 9 3/4/5/6), 130.0 (C10), 129.4 (C9), 129.2 (C9), 128.7 (C9), 128.3 (C9), 127.9 (C3/4/5/6), 127.1 (C9), 125.5 (C3/4/5/6), 125.3 (C ), 125.0 (C ), 123.1 (C ), 108.2 (C9 9 9 2/3/4/5), 55.0 (C ), 26.8 (C ); 2 8

+MS (EI) m/z 299 (100) [M ], 284 (10) [M-CH ]+. 3

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SYNTHÈSE ET DÉSYMÉTRISATION D’ARYLCYCLOHEXA-2,5-DIÈNES. APPLICATION À LA SYNTHÈSE TOTALE DE L’ÉPI-ELWESINE.

Résumé : La désymétrisation d’arylcyclohexa-2,5-diènes est une méthode très efficace pour obtenir en une seule étape des squelettes complexes à partir de synthons simples. Lors de cette thèse, une nouvelle approche à la synthèse d’arylcyclohexadiènes porteur d’un centre quaternaire a été développée. L’une des structures synthétisées par cette voie a ensuite été désymétrisée par une réaction d’hydroamination diastéréosélective, nous permettant de réaliser la première synthèse énantiosélective de l’épi-Elwesine. Notre démarche s’est ensuite orientée vers la synthèse et la désymétrisation de nouveaux types de diènes spirocycliques de type oxindoles. La présence dans ces diènes de deux faces très différenciées nous a permis de réaliser des processus complètement diastéréosélectifs. De plus une nouvelle séquence réarrangement-alkylation a été mise au point, nous permettant d’accéder efficacement à des squelettes de type phénanthridinones de façon régio- et diastéréosélective. Mots clés : Désymétrisation, Cyclohexadiènes, Hydroamination, Alcaloïdes d’Amaryllidaceae, Anion pentadiényllithium, Oxindoles, Réarrangement-alkylation. Abstract : The desymmetrization of arylcyclohexa-2,5-dienes is a powerful method to synthesize complex structures from simple synthons in a single step. We first developed a new protocol to obtain arylcyclohexa-2,5-dienes bearing a quaternary center. One of these structures was desymmetrized via a diastereoselective hydroamination and further elaborated into epi-Elwesine, an Amaryllidaceae alkaloid. We next turned our attention towards the synthesis and desymmetrization of spirocyclic cyclohexadienes. Diastereoselective processes were carried out due to the presence of two well-differentiated faces. A new rearrangement-alkylation process was developed and provides efficient access to phenanthridinones regio- and diastereoselectively. Key words : Desymmetrization, Cyclohexadienes, Hydroamination, Amaryllidaceae alkaloid, Pentadienyllithium anion, Oxindoles, Spirocyclic cyclohexadienes, Rearrangement-alkylation. Discipline : Sciences Chimiques Adresse : Institut des Sciences Moléculaires (ISM) – Groupe Synthèse Molécules Bioactives UMR 5802 CNRS – Université Bordeaux 1 351, Cours de la Libération - 33400 Talence, Cedex - FRANCE

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