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THESE DE DOCTORAT DE LUNIVERSITE PARIS VI SPECIALITE : CHIMIE ORGANIQUEPrsente par

Ingrid DECHAMPSpour obtenir le grade de

DOCTEUR DE LUNIVERSITE PARIS VI Sujet de la thse

AGRANDISSEMENT DE CYCLE DE PROLINOLS OPTIQUEMENT ACTIFS APPLICATION A LA SYNTHESE DE COMPOSES BIOLOGIQUEMENT ACTIFS

Soutenue le 2 Mars 2007, devant le Jury compos de F. COUTY J. ROYER F. CHEMLA L. VAN HIJFTE D. GOMEZ PARDO J. COSSY Rapporteur Rapporteur Examinateur Examinateur Examinateur Directeur de thse

REMERCIEMENTSCe travail a t ralis au sein du Laboratoire de Chimie Organique de lEcole Suprieure de Physique et Chimie Industrielles de la ville de Paris (E.S.P.C.I.), sous la direction du Pr. Janine COSSY. Je tiens la remercier de mavoir donn lopportunit de rejoindre son quipe et davoir pris le temps de suivre rgulirement mon travail pour me conseiller. Je remercie particulirement Domingo GOMEZ PARDO qui a encadr ce travail au quotidien. Merci davoir guid mes pas dans le monde de la recherche et davoir su te rendre disponible pour discuter de mes rsultats et pour me conseiller. Je souhaite galement remercier JOHNSON & JOHNSON pour son soutien financier et particulirement le Dr Luc VAN HIJFTE pour avoir suivi mon travail au cours de ces trois annes ainsi que pour ses conseils et ses encouragements. Je remercie vivement le Pr. Franois COUTY, le Pr. Jacques ROYER et le Pr. Fabrice CHEMLA qui ont accept de juger ce travail. Merci au Dr Philippe KAROYAN qui a accueilli avec enthousiasme notre collaboration. Merci galement au Dr Emmanuel LACOTE qui a pris beaucoup de son temps pour me permettre de soutenir. Je veux remercier aussi Claude CHASSAGNARD qui a fait de son mieux pour que mes chantillons passent rapidement en RMN mme avec un RG draisonnablement ridicule ! Je suis galement trs reconnaissante envers tous les permanents du Laboratoire qui ont toujours t disponibles pour parler Chimie mais aussi pour les multiples charges administratives dont ils soccupent trs efficacement afin de nous permettre de travailler : Vronique BELLOSTA, Christophe MEYER, Peter DALKO, Claude AMSTERDAMSKY, Sbastien REYMOND et Stellios ARSENIYADIS ainsi quArthur DUPRAT sans oublier Damien BELOTTI qui tait toujours disponible pour nous. Je sais que ces pages seront probablement les plus lues de mon manuscrit... Je ne sais pas si elles le mritent, mais je voulais dire quau final, jai appris beaucoup au laboratoire... Mais je suis sure que ce qui me servira le plus ce nest pas la Chimie ! Ce qui me servira rellement je lai appris de la vie au quotidien dans le Laboratoire, de ce quelle apporte en rigueur scientifique bien sr mais aussi en sens pratique, en persvrance, en inventivit, en organisation, en matrise des compromis, en gestion de son temps, et bien entendu en laboration dune stratgie face un chec (il y en a beaucoup mais a fait partie de la formation !) et en plaisir darriver sen sortir... Javoue que je ne mattendais pas vraiment a priori ce que jai dcouvert en commenant ma thse. Jai probablement perdu au moins en partie la navet que javais en arrivant, mais je pense avoir gagn en maturit, y compris dun point de vue humain, et je suis sure quau final, cest a qui importe. Et cest ce facteur humain auquel je pense aujourdhui parce quune vie ne se nourrit pas de science pure. Je tiens donc remercier tous mes camarades du laboratoire qui taient toujours disposs parler Chimie bien sr mais aussi et surtout parler dautre chose, cest vous qui crez lambiance du Laboratoire ! Merci ! Je commencerai bien sr par remercier les gens qui mont supporte (aux deux sens du terme) tous les jours au sein de la Domingo Team : Arno tout dabord qui ma guide avec patience mon arrive dans ce labo, toujours avec bonne humeur (et souvent en musique), Jrme, notre DEA parfois un peu dans la lune (mais jadorais nos longues conversations !), Thomas-Xavier (Bravo pour ton enthousiasme et ta rigueur ! ), Matthieu et son sens de la rigolade au quotidien, Haidy tes grandes ides et ton pragmatisme (jespre tavoir aide -3-

de mon mieux), Marisa notre sympathique tornade espagnole et merci galement tous les stagiaires qui ont contribu la vie du Laboratoire. Et bonne chance au petit nouveau, Romain ! Je voudrais galement remercier les anciens thsards Magali, Catherine et Alexandre, qui reprsentaient la sagesse pour moi quand je suis arrive : Merci pour tous vos conseils. Ludo aussi qui tait toujours prt discuter lors de ses nombreuses visites. Je noublie pas non plus Lucie et Nico qui apportaient beaucoup de vie dans le labo, qui nous coutaient et qui comprenaient nos problmes, bonne chance vous ! Mes camarades de promotion ont galement jou un rle important : nous sommes arrivs en mme temps au laboratoire, nous sommes passs par les mmes phases de dmotivations et dinterrogations (heureusement pas rigoureusement en mme temps). Votre prsence a t essentielle ! Alors un grand merci Minh-Thu pour nos grandes discussions philosophiques et pour son enthousiasme face toutes mes propositions (sauf peut-tre pour lopra mais jy arriverai !), Candice (continue de rayonner !), Sophie pour sa gentillesse, son pragmatisme et sa sagesse et enfin Sylvain (lautre J ! Merci pour tes encouragements et ta rigueur !). Restent les plus jeunes : Dominique (bravo pour ton dynamisme au quotidien), AnneFred (continue nous apporter du bonheur avec ta musique), Laurent (ses conseils et sa cuisine !), Thomas (merci pour ta patience, promis maintenant je tembterai plus pour avoir des plaques prpas !), Marion pour ta vivacit, et Tom pour ta bonne volont et ta compassion. Je pense galement aux post-docs qui sont partis : Florent, Cyril, qui mont rgulirement conseille, Giovanni, (notre amricain fou, merci pour ta bonne humeur et pour les photos !), Jrme (merci pour ton dynamisme et toutes tes bonnes ides), et ceux qui partent bientt Jolle (et ta joie de vivre qui remonte le moral), Jyotirmayee (ton calme et ta tranquillit), Tomoki (et ta grande sagesse asiatique !), Michal (merci notre correcteur officiel mais aussi au bon vivant !), sans oublier Fred et sa bonne humeur. Citons galement toutes les petites mains qui ne suivent pas notre chimie mais qui font tout pour que nous puissions travailler dans de bonnes conditions : je pense Olga, Philibertine, Patricia et Mohamed qui ont toujours t trs disponibles pour nous rendre service, merci eux aussi ! Il reste probablement plein de gens que jai oublis mais je voudrais au moins citer Kaori et nos soires sushis, Agns qui nest pas reste longtemps mais qui stait si bien intgre la vie du labo. Je voudrais galement remercier chaleureusement Jorge et Oscar qui nous ont amen la joie de vivre espagnole et qui ont t de si bons guides Barcelone. Je crois avoir fini avec ma vie de chimiste. Mais je sais que je naurai pas russi surmonter les phases de dprime sans mes amis normaux et je tiens particulirement les remercier davoir t l ! En premier lieu, je voudrais remercier particulirement Greg et Guillaume, pour nos heures dattente Bastille, nos sorties CPS improvises (Vive lofficiel !), nos lectures enthousiastes de programmes divers et varis, nos multiples mails dannonces en tout genre, nos heures de promenades la FNAC/au muse/au Sphora/ la chaumire musiques, nos heures de recherche (et de longue attente) chez Descartes et les heures qui ont suivi essayer de comprendre les rgles du jeu... Merci aussi pour les voyages Dunkerque/Lille/Londres/Orange/Lyon/Nantes... Jattends avec impatience nos futures dcouvertes ! Je souhaite remercier aussi mes camarades du XI : tout dabord Delphine, la cratrice de lvnement, qui nous a prfr une contre lointaine et exotique, mais aussi Cyrille (fidle de la premire heure merci de rpondre toujours prsent), Emerson (ses apparitions inespres et ses blagues du vendredi), Herv (toujours overbook mais souvent l finalement) et les nouveaux venus Philippe (jattends de tentendre au violon !) et Hlne (continue nous proposer pleins de concerts tu finiras par tomber juste !). Bien sr, les autres parisiens aussi : Caro et Jrme pour leur -4-

dynamisme et leurs ides sorties. Sans oublier Carine et Anne-Carine qui me soutenaient rgulirement au hasard des couloirs. Un norme Merci tous les Amacs et surtout Violaine : tu vas encore dire que je pense toi que pour le thtre mais jai pas russi te citer dans les paragraphes prcdents, en tout cas, continue nous transmettre ton enthousiasme et ton dynamisme et organiser plein de choses : cest gnial ! Vivien aussi, je sais que je rle souvent et quon est rarement daccord mais finalement jaime bien nos grandes discussions, elles remettent toujours en perspectives les problmes et elles aboutissent presque toujours sur quelque chose (preuve quon peut arriver sentendre) ! Jaimerai remercier bien sr tous les autres Amacs avec qui on rit tellement : Delphine et ses talents de coiffeuse (sans compter son incroyable garde-robe), Juju notre grandorganisateur-de-soire-ou-pas, Gui pour son enthousiasme et son efficacit, Cyril et son esprit de contradiction, Armen (ses talents artistiques multiples mais surtout : Quel danseur !), et Tanja qui nous a apport un regard si diffrent sur nos projets... Voila, ctait super important pour moi de minvestir aussi dans autre chose que mon projet de thse (et oui, parce que la Chimie ne nous rend pas toujours tous les soins quon a pour elle), grce vous, jai vraiment eu limpression de construire quelque chose, et cela dans la bonne humeur (enfin presque toujours) ! Jespre quon continuera longtemps ! Il y a plein de gens que je nai pas pu citer prcdemment mais qui ont galement reprsent une bouffe doxygne rgulirement au cours de ces trois ans. Parmi ceux-ci, merci Estelle, Yo, Cindy, Benjamin, Valoche, Emilie, P.E., Hlne et Christelle ! Jespre bien quon pourra se voir plus souvent Paris, Rouen, Orlans ou ailleurs ! En plus de toutes ces personnes qui mont soutenue moralement par leur prsence, je souhaiterais remercier les personnes pour qui je ne suis rien mais qui mont accompagne tous les jours depuis des annes : Natalie, Magdalena, Joan, Yann, Laurent, Olga, Ekaterina, Ying, Patricia, Ludovic, Susan, Rototo, Rododo, Anna, Glouglou, Lucianno, Marcello, Thomas, Joyce, Cristina, Samuel, Stphane, Rene, Sumi, Beverly, Jos, Charles... Cette liste est bien sr non exhaustive. Bizarrement, jai rellement commenc vraiment mintresser lopra peu prs au moment o jai commenc ma thse, je pense que jy ai trouv une bonne soupape en retrouvant chaque soir le calme avec Lakm, linsouciance de Manon, la volont de La Traviata, la constance de Juliette, lexcentricit de la grande Duchesse, la gat de Figaro, la force de Carmen ou la lgret de Lucia... Alors le moins que je puisse faire cest de remercier tous ces grands chanteurs (je pense bien sr aussi aux compositeurs, chefs dorchestre, metteurs en scne, bibliothques de la ville de Paris etc. mais je ferai pas de listes exhaustives parce que ces personnes nont pas quand mme autant dimportance que les vrais gens et puis ces remerciements commencent vraiment devenir longs). Je finirai par le plus important : un norme MERCI ma famille qui ma toujours soutenue ! A mon grand-pre qui pense moi discrtement, ma grand-mre qui nous a quitts rcemment et qui nous manque. A mes frres, Jrme et Cyril qui se sont beaucoup inquits et qui mont prodigue tant de conseils et dencouragements. A Fabienne et Ayako, bien entendu, pour leur soutien bienveillant. A mes neveux Antoine et Hugo et mes nices Sarah et Marie : ils nont aucune ide de ce que peut tre une raction chimique et a fait du bien de retrouver les valeurs fondamentales de temps en temps ! Et enfin, un trs trs grand merci mes parents qui mont soutenue moralement et financirement depuis le dbut et surtout qui mont fait confiance tout simplement ! MERCI !

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Ce sont rarement les rponses qui apportent la vrit mais lenchanement des questions.D. Pennac (La Fe Carabine)

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SOMMAIREListe des abrviations ................................................................................................................- 13 Introduction gnrale ................................................................................................................- 15 CHAPITRE 1 : Synthse de Pipridines par Agrandissement de Cycle partir de Pyrrolidines ................- 19 Formation de Pipridines via un Aziridinium ou une Aziridine Intermediaire.- 20 I.1. Passage par un aziridinium .....................................................................................- 20 I.1.1. Formation de pipridines partir de pyrrolidines mthanes substitus............- 20 I.1.1.1. Synthse de 3-chloropipridines .................................................................- 20 I.1.1.1.1. Rarrangement de chloromthylpyrrolidines........................................- 20 I.1.1.1.2. Rarrangement de prolinols ..................................................................- 24 I.1.1.2. Synthse de 3-bromo et de 3-iodopipridines.............................................- 30 I.1.1.3. Synthse de 3-fluoropipridines .................................................................- 32 I.1.1.4. Synthse de pipridines par rduction de laziridinium..............................- 34 I.1.1.5. Synthse de 3-alkylpipridines ...................................................................- 35 I.1.1.6. Synthse de 3-aminopipridines .................................................................- 38 I.1.1.7. Synthse de 3-hydroxypipridines..............................................................- 41 I.1.1.7.1. Agrandissement de cycle sous contrle cintique ................................- 41 I.1.1.7.2. Agrandissement de cycle en prsence de lanhydride trifluoroactique (contrle thermodynamique) .....................................- 49 I.1.1.8. Synthse de pipridines soufres ................................................................- 55 I.2. Agrandissement de cycle par ouverture dune aziridine.........................................- 57 I.2.1. Ouverture en milieu acide.................................................................................- 57 I.2.2. Ouverture en prsence dun acide de Lewis .....................................................- 59 I.3. Agrandissement de cycle via un ylure dammonium bicyclique ............................- 60 II. Formation de Pipridine par Ouverture du cycle Pyrrolidine et Recyclisation - 62 II.1. Rarrangement de Stevens......................................................................................- 62 II.2. Formation de pipridine par transamidification intramolculaire ..........................- 66 II.3. Formation de pipridine par coupure rductrice induite par SmI2 ..........................- 68 II.4. Rarrangement en milieu basique dhydroxyiosindol-3-ones ................................- 70 III. Formation de Pipridine par Raction Pallado-catalyse....................................- 72 IV. Formation de Pipridine par Ouverture dun Cyclopropane..............................- 74 IV.1. Ouverture dun cyclopropane bicyclique................................................................- 74 IV.2. Formation du cyclopropane in situ .........................................................................- 75 IV.2.1. Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique............................- 75 IV.2.2. Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire ..........................- 77 CHAPITRE 2 : Synthse formelle du compos Ro 67-8867.............................................................................- 81 I. Ro 67-8867 Introduction.......................................................................................- 81 II. Synthse du Compos Ro 67-8867 dans la Littrature.........................................- 82 II.1. Synthse racmique et ddoublement par cristallisation ........................................- 82 II.2. Synthse asymtrique en utilisant une ddoublement cintique dynamique ..........- 84 III. Resultats - Synthse du compos Ro 67-8867 ........................................................- 87 -9I.

Sommaire

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III.1. Formation de drivs de proline par cyclisation dnolate de zinc.........................- 87 III.2. Cyclisation de lnolate de zinc sur lintermdiaire insatur substitu par un phnyle..........................................................................................- 90 III.2.1. Approche rtrosynthtique................................................................................- 90 III.2.2. Synthse de la pyrrolidine 396 - Cyclisation de lnolate de zinc....................- 90 III.2.3. Agrandissement de cycle ..................................................................................- 93 IV. Partie Exprimentale Ro 67-8867........................................................................- 97 IV.1. Gnralits ..............................................................................................................- 97 IV.1.1. Synthse des produits........................................................................................- 97 IV.1.2. Purification des produits synthtiss.................................................................- 97 IV.1.3. Caractrisation des produits synthtiss ...........................................................- 97 IV.1.4. Nomenclature....................................................................................................- 98 IV.2. Description des produits synthtiss.......................................................................- 99 CHAPITRE 3 : Synthse de la ()-swainsonine................................................................................................- 111 I. ()-Swainsonine - Introduction .............................................................................- 111 II. Principales Synthses de la ()-Swainsonine Dcrites dans la Littrature.......- 113 II.1. Synthses utilisant un produit de dpart issu du fond chiral naturel.....................- 113 II.1.1. Synthses partir de carbohydrates................................................................- 113 II.1.1.1. Premires synthses dcrite de la ()-swainsonine..................................- 113 II.1.1.1.1. Synthse de Richardson et al. .............................................................- 113 II.1.1.1.2. Synthse de Suami et al. .....................................................................- 115 II.1.1.1.3. Synthse de Fleet et al. .......................................................................- 116 II.1.1.2. Synthses de la ()-swainsonine les plus efficaces .................................- 117 II.1.1.2.1. Synthse de Cha et al..........................................................................- 117 II.1.1.2.2. Synthse de Pearson et al....................................................................- 119 II.1.2. Utilisation dautres produits de dpart chiraux...............................................- 120 II.2. Synthses utilisant une raction nantioslective pour introduire la chiralit ......- 122 II.2.1. Introduction de lasymtrie par poxydation de Sharpless .............................- 122 II.2.1.1. Synthse de Sharpless et al......................................................................- 122 II.2.1.2. Synthse de Riera et al. ...........................................................................- 124 II.2.2. Induction de lasymtrie par dihydroxylation de Sharpless............................- 125 II.2.2.1. Synthse de Reiser et al...........................................................................- 125 II.2.2.2. Synthse de Pyne et al. ............................................................................- 127 II.2.3. Utilisation de la rduction asymtrique de Noyori Synthse de ODoherty et al........................................................................................................- 128 II.2.4. Introduction de la chiralit par dsymtrisation dun compos mso.............- 130 II.2.4.1. Synthse de Blechert et al. ......................................................................- 130 II.2.4.2. Synthse de Mariano et al. ......................................................................- 131 III. Rsultats - Synthse de la ()-Swainsonine..........................................................- 134 III.1. Synthse de la ()-Swainsonine via une mtathse cyclisante, Agrandissement de cycle et cyclisation intramolculaire.....................................- 134 III.1.1. Rtrosynthse..................................................................................................- 134 III.1.2. Synthse de la ()-swainsonine.......................................................................- 135 III.1.2.1. Synthse du prolinol 520 Addition diastroslective dun organomagnsien sur un prolinal ...................................................- 135 III.1.2.2. Mtathse par fermeture de cycle et dihydroxylation - Synthse du prolinol 531 .......................................................................................- 137 - 10 -

Sommaire III.1.2.3. Synthse de la pipridine 182 Agrandissement de cycle ....................- 141 III.1.2.3.1. Tentative dagrandissement de cycle (contrle thermodynamique) ..- 141 III.1.2.3.2. Etude de lagrandissement de cycle sur un modle de prolinol substitu par un mthyle ....................................................................- 143 III.1.2.3.3. Agrandissement de cycle sous contrle cintique .............................- 146 III.1.2.4. Synthse du squelette indolizidine .........................................................- 149 III.2. Deuxime synthse - Agrandissement de cycle et mtathse cyclisante..............- 152 III.2.1. Rtrosynthse..................................................................................................- 152 III.2.2. Synthse ..........................................................................................................- 152 III.2.2.1. Agrandissement de cycle alcool substitu par une double liaison ......- 152 III.2.2.2. Agrandissement de cycle appliqu au prolinol N-allyl 572..................- 154 III.2.2.3. Mtathse cyclisante ..............................................................................- 156 IV. Partie Exprimentale Swainsonine....................................................................- 161 CHAPITRE 4 : Agrandissement de cycle induit par le DAST ......................................................................- 161 I. Introduction............................................................................................................- 195 II. Ractions du DAST avec un alcool.......................................................................- 198 II.1. Raction de fluorodshydroxylation .....................................................................- 198 II.2. Raction de dshydratation ...................................................................................- 198 II.3. Rarrangements induits par le DAST ...................................................................- 199 II.3.1. Rarrangements des alcools insaturs.............................................................- 199 II.3.1.1. Rarrangements via un intermdiaire carbocation allylique ...................- 199 II.3.1.2. Rarrangements via un intermdiaire cyclopropyle ................................- 200 II.3.2. Rarrangements faisant intervenir un htroatome.........................................- 201 II.3.2.1. Rarrangements via un oxonium .............................................................- 201 II.3.2.2. Rarrangements impliquant un azide ......................................................- 203 II.3.2.3. Rarrangements damino-alcools via un aziridinium..............................- 204 II.3.2.3.1. Rarrangements damino-alcools linaires .........................................- 204 II.3.2.3.2. Agrandissements et contractions de cycle damino-alcools cycliques- 205 II.3.3. Participation dun soufre.................................................................................- 206 II.3.4. Participation du carbonyle dun ester ou dun amide .....................................- 207 III. Rsultats Rarrangement induit par le DAST .................................................- 209 III.1. Synthse des amino-alcools ..................................................................................- 209 III.1.1. Synthse des prolinols.....................................................................................- 209 III.1.1.1. Synthse de prolinols N-substitus.........................................................- 209 III.1.1.2. Synthse de prolinols substitus en C3 et en C4....................................- 210 III.1.1.3. Synthse de prolinols possdant un centre quaternaire en C2 ...............- 213 III.1.2. Synthse de pipridines mthanols .................................................................- 217 III.1.3. Synthse de la 3-hydroxypipridine 711.........................................................- 218 III.2. Synthse de 3-Fluoropipridines par agrandissement de cycle ............................- 219 III.2.1. Mise au point de la procdure opratoire sur le prolinol 35 ...........................- 219 III.2.2. Rarrangement de prolinols possdant un hydroxyle protg en C3 ou C4 ...- 222 III.2.3. Influence de la substitution en C2...................................................................- 227 III.2.3.1. Rarrangement des prolinols possdant un centre quaternaire en C2....- 227 III.2.3.2. Enantiospcificit du rarrangement appliqus des prolinols possdant un centre quaternaire en C2...................................................- 230 III.2.3.3. Rationalisation des slectivits observes..............................................- 234 III.2.4. Influence du groupe protecteur sur lamine ....................................................- 235 - 11 -

Sommaire

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III.2.5. Cas des prolinols possdant un alcool secondaire ..........................................- 236 III.2.6. Agrandissement induit par le Deoxofluor .....................................................- 236 III.2.7. Considrations mcanistiques.........................................................................- 239 III.2.7.1. Formation de laziridinium intermdiaire ..............................................- 239 III.2.7.2. Contrle cintique/contrle thermodynamique......................................- 240 III.3. Gnralisation du rarrangement dautres amino-alcools..................................- 241 III.3.1. Synthse de fluoroazpanes par agrandissement de cycle..............................- 241 III.3.2. Etude du rarrangement sur des composs linaires.......................................- 242 III.3.2.1. Drivs de la phnylglycine et de la phnylalanine ...............................- 242 III.3.2.2. Amino-alcool avec un centre quaternaire en de latome dazote ........- 243 III.4. Conclusion ............................................................................................................- 244 IV. Partie exprimentale..............................................................................................- 245 IV.1. Synthses de amino-alcools ..................................................................................- 245 IV.2. Synthse des composs fluors.............................................................................- 289 Conclusion Gnrale................................................................................................................- 323 Listes des rfrences bibliographiques...................................................................................- 325 -

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LISTE DES ABREVIATIONS : Angstrm Ac : actyle AIBN : 2,2-azobis(isobutyronitrile) Aq. : aqueux APTS : acide para-tolune sulphonique Ar : aromatique Boc : tert-butoxycarbonyl Bn : benzyle Bu : butyl Bz : benzoyle c : concentration cat. : catalytique Cbz : benzyloxycarbonyle CCM : chromatographie sur couche mince CSA : acide camphre sulphonique DAST : trifluorure dithylaminosoufre dba : dibenzylidne actone DEAD : dithylazodicarboxylate DIAD : Diisopropylazodicarboxylate DIBAL : Hydrure de diisobutylaluminium DMAP : dimthylaminopyridine DMF : N,N-dimthylformamide DMSO : dimthylsulphoxide DPEN : diphnylthylnediamine dppb : 1,4-bis(diphnylphosphino)butane ed : excs diastromrique ee : excs nantiomrique Et : thyle q. : quivalent GC-MS: chromatographie en phase gazeuse couple la spctromtrie de masse GP : groupe partant h : heure HPLC: chromatographie haute pression en phase liquide IC : ionisation chimique IE : ionisation lectronique imid. : imidazole iPr : isopropyle IR : infrarouge LDA : N,N-diisopropylamidure de lithium Me : mthyle Ms : msyle (mthylsulphonyle) M.S. : tamis molculaire min : minute MOM : mthoxymthyle NBS : N-bromosuccinimide Ni(Raney) : Nickel de Raney NMO : oxyde de N-mthyle morpholine - 13 -

Nu : Nuclophile PCC : chlorochromate de pyridinium Ph : phnyle Piv : pivaloyle PMB : p-mthoxybenzyle ppm : parties par million Pr : propyle Py : noyau pyridine pyr. : pyridine R : groupe alkyle non-dfini rd : rapport diastromrique rdt : rendement RMN : Rsonance magntique nuclaire SM : spectromtrie de masse SMHR: spectromtrie de masse haute rsolution T : temprature t.a. : temprature ambiante TBAF : fluorure de ttrabutylammonium tBu : tert-butyle Teb : temprature dbullition Tf : triflate (trifluoromthane sulphonate) TFA : acide trifluoroactique TFAA : anhydride trifluoroactique TIPS : triisopropylsilyle TBDMS : tert-butyldimthylsilyle TBDPS : tert-butyldiphnylsilyle THF : ttrahydrofurane Tr : trityle (triphnylmthyle) Ts : p-tolunesulphonyle : chauffage : lectrongativit de Pauling 9-BBN : 9-borabicyclo[3.3.1]nonane 18-crown-6 : ther couronne 18-6

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INTRODUCTION GENERALELe motif pipridine est prsent dans de nombreuses molcules naturelles ou biologiquement actives. A titre dexemple, le raloxifne (Evista), qui contient une pipridine non substitue, est un mdicament prescrit dans la prvention de lostoporose, de mme, le Donepezyl, qui contient un motif pipridine monosubstitu, est prescrit dans le traitement de la maladie dAlzheimer. Dans certaines molcules biologiquement actives, la pipridine appartient un systme bicyclique ou tricyclique, cest le cas du Bao Gong Teng A qui fait partie de la pharmacope chinoise et qui sest rvl efficace dans le traitement des glaucomes, mais aussi de la quinine, qui est un alcalode actif dans le traitement du paludisme et de la malaria ainsi que du FR904483, qui est un immunosuppresseur. De nombreux systmes polycycliques complexes ont galement t dcrits. Parmi les plus connus, la morphine fait rfrence en tant quanalgsique. La strychnine, qui est un puissant poison, prsente pour sa part deux noyaux pipridines au sein de sa structure polycyclique (Figure 1). 1HO O S O Raloxifne H HN H OH MeO N Quinine H H N FR904483 HO H OH Morphine O O H H N MeO MeO

O Donepezil

N Bn

OH

HO

N

HO P HO

O OH N

AcO Bao Gong Teng A N OMe

N

Me N H

O H Strychnine

Figure 1 En raison du grand nombre de structures biologiquement actives comprenant un motif pipridine, la prparation de pipridines fonctionnalises a t lobjet dtudes intensives depuis de

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Revues Rcentes (a) Laschat, S.; Dickner, T. Synthesis 2000, 1781. (b) Felpin, F.-X. Eur. J. Org. Chem. 2003, 3693. (c) Weintraub, P. M.; Sabol, J. S.; Kane, J. M.; Borchering D. R. Tetrahedron 2003, 59, 2953. (d) Buffat, M. G. P. Tetrahedron 2004, 60, 1701.

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Introduction Gnrale

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nombreuses annes et les stratgies de synthse stroslective permettant daccder des pipridines fonctionnalises optiquement actives sont aujourdhui trs nombreuses.1 Parmi celles-ci, le rarrangement de pyrrolidine par agrandissement de cycle constitue une mthode originale daccs aux pipridines. Dans notre Laboratoire, des conditions permettant la prparation de 3-hydroxypipridines par rarrangement de prolinols de type 1 ont t mises au point (anhydride trifluoroactique, Et3N, THF, 65 C, puis NaOH) : ce rarrangement procde par assistance anchimre2 de latome dazote pour former laziridinium 2 (Schma 1). 3R N R' 1 H 1. (CF3CO)2O 2. NEt3 THF OH R N R' 2 H NaOH + O O CF3 R N R' 3 55% < rdt < 95% ee > 95%

OH

Schma 1 La premire partie de ce manuscrit sera consacre des rappels bibliographiques concernant la prparation par agrandissement de cycle de pipridines partir de pyrrolidines. Les chapitres 2 et 3 de ce manuscrit seront ddis lutilisation de lagrandissement de cycle, dvelopp dans notre laboratoire, comme tape-cl en synthse totale : dune part, dans la synthse du compos Ro 67-8867, dvelopp par Hoffmann-La Roche contre les maladies du systme nerveux central, et dautre part, dans celle dun alcalode naturel, la ()-swainsonine qui possde des proprits anticancreuses (Figure 2).OH H N OH

OH O O S HO N

Ro 67-8867

OH ()-Swainsonine

Figure 2 Enfin, le dernier chapitre sera consacr la mise au point dun agrandissement de cycle visant synthtiser des 3-fluoropipridines optiquement actives partir de prolinols.

2

Lassistance anchimre est dfinie comme tant lacclration dune raction rsultant de linteraction entre un centre ractionnel et des lectrons dun groupe appartenant la mme molcule mais qui ne sont pas conjugus avec ce centre. Cet effet est frquemment lorigine de rarrangements lors de substitution nuclophile.

- 16 -

CHAPITRE 1ETUDE BIBLIOGRAPHIQUESYNTHESE DE PIPERIDINES PAR AGRANDISSEMENTDE

CYCLE A PARTIR DE PYRROLIDINES

- 17 -

Chapitre 1 : Synthse de Pipridines par Agrandissement de Cycle partir de PyrrolidinesParmi les nombreuses mthodes permettant de synthtiser des pipridines, les rarrangements par agrandissement de cycle offrent souvent un accs original des structures pipridiniques complexes. Pour notre part, nous nous intresserons uniquement dans ce chapitre aux rarrangements dazacycles 5 chanons du type pyrrolidine 5 permettant de former des cycles azots 6 chanons de type pipridine 4. Dans ces agrandissements de cycle, un carbone appartenant une chane latrale de la pyrrolidine doit tre incorpor au sein du cycle pipridine. Trois possibilits peuvent alors tre envisages (Schma 2) : Le passage par un aziridinium ou une aziridine bicyclique de type 6. Louverture du cycle pyrrolidine en de latome dazote, suivie dune recyclisation du compos intermdiaire de type 7. Louverture dun cyclopropane bicyclique de type 8.45678

R R' R N H4

N

ou6

R N

R NH27

R X R N H 5

R N H

ou8

N H

Schma 2

- 19 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle

.

I. FORMATION DE PIPERIDINES VIA UN AZIRIDINIUM OU UNE AZIRIDINE INTERMEDIAIREI.1. Passage par un aziridiniumI.1.1. Formation de pipridines partir de pyrrolidines mthanes substitusLes agrandissements de cycle de pyrrolidines passant par un intermdiaire aziridinium sont les rarrangements les plus frquemment rencontrs pour passer dune pyrrolidine une pipridine.3 Ces ractions seffectuent sur des pyrrolidines mthanes substitus de type 9, possdant un groupe partant (GP) sur la chane latrale. Lorsque le doublet de latome dazote est nuclophile (R = Alkyle), le groupe partant est dplac par lazote pour former un aziridinium bicyclique intermdiaire de type 10. Lorsque cet aziridinium 10 est ouvert par attaque dun nuclophile sur le carbone le plus substitu (position b), une pipridine de type 11 fonctionnalise en C3 est forme (Schma 3).Nua

N R9

GP

b

Nu N R 11

N R GP 10

Schma 3

I.1.1.1. Synthse de 3-chloropipridines

I.1.1.1.1. Rarrangement de chloromthylpyrrolidinesLe premier agrandissement de cycle de ce type a t dcrit en 1948. Les auteurs observent que le traitement du chlorhydrate de la N-thyl-2-chloro-mthylpyrrolidine 12 en milieu basique ne fournit pas la pyrrolidine correspondante 13 mais la N-thyl-3-chloropipridine 15. En revanche, lorsque le chlorhydrate de la N-thyl-3-chloropipridine 16 est trait par de la soude, aucun rarrangement nest observ et seule la N-thyl-3-chloropipridine libre 15 est obtenue. Les auteurs ont not que la N-thyl-2-chloro-mthylpyrrolidine tait stable sous forme du chlorhydrate

3

(a) Cossy, J.; Gomez Pardo, D. Chemtracts 2002, 15, 579. (b) Cossy, J.; Gomez Pardo, D. Targets in Heterocyclic Systems 2002, 6, 1.

- 20 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle 12 en dessous de sa temprature de fusion, mme aprs sublimation. Cependant, lorsque le sel 12 est chauff au del de sa temprature de fusion, cest le produit dagrandissement de cycle 15 qui est isol (Schma 4).4 Afin dexpliquer ces rsultats, les auteurs postulent lexistence dun intermdiaire bicyclique de type 14 qui ne peut pas se former lorsque le doublet non liant de latome dazote de la chloromthylpyrrolidine 12 est protg sous forme de chlorhydrate. 1213141516Cl Cl N H Cl Et 16b

N Et

H Cl 12 NaOH Cl N Et Cl N Et 14

a

NaOH Cl N Et

13

Schma 4

15

Cest seulement en 1966 quune preuve de la formation dun intermdiaire de ce type a pu tre apporte : le produit de la raction de la 3-chloropipridine 15 avec le perchlorate dargent donne un sel de perchlorate 17 identique au produit de quaternisation de lazabicyclo[3.1.0]hexane 18 par action du perchlorate dthyle (Schma 5).5 19202122Cl N Et 15 AgClO4 actone ClO4 N Et 17 EtClO4 Et2O/EtOH N18

Schma 5

En fait, deux mcanismes pourraient tre invoqus pour expliquer la formation dun produit dagrandissement de cycle partir dune pyrrolidine de type 19. Le premier fait intervenir louverture stroslective dun aziridinium de type 20 pour former la pipridine 22 nantiopure. Un mcanisme concurrent passant par un intermdiaire ouvert de type 21 pourrait galement tre envisag : un produit racmique de type 23 serait alors obtenu (Schma 6).

4 5

Fuson, R. C.; Zirkle, C. L. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2760. Hammer, C. F.; Heller, S. R. Chem. Comm. 1966, 36, 6443.

- 21 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleCl N R 22 Cl N R 21 Cl N R23

.

SNi Cl N R 19 Cl SN1

SN2 N R 20

Schma 6

Afin de clarifier le mcanisme de la raction, la strochimie et la cintique du rarrangement ont t tudies. Les rsultats montrent que lagrandissement de cycle de la pyrrolidine de type 19 en pipridine de type 22 est 100% strospcifique et confirment le mcanisme en deux tapes avec participation de lazote via une substitution nuclophile intramolculaire (SNi) pour former laziridinium 20, suivie dune raction douverture de cet aziridinium selon un mode SN2. La formation dun intermdiaire ouvert de type 21 a pu tre totalement exclue.6,7,8 Le mcanisme de la raction est dsormais bien admis (Schma 7) : lorsquune chloromthylpyrrolidine est isole sous forme dun sel de chlorhydrate 24, le doublet de latome dazote nest pas disponible et le compos est stable. En revanche, lorsque le doublet non liant est libr par traitement en milieu basique, par exemple avec du NaOH, une raction de substitution nuclophile intramolculaire de lazote sur le carbone portant le groupe partant peut tre observe. Un aziridinium de type 20 est alors produit et, en labsence dautres nuclophiles dans le milieu ractionnel, le contre-anion chlorure peut ouvrir laziridinium. Deux ouvertures par substitution nuclophile sont alors possibles : le chlorure peut attaquer le carbone a, le substrat 19 est alors obtenu de nouveau, mais si lattaque a lieu sur le carbone b, un agrandissement de cycle se produit et la pipridine 22 est forme. Dans les deux cas, latome de chlore est un bon nuclofuge qui peut tre de nouveau dplac par le doublet non liant de lazote. La raction est donc quilibre (contrle thermodynamique) : le produit de la raction est le produit le plus stable, dans ce cas, il sagit de la pipridine 22.

6 7

Hammer, C. F.; Heller, S. R.; Craig, J. H. Tetrahedron 1972, 28, 239. Hammer, C. F.; Weber, J. D. Tetrahedron 1981, 37, 2173. 8 Sjholm, A.; Hemmerling, M.; Pradeille, N.; Somfai, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2001, 891.

- 22 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleNaOH N R 19 Cl Cl N R 20 Cla

R H24

N

Cl Cl

b

N R 22

Schma 7 La raction de rarrangement des chloromthylpyrrolidines en 3-chloropipridines semble tre gnrale.9 Des structures difficiles daccs telles que le 1-azabicyclo[3.3.1]nonane ont ainsi pu tre synthtises. Lorsque le 2,3,5,6-ttrahydro-1H-pyrrolizine 25 est trait par de lacide trichloroactique, la 7a-trichloromethyl-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-1H-pyrrolizidine 26 est obtenue et peut tre rarrange thermiquement via laziridinium 27 en 5,9,9-trichloro-1-azabicyclo[3.3.1]nonane 28, qui est rduit par LiAlH4 pour fournir le 1-azabicyclo[3.3.1]nonane 29 (Schma 8).10Cl CCl3COOH N25

CCl3 N26

Cl

N27

pyridine , 24 h 93%

Cl

Cl LiAlH4 N29

Cl N28

Cl

Et2O, 74%

Schma 8 La formation de 3-chloropipridines par agrandissement de cycle a galement t observe sur des composs dorigine naturelle : lors de lisolement de la cylidricine A12 et cylidricine B13 partir de Clavelina cylindrica, il a t remarqu que chacun de ces deux alcalodes voluait spontanment vers la formation de lautre, vraisemblablement par un processus similaire celui dcrit ci-dessus. Aprs quelques jours, lquilibre thermodynamique est atteint sous forme dun mlange 60/40 en faveur de la cylidricine A12 (Schma 9).11

(a) Surzur, J.-M.; Stella, L.; Tordo, P. Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 1970, 115. (b) Stella, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22, 337. 10 Miyano, S.; Mibu, N.; Irie, M.; Fuji, S.; Fujisaki, F.; Abe, N.; Sumoto, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1987, 313. 11 Blackman, A. J.; Li, C.; Hockless, D. C. R.; Skelton, B. W.; White, A. H. Tetrahedron 1993, 49, 8645.

9

- 23 -


.

O N ClCylidricine A12

O Cl 60/40 N

Schma 9

Cylidricine B13

I.1.1.1.2. Rarrangement de prolinolsLes 3-chloropipridines peuvent galement tre prpares directement partir de prolinols de type 30. Lorsque le groupe hydroxyle du compos 30 est transform en bon groupe partant (intermdiaire 31), un aziridinium de type 32 peut tre form par assistance anchimre2 de lazote de la pyrrolidine. Si un ion chlorure est prsent dans le milieu, il peut ouvrir laziridinium et, comme dans le cas prcdent, deux produits sont en quilibre : la 3-chloropipridine 33 et la chloromthylpyrrolidine 34. Le produit le plus stable est alors obtenu, en gnral, il sagit de la pipridine 33 (Schma 10).Cl R' R' N R 30 OH R' N R 31 R' OGP GPO N R 32 Cl N R 33 R' Cl N R 34 Cl

Schma 10

Mme si laction du chlorure de thionyle sur les prolinols peut induire un agrandissement de cycle produisant une pipridine chlore,4,12 le ractif de choix pour raliser ce type de rarrangement est le chlorure de msyle. Par exemple, le traitement du N-benzylprolinol 35 par le chlorure de msyle en prsence de trithylamine conduit la formation de la 3-chloropipridine 36 avec 77% de rendement.13 La pipridine msyle 37 na pas t isole. Dun point de vue mcanistique, la raction du chlorure de msyle et de la trithylamine sur le prolinol 35, produit un

12

(a) Carlier, P.; Simon, J. A. L.; Monteil, A. J.-C. FR 2608602 A1, 1988: Chem. Abstr. 1989, 110, 57525. (b) Anji Reddy K.; Lohray, B. B.; Bhushan, V.; Bajji, A. C.; Vivekananda Reddy, K.; Rajamohan Reddy, P.; Hari Krishna, T.; Nageswara, Rao, I.; Kumar Jappo, H.; Manidi Rao, N. V. S.; Chakrabati, R.; Dileepkumar, T.; Rajagopalan, R. J. Med. Chem. 1999, 42, 1927. (c) Anji Reddy K.; Lohray, B. B.; Bhushan, V.; Sekar Reddy, A.; Rao Mamidi, N. V. S.; Papi Reddy, P.; Saibaba, V.; Jaipal Reddy, N.; Suryaprakash, A.; Misra, P.; Vikramadithyan, R. K.; Rajagopalan, R. J. Med. Chem. 1999, 42, 3265. 13 Cossy, J.; Dumas, C.; Gomez Pardo, D. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1693.

- 24 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle msylate de type 38. Le groupe partant msylate peut alors tre dplac par assistance anchimre de lazote pour former laziridinium bicyclique 39. A ce stade, deux nuclophiles sont prsents dans le milieu ractionnel : lion msylate et lion chlorure. Le chlorure tant un meilleur nuclophile que le msylate, il va ouvrir laziridinium 39 pour conduire la pipridine 36 et la pyrrolidine 40. Dans chaque produit, le chlore peut de nouveau tre dplac par lazote pour reformer laziridinium 39. La pipridine 36, qui est ici le produit le plus stable, est obtenue exclusivement avec un rendement de 77% (Schma 11).MsCl Et3N THF, , 12 h 77% MsCl Et3N OMs + Et3NHCl MsO Cl N Bn 36 Cl N Bn 37 (0%) OMs

N Bn 38

N Bn 39

+ Et3NHCl

Schma 11 Ces conditions ont pu tre utilises lors de ltape-cl de la synthse formelle de la ()-paroxtine, un inhibiteur slectif de la srotonine, qui est utilise dans le traitement de la dpression et des dsordres compulsifs obsessionnels.14 Dans ce cas, le prcurseur de la chloropipridine est le prolinol 41, substitu sur le cycle pyrrolidine par un groupement ester et un groupe p-fluorophnyle. Ce compos peut tre prpar partir de lacide (S)-pyroglutamique. Le traitement du prolinol 41 par traitement par MsCl en prsence de Et3N permet de raliser lagrandissement de cycle et la 3-chloropipridine substitue 42 est isole avec un rendement de 84%. La 3-chloropipridine 42 est ensuite rduite par nBu3SnH en prsence dAIBN pour former la pipridine 43 correctement substitue. Cette dernire peut alors tre transforme en ()-paroxtine en 3 tapes (Schma 12).15

14

Mathis, C. A.; Gerdes, J. M.; Enas, J. D.; Whitney, J. M.; Taylor, S. E.; Zhang, L.; McKenna, D. J.; Havlik, S.; Peroutka, S. J. J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44, 801. 15 (a) Cossy, J.; Mirguet, O.; Gomez Pardo, D.; Desmurs, J.-R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7805. (b) Cossy, J.; Mirguet, O.; Gomez Pardo, D.; Desmurs, J.-R. Eur. J. Org. Chem. 2002, 3543.

- 25 -

X

N Bn 35

OH

MsO-

Cl N Bn 40

Cl

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleF iBuO2C OH N Bn 41 F

.

7 tapes O N H COOH

1. MsCl 2. Et3N 1,2-dichlorothane 84%

iBuO2C N Bn 42

Cl

Acide (S)pyroglutamique

nBu3SnH Tolune AIBN cat. , 71% F O O 3 tapes O N H iBuO2C N Bn 43 F

()-paroxtine

Schma 12

Cette procdure a galement pu tre utilise pour synthtiser des pipridines 2,3-disubstitues optiquement actives. Les conditions dexpansion de cycle (MsCl/Et3N) ont t appliques la (2S,6R)-N-benzyl-2-hydroxybenzylpyrrolidine 44 ce qui a permis disoler la (2S,3R)-3-chloro-2phnylpipridine 45 avec un rendement quantitatif (Schma 13).16H N Bn 44 MsCl Et3N THF, t.a. quantitatif N Bn 45 Cl Ph

Ph

OH

Schma 13 Cependant, il a t montr rcemment que, dans les mmes conditions, le compos bicyclique 46 substitue par un mthyle est transform uniquement en compos non rarrang, 2-(-chlorothyl)octahydroindole 47. Aucune trace du produit dagrandissement de cycle, la 3-chlorodcahydroquinoline 48, na t observe (Schma 14).17 Dans ce cas, il semble que le produit 47 soit le produit thermodynamique de la raction.

16 17

Calvez, O.; Chiaroni, A.; Langlois, N. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9447. Mena, M.; Bonjoch, J.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. J. Org. Chem. 2006, 71, 5930.

- 26 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleH H N H Bn 46 OH MsCl Et3N H H N H Bn 47 Cl O O H N Bn 48 Me H Cl

O O

O O

Me

Me

Schma 14

Ces conditions de rarrangement ont galement t appliques un systme bicyclique de type indolizidine. Le comportement du msylate 50, obtenu partir de lactonide 49, driv de la ()-swainsonine, a t tudi. Le msylate 50 a t isol puis trait par LiCl chaud dans le DMSO. Dans ce cas, seul le produit 51 a t obtenu. A priori, un mlange de produits aurait t envisageable puisque deux indolizidines, 51 et 52, pouvaient se former par ouverture de laziridinium 53. La raction tant sous contrle thermodynamique, lobtention du produit 51 ne peut sexpliquer que par sa plus grande stabilit par rapport lindolizidine 52 (Schma 15).18OH H N49

O O

MsCl pyridine 5C, 95%

OMs H N50

O O LiCl DMSO 70 C H

H N

Cl O O

Cl

H N

O O

51 (100%)

52 (0%)

H N53

O O MsO

Schma 15 En revanche, il semble difficile de procder un agrandissement de cycle en utilisant une indoline-2-mthanol trs substitue comme substrat. Le traitement de 54 dans les conditions prcdentes (MsCl, Et3N) donne en effet un mlange complexe (Schma 16). Ce rsultat a t expliqu par les auteurs par une diminution de la ractivit de la fonction alcool en raison du fort encombrement strique autour de lhydroxyle dans le compos 54.19H N H MsCl Et3N THF

OH OMe

Mlange complexe

54

Schma 16

18 19

Setoi, H.; Takeno, H.; Hashimoto, M. Heterocycles 1986, 24, 1261. Ori, M.; Toda, N.; Takami, K.; Tago, K.; Kogen, H. Tetrahedron 2005, 61, 2075.

- 27 -


.

De nouvelles conditions ont t mises au point afin deffectuer ce rarrangement.19,20 Un meilleur agent de chloration (CCl4, PPh3) a t utilis afin de produire lintermdiaire ractif 55. La formation de laziridinium 56 est alors favorise par la libration doxyde de triphnylphosphine. Ainsi, lorsque lindoline 54 est traite par CCl4 et PPh3, la ttrahydroquinoline 57 est obtenue comme produit unique de la raction avec 63% de rendement (Schma 17). Il a t vrifi que le rarrangement, ralis dans ces conditions, est strospcifique.H N H 54 CCl4 PPh3 CH2Cl2, 40 C 63% N H 57 Cl OMe

OH OMe

H N H 55

O

PPh3 Ph3PO Cl

H N H 56

OMe

OMe Cl

Schma 17 Ces conditions ont galement t appliques dautres drivs chiraux dindoline-2-mthanol ,-disubstitue de type 58, possdant des substituants varis la fois sur la position de la chane latrale (R1 = alkyle, vinyle, alcyne ou aryle ) et sur le noyau aromatique de lindoline (R3 = brome, ester ou amide). Dans la plupart des cas, la raction produit la ttrahydroquinoline 2,2,3-trisubstitue optiquement active de type 59 avec des rendements moyens bons (Schma 18).R3 N H 58 H R1 OH R2 CCl4 PPh3 CH2Cl2, 40 C rdt = 33-65% R1 = Alkyle, Vinyle, Alcyne , Aryle R2 = H, Me, Et R3 = H, Br, Ester, Amide R3 N H 59 Cl R2 R1

Schma 18 Cependant, cet agrandissement de cycle semble sensible la substitution du noyau aromatique de lindoline. En effet, aucune raction nest observe sur le compos 60 substitu par un acide carboxylique (R3 = CO2H).20

Ori, M.; Toda, N.; Takami, K.; Tago, K.; Kogen, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2540.

- 28 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CyclePh HOOC N H 60 H OH OMe CCl4 PPh3 CH2Cl2, 40 C pas de raction

Schma 19

De plus, cette mthode reste limite aux alcools tertiaires. En effet, des mlanges complexes sont obtenus lorsque lindoline-2-mthanol 61 est traite par CCl4/PPh3. Les mmes conditions ont galement t testes sur lindoline-2-mthanol monosubstitue 63 et, dans ce cas, un mlange de la ttrahydroquinoline chlore 64 et de lindoline chlore non rarrange 65 est obtenu dans un rapport respectif de 75/25 (Schma 20). 6162636465H N H61

CCl4 PPh3 OH

Cl N H 62 Cl + N H 64 75/25 N H65

XCH2Cl2, 40 C CCl4 PPh3 CH2Cl2, 40 C 91%

H N H63

OH

H

Cl

Schma 20 Signalons que cette mthode a t utilise comme tape-cl dans la synthse totale de la ()-virantmycine, un antiviral naturel. Le prcurseur de lagrandissement de cycle 66 a t synthtis partir de lacide (S)-()-indoline-2-carboxylique en 7 tapes. Le produit de rarrangement, la chlorottrahydroquinoline 67, est prpar par action de la tributylphosphine et du ttrachloromthane au reflux du dichloromthane sur lindoline-2-mthanol 66. Une tape de carbonylation permet alors daccder la ()-virantmycine partir de la chlorottrahydroquinoline 67 (Schma 21).I H CO2H N H (S)-()-indoline2-carboxylique 7 tapes N H 66 H OH OMe CCl4 nBu3P CH2Cl2 40 C 91% HO2C I N H 67 Cl OMe

Cl N OMe H ()-Virantmycine

Schma 21 - 29 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle I.1.1.2. Synthse de 3-bromo et de 3-iodopipridines Deux autres halognes, le brome et liode, possdent les mmes

.

proprits

nuclophile/nuclofuge que le chlore. En effet, bien que leur utilisation soit plus rare, les ions bromure et iodure peuvent aussi tre utiliss comme nuclophiles pour produire des pipridines halognes partir de prolinols. Ainsi, le traitement du N-benzylprolinol 35 par le bromure de thionyle dans le DMF permet daccder la 3-bromopipridine 68 avec 80% de rendement (Schma 22).21SOBr2 DMF, 8 h 80% N Bn 68 Br

N Bn

OH

35

Schma 22

Lexpansion de cycle du prolinol 69 a t tudie dans diffrentes conditions dhalognation.22 Une pipridine iode de type 70 a pu tre prpare par traitement du prolinol 69 par I2/PPh3 (X = I) (Tableau 1, entre 1). De faon similaire, laction de CBr4/PPh3 permet daccder une 3-bromopipridine avec un rendement de 92% (X = Br) (Tableau 1, entre 2). En revanche, lorsque le prolinol 69 a t trait par CCl4/PPh3 temprature ambiante, un mlange de chloropipridine 70 et de pyrrolidine 71 est obtenu (X = Cl) (Tableau 1, entre 3). Afin damliorer la slectivit en faveur de la chloropipridine de type 70, dautres conditions ont t utilises (MsCl/Et3N ou SOCl2/Et3N), dans chaque cas, un mlange de pyrrolidine et de pipridine est obtenu (Tableau 1, entres 4 et 5). Il est cependant possible de convertir la pyrrolidine chlore 71 en 3-chloropipridine 70 par simple chauffage dans le chloroforme.

21 22

Nagle, A. S.; Salvatore, R. N.; Chong, B.-D.; Jung, K. W. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3011. Mino, T.; Saito, A.; Tanaka, Y.; Hasegawa, S.; Sato, Y.; Sakamoto, M.; Fujita, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 1937.

- 30 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleX = Cl, CHCl3, 50C X N MeO OH P(O)Ph2 MeO N N X P(O)Ph2

P(O)Ph2 + MeO

69 Entre 1 2 3 4 5 X I Br Cl Cl Cl

70 Conditions I2, PPh3, imid., THF, t.a., 3 h CBr4, PPh3, MeCN, t.a. CCl4, PPh3, MeCN, t.a., 24 h MsCl, Et3N, THF, , 3 h SOCl2, Et3N, CHCl3, t.a., 2 h Rdt en 70 95% 92% 30% 56% 51%

71 Rdt en 71 15% 21% 31%

Tableau 1 Ce rsultat montre la plus faible ractivit des chloromthylpyrrolidines compare celles des bromo- ou iodomthylpyrrolidines. Cette plus faible ractivit a galement t constate dans la synthse de squelette azabicyclo[3.3.1]octane de type 73.23 En effet, les azabicyclo[3.2.1]heptanes 72 se rarrangent thermiquement pour former les azabicyclo[3.3.1]octanes 73 lorsque X = Br ou I. Des calculs thoriques sur les structures bromes ont montr une diffrence de 11,38 kcal.mol1 entre le bromoazabicyclo[3.2.1]heptane de type 72 et le produit de rarrangement plus stable 73. En revanche, lazabicyclo-[3.2.1]heptane chlor de type 72 (X = Cl) ne se rarrange pas dans ces conditions (Schma 23). Ce rsultat peut tre expliqu par la plus faible nuclophilie de lazote dans ces systmes : un phnomne dassistance anchimre est observ lorsque de bons nuclofuges sont utiliss (X = Br ou I). Cependant, lazote nest pas assez nuclophile pour dplacer un moins bon groupe partant tel que le chlore. Les systmes chlors de ce type ne se rarrangent donc pas. N72

X

X = Br 100% X = I 100% 0% X = Cl

N73

X

Schma 23 Comme la raction dagrandissement de cycle reflte lquilibre thermodynamique entre le cycle 5 chanons et le cycle 6 chanons, dans certains cas, un mlange de pyrrolidine et de pipridine peut tre obtenu si la diffrence dnergie entre ces deux structures est faible. Ainsi, lindolizidine 74 volue spontanment vers un mlange de iodopyrrolidine 74 et de

23

Blough, B. E.; Mascarella, S. W.; Rothman, R. B.; Carroll F. I. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 758.

- 31 -


.

3-iodopipridine 75 dans un rapport de 33/66. Ce mlange reprsente effectivement lquilibre thermodynamique puisque la quinolizidine 75, une fois isole, se rarrange partiellement pour redonner le mlange de cycles 5 et 6 chanons avec le mme rapport 74/75 (Schma 24).24O I N74

O H

O CH2Cl2 H

O N74

O I +33/66

O H N75

I

O CH2Cl2 O H N75

I

Schma 24

I.1.1.3. Synthse de 3-fluoropipridines Au cours des rarrangements prsents jusqu prsent, le nuclophile qui ouvre laziridinium est galement un nuclofuge qui peut tre de nouveau dplac par lazote. Dans le cas gnral, la raction est donc rversible et seffectue sous contrle thermodynamique. En revanche, lorsquun autre nuclophile est prsent dans le milieu, ce dernier peut participer au processus ractionnel et ouvrir laziridinium intermdiaire 10. Si ce nouveau nuclophile est un mauvais nuclofuge, laddition est irrversible et la raction est alors rgie par la cintique daddition. En gnral, un mlange de pyrrolidine de type 76 et de pipridine de type 77 est alors obtenu (Schma 25).b

N R9

GP

Nu N R GP 10a

Nu + N R 77 N R 76 Nu

Schma 25 Bien que le fluor appartienne la famille des halognes, son mode de raction sur un aziridinium diffre de celui des autres halognures car le fluor est un mauvais nuclofuge, compar au chlore par exemple. Laddition dun fluorure sur un aziridinium bicyclique sera donc rgie par un contrle cintique, et a priori lobtention dun mlange de 3-fluoropipridine et de fluoromthylpyrrolidine est prvisible.

24

Verhelst, S. H. L.; Martinez, B. P.; Timmer, M. S. M.; Lodder, G.; Van der Marel, G. A.; Overkleeft, H. S.; Van Boom, J. H. J. Org. Chem. 2003, 68, 9598.

- 32 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle Ainsi, laction du TBAF sur laziridinium, form par chauffage du msylate 78, produit le produit dagrandissement 80 et le produit non rarrang 81 avec des rendements respectifs de 54% et de 26% (Schma 26).2579 8081O TBAF N Bn 79 O F N Bn 80 (54%) + N Bn 81 (26%)

O

O OMs N Bn 78

DMF

O

O

O

O F

Schma 26 En 2004, une fluoropipridine a t obtenue par rarrangement du prolinol 35 initi par le Deoxofluor (trifluorure de dimthoxythylaminosoufre)26. Dans ces conditions, le groupe hydroxyle du prolinol 35 est transform par action du Deoxofluor en bon groupe partant dans lintermdiaire de type 82. Le doublet libre de latome dazote vient ensuite dplacer ce nuclofuge pour former lintermdiaire aziridinium 83 qui est ouvert par un fluorure. Un mlange insparable de fluoropipridine 84 et de fluoropyrrolidine 85 est alors obtenu avec un rendement de 86% (Schma 27). Notons que la configuration absolue du centre cr dans le produit agrandi na pas t dtermine.27Deoxofluor (F3SN[(CH2)2OMe]2) CH2Cl2 86% N Bn H F O N S F F 82 F + 66/33 N Bn 85 F N Bn 83 OMe

N Bn 35 F N Bn 84

OH

OMe

Schma 27

25 26

Kim, D.-K.; Kim G.; Kim, Y.-W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 803. Lal, G. S.; Pez, G. P.; Pesaresi, R. J.; Prozonic, F. M.; Cheng, H. J. Org. Chem. 1999, 64, 7048. 27 Ye, C.; Shreeve, J. M. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1869.

- 33 -


.

I.1.1.4. Synthse de pipridines par rduction de laziridinium Laddition dun nuclophile autre quun halognure sur un aziridinium a galement t tudie. Le cas le plus simple est louverture de laziridinium par un hydrure. Par exemple, il a t montr que la rduction du sel diminium cyclique 87, prpar partir de la ,-alcnylimine 86 donne accs au produit dagrandissement, la pipridine 89. En effet, la rduction de liminium 87 par LiAlH4 permet de former une amine, dont le doublet libre peut dplacer le brome de la chane latrale pour former laziridinium 88. La rduction de cet aziridinium permet disoler la pipridine 89 avec 87% de rendement. Signalons que la pyrrolidine 90 a t isole avec un faible rendement de 3%. La slectivit de la raction est cependant inverse si liminium intermdiaire possde un brome tertiaire, comme dans le cas de liminium 92, obtenu partir de limine 91. Liminium 92 en effet est rduit pour donner uniquement la pyrrolidine 93 avec un rendement de 90% (Schma 28).2893Br2 H N86

CH2Cl2 0C

Br

N87

Br

LiAlH4 Et2O, Br

H N88

N89 (87%)

+

N90 (3%)

Br2 H N91

CH2Cl2 0C

Br

N92

Br

LiAlH4 Et2O,

N

93 (90%)

Schma 28 Cet agrandissement de cycle par rduction de laziridinium a t utilis lors de la dernire tape de la synthse totale des deux nantiomres dun alcalode naturel, la vincadifformine. Chaque nantiomre de l(hydroxymthyl)norvincadifformine 94 a t trait par CCl4/PPh3 afin de former lespce chlore 95, prcurseur de lintermdiaire aziridinium 96. Chacun des deux aziridiniums nantiomres a pu tre rduit par NaBH4 pour donner le produit dagrandissement de cycle correspondant, respectivement la (+)- et la ()-vincadifformine (Schma 29).29

28 29

De Kimpe, N.; Boelens, M.; Piqueur, J.; Baele, J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1925. (a) Kuehne, M. E.; Okuniewicz, F. J.; Kirkemo, C. L.; Bohnert, J. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 1335. (b) Kuehne, M. E.; Podhorez, D. E. J. Org. Chem. 1985, 50, 924.

- 34 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleN H N H 94 COOCH3 N H COOCH3 Vincadifformine N H NaBH4 Pyridine 55% H N H 96 COOCH3 OH CCl4 PPh3 CHCl3, , 3 h 81% N H 95 N H COOCH3 N Cl

Cl

Schma 29 I.1.1.5. Synthse de 3-alkylpipridines En suivant le principe daddition irrversible dun nuclophile sur un aziridinium bicyclique, il semble possible dutiliser une espce organomtallique pour synthtiser une pipridine alkyle en position C3. Ainsi, dans la synthse de la 3-(3-hydroxyphnyl)-N-propylpipridine (3-PPP), un antagoniste slectif de lautorcepteur de la dopamine, la synthse stroslective du noyau pipridine a t envisage par agrandissement de cycle de la chloromthylpyrrolidine 97 en utilisant le bromure de 3-mthoxyphnyle magnsium comme nuclophile. Cependant, laddition de 2 quivalents de ce ractif de Grignard sur le substrat 97 ne donne aucun produit de couplage. En revanche, lorsquune quantit catalytique de cyanure ou diodure de cuivre est ajoute dans le milieu ractionnel, les deux produits daddition 99 et 100 sont obtenus dans un rapport 82/18 avec 82% de rendement global. La pyrrolidine 99 est lisomre majoritaire. La dmthylation du produit minoritaire, la pipridine 100, permet daccder la ()-3-PPP (Schma 30).30 9899100

30

Thorberg, S.-O.; Gawell, L.; Csregh, I.; Nilssonn J. L. G. Tetrahedron 1985, 41, 129.

- 35 -


.

Cl H N Cl + BrMg OMe

Cl

N98

97

82%

BrMg OMe CuCN ou CuI

OH N()-3-PPP

HBr 84%

OMe N + N OMe

100

18 / 82

99

Schma 30 Un rsultat similaire a t observ lors de la condensation en milieu basique du diphnylactonitrile sur laziridinium issu de la 3-chloropipridine 101. Un mlange quimolaire de pipridine 102, substitue en C3, et de pyrrolidine 103 a alors t obtenu (Schma 31).31Cl N Ph Ph2CHCN NaNH2 80% N Cl Ph CN Ph + 50/50 N Ph CN

N

101

102

103

Schma 31 Lutilisation dun ion cyanure comme nuclophile a galement t envisage. Lorsque le prolinol 104 est trait par Ms2O/Et3N, laziridinium 105 est gnr et laddition de cyanure de lithium sur cet aziridinium permet alors daccder un mlange de 3-cyanopipridine 106 et de cyanomthylpyrrolidine 107 avec des rendements respectifs de 18% et 51% (Schma 32).32TBDMSO N Bn 104 OH Ms2O Et3N CHCl3 TBDMSO LiCN MsO N Bn 105 TBDMSO CN TBDMSO N Bn 106 (18%) + N Bn 107 (51%) CN

Schma 32

31

Biel, J. H.; Sprengeler, E. P.; Leiser, H. A.; Horner, J.; Druccker, A.; Friedman, H. L. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2250. 32 Heindl, C.; Hbner, H.; Gmeiner, P. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3153.

- 36 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle Dans certains cas, laddition dun ion cyanure sur un aziridinium ne fournit pas de produit dagrandissement de cycle. Cest ainsi que seule la pyrrolidine non rarrange 108 est isole, lorsque laziridinium 14, gnr partir de 12, est trait par du cyanure de sodium (Schma 33).6 109NaOH Cl NaCN N Et 14 68% N Et108

N Et12

Cl H Cl

CN

Schma 33

Cependant, un cas dagrandissement de cycle slectif a t dcrit en prsence de KCN. Liminium 110, obtenu par cyclisation de limine 109 en prsence de brome, fournit la pyrrolidine 111, cyane en , aprs addition dun premier quivalent de KCN. La bromomthylpyrrolidine 111 volue ensuite spontanment vers la 5-cyano-3-bromopipridine 112 via laziridinium 113. Cette bromopipridine est alors traite par un deuxime quivalent de KCN pour former uniquement la 3-cyanopipridine 114 galement via laziridinium 113 (Schma 34).33Br2 H N CH2Cl2 0C Br N

Br KCN

NC

N

Br

109

110

111

Br NC N NC N Br112 113

CN K CN MeOH 73% NC N

114

Schma 34

Un agrandissement de cycle faisant intervenir un nuclophile carbon par attaque nuclophile intramolculaire de type SNi peut donner accs des composs polycycliques complexes. Ainsi, le traitement par AgSbF6 du compos 115, comportant le motif chloromthylpyrrolidine, donne le produit polycyclique 117. Ce rsultat peut tre expliqu par lattaque nuclophile de lther dnol silyl sur laziridinium intermdiaire 116 (Schma 35).34 117

33 34

Alonso, E. R.; Tehrani, K. A.; Boelens, M.; Knight, D. W.; Yu, V.; De Kimpe, N. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3921. Broka, C. A.; Gerlits, J. F. J. Org. Chem. 1988, 53, 2144.

- 37 -


.

N Cl TBDMSO115

N AgSbF6 TBDMSO116

N

O

117

Schma 35

I.1.1.6. Synthse de 3-aminopipridines Le motif 3-aminopipridine est prsent dans de nombreux composs naturels et/ou biologiquement actifs. Laccs aux 3-aminopipridines peut tre envisag par raction dagrandissement de cycle dune 2-(halognomthyl)pyrrolidine en utilisant diffrents nuclophiles azots.118 Le traitement de la chloropyrrolidine de type 19 par une amine produit en gnral exclusivement la pyrrolidine de type 119 (Tableau 2). En effet, que le nuclophile utilis soit lammoniaque (entre 1), une amine primaire (entres 2 et 5), une amine secondaire (entre 3) ou lhydrazine (entre 4), seule laminomthylpyrrolidine 119 est obtenue. Dans ces exemples, le produit dagrandissement de cycle, la pipridine 118, nest pas observe.Cl N R 19 Cl ou N R 22R Et Et Et Me Me NuH NH3 PhCH2NH2 (PhCH2)2NH NH2NH2 NH2(CH2)2NMe2

RR'NH N R Cl 20Ratio 118/119 0/100 0/100 0/100 0/100 0/100

NRR' + N R 118Rendement Rfrences 56% 80% 43% 68% 69% 35 6 6 36 36

N R 119

NRR'

Entre 1 2 3 4 5

Tableau 2 Il faut cependant noter que lorsque le prolinol 35 est trait par CBr4/PPh3, dans un premier temps, puis par la pyrrolidine, la pipridine 120, produit dagrandissement de cycle, a t isole en

35

(a) Reitsema, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2041. (b) Shen, T. Y.; Rogers, E. F.; Sarett, L. H.; US 28311862, 1962: Chem. Abstr. 1962, 57, 49261. 36 Biel, J. H.; Hoya, W. K.; Leiser, H. A. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2527.

- 38 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle tant que produit minoritaire avec 23% de rendement, accompagne du produit majoritaire, la pyrrolidine 121, obtenu avec 47% de rendement (Schma 36).221221. CBr4-PPh3 2. Pyrrolidine K2CO3 MeCN MeO N N P(O)Ph2 + N MeO N P(O)Ph2

N MeO

OH P(O)Ph2

35

120

121

Schma 36 Des amides ont galement pu tre utiliss comme nuclophile : lors de laddition de la pyrrolidin-2-one sur la chloromthylpyrrolidine 122 en prsence de KF/Al2O3, un mlange de produit dagrandissement de cycle 123 et de pyrrolidine non rarrange 124 a t obtenu (Schma 37).37KF/ Al2O3 N H O MeCN t.a. N123

N O + N124

N122

Cl

+

N O

Schma 37

Un exemple daddition intramolculaire dun sulfonamide sur un aziridinium a galement t observ lors de la synthse de la saraine A. Dans ce cas, la conversion est totale en faveur de la 3-aminopipridine. En effet, lorsque lalcool bicyclique 125 a t trait par MsCl/Et3N, un rarrangement a t observ et le compos agrandi 127 a t isol avec 70% de rendement. Le compos 128, prcurseur de la saraine A, na pas t isol dans ces conditions. Afin dempcher le rarrangement, les auteurs ont remplac le groupe protecteur N-benzyle de lazote par un groupe acyle qui permet de limiter le caractre nuclophile de latome dazote et dempcher ainsi la formation de laziridinium (Schma 38).38 126127128

37

Villeneuve, G.; Ccyre, D.; Lejeune, H.; Drouin, M.; Lan, R.; Quirion, R. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3847. 38 Griffith, D. A.; Heathcock, C. H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2381.

- 39 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CyclePh COOEt X Ph COOEt MsCl, Et3N CH2Cl2 70% Ph N CHO N N MeO2C OH126

.

MeOOC TsN

N

MeOOC

N

Ph

N CO2Et NTs

OH TsHN125

128

MeO2C 127

CO2Et NTs

HO Saraine

Schma 38 En gnral, il est difficile dobtenir une 3-aminopipridine par addition dune amine sur un aziridinium bicyclique et lutilisation dun azoture comme nuclophile azot peut servir dalternative. Le msylate 78 a ainsi pu tre transform en un mlange de pipridine 129 et de pyrrolidine 130 en prsence dazoture de sodium. Quelles que soient les conditions exprimentales (temprature, dure de chauffage ou source dazoture), les deux produits daddition sont obtenus dans des proportions identiques (Schma 39).25NaN3 ou LiN3 O O N3 N Bn 129 (63%) + N Bn 130 (28%)

O

O OMs N Bn 78

60 C ou 100 C DMF

O N Bn79

O

O

O N3

Schma 39 Il est galement possible daccder des structures complexes comme, par exemple, la quinolizidine 132. Celle-ci a pu tre synthtise en mlange 78/12 avec lindolizidine 133 par raction de liodoindolizidine 74 avec lazoture de sodium (Schma 40).24 131132133134135O O H N74

O I NaN3 DMF, t.a. 74% H

O N131

O

O H N132

N3 + 78/12 H

O N

O N3

133

Schma 40 - 40 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle I.1.1.7. Synthse de 3-hydroxypipridines

I.1.1.7.1. Agrandissement de cycle sous contrle cintiqueIl est possible de synthtiser des pipridines oxygnes en C3 par agrandissement de cycle de mthylpyrrolidines. Plusieurs nuclophiles oxygns peuvent tre envisags, le plus simple tant H2O, qui est malgr tout rarement utilis. Lexemple le plus reprsentatif est la prparation du driv 135 de la vincadifformine partir du compos 94. Celui-ci est rarrang par chauffage dans le DMF aqueux pour conduire majoritairement au produit dagrandissement de cycle 135, le produit non rarrang ntant prsent qu ltat de traces (Schma 41).29Cl H2O DMF, N H134

N H N H94

N H

Cl

N H N H 135

OH

COOCH3

COOCH3

COOCH3

Schma 41 Lutilisation dion hydroxyde comme nuclophile est plus courante. Ainsi, le traitement du chlorhydrate de la chloromthylpyrrolidine 12 par la soude donne un mlange de 3-hydroxypipridine 136 et de prolinol 137 dans un rapport 32/68 en faveur du compos non rarrang 137 (Schma 42).6 Il est important de noter quaucun des deux isomres ne se rarrange haute temprature.NaOH 65% Cl N Et 14 NaOH N Et 136 OH + 32/68 N Et137

N Et12

Cl H

OH

Schma 42 Louverture daziridiniums bicycliques par la soude a t utilise pour synthtiser des pyrrolidines polyhydroxyles.39 Ainsi, le msylate 78, trait par NaOH, est transform en pipridine 138 en mlange avec la pyrrolidine 139 avec des rendements respectifs de 55% et 40% (Schma 43).25

39

Shi, Z.-K.; Zeng, C.-M.; Lin, G.-Q. Heterocycles 1995, 41, 277.

- 41 -


.

O

O OMs N Bn 78 NaOH H2O Dioxane

O N Bn 79

O

O O OH N Bn 138 (55%) +

O

O OH

N Bn 139 (40%)

Schma 43

Des alcoolates ont galement t utiliss comme nuclophiles avec des rsultats trs contrasts au niveau de la slectivit de laddition (Tableau 3). En effet, lorsque le nuclophile qui attaque laziridinium bicyclique est un thanolate, un mlange cycle 6 chanons/cycle 5 chanons est obtenu dans des proportions 70/30 en faveur de la pipridine agrandie 140 (Tableau 3, entre 1).40 De faon assez surprenante, louverture de laziridinium par lanion de lalcool benzylique donne slectivement la pyrrolidine non rarrange 141 (Tableau 3, entre 2).41 En revanche, lorsquun phnate est utilis comme nuclophile, la slectivit de laddition est inverse et la pipridine de type 140 est le produit unique de la raction (Tableau 3, entre 3).42142Cl N R 19 Cl ou N R 22R Et Me Me NuH NaOEt NaOBn NaOPh

R'OH N R 20Rapport 140/141 70/30 0/100 100/0

OR' + N R 140Rendement 67% 53% 83%

N R 141

OR'

Entre 1 2 3

Rfrences 40 41 42

Tableau 3 La slectivit de laddition dun phnate en faveur de la pipridine nest cependant pas gnralisable. Lorsque laziridinium 143, gnr par raction de Mitsunobu applique au prolinol 142, est trait par le p-mthoxyphnol, le produit dagrandissement 144 et le prolinol 145 sont obtenus dans un rapport 57/43 et isols avec un rendement respectif de 46% et 35%.43 Linfluence de la strochimie des substituants du prolinol de dpart a t tudie. Dans des conditions identiques, le prolinol 146, diastromre du prolinol 142, produit un mlange de pipridine 147 et de pyrrolidine 148 dans un rapport 29/71 en faveur de la pyrrolidine 148. Le rsultat le plus tonnant a t obtenu en appliquant ces conditions opratoires au prolinol 149. En effet, le produit

40 41

Paul, R.; Tchelitcheff, S. Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 1958, 736. Brain, E. G.; Doyle, F. P.; Mehta, M. D. J. Chem. Soc. 1961, 633. 42 Biel, J. H.; US 2831862. 1958: Chem. Abstr. 1958, 52, 98039. 43 Dondoni, A.; Richichi, B.; Marra, A.; Perrone, D. Synlett 2004, 1711.

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Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle non rarrang 150 est lunique produit de la raction (Schma 44). La strochimie du substrat peut donc beaucoup influencer la rgioslectivit de louverture de laziridinium.BnO N S N Bn 142 BnO N S BnO N S N Bn 149 N Bn 146 OBn OH p-MeOC6H4OH DIAD, PPh3 80 C, 2 h 80% R= p-MeOC6H4 N S N Bn 150 OBn p-MeOC6H4OH DIAD PPh3 OH 80 C, 2 h BnO N N S Bn143

OBn

OBn BnO N N S Bn 144 (46%) OBn BnO OR N N S Bn 147 (29%) OR + N

BnO

OBn

OR N S Bn 145 (35%) BnO OBn OR S N Bn 148 (71%) BnO OBn OR

OBn OH

p-MeOC6H4OH DIAD, PPh3 80 C, 2 h

+

N

Schma 44 Le rarrangement par addition dun phnate sur un aziridinium a pu tre utilis dans la synthse dagents antidiabtiques. Ainsi, le traitement de la 3-chloropipridine 151 par le 4-hydroxybenzaldhyde en milieu basique donne un mlange 50/50 de pipridine 152 et de pyrrolidine 153 (Schma 45).12O O BnO151

HO N Cl

CHO K2CO3

BnO

N152 (35%)

CHO O

DMF, 80 C BnO

+ O N153 (33%)

CHO O

Schma 45 De faon assez surprenante, la O-alkylation intramolculaire dun nolate sur un aziridinium a pu tre ralise avec succs. Cest ainsi que le compos 154, comportant la fois un motif chloromthylpyrrolidine et une ctone se rarrange chaud en milieu basique pour donner deux produits issus de lattaque de laziridinium par un nolate. Ces deux produits ne correspondent pas aux deux ouvertures rgioslectives possibles de laziridinium intermdiaire, mais lattaque des

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.

deux nolates de la ctone, 155 et 156, sur la mme position de laziridinium. Les isomres 157 et 158 sont obtenus dans des proportions 50/50. Les deux oxamorphiranes 157 et 158 sont alors ouverts par raction avec le 1,3-propanedithiol pour conduire au mme compos 159 avec un rendement de 60% pour les deux tapes (Schma 46).34157158159N N Cl O N O 157 + N O O HS SH BF3.Et2O 60% S N OH S

NaHCO3

O + N

155

154

Tolune

158

159

156

Schma 46 Des thers doximes peuvent galement tre obtenus par agrandissement de cycle. Lorsque la chloromthylpyrrolidine 160 est trait par loxime de lactone en prsence de tBuOK, deux produits sont obtenus : la pipridine 162 et la pyrrolidine 163 dans un ratio 33/67 en faveur de la pipridine (Schma 47).44 161162163oxime d'actone tBuOK DMSO O N N161

N160

Cl

O N

N162

+ 33/67

N163

O N

Schma 47 Des acides carboxyliques ont galement t utiliss comme nuclophile. Laddition de lacide carboxylique 164 sur un aziridinium bicyclique tel que 14 donne un mlange de pipridine 165 et de pyrrolidine 166 dans des proportions 40/60 en faveur de la pyrrolidine 166 (Schma 48). Il faut cependant noter que la pyrrolidine 166 se rarrange lorsquelle est distille pour produire la pipridine 165, plus stable.45

44

Pallavicini, M.; Moroni, B.; Bolchi, C.; Clementi, F.; Famagalli, L.; Gotti, C.; Vailati, S.; Valoti, E.; Villa, L. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5827. 45 Biel, J. H.; Abood, L. G.; Hoya, W. K.; Leiser, H. A.; Nuhfer, P. A.; Klucheski, E. F. J. Org. Chem. 1961, 26, 4096.

- 44 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleO HO Cl N Et 15 N Et 14 Ph HO Ph 164 N Et 165 distillation O O Ph + HO Ph 40/60 N Et166

O O Ph Ph HO

Schma 48 Lorsque le prolinol 142 est trait dans les conditions de Mitsunobu en prsence dacide benzoque, le produit dagrandissement 167 et le prolinol substitu 168 sont obtenus dans un rapport de 70/30. Le rapport pipridine 169/pyrrolidine 170 est amlior en faveur de la pipridine 169 quand lacide diphnylactique est utilis puisque le rapport pipridine 169/pyrrolidine 170 slve alors 80/20.43 En revanche, lorsque ces mmes conditions sont appliques au prolinol 146, la slectivit est inverse : la pipridine 171 et la pyrrolidine 172 sont obtenues dans des proportions 29/71 en faveur de la pyrrolidine 172 (Schma 49).BnO N S N Bn 142 OBn OH RCOOH DIAD PPh3 80 C, 2h BnO N N S Bn 143 OBn OBn BnO N S N Bn OR + N S70/30 80/20

BnO

OBn OR N Bn168 (21%) 170 (17%)

R=PhCO 167 (48%) R= Ph2CHCO 169 (74%)

BnO N S

OBn OH N Bn 146

OBn Ph2CHCOOH DIAD, PPh3 80 C, 2h BnO N S N Bn 171 (29%) OR + N

BnO

OBn OR N Bn 172 (71%)

S

R= Ph2CHCO

17:83

Schma 49 Dautre part, lorsque le msylate 50, driv la ()-swainsonine, est trait par le benzoate de sodium chaud dans le DMSO, un mlange de deux indolizidines, 173 et 174, est obtenu avec des rendements respectifs de 68% et 15% (Schma 50).18

- 45 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleOMs H N50

.

O O

H PhCOONa DMSO 100 C

H N53

O O MsO

H N

OCOPh O O +

OCOPh H O N174 (15%)

O

173 (68%)

Schma 50 Lun des nuclophiles les plus utiliss dans ces agrandissements de cycle est lanion actate qui permet de fonctionnaliser la position C3 de la pipridine et dobtenir directement une fonction alcool protge et facile manipuler. Ainsi, laddition dun actate sur la 3-chloropipridine 15 permet daccder un mlange de pipridine 175 et de pyrrolidine 176. Le ratio 175/176 dpend beaucoup des conditions opratoires. Lorsque la raction est conduite en prsence dactate de sodium dans lanhydride actique 90 C pendant 8 h, un mlange de pipridine 175 et de pyrrolidine 176 est obtenu dans un rapport de 25/75.6 En revanche, un chauffage 139 C pendant 6 h produit un mlange 175/176 dans des proportions 80/20 dans lequel la pipridine est le produit majoritaire (Schma 51).40 Cette diffrence de slectivit est explique par le rarrangement de la pyrrolidine 176 (produit cintique) en pipridine 175 au reflux de lanhydride actique. Le mlange obtenu dans ces conditions ne reflte plus laddition cintique de lactate sur laziridinium mais lquilibre thermodynamique entre les deux produits de la raction.Cl N Et 15 NaOAc Ac2O N Et14

OAc + N Et 139 C, 6 h 175 90 C, 8 h N Et OAc

80/20 176 25/75

Schma 51 Les substrats ne supportant que rarement les conditions drastiques ncessaires pour que la raction se droule sous contrle thermodynamique, la plupart des agrandissements de cycle de la littrature en prsence dactate proviennent de louverture dun aziridinium sous contrle cintique. Ainsi, le traitement du msylate 78 par lactate de sodium conduit un mlange de pipridine substitue 177 et de pyrrolidine 178 avec des rendements respectifs de 52% et 34%. Il faut noter quen labsence de nuclophile, cest le solvant (ici le DMF) qui sadditionne sur le substrat pour donner, aprs hydrolyse, un mlange de la pipridine 181 et de la pyrrolidine 182 (Schma 52).25 179180181182

- 46 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleO O O OMs N Bn78

O 100 C DMF N

O NaOAc

O

OAc N Bn 177 (52%) +

O

O OAc

Bn OMs 83 DMF

N Bn 178 (34%)

O O O N Bn179

NMe2 O + O O O N Bn 180 NMe2

O N Bn

OCHO +

O

O OCHO

181 (38%)

N Bn 182 (50%)

Schma 52 Lexpansion de cycle par addition dun actate a galement t ralise avec succs partir dun prolinol possdant un alcool secondaire. Ainsi, le traitement du prolinol 183 par le chlorure de msyle froid permet de former le msylate 184. A cette temprature, la nuclophilie du contre-ion chlorure nest pas suffisante pour donner lieu un agrandissement de cycle. Laddition dans le milieu de nBu4NOAc 20 C permet alors louverture de laziridinium 185 pour former majoritairement la cis-3-actoxy-2-phnylpipridine 186 (Schma 53). Il est intressant de noter que, dans ce cas, le cycle 5 chanons a pu tre dtect en trs faible quantit (< 5% du mlange).46H N Bn183

Ph

MsCl Et3N THF 20 C

H N Bn184

Ph

H N Bn185

OAc nBu4NOAc 20 C t.a. 85% N Ph Bn 186 ee = 99%

OH

OMs

Ph MsO

Schma 53

Ce rarrangement peut tre appliqu des structures bicycliques. Ainsi, laddition de lactate de csium sur liodoindolizidine 74 produit un mlange de la quinolizidine 187 et dindolizidine 188 dans des proportions 71/29 en faveur du produit dagrandissement de cycle (Schma 54).24

46

Lee, J.; Hoang, T.; Lewis, S.; Weissman, S. A.; Askin, D.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6223.

- 47 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleO O H N74

.

O I CsOAc DMF, t.a. 79% H

O N

O

O H N187

OAc + 71/29 H

O N188

O OAc

Schma 54 Afin de prparer des 3-hydroxydcahydroquinolines, un agrandissement de cycle de 2-(hydroxymthyl)octaindoles en prsence dactate a t mis au point.17 Loctahydroindole 46, trait par le chlorure de msyle en prsence de trithylamine au reflux du THF, est transform en compos chlor 47 (Schma 14). Lajout dactate dargent entrane la prcipitation des ions chlorures laissant lactate libre de jouer le rle de nuclophile (Mthode A). Dans ce cas, un mlange dactate rarrang 189 et de produit non rarrang 190 est obtenu avec respectivement 34% et 46% de rendement. Dans lespoir de modifier la slectivit de la raction en faveur du produit de rarrangement, une deuxime procdure (Mthode B) a t mise au point : loctahydroindole 46 a t traite par le chlorure de msyle en prsence de trithylamine 20 C et laction de lactate dargent sur le msylate intermdiaire 191 permet de synthtiser les composs 189 et 190 avec des rendements respectifs de 24 et 54% (Schma 55).Mthode A: MsCl, Et3N THF, O O H H H N Bn 46 OH O O Mthode B: MsCl, Et3N THF, 20 C O H H H N Bn 191 OMs AgOAc O H O O H H N H Bn 47 Cl AgOAc O O H N Bn 189 + H H N Bn 190 OAc Me H OAc

Me

Me

Me

Me

Schma 55

Mthode A : 189 (34%)/ 190 (46%) Mthode B : 189 (24%)/ 190 (54%)

- 48 -


I.1.1.7.2. Agrandissement de cycle en prsence de lanhydride trifluoroactique (contrle thermodynamique)Tous les nuclophiles oxygns dcrits jusqu prsent sadditionnent de faon irrversible sur laziridinium intermdiaire donnant gnralement des mlanges de pipridines et de pyrrolidines. En revanche, des conditions mises au point dans notre Laboratoire permettent de raliser un agrandissement de cycle sous contrle thermodynamique en obtenant uniquement des 3-hydroxypipridines. Ainsi, le traitement du prolinol 192 par lanhydride trifluoroactique et la trithylamine au reflux du THF, suivi dun traitement par la soude, produit uniquement la 3-hydroxypipridine 193 avec 63% de rendement (Schma 56).13,47 Il faut souligner que le rarrangement ne se produit pas en labsence de trithylamine. Ce rarrangement dbute par une raction destrification de lalcool par lanhydride trifluoroactique pour produire le trifluoroactate 194 sous forme de sel dammonium. Aprs ajout de trithylamine, latome dazote de la pyrrolidine 195 devient nuclophile et peut effectuer une attaque intramolculaire sur le carbone portant le groupe partant trifluoroactate (SNi). Un aziridinium bicyclique 196 est alors form en librant un ion trifluoroactate dans le milieu ractionnel. Comme dans le cas de lagrandissement des pyrrolidines chlores, le trifluoroactate peut galement jouer le rle de nuclophile et ouvrir laziridinium (SN2) de faon rversible. La proportion de pyrrolidine 195 et/ou de pipridine 197 obtenue(s) reflte alors la stabilit thermodynamique relative des deux produits. La pipridine 197, a priori plus stable, va saccumuler dans le milieu. Une saponification permet alors de librer la 3-hydroxypipridine 193. Le processus est strospcifique puisque la 3-hydroxypipridine 193 a pu tre isole avec un excs nantiomrique suprieur 95%. Il est noter que ce rarrangement nest pas observ lorsque le tolune et lhexane sont utiliss comme solvants, probablement parce que la formation despces ioniques est dfavorise dans les solvants peu polaires.

47

Cossy, J.; Dumas, C.; Michel, P.; Gomez Pardo, D. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 549.

- 49 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de Cycle1. (CF3CO)2O 2. Et3N THF, N Bn 192 OH 3. NaOH rdt = 63% ee > 95% N Bn 193 NaOH Et3N N Bn 195 OCOCF3 N Bn196

.

OH

(CF3CO)2O OCOCF3 N H Bn CF COO 3194

OCOCF3 CF3COO N Bn 197

Schma 56 Cet agrandissement de cycle sest rvl gnral13,47,48 comme le montre le Tableau 4. La raction tolre mme des alcools secondaires libres (Tableau 4, entres 4 et 5) ou une fonction amine secondaire substitue sur le cycle (Tableau 4, entre 6).13,48a Il faut noter quun groupe protecteur sensible en milieu acide peut tre galement utilis sans risque de dprotection (Tableau 4, entres 7 et 8).13,49,50 Cependant, le choix du groupe protecteur sur latome dazote de la pyrrolidine est important, puisque lazote doit conserver son caractre nuclophile : les pyrrolidines 222 et 223, par exemple, ne donnent pas lieu un agrandissement de cycle dans ces conditions (Tableau 4, Entre 9).13 Il faut noter que dans certains cas, il nest pas possible datteindre une conversion totale, ainsi dans le cas du prolinol fonctionnalis 198, la 3-hydroxypipridine 199 est obtenue avec 42% de rendement et le substrat 198 est isol avec 35% de rendement. Ce mlange reflte vraisemblablement lquilibre thermodynamique (Schma 57).51BocBnN N Bn198

OH OH

1. (CF3CO)2O Et3N THF, 2. NaOH

OH BocBnN OH N Bn 199 (42%) +

BocBnN

OH OH

N Bn 198 (35%)

Schma 57

48

(a) Langlois, N.; Calvez, O. Synth. Commun. 1998, 28, 4471. (b) Davis, P. W.; Osgood, S. A.; Hbert, N.; Sprankle, K. G.; Swayze, E. E. Biotechnol. Bioeng. 1999, 573. 49 Brandi, A.; Cicchi, S.; Paschetta, V.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9357. 50 Roudeau, R.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Tetrahedron 2006, 62, 2388. 51 Deyine, A.; Delcroix, J.-M.; Langlois, N. Heterocycles 2004, 64, 207.

- 50 -

Chapitre 1 : Etude Bibliographique - Formation de Pipridines par Agrandissement de CycleR1 N R3Entre 1

R2

OH

1. (CF3CO)2O 2. Et3N, THF, 3. NaOH

R1 N R3

R2 OH

Prolinol

N200=

OH

3-Hydroxypipridine OH

Rendement 61%13

N201=OH

OH

2

N tBu 202=

70%13,47

N tBu 203=OH

3

N Bn 204=

OH N Bn 205=

82%47

HO4

HO

N Bn 206 (70/30) HO

OH

OH58%13

N Bn 207 (70/30) HO OH

5

OH

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