Synthèse des Hétérocycles Azotés Penta -atomique à...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de le Recherche Scientifique

Université d’Oran Es-senia

Faculté des Sciences

Département de chimie

Mémoire

Pour l’obtention du diplôme de :

Magister en chimie

Option Chimie Organique

Intitulé :

Présentée par : Melle AOUMEUR Nabila

Mémoire soutenu publiquement le 03/02/2011 devant la commission d’examen :

Président : Mr MAZARI. Mohamed miloud Professeur, Université d’Oran Es-senia.

Examinateur : Mme DJAAFRI. Ayada Professeur, Université d’Oran Es-senia.

Examinateur : Mr MEDDAH. Boumediane Professeur, Université Mascara.

Rapporteur : Mr BOUCHEKARA. Mohamed Professeur, Université Mascara.

Co-Rapporteur : Mme REZKI. Nadjet Maître de Conférences, Université M.B Usto.

Synthèse des Hétérocycles Azotés Penta-atomique à partir des dérivés de l’hydrazine. Application Biologique.

Remerciements

Au terme de cette étude, je remercie avant tout dieu, qui m’a aidé à réaliser

présent travail.

Je tiens à remercier Pr DERDOUR Aicha, le chef de laboratoire école

d'octorale sincèrement pour avoir assister ce travail.

Je tiens à remercier Dr BOUCHEKARA Mohamed, pour son aide et ses

conseils aussi pour avoir dirigé ce travail.

Mes remerciements, les plus sincères .s’adressent à Dr REZKI Nadjet, et

Dr AOUAD Reda, pour de partage de leur connaissances et leur enthousiasme.Je les

remercie profondément de m’avoir soutenu et encouragé durant la réalisation de mon

travail.

J’adresse mes remerciements aux membres de jury pour l’honneur qu’ils

m’ont fait de faire part du jury de soutenance :

- Mr MAZARI Miloud Mohamed, président de jury.

- Mme DJAAFRI Ayada, examinateur de jury.

- Mr MEDDAH Boumediane, examinateur de jury.

Je ne peux oublier ici toute ma reconnaissance à ceux qui m’on aidé de

prés ou de loin lors l’élaboration du mémoire :

- G.Saadalah, H.Hydour, A.Sbaa (laboratoire de chimie organique

et appliqué ES-senia).

- S.Ladjine, Y.Ziouche, M.Kacemi (laboratoire de chimie et

electochimie organique à l’Usto ).

Et nos amis et collègue pour leurs soutiens si précieux.

Sommaire

INTRODUCTION GENERALE

CHAPITRE I

I. Rappels bibliographiques

I.1. Présentation et applications de quelque hétérocycles………………………….…1

I.2. Présentation et synthèse des 1,3,4-thiadiazoles…………………………………..3

I.2.1.Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles………………………………......…….......4

I.2.1.1 Synthèse des dérivés 1,3,4- thiadiazole non fonctionnalisés..............4

I.2.1.2. Synthèse des 1,3,4 thiadiazoles possédant une fonction amine……....8

I.2.1.3. Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles possédant une fonction thiol……….12

I.2.1.4. Synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazole mixtes à fonctions thiol et

Amine………………………………………………………..................13

I.3. Présentation et synthèse des 1,2,4-triazoles…………………………………….14

I.3.1.1.Synthèse des 4-amino-1,2,4 triazoles………………………...................16

I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol………………………………..……18

I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols…………………………...19

CHAPITRE II

II. Partie expérimentale………………………………………………....25

II.1. Techniques et appareillage utilisés………………………………………...25

a) Température de fusion ……………………………………………………...25

b) Chromatographie……………………………….. ………………………….25

c) Spectroscopie électronique…………………………………………………..25

d) Spectroscopie infrarouge …………………………………………………….25

e) Résonance magnétique nucléaire ……………………………………………..25

II.2. Réactifs et solvants utilisés………………………………………………..25

II.3. Modes opératoires et identifications spectroscopiques…………………25

II.3.1. Synthèse du chlorure de (2,4-dichlorophénoxy) acétyl (2)……………25

II.3.2. Synthèse du méthyl (2,4-dichlorophénoxy) acétate (3)………………..26

II.3.3. Synthèse de l`acide (2,4-dichlorophénoxy) acétique hydrazide (4)…..27

II.3.4. Synthèse du (2.4-dichlorophénoxy) acyle thiosemicarbazide (5)……..27

II.3.5.Synthèse du 5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-

thiol (6)…………………………………………………………….….28

II.3.6.Synthèse du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy) méthyl]-1, 3,4-

thiadiazole (7)…………………………………………………………29

II.3.7. Synthèse des acides arylthiosemicarbazide 8-10……………………..29

II.3.8. Synthèse des 4-aryl-2 H - 1, 2,4-triazole-3-thione 11-13………………31

II.3.9. Synthèse des 2-(N-arylamino)-1, 3,4-thiadiazole 14-16……………….32

II.3.10. Synthèse du dithiocarbazate 17……………………………………….34

II.3.11. Synthèse du 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-2H-1,2,4-triazole-3-

thione (18)…………………………………………………………….34

II.3.12 Synthèse du 3-chloro-2-chlorocarbonyl benzo[b]thiophène (20)……..35

II.3.13 Synthèse du 3-chloro-2-méthylcarbonyl benzo[b]thiophène (21)……..35

II.3.14. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl hydrazine (22)…..36

II.3.15. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl

thiosemicarbazide (23)………………………………………………..36

II.3.16. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-

thione (24)…………………………………………………………….37

II.3.17. Synthèse du 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-

thiadiazole (25)………………………………………………………...38

II.3.18. Synthèse du1-[(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl]-4-phényl

thiosemicarbazide (26)………………………………………………...38

II.3.19. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole-3-

thiol (27)……………………………………………………………….39

II.3.20. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-

thiadiazole (28)……………………………………………………….40

II.3.21. Synthèse du dithiocarbazate 29………………………………………..40

II.3.22. Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4-triazole-3-

thione (30)……………………………………………………………..41

CHAPITRE III

III. Discussion des résultats…………………………………………....43

III.1.Synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques azotés á cinq chaînons á partir

de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique...........................................................43

III.1.1. Synthèse du chlorure de (2,4-dichlorophénoxy) acétyl (2)…………..43

III.1.2. Synthèse du méthyl (2,4-dichloro phénoxy) acétate (3)……………...44

III.1.3. Synthèse de l`acide (2,4-dichlorophénoxy)acétiquehydrazide (4)…..46

III.1.4.Synthèse du (2,4-dichlorophénoxy)acylthiosemicarbazide (5)……….48

III.1.5. Synthèse du 5-[(2,4-dichlorophénoxy) méthyl]-4H-1, 2,4-triazole-3-

thiol (6)………………………………………………………………..50

III.1.6. Synthèse du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-1,3,4-

thiadiazole (7)………………………………………………………....52

III.1.7. Synthèse des acides arylthiosemicarbazides (8-10)…………………...54

III.1.8. Synthèse des 4-aryl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11-13)……………...56

III.1.9. Synthèse des 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazole (14-16)……............57

III.1.10.Synthèse du dithiocarbazate 17………………………………………59

III.1.11. Synthèse du 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-2H1,2,4triazole-3-

Thione(18)……………………………………………………………60

III.2. Synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques azotés á cinq chaînons á partir du

benzo[b]thiophène………………………………………………………..……62

III.2.1. Synthèse du 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène…………..62

III.2.2. Synthèse du 3-chloro-2-méthylcarbonylbenzo[b]thiophène (21)…….63

III.2.3. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl hydrazine (22)…..64

III.2.4. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2yl)carbonylthiosemicarbazide

(23) …………………………………………………………………..65

III.2.5.Synthèse5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-

thione (24)……………………………………………………………..65

III.2.6. Synthèse du 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-

thiadiazole (25).......................................................................................67

III.2.7. Synthèse du 1-[(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl]-4-

phénylthiosemicarbazide (26)…...........................................................68

III.2.8. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole-3-

thiol (27)................................................................................................69

III.2.9.Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-

thiadiazole (28).....................................................................................70

III.2.10. Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4-triazole-3-

thione (30)……………………………………………………………..71

III.3. Applications biologiques ……………………………………………………..72

III.3.1. Les microorganisms…………………………………………………...73

III.3. 1.1. Les bactéries………………………………………………..73

III.3.1.2. Les champignons……………………………………………..73

III.3.2. Antibactériens ………………………………………………………...74

III.3.2.1. Classification……………………………………………….74

III.3.2.1.1. Agents physiques ……………………………...74

III.3.2.1.2. Agents chimiques ……………………………..74

III.3.2.2. Activité antibactérienne………………………………………75

III.3.3. Antifongiques …………………………………………………....75

III.3.3.1. Classification …………………………………………………76

III.3.3.1.1. Antifongiques naturels …………………………….76

III.3.3.1.2. Antifongiques de synthèse…………………………..76

III.3.3.1.3. Activité antifongique ………………………………...77

III.3.5. Tests antimicrobiens …………………………………………….77

III.4.5.1. Tests Antifongiques …………………………………………..78

III.4.5.2. Tests Antibactériens…………………………………………..78

III.3.6. RESULTATS ET DISCUSSION………………………………..78

III.3.6.1 Activité antibactériennes……………………………….…..79

III.3.6.2. Activité antifongique …………………………………………...79

CONCLUSION GENERALE ………………………………………………...85

ANNEXES ……………………………………………………………………..88

BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................99

INTRODUCTION GENERALE

Introduction générale

Introduction Générale

Approximativement deux tiers de publications en chimie concernent de

prés ou de loin les hétérocycles du fait de leur diversité structurale, de leurs

propriétés et des vertus innombrables qui les caractérisent. Un très grand

nombre de substances et de médicaments naturels ou de synthèse sont en fait

des hétérocycles.

Des hétérocycles azotés pentagonaux du type imidazole, oxadiazoles,

triazoles, thiadiazoles..., sont utilisés dans des domaines aussi disparates que

celui des colorants, des substances naturelles, des produits cosmétiques ou

pharmacologiques.

Les triazoles ainsi que les thiadiazoles font partie des dérivés hétérocycles

les plus utilisés, du fait de leurs caractéristiques structurales et des activités

biologiques diverses comme sédatives, antifongiques, anticonvulsants, anti-

tumoraux, etc…

Notre but tout au long de ce travail consiste à élaborer de nouveaux

systèmes hétérocycliques de type 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles,

à vertus biologiques dérivés de l’acide 2,4-dichlorophenoxyacétique et l’acide

cinnamique, à la lumière des résultats bibliographiques les plus récents.

Les hétérocycles élaborés au cours de ce travail seront enfin testés pour

leurs vertus antimicrobiennes et antifongiques.

L’attention particulière accordée à ces hétérocycles nous a été inspirée

par l’originalité de leur structure mixte (atomes de soufre et d’azote au sein du

même noyau) ainsi que la possibilité de leur N- ou S- substitution.

La présence des fonctions thiol et amine dans ces hétérocycles devrait

améliorer leurs propriétés biologiques, thérapeutiques et industrielles.

Le travail réalisé, outre l’introduction et la conclusion générale, se divise

en trois chapitres dont le premier traite des généralités sur la synthèse

Introduction générale

d’hétérocycles azotés à cinq chaînons notamment et les principales stratégies

utilisées pour accéder à ces composées principalement les 1,3,4-thiadiazoles et

les 1,2,4-triazoles. Le second chapitre quant à lui est consacré aux différents

modes opératoires utilisés au cours de la syhthèse de ces systèmes

hétérocycliques. Il sera question dans le troisième chapitre, de la discussion des

résultats de synthèse de ainsi qu`à l’étude de l’activité antimicrobienne des

produits obtenus.

Une conclusion générale viendra enfin clore ce mémoire en résumant

ses points les plus essentiels et en dégageant à la lumière des résultats obtenus

certaines perspectives à venir.

CHAPITRE I

RAPPELS BIBLOGRAPHIQUE

Chapitre I Rappels bibliographiques

1

I.1 PRESENTATION ET APPLICATION DE QUELQUES HETEROCYCLES

Les hétérocycles sont une classe de composés chimiques dans lesquels un

atome ou plus d’un carbocycle est remplacé par un hétéroatome tel l’oxygène, l’azote,

le phosphore, le soufre etc… Les hétérocycles les plus courants contiennent l’azote,

l’oxygène et le soufre.

Les résultats bibliographiques les plus récents révèlent un intérêt grandissant

pour les hétérocycles du fait de leurs applications dans les domaines les plus divers

telles la biologie, la pharmacologie ou la chimie industrielle.

Nous citerons dans ce qui suit quelques exemples de molécules hétérocycliques

les plus utilisées et les plus connues ainsi que ceux qui se rapportent de près ou de

loin à nos propres molécules.

Les composés des séries pyrroliques et indoliques sont fréquents dans la

composition du vivant. En effet, le noyau pyrrolique entre dans la composition de

deux substances naturelles particulièrement importantes, à savoir l’hémoglobine,

pigment rouge du sang et la chlorophylle, pigment vert dans les végétaux [1].

La cytisine 1 par exemple, la guanine 2 et l’adénine 3 sont des composés

hétérocycliques se trouvant dans la composition de l’ARN et l’ADN [2].

N

N N

N

NH2

H

N

N N

N

H

O

H

H2NN

N

OH2N

H

1 2 3 Figure 1: Structures de la cytisine 1, la guanine 2 et l’adénine 3.

Les alcaloïdes constituent par ailleurs une classe de composés azotés

hétérocycliques rencontrés essentiellement dans le règne végétal. Ainsi, la nicotine 4

est connue pour sa toxicité, la pénicilline G 5 (antibiotique naturel) et la vitamine B1

(thiamine) 6 sont dotées de propriétés thérapeutiques fortes importantes [2].


2

H2C C

O

N

H

O

SCH3

H3C

COOHN

CH3

N

N

NH2

H3C

H2C N

S

CH3

CH2CH2OH

4 5 6 Figure 2: Structures de la nicotine 4, la pénicilline G 5 et la thiamine 6.

L’oxazole 7 et le thiazole 8 sont présents dans plusieurs espèces d’aliments

tels (Cassis, Echalote, Fenouil…), ces hétérocycles sont utilisés dans le domaine des

aromes [3,4].

N

OR

N

SR

7 8 Figure 3: Structures de l’oxazole 7 et le thiazole 8.

La khelline 9 est un produit naturel ayant trouvé une application chimique dans

le traitement de l’ashme bronchique et constitue un produit de départ dans la synthèse

de nombreuses hormones présentant des propriétés biologiques importantes [1].

O O OH

OMe

OMe O

9 Figure 4: Structure de la khelline 9.

De même le triazole est utilisé comme un agent thérapeutique essentiel dans la

préparation de plusieurs médicaments tels que le Fluotrimazole 10, le Ribavirine 11 et

le Fluconazol 12 [5,6,7].


3

C

NN

N

CF3

N

NN

N

NN

n-Bu

F

OH

OH OH

OHO

NN N

10 1211 Figure 5: Structures du Fluotrimazole 10, du Ribavirine 11 et du Fluconazol 12.

Des hétérocycles azotés pentagonaux du type imidazole, oxadiazoles, triazoles,

thiadiazoles..., sont utilisés dans des domaines aussi disparates que celui des

colorants, des substances naturelles, des produits cosmétiques ou pharmacologiques.

Les triazoles ainsi que les thiadiazoles passent pour des hétérocycles dotés de

nombreuses vertus pharmacologiques et utilisés comme agents antifongiques [8, 9],

anti-tumoraux [10-13], antibactériens [14,15], anti-tuberculoses [16], anti-

inflammatoires [17, 18], etc…

Des hétérocycles tels les thiadiazoles sont par ailleurs utilisés dans le domaine

des colorants, de la photographie, médecine, agriculture ou de la corrosion [19-22].

L'incorporation des fonctions thiol et amine dans ces hétérocycles devrait

améliorer leurs propriétés biologiques, thérapeutiques et industrielles comme cela est

indiqué dans la littérature [23,24].

I.2 PRESENTATION ET SYNTHESE DES 1,3,4-THIADIAZOLES

Le premier thiadiazole du type 1,3,4 a initialement été décrit par FICHER en

1882 et sa structure établie en 1890 par FREUND et KUH [25].

La quasi-totalité des thiadiazoles connus sont d’origine synthétique et

n`existent point à l`état naturel. On dénombre quatre isomères de position, à savoir

les 1,2,3-thiadiazoles, 1,2,4-thiadiazoles, 1,2,5-thiadiazoles et 1,3,4-thiadiazoles

(figure 1) [26,27]:


4

2N

3N

1S2N

4N

1S2N5N

1S

3N4N

1S

1,2,3-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,5-thiadiazole 1,3,4-thiadiazole Figure 6: Les isomères de position de thiadiazole.

La nomenclature internationale régissant ces systèmes hétérocycliques affecte

le numéro 1 à l’atome de soufre, le reste des indices grandissant dans le sens

accordant aux azotes les numéros les plus bas.

I.2.1 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles

Différentes méthodes de synthèse du 1,3,4-thiadiazole et de ses dérivés

substitués ont été décrites dans la littérature et dont nous citerons les plus utilisées :

I.2.1.1 Synthèse des dérivés 1,3,4- thiadiazole non fonctionnalisés

La préparation et l’étude des dérivés 1,3,4-thiadiazoles non fonctionnalisés a

fait l’objet d’un grand nombre de travaux scientifiques. Les résultats publiés révèlent

l’utilisation de stratégies de synthèse variées dont nous indiquons les plus usitées.

Les 1,3,4-thiadiazoles disubstitués 16 ont été préparés par condensation des

dipôles 1,3 dérivés des nitrilimines 15 avec le 2-phényl-thioacyl-1,3-benzothiazole

(14), lui-même obtenu par action du penta-sulfure di-phosphore sur le 2-phénylacyl-

1,3-benzothiazole (13), à reflux dans de la pyridine (schéma 1) [28].

N

S

CH2

O

P2S5

N

S

CH2

S

R' C N

X

N R

HN

S

N

HN

S

C6H5

R'

13 14

15 16

+

R’= R= C6H5 ; X = Cl R’= CO2Et, R = pCH3C6H4 ; X = Br

Schéma 1: Synthése des 1,3,4-thiadiazoles disubstitué 16.


5

S. N. Sawhney et coll. ont réalisé la cyclisation déshydratante du

benzoisothiazole diacylhydrazine 17 en présence du penta sulfure di-phosphore dans

de la pyridine pour la formation des 1,3,4-thiadiazoles correspondants 18 [29].

CONHNHCOR

SN

P2S5

S N

NN

S RPyridine

17 18R= C2H5, C6H5. Schéma 2 : Synthèse du 5-(benzoisothiazole)-1,3,4-thiadiazole-2-substitué 18.

La réaction de Chabrier a permis la synthèse du 2,5-bis(2-pyridyl)-1,3,4-

thiadiazole (21), de structure symétrique, en milieu aqueux et par condensation de la

thionicotinamide (ou la thiobenzamide) (20) sur le dichlorocarbamate (19), jouant le

rôle d’oxydant (schéma 3) [30].

N

O

O

CH3

Cl

Cl

H2O

N

S

NH2

N N

S

NN+

19 20 21 Schéma 3 : Synthèse du 2,5-bis(2-pyridyl)-1,3,4-thiadiazole (21).

Le même thionicotinamide (20) a par ailleurs été utilisé dans la synthèse du

nouveau système 1,3,4-thiadiazolique 23 en réagissant sur le chlorure de N’-

benzylidène-benzohydrazonoyle (22) (schéma 4) [31].

N N

ClN

S

NH2

N N

SN

+

22 20 23 Schéma 4: Synthèse du 5-phényl-1,3,4-thiadiazole-2-pyridine (23).


6

L’action d’un aldéhyde aromatique sur l’hydrazine, en présence de soufre a

permis à G. Mazzone et Coll. la synthèse d’une série de 2,5-diaryl-1,3,4-thiadiazoles

symétriques 24 (schéma 5) [32].

Ar

O

H

SH2S

NN

S ArAr+ NH2NH2,H2O +

24 Ar = 2-HOC6H4, 3-HOC6H4, 4-HOC6H4, 3,4-HOC6H4, C6H5, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 4-

(CH3)2NC6H4, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl

Schéma 5: Synthèse d’une série de 2,5-diaryl-1,3,4-thiadiazoles 24.

Une série de 2-phényl-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles 27 a été élaborée par R.

Huisgen et coll. en faisant réagir le 5-alkyl-tétrazole 25 sur le chlorure de l’acide

thiobenzoïque 26 au reflux de la pyridine (schéma 6) [33].

R N NH

S

N

NHN

NRS

Cl-HCl N

NN

N

R

S

-N2

N N

SR

27

+

25 26

R= C6H5, C6H5-OCH3, CH3.

Schéma 6: Synthèse des 2-phényl-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles 27

L. M. Thomasco et coll ont par ailleurs proposé une nouvelle approche pour la

préparation des 1,3,4-thiadiazoles oxazolidinone 29, en faisant réagir le chlorure

d’acide approprié sur le thiobenzhydrazide 28, à refllux dans le THF, pendant 1 à 6

heurs de réaction (schéma 7) [34].


7

F

S

NHH2NN

O

O

HN

O

THFF N O

O

HN

O

NN

SR

RCOCl

28 29

R: H, OH, CH3, CH3CH2, FCH2, CH3OCH2, ACOCH2, EtO2C, CH3SCH2 Schéma 7: Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles oxazolidinone 29.

Les mêmes dérivés 1,3,4-thiadizoliques non fonctionnalisés ont aussi été

synthétisé par utilisation de rayonnements micro-onde. Les premières utilisations

débutent en 1986 [35], date à laquelle une grande variété d’hétérocycles, dont les

dérivés thiadiazolique ont été élaborés, en faisant réduire notablement le temps

réactionnel, en améliorant les rendements et en réalisant des réactions sélectives [36,

37]. Parmis les travaux les plus récents en la matière, nous citerons les exemples

suivants.

Les dérivés 1,3,4-thiadiazoliques 32 ont été préparés en 2008 par V.

Polshehiwar via la condensation de l’acide hydrazide 30 sur les

triéthylorthoalkanates 31, sous irradiation micro-ondes et en présence de P4S10/Al2O3

[38] (schéma 8).

R1

O

NHNH2O

OO

R2

R1

N N

S R2+P4S10/Al2O3

120°C

30 31 32

R1= H, F, OMe, 2-furyl, 2-thienyl,4-pyridylR2= H, Et, Ph

Irradiation micro-ondes

Schéma 8: Synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazole 32.


8

I.2.1.2. Synthése des 1,3,4 thiadiazoles possédant une fonction amine

Outre les dérivés thiadiazoliques non fonctionnalisés précédents, la synthèse et

l’étude des 1,3,4-thiadiazoles aminés ( ou possédant une fonction thiol) connaissent un

essor grandissant du fait qu’ils constituent des produits pivots permettant d’accéder à

toute une panoplie d’autres dérivés différemment substitués ( imine, N- ou S-alkylé, N-

ou S-acétylé…). Les modes de synthèses des dérivés aminés sont nombreux et variés.

- Un grand nombre d`amino-1,3,4-thiadiazole 35 ont été synthétisés par réaction

de cyclisation des thiosemicarbazone en présence de chlorure de fer, de sulfates

ferrique d’ammonium ou d’anhydride acétique. Il s’agit là d’une méthode générale

impliquant la cyclisation de thiosemicarbazones substituées 34 ou non, à l’aide

d’agents de cyclisation divers. Nous signalons que les thiosemicarbazones eux-mêmes

ont été préparés par condensation des thiosemicarbazides substituées correspondants

33 sur différents aldéhydes (schéma 9) [39].

: FeCl3, NH4Fe(SO4)2.12H2O, (CH3CO)2O

EtOH

RHN

HN

S

NH2

R1CHO -H2O RNH

NH

S

N R1

S

NN

NH

R1

R

+

33 34

Agent de cyclisation

Agent de cyclisation35

Schéma 9: Stratégie de synthèse des dérivés aminés du 1,3,4-thiadiazole par

cyclization de thiosemicarbazones substitués.

Des travaux très intéressants on été réalisé en utilisant cette méthode, nous

citerons les articles les plus récemment publiées dans ce domaine.

D’autre amino-thiadiazoles ont été élaborés par utilisation de cette même

méthode de cyclisation générale. F. Poorjab et Coll. ont réalisés en 2008 la synthèse du

2-amino-5-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (37), par traitement du 1-


9

méthyl-5-nitroimidazole-2-carboxaldehyde (36) avec le thiosemicarbazide, en

présence d’acide chlorhydrique, pour l’obtention du thiosemicarbazone correspondant.

La cyclisation de ce dernier à l’aide de sulfates ferriques d’ammonium a conduit au

dérivé aminé final 37 (schéma 10) [40].

N

N

CH3

CHOO2N NH4Fe(SO4)2.12H2O

N

N

CH3

O2N

NN

S NH2

NH2CSNHNH2, EtOH, HCl

36 37 Schéma 10: Synthèse du 2-amino-5-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-

1,3,4-thiadiazole (37).

Dans le même ordre d’idée, V. Jatav et Coll. ont élaboré en 2008 une nouvelle

série de 2-amino-5-aryl-1,3,4-thiadiazole 38, par cyclisation de thiosemicarbazides

correspondants, en présence du chlorure de fer, selon le mécanisme indiqué au

schéma 11 [41].

-H2O RCH NNHCSNH2FeCl3

R: -C6H5 CH CHC6H4

NN

S NH2R

, p-CH3C6H4 , p-ClC6H4 , m-ClC6H4 , .

38

RCHO + H2NNHCSNH2

, p-OCH3C6H4 Schéma 11: Synthèse des 2-amino-5-aryl-1,3,4-thiadiazoles 38.

D’autres composés contenant le 5-nitrohétérocycles et le 1,3,4-thiadiazole ont par

ailleurs été obtenus originellement par A. Foroumadi en 2006, moyennant cette même

méthode de cyclisation. En effet, la condensation du nitroaryl aldéhyde 39 sur le

thiosemicarbazide à reflux dans l’éthanol, a conduit au carboxaldéhyde-5-nitroaryl

thiosemicarbazone 40 intermédiaire. Ce dernier par cyclisation, en présence de sulfates

ferriques d’ammonium aboutit au 2-amino-5-(nitroaryl)-1,3,4-thiadiazole 41 (schéma

12) [42-44].


10

Ar CHONH2CSNHNH2

Ar CH

NNHCSNH2NH4Fe(SO4)2.12H2O

Ar:O

O2NS

O2N

NN

SAr NH2

EtOH, HCl, reflux H2O , reflux

,

39 40 41

Schéma 12: Synthèse des dérivés 2-amino-5-nitroaryl-1,3,4-thiadiazole 41.

D’autres auteurs tels M. H. Shih [45], V. N. Elokhina [46] ou R. Milcent [47]

ont eux aussi adopté cette même méthode de cyclisation générale, en utilisant

l’anhydride acétique ou le dichlorure disulfure comme agents de cyclisation.

La cyclisation d’acides thiosemicarbazide en milieux acides est une autre

réaction permettant d’accéder aux amino-1,3,4-thiadiazoles. La stratégie générale

consiste a préparer les 2-amino-1,3,4 thiadiazoles par cyclisation d’acides

thiosemicarbazide, en présence de H2SO4 ou de H3PO4, ces derniers s’obtiennent eux-

mêmes par condensation d’acides hydrazide sur les isothiocyanates d’alkyle ou

d’aryle correspondants ainsi que par acylation des thiosemicarbazides.

Ainsi, le N-éthyl-5-(4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-

amine (44) et le N-éthyl-5-(5-phénylthien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amine (45) ont

été obtenus en 2008 par A. T. S. Mavrova à partir de N-éthyl-2-(4,5,6,7-tetrahydro-1-

benzothien-2-ylcarbonyl)hydrazinecarbothioamide (42) et N-éthyl-2-

[(5phénylthien2yl)carbonyl] hydrazine-carbothioamide (43), en présence de H2SO4

(schéma 13) [48].

S

R1

R HN

O

NH

S

HN

S

NN

S

R1

RNH

H2SO4, 0 °C

42,43 R=R1= -(CH2)4

R=C6H5; R1=H

44,45

Schéma 13: Synthèse des N-éthyl-5-(4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothien-2-yl)-1,3,4-

thiadiazole-2-amine 44,45.


11

En 2008, C. Kus et Coll. [49] ont développé la synthèse d’un nouveau composé,

le 5-[2-phényl-1H-benzimidazole-1-yl)méthyl]-N-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-anime

(47) en l’occurrence, par cyclisation du 1-méthyl-4-(2-2-phényl-1-H-benzimidazole-

1-yl)acetyl)thiosemicarbazide 46, en présence d’acide sulfurique (schéma 14).

N

N

CH2CONHNHCSNHCH3

N

NN

N

SNHCH3

H2SO4

46 47 Schéma 14: Synthèse du 5-[2-phényl-1H-benzimidazole-1-yl) méthyl]-N

méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-anime (47).

La même méthode a été adoptée par A. Hussain K. Sharba et Coll. en 2005 pour

la synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 49 [50].

COOHHOOC H2NNH

S

H2N

POCl3N

N

S

H2NN

N

S

NH2+

48 49 Schéma15: Synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 49.

Les chlorures d’acides 50 ont parfois remplacés les acides correspondant pour la

synthèse d’autres dérivés amino-thiadiazoles 51 en présence de phosphore

pentachlorure (schéma 16) [51].

Schéma 16: Synthèses des amino thiadiazoles à partir des chlorures d’acides.

Une autre méthode de synthèse des amino-1,3,4 thiadiazoles est enfin à signaler

et qui consiste à faire réagir des tétrazoles sur l’isothiocyanate de phényl. En effet, le

NH2NHCSNH2 RO2CCH2COClPCl5 NN

SR NH2

50 51

+

R= Me , Et


12

2-phényl-5-phénylamino-1,3,4-thiadiazole (54) a été synthétisé par réaction du 5-

phényltétrazole (52) sur l’isothiocyanate de phényl (53) selon le schéma 17 [33].

N

NHN

N N C SN

NN

N

C

S

NH

C N N CS

HN

NN

S NH

-N2

5352

+

54 Schéma 17: Synthèse du 2-phényl-5-phénylamino-1,3,4-thiadiazole (54).

I.2.1.3. Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles possédant une fonction thiol

La synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazoles portant une fonction thiol, bien que

moins prolixe dans la littérature a tout de même fait l’objet de quelques références

bibliographiques. Ces dérivés thiols recouvrent toute leur importance quand on réalise

que nombreux d’entre-eux constituent des modèles biologiques à vertus

thérapeutiques importantes.

Des auteurs tels F. Liu et Coll. ainsi que Y. Guan-Ping et Coll. ont décrit la

synthèses d’une série de dérivés 1,3,4-thiadiazoles 55 et 56 portant un seul

groupement thiol par condensation des hydrazides substitués sur le disulfure de

carbone, en présence d’hydroxyde de potassium (schémas 18 et 19) [52,53].

H3CO

H3CO

H3CO

CONHNH2 CS2

H3CO

H3CO

H3CO

NN

S SH

+KOH, C2H5OH

Température ambiante

55Schéma 18: Synthèse du 5-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazole-2-thiol (55).


13

NN

NCH2

CO

NHNH2

H2SO4

NN

S SHCH2

NN

N

NN

NCH2

CO

NHNH C

S

SKKOH, CS2

56 R : Ph, p-OH-Ph, m-BnO-Ph, p-BzO-Ph, p-TsO-Ph, (Ph)2CH2.

Schéma 19: Synthèse du 5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]1,3,4-thiadiazole-2-thiol 56.

I.2.1.4. Synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazole mixtes à fonctions thiol et amine Des dérivés 1,3,4-thiadiazoles bifonctionnalisés par des fonctions thiol et

amine ont aussi été reportés dans la littérature. L’intérêt de ces systèmes réside dans le

fait qu’ils constituent des produits pivots permettant, par condensation sur des dérivés

électrophiles appropriés, d’accéder à toute une gamme diverse de thiadiazoles

bifonctionnalisés.

La préparation des thiadiazoles bifonctionnels (amine et thiol) se fait

généralement par condensation du thiosemicarbazide sur du disulfure de carbone, en

présence d`un catalyseur basique (KOH, Na2CO3...).

P. C. Guha a été le premier à initier cette méthode en l’utilisant pour la

préparation du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol (57) (schéma 20) [54].

H2NNHCNH2

S

CS2

NN

S NH2

HSNN

S NH2S

H

+Catalyseur basique

57 Schéma 20: Synthèse du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol (57).

D’autres auteurs ont utilisé cette même stratégie pour la preparation

de thiadiazoles mixtes [55-62]. Le 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol final

obtenu dans chaque cas a fait l’objet de condensations diverses, moyennant des

entités électrophiles appropriées. Ceci a permis la préparation de toute une gamme


14

de thiadiazoles mixtes, diversement substitués pouvant être utilisés dans des

domaines disparates tels la biologie, la corrosion ou la préparation des surfactants

évoqués dans la littérature (figure 7).

Figure 7: Quelques exemples d’amino-1,3,4-thiadiazole-2 différemment substitués

I.3. PRESENTATION ET SYNTHESE DES 1,2,4-TRIAZOLES

Les hétérocycles contenant le noyau 1,2,4-triazole sont connus pour leurs

activités pharmacologiques diverses comme anti-microbien [63-66], anti-

inflammatoir e[67], anti-tumorial [68], anti-hypertensive [69], antispasmodiques,

antiviral [70], antimycotique [71], analgésique [72] et antioxydants [73].

Il a en outre été établi empiriquement que l`incorporation dans ces noyaux

hétérocycliques de fonctions thiols et amines permet d`améliorer sensiblement leurs

propriétés biologiques, thérapeutiques et industrielles et de les exalter.

[ 6 0 ] : R = O H N N

H O

,

R ' = H , C H 3

N

O

O X

( X = H , C O O H )

C H 2 C H 3 C H 2 C H C H 2 C 6 H 5 C H 2 4 - N O 2 C 6 H 5 C H 2 4 - C H 3 O C 6 H 5 C H 2 , , , ,

R =

R ' =

[ 6 1 ] : ,

R =

R ' = , C 6 H 5 C H 2

[ 6 2 ] :

N N

S N H R R ' S

4 - C l C 6 H 5 C H 2


15

NNN

NNN

1

2

3

45

De ce faite, un nombre sans cesse grandissant de travaux sans publies et qui

sìntéressent au mode dòbtention de ces triazoles substitues (notamment les 1,2,4-

triazoles) et a la reconnaissance de leurs propriétés biologiques et industrielles.

Le nom triazole fut donné pour la première fois par J. A. Bladin en 1885 aux

systèmes cycliques carbone-azote de formule C2H3N3, découverts par E. Fischer lors

de la formation de la dicyanophénylhydrazine par réaction dùn nitrile sur la

phénylhydrazine [74, 75].

Les triazoles sont dòrigines synthétique et nèxistent pas à l`état naturel. Ces

hétérocycles pentagonaux existent sous deux formes structurales, les 1,2,3-triazoles

(υ-triazoles) et les 1,2,4-triazoles (s-triazoles) (figure 8).

N

N

N

NN

N

s-triazole v-triazole Figure 8: deux formes structurales différentes des triazoles.

Selon la nomenclature universelle, la numérotation des atomes dans les

1,2,3-triazoles (υ-triazoles) doit être affectée de telle façon a ce que les azotes aient

les indices les plus faibles (figure 9).

Figure 9: structures des υ-triazoles.

Les s-triazoles quant à eux existent sous deux formes tautomères (figure 10).

La dénomination adoptée par les abstracts de chimie reste néanmoins celle de 1,2,4-

triazole, en prenant soin de préciser làtome dàzote porteur d`hydrogène.


16

NN

N

H

12

3

4

5NN

N

12

3

4

5

H

4H-1,2,4 -triazole 1H-1,2,4 -triazole Figure 10: formes tautomères des 1,2,4-triazoles.

De ce fait, la représentation la plus exacte de la structure des 1,2,4-triazoles ne

peut être réaliser que si lòn prend en considération un certain nombre de paramètres

structuraux dont leur caractère amphotère, la mobilité de l`hydrogène lié à làtome

dàzote, la grande stabilité induite par leur caractère aromatique ainsi que

lìmportance de leurs moments dipolaires.

Le phénomène de tautomérie caractérisant la structure des 1,2,4-triazoles

sàvère cruciale étant donné quìl détermine leurs propriétés les plus importantes aussi

bien que leur mode de réactivité. La proportion de chaque tautomère dépend dùn

certain nombre de paramètres dont la nature du milieu, celle du substituant, les

conditions expérimentales, ainsi que la capacité du substituant à établir des liaisons

hydrogènes. Il nèn demeure pas moins cependant que du fait de la tautomérie, la

chimie des triazoles est une chimie de mélange ou chacun des deux tautomère réagit

individuellement sur les mêmes réactifs.

Il est enfin a signaler que du fait de leurs moments dipolaires relativement

élevés (environ 3.17 D pour les 1,2,4-triazoles contre 1.77 D pour les 1,2,3-triazoles),

les 1,2,4-triazoles sont très solubles dans les solvants polaires (éthanol, méthanol et

DMF) et faiblement solubles dans les milieux apolaires. Cette faible solubilité dans

les solvants apolaires peut toutefois être améliorée moyennant un choix adéquat du

substituant par làtome dàzote.

I.3.1. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles

Il existe de nombreuse méthodes de synthèse permettant lòbtention des 4-

amino-1,2,4-triazoles [76-96], la plupart se fait en plusieurs étapes. La méthode la

plus simples peut être réalisée à partir de nitriles. Différents modes opératoires ont été

élaborés à partir de ces composés [81-84, 95-97]. De nombreux 3,5-diaryl-4-amino-


17

1,2,4-triazoles peuvent être obtenus en faisant réagir un nitrile avec l`hydrazine, sans

[82, 84, 76, 78] ou avec ajout de compose soufré [81, 83, 96, 97]. Certaines réactions

de synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles présentent une première étape au cours de

laquelle il se forme une dihydrotétrazine [82, 97]. Cette dernière se réarrange en

triazole soit en milieu acide [82] soit à haute température [97].

Récemment une novelle voie de synthèse des 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-

triazoles en une seule étape a été mise au point, en sìnspirant de la méthode de

Geldart et Lions [83], à làide de réactifs facilement accessibles et qui permet

dòbtenir des produits de grande pureté avec des rendements supérieurs à ceux

reportés dan la littérature.

La condensation dùn mélange de dérivés de l`hydrazine (dichlorohydrate ou

sulfate) et d`hydrate d`hydrazine avec un nitrile aromatique 58, effectuée par

chauffage à 130 ºC dans un solvant polaire de haut point d`ébullition tel que

l`éthylène ou le diéthylèneglycol pendant un temps de réaction variable (2-5 heures)

en fonction du nitrile utilisé, fourni làminotriazole correspondant 61 [98] (schéma

21).

Ar C NOHCH2CH2OH

Ar

N N

Ar

NN

NH2NH2. H2O

N N

NArAr

NH2

Ar

N N

Ar

NN

H H58

59

6160

Oxydation

NH2NH2. 2HCl

Schéma 21: Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles

Koshima et coll. ont publié, en 2002, la synthèse des 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-

triazoles à partir des aldéhydes sous irradiation micro-ondes (four domestique). Le


18

principe de cette méthode consiste à combiner deux réactions successives sans

séparation dìntermédiaire (schéma 22). La première est la transformation de

làldéhyde en nitrile, la seconde présente la transformation du nitrile ainsi formé en 4-

amino-triazole [99].

Ar CHO

MONH2OH.HCl

Ar C NNH2NH2.2HCl

MO

N OCH3

HOCH2CH2OH

NN

N N

Ar Ar

HH

Ar Ar

NH2

N N

N

5958 61 Schéma 22: synthèse des aminotriazoles à partir des nitriles sous irradiation par

micro-ondes

I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol

Des travaux très intéressants concernant l’utilisation des acides

thiosemicarbazides dans la synthèse des 1,2,4-triazole-3-thiols ont été signalés dans la

littérature depuis longtemps (1912) [100], ce type de réaction reste toujours

d’actualité vue le nombre dàrticles récemment publiés dans ce contexte [101-103].

La majorité des acides thiosemicarbazides substitués ou non substituées ont été

obtenus par le traitement des acides hydrazides avec les isothiocyanates alkyliques/

aryliques, lìsothiocyanate de potassium (KSCN) ou lìsothiocyanate d'ammonium

(NH4SCN).

La cyclisation intramoléculaire déshydratante des acides thiosemicarbazides a

été rapportée comme une excellente stratégie pour la synthèse des 3-mercapto-1,2,4-

triazoles avec un bon rendement.

En effet, les dérivés du 2-benzyl-1,2,4-triazole-3-thiol 65 substitués à la

position 5 ont été obtenus par cyclisation de l'acide thiosemicarbazide 64

correspondant en présence de la bicarbonate de sodium. Les acides thiosemicarbazide

64 ont ainsi été synthétisés par réduction de l`hydrazone 62 en présence du

triéthylsilane dans l'acide trifluoroacétique suivie d'un traitement par le thiocyanate

d'ammonium dans l'éthanol chaud [104, 105] (schéma 23)..


19

R1CONHNHCH2Ph

62 63 64

OH2N

NNR1

S

CH2PhH

65

NN

N SHR1

CH2Ph

a) Et3SiH, TFA, 0 oC; b) EtOH/HCl, NH4SCN, 18 h, 75 oC; c) 1M NaHCO3, 16 h, 100 oC

R1CONHNH=CHPh a b c

Schéma 23: Synthése des 1,2,4-triazoles-3-thiol 65

Par ailleurs, le traitement de l`acide (2-fluorophenoxy)phényl hydrazide 66

avec le thiocyanate de potassium a donné l'acide thiosemicarbazide correspondant qui

subit une cyclisation intramoléculaire deshydratante catalysé par l`hydroxyde de

sodium pour donner le 5-[2-(2-fluorophénoxy)phényl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-

3-thione 67 [106] (schéma 24).

CONHNH2

OF

NN

N S

H

H

OF

a) KSCN, HCl, H2O

b) aq NaOH, 4 h

66 67 Schéma 24: Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thione 67 à partir des acides

hydrazides

Une nouvelle stratégie de synthèse des C-nucleosides-1,2,4-triazole-3-thione a

été décrite. Ainsi, la réaction du β -D-ribofuranosyl 68 avec le thiosemicarbazide a

donnée l'intermédiaire 69 qui est cyclisé au 3-(β-D-ribofuranosyl)-1,2.4-triazole-5H-

thione (70) [107] (schéma 25).

C

HO OH

OHO

NH

OCH3NH2NHCSNH2

C

HO OH

OHO

NH

NHNHCSNH2N

NHHN

S

HO OH

OHO

68 69 70


20

Schéma 25: synthése du 3-(β-D-ribofuranosyl)-1,2.4-triazole-5H-thione 70

I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols

Différentes méthodes ont été rapportées pour la synthèse des

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols; la plus commune implique l'hydrazinolysis des

dithiocarbohydrazides.

En effet, la réaction de l'acide morpholino/piperidino(alkyl) hydrazide 71 sur le

carbone disulfure (CS2) dans une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium

forme le dithiocarbohydrazide correspondant dont le traitement avec l`hydrazine

hydratée conduit au 5-morpholino/piperidino(alkyl)-4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-

triazole 72. L'utilisation de l'acide hydrazide α-méthylé comme réactif de départ

conduit selon le même mécanisme au dérivé α -méthylique 27 final [108] (schéma

26).

X

N

(CH2)n CONHNH2

i. CS2, KOH, C2H5OH

ii. NH2NH2.H2O

X

N

(CH2)n

n = 1, 2

X = CH2, O

NN

N SH

NH2

NN

N SH

NH2X

NMe

Schéma26

71 72 73

Schéma 26: synthése des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 72 et 73

La synthèse des 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols a été également signalée dans la

littérature par la fusion des acides carboxylique solides avec le thiocarbohydrazide. A

titre d`exemple, une série du bis[4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazol-5-yl]alcanes (75) a

été obtenue par fusion des acides maloniques, succiniques ou adipiques 74 avec le

thiocarbohydrazide pendant 15-20 minutes [109]. Le bis[4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazol-5-yl-méthoxy]-1,4-benzène (76) a été également préparé selon le même

protocole [110] (schéma 27).


21

HOOC (CH2)n COOH + NH2NHCSNHNH2Fusion

15-20 min

n = 1, 2, 4

O

R2

R1

O

NN

N SH

NH2

NN

NHS

NH2

NN

N SH

NH2

NN

N(CH2)nHS

NH2

7574

76

R1, R2 = H, ClSchéma 27: synthése des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 75 et 76 par

fusion des acides correspondants

Par ailleurs, des triazoles substitués par des glycosides ont été élaborés par El

Ashry et coll. Ainsi, la réaction du D-glucono- (77) ou D-galactono- (78), 1,5-

lactones et D-glycéro-D-guloheptonic-1,4-lactone (79) avec le thiocarbohydrazide

(80) dans de la pyridine produit respectivement le seco C-nucleosides-4-amino-3-(D-

gluco)- (81), le D-galacto- (82) (pentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazoles et

le 4-amino-3-(D-glycero-D-gulo-hexitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole (83) [111]

(schéma 28).


22

O

R2

R1

HOOH

OH

O

NH2NHCSNHNH2

80

80

NH2NHCSNHNH2

O

OH OH

O

OH

OH

CH2OH

79

OH

HO

R1R2

OH

CH2OH

NN

NH2N

HS

OH

OH

HO

OH

NN

NH2N

HS

OH

CH2OH

83

+Pyridine

77 R1 = OH, R2 = H78 R1 = H, R2 = OH 81R1 = OH, R2 = H

82 R1 = H, R2 = OH

Pyridine+

Schéma 28: Synthése des noyaux triazoliques porteurs de substituant

glycosidiques

Parmi les nombreuse méthodes de synthèse permettant l`obtention des

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols, une méthode peu commode a été

élaboré à partir des 1,3,4-oxadiazoles. En effet, le traitement de 5-[(2-

benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-3H-1,3,4-oxadiazole-2-thiol

(84) avec l`hydrate d`hydrazine fournit le 4-amino-5-[(2-

benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol

(85) (schéma 29) [112].


23

X

N

SCH2

NN

O S

H

X

N

SCH2

NN

N S

H

NH2

X

N

SCH2

NN

N SH

NH2

84

85

NH2NH2.H2O, MeOH

X = S, N, O

Schéma 29: synthése des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 85 à partir des

1,3,4-oxadiazoles comme produits de départ

CHAPITRE II

PARTIE EXPERIMENTALE

Chapitre II Partie expérimentale

25

II. PARTIE EXPERIMENTALE

II.1 Techniques et appareillage utilisés

Température de fusion : les points de fusion ont été déterminés sur un appareil de type

Electrothermal 9100.

Chromatographie : les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur

des plaques de silice Merck 60F254. Après élution, les produits sont révélés par Ultraviolet

(λ = 254 nm) ou par l’iode.

Spectroscopie éléctronique : les spectres UV-Visible ont été enregistrés sur un

spectrophotomètre de type Perkin-Elmer, UV-évaluation 100, en utilisant des cuves en

quartz de 1cm d’épaisseur.

Spectroscopie infrarouge : les spectres infrarouge ont été enregistrés sous forme de

pastilles de KBr dans un spectrophotomètre à transformée de Fourier, de type JASCO-4200

entre 4000 et 400 cm-1.

Résonance magnétique nucléaire : les spectres RMN-1H ont été enregistrés sur des

spectromètres de type Jeol 500 MHz et Brucker 300 MHz. Les mesures ont été effectuées

sur des échantillons dissous dans le DMSO ou le chloroforme deutérié contenant le

tétraméthylsilane comme référence. Les déplacements chimiques (δ) sont donnés en ppm.

II.2 Réactifs et solvants utilisés:

L’ensemble des solvants et réactifs utilisés ont été fournis par Aldrich ou Fluca

(pureté 98%) et utilisés sous leur forme commerciale.

II.3 Modes opératoires et identifications spectroscopiques

II.3.1 Synthèse du chlorure de (2,4-dichlorophénoxy)acétyl (2)

Dans un ballon monocol de 100 ml surmonté d’un réfrigérant, une solution de

l`acide 2,4-dichlorophénoxyacétique 1 (1 mmol) et de chlorure de thionyle (8 ml) est portée

à reflux pendant 8 heures. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un

solide blanc, qui est séché et recristallisé dans de l`éthanol.

Le produit 2 est obtenu sous forme de cristaux blancs.


26

OCH2COClCl

Cl

2

OCH2COOCH3

Cl

Cl

3

MM : C8H5O2Cl3 = 239 g/mole.

Point de fusion : 120-122 °C.

Rendement : 95 %

CCM: Rf = 0.321 (Ėther de pétrole -Acétate d’éthyle : 3/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1504 (C=C), 1671 (C=O)1736 (C=O) et 3019 (C-H ar).

II.3.2 Synthèse du méthyl (2,4-dichlorophénoxy)acétate (3)

Dans un ballon monocol de 100 ml surmonté d’un réfrigérant, une solution de

l`acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (1) (10 mmol) dans du méthanol (30 ml) en présence

de quelques gouttes d’acide sulfurique est portée à reflux pendant 10 heures. L’eau (50 ml)

est ajoutée à la solution qui sera ensuite extraite par le tétrachlorure de carbone (CCl4) (2 x

20ml). La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium.

L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à l'eau,

séché et recristallisé dans du méthanol.


MM : C10H9O2Cl2 = 249 g/mole.

Point de fusion : 111°C.

Rendement : 73 %

CCM: Rf = 0.750 ( Hexane - Acétate d’éthyle : 3 /1).

IR (KBr ,ν cm-1) :1225 (C-O), 1584 (C=C), 1730 (C=O), 2922 (C-H al) et 3068 (C-H ar).

II.3.3 Synthèse de l`acide (2,4-dichlorophénoxy)acétique hydrazide (4)

Méthode A


27

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

4

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du chlorure d’acide 2 (5

mmol), d’hydrate d’hydrazine (10 mmol) et d’éthanol (20 ml) est portée à reflux pendant 5

heures. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est

lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du méthanol.

Méthode B

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`ester 3 (5 mmol),

d’hydrate d’hydrazine (10 mmol) et d’éthanol (20 ml) est portée à reflux pendant 7 heures.

L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à l'eau,

séché et recristallisé dans du méthanol.


MM : C8H8N2O2Cl2 = 235 g/mol.

Point de fusion: 149-151 °C.

Rendement : 85 % (méthode a), 78 % (méthode b).

CCM: Rf = 0.13 (Ėther de pétrole-Acétate d’éthyle : 4/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1590 (C=C), 1669 (C=O), 2922 (C-H al), 3098 (C-H ar) et 3220-3317

(NH, NH2).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.35 (s, 2H, OCH2), 4.50 (s, 2H, NH2), 7.10-7.50

(m, 3H, C-H phénylique), 9.40 (s, 1H, CONH).

II.3.4 Synthèse du (2.4-dichlorophénoxy)acyl thiosemicarbazide (5)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du cholorure d’acide 2

(10 mmol), thiosemicarbazide (10 mmol) et de chloroforme (50 ml) est portée à reflux

pendant 4 heures. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc,

qui est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du méthanol. Le produit 5 est obtenu sous

forme de poudre blanche.


28

OCH2CONHNHCSNH2

Cl

Cl

5

OCH2

ClCl

N

N

N

SH

H

6

MM : C9H9N3O2SCl2 = 289 g/mol.

Point de fusion: 136 °C.

Rendement : 70 %

CCM: Rf = 0.676 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1)

IR (KBr ,ν cm-1) : 1246 (C=S), 1602 (C=C), 1693 (C=O), 2970 (C-H al), 3040 (C-H ar) et

3177-3372 (NH, NH2).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.68 (s, 2H, OCH2), 6.86-7.53 (m, 3H, C-H

phénylique), 8.59 (s, 2H, CSNH2), 9.24 (s, 1H, CSNH), 10.04 (s, 1H, CONH).

II.3.5 Synthèse du 5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (6)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 5 (5

mmol), d’hydroxide de sodium (10 mmol) et d’eau (100 ml) est portée à reflux pendant 6 à

8 heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec HCl pour donner un solide

jaune qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans de l’éthanol.

Le produit 6 est obtenu sous forme de poudre jaune.

MM : C9H7N3OSCl2 = 247.97 g/mole.

Point de fusion : 270 ºC.

Rendement : 65 %

CCM: Rf = 0.641 (Hexane – Acétate d’éthyle : 3 /1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1276 (C=S), 1496 (C=C), 1639 (C=N), 2729 (SH), 3021 (C-H ar) et 3316

(NH).

II.3.6 Synthèse du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-1,3,4-thiadiazole (7)


29

OCH2

ClCl

N

S

N

NH2

7

OCH2CONHNHCSNHPh

Cl

Cl

8

Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution du composé 5 (10 mmol) dans

l’acide sulfurique (20 ml) est agitée à zéro degré pendant 4 heures. Le mélange réactionnel

est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis recristallisé dans du

méthanol.

Le composé 7 est obtenu sous forme de cristaux jaunes.

MM : C9H7N3OSCl2 = 247.97 g/mole.

Point de fusion : 156 °C.

Rendement : 70 %


IR (KBr ,ν cm-1) :1582 (C=C), 1660 (C=N), 2977 (C-H al), 3090 (C-H ar) et 3200-3433

(NH2).

II.3.7 Synthèse des acides arylthiosemicarbazides 8-10

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide hydrazide

4 (5 mmol), l`aryl isothiocynate approprié (10 mmol) et d’éthanol (50 ml) est porté à reflux

pendant 10 heures. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide, qui

est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans de l’acétone.

1-[(2,4-dichlorophénoxy)acyl]-4-phényl thiosemicarbazide (8)

Le produit 8 est obtenu sous forme de cristaux blanches.

MM : C15N13 N3O2SCl2= 369,01 g/mole.


Rendement : 82 %

CCM: Rf = 0.34 (Ėther de pétrole – Acétate d’éthyle : 4 /1).


3119-3214 (N-H).


30

OCH2CONHNHCSNH

Cl

Cl

H3CO

9

OCH2CONHNHCSNH

Cl

Cl

H3CH2C

10


phénylique), 9.81-10.41 (2d, 3H, CONH et 2 x CSNH).

1-[(2,4-dichlorophénoxy)acyl]-4-[(2-méthoxy)phényl] thiosemicarbazide (9)


MM : C16H15N3O3SCl2 = 399.02 g/mole.

Point de fusion : 176-178 ºC.

Rendement : 70 %

CCM: Rf = 0.20 (Éther de pétrole – Acétate d’éthyle : 3/1).


3117-3301 (N-H).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 3.8 (s, 3H, OCH3), 4.8 (s, 2H, OCH2), 6.8-7.6

(m, 7H, C-H phénylique), 9.1 (s, 1H, CSNH), 9.6 (s, 1H, CSNH), 10.3 (s, 1H, CONH).

1-[(2,4-dichlorophénoxy)acyl]- 4-[(2-éthyl)phényl]thiosemicarbazide (10)


MM : C17H17N3O2SCl2= 397.04g/mole.


Rendement : 80 %

CCM Rf = 0.60 (Éther de pétrole – Acétate d’éthyle : 3/1).

IR (KBr ,ν cm-1) :1235 (C=S), 1571 (C=C), 1650 (C=O), 2964 (C-H al), 3031 (C-H ar) et

3150 (N-H).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 1.1 (t, 3H, CH2CH3), 2.3-2.4 (q, 2H, CH3CH2),

4.9-5.1 (q, 2H, OCH2) 7.0-7.6 (m, 7H, C-H phénylique), 7.8 (s, 1H, CSNH), 8.0 (s, 1H,

CSNH), 8.9 (s, 1H, CONH).


31

OCH2

ClCl

N

N

N

Ph

S

11

H

OCH2

Cl

Cl

NN

NS

H3CO

12

H

OCH2

Cl

Cl

NN

NS

H3CH2C

H

13

II.3.8 Synthèse des 4-aryl-2H-1,2,4-triazole-3-thione 11-13

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide

thiosemicarbazide 8, 9 et/ou 10 (5 mmol), d’hydroxide de sodium (5 mmol) et d’eau (100

ml) est portée à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec

HCl pour donner un précipité qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans du méthanol.

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)]-4-phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)


MM : C15H11N3OSCl2 = 351 g/mole.

Point de fusion : 220 ºC (décomposition).

Rendement : 63 %

CCM: Rf = 0.40 (Ėther de pétrole – Acétate d’éthyle : 4/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1504 (C=C), 1623 (C=N), 3019 (C-H ar) et 3110-3300 (N-H).


phénylique), 14.20 (s, 1H, NH).

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)]-4-[(2-méthoxy)phényl]-2H-1,2,4-triazole-3-thione (12)

Le produit 12 est obtenu sous forme de poudre blanche.

MM : C16H13N3O2SCl2 = 381.01g/mole.


Rendement : 60 %


IR (KBr ,ν cm-1) : 1238 (C=S), 1588 (C=C), 1619 (C=N), 2899 (C-H al), 3082 (C-H ar) et

3240 (N-H).

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-4-[(2-éthyl)phényl]-2H-1,2,4-triazole-3-thione (13)



32

OCH2

ClCl

N

S

N

NHPh

14

MM : C16H13N3OSCl2 = 379.03 g/mole .


Rendement : 72%

CCM: Rf = 0.62 (Ether de pétrole – Acétate d’éthyle : 4/1).


3471 (N-H).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 1.10 (t, 3H, CH2CH3), 2.30-2.50 (q, 2H,

CH3CH2), 4.90-5.10 (q, 2H, OCH2), 7.10-7.50 (m, 7H, C-H phénylique), 14.20 (s, 1H,

NH).

II.3.9 Synthèse des 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazole 14-16

Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution de l`acide thiosemicarbazide 8, 9

et/ou 10 (5 mmol) dans l’acide sulfurique (20 ml) est agité à zéro degré pendant 4 heures.

Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis

recristallisé dans de l`éthanol.

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (14)

Le composé 14 est obtenu sous forme de poudre marron.

MM : C15H11N3OSCl2= 351 g/mole.


Rendement : 75 %

CCM: Rf = 0.37 (Ėther de pétrole – Acétate d’éthyle : 4/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1557 (C=C), 1637 (C=N), 3019 (C-H al), 3064 (C-H ar) et 3193-3266 (N-

H).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 5.48 (s, 1H, OCH2), 7.27 (s, 1H, NH) 7.31-7.57

(m, 8H, C-H phénylique).


33

OCH2

Cl

Cl

NN

SNH

H3CO

15

OCH2

Cl

Cl

NN

SNH

H3CH2C

16

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-2-[N-(2-méthoxyphényl)amino)]-1,3,4-thiadiazole (15)

Le composé 15 est obtenu sous forme de poudre jaune.

MM : C16H13N3O2SCl2= 381.01 g/mole.


Rendement : 62 %


IR (KBr ,ν cm-1) : 1509 (C=C), 1638 (C=N), 2910 (C-H al), 3030 (C-H ar) et 3432 (N-H).

5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)]-2-[N-(2-éthylphényl)amino)]-1,3,4-thiadiazole (16)

Le composé 16 est obtenu sous forme de cristaux blancs.



Rendement : 75 %

CCM: Rf = 0.70 (Hexane – Acétate d’éthyle : 4/1.

IR (KBr ,ν cm-1) : 1581 (C=C), 1632 (C=N), 2914 (C-H al), 3020 (C-H ar) et 3426 (N-H).

RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 1.20 (t, 3H, CH2CH3), 2.30-2.50 (q, 2H,

CH3CH2), 4.90-5.10 (q, 2H, OCH2) 7.10-7.50 (m, 7H, C-H phénylique), 10.60 (s, 1H,

NH).


34

OCH2

ClCl

N

N

N

NH2

S

18

H

II.3.10. Synthèse du dithiocarbazate 17

Une solution de sulfure de carbone (5 mmol) est graduellement additionnée avec

agitation à un mélange de l`acide (2,4-dichlorophénoxy)acétique hydrazide (4) (5 mmol),

d’hydroxide de potassium (5 mmol) et d’éthanol (30 ml) pendant 30 minutes à zéro degré.

Après 16 hr d’agitation à température ambiante, 100 ml d’ether diéthylique est ajouté au

mélange réactionnel pour donner un solide jaune qui est filtré puis séché.

Le produit 17 est obtenu sous forme de poudre jaune claire.

MM: C9H7N2O2S2Cl2 K = 289.5 g/mole.

Point de fusion : 287 °C

II.3.11. Synthèse du 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)]-2H-1,2,4-triazole- 3-thione (18) Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 18 (5

mmol), d’hydrate d’hydrazine (5 mmol) et d’eau (25 ml) est porté à reflux pendant 10

heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié avec HCl pour donner un

solide jaune qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans le méthanol.

Les produits et 18 est obtenus sous forme de cristaux jaunes.


Point fusion : 69-70 °C

Rendement : 85 %

CCM: Rf = 0.335(Hexane – Acétate d’éthyle : 2 /1).


3120-3250 (N-H, NH2).


35

20

S

Cl

COCl

21

S

Cl

COOCH3

II.3.1.2 Synthèse du 3-chloro-2-chlorocarbonyl benzo[b]thiophène (20)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide cinnamique 19

(23 mmol), de chlorure de thionyle (8 ml), de pyridine (1 ml) et de DMF (1.5 ml) est porté

à reflux pendant 1 heure. En fin de réaction, le mélange réactionnel est pris dans 100 ml

d`hexane puis chauufé et filtré. Après refroidissement, un solide cristallin jaune est obtenu.

MM : C9H4OSCl2 = 231 g/mole.

Point de fusion : 119 °C

Rendement : 70 %

CCM: Rf = 0.76 (Ether du pétrole – Acétate d’éthyle : 3/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1590 (C=C), 1765 (C=O) et 3085 (C-H ar).

I.3.13. Synthèse du 3-chloro-2-méthylcarbonyl benzo[b]thiophène (21)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, une solution de 3-chloro-2-

chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (20) (10 mmole) dans du méthanol (30 ml) est portée à

reflux pendant 3 heures. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide

blanc, qui est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du méthanol.


MM : C10H7O2SCl = 226.5 g/mole.


Rendement : 84 %

CCM Rf = 0.65 (Ether du pétrole – Acétate d’éthyle : 3/1).

IR (KBr ,ν cm-1) : 1720 (C= O), 1510-1590 (C=C) et 1230 (C-O).


36

SCONHNH2

Cl

22

SCONHNHCSNH2

Cl

23

II.3.14. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl hydrazine (22)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, une solution de 3-chloro-2-

méthylcarbonylbenzo[b]thiophène (21) (5 mmol), d’hydrate d’hydrazine (5 mmol) et

d’éthanol (30 ml) est portée à reflux pendant 4 heures. L`évaporation du solvant sous

pression réduite conduit à un solide jaune, qui est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans de

l`éthanol.

Le produit 21 est obtenu sous forme des cristaux jaunes.

MM : C9H7 N2OSCl = 226.5 g/mole.


Rendement : 87 %

CCM Rf = 0.70 ( Hexane – Acétate d’éthyle : 4 /1).

IR (KBr ,ν cm-1) :1528 (C=C), 1629(C= O), 3056 (C-H ar) et 3200 - 3304 (NH,NH2).

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 3.70-4.60 (s, 2H, NH2), 7.25-7.85 (m, 4H, benzothiophène), 8.39

(s, 1H, CONH).

II.3.15. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl thiosemicarbazide (23)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de 3-chloro-2-

chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (20) (10 mmole), thiosemicarbazide (10 mmole) et

d`acétone (50 ml) est portée à reflux pendant 3 heures. L`évaporation du solvant sous

pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du

méthanol. Le produit 23 est obtenu sous forme de poudre blanche.

MM : C10H8N3OS2Cl = 285.5 g/mole.


Rendement : 63 %

CCM Rf = 0.65 (Ether du pétrole – Acétate d’éthyle : 4/1).


37

NN

N

H

SS

Cl

24

H

IR (KBr ,ν cm-1) :1233 (C=S), 1535 (C=C), 1680 (C=O), 3048 (C-H ar) et 3350-3400 (NH,

NH2) .

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 7.56-7.59 (m, 4H, H-5 et H-6 benzothiophène), 8.11 (s, 2H,

CSNH2), 9.52 (s, 1H, CSNH), 10.28(s, 1H, CONH).

II.3.16. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3- thione (24)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide

thiosemicarbazide 23 (5 mmol), d’hydroxide de sodium (5 mmol) et d’eau (100 ml) est

portée à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec HCl

pour donner un précipité qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans de l`éthanol.


MM: C11H5N3OSCl = 271.5 g/mole.


Rendement : 74 %


IR (KBr ,ν cm-1) : 1246 (C=S), 1565 (C=C), 1615 (C=N), 3071 (C-H ar) et 3206 (N-H).

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 7.52-7.56 (m, 2H, H-5 et H-6 benzothiophène), 7.82-7.85

(m, 1H, H-4 benzothiophène), 8.67-8.10 (m, 1H, H-7 benzothiophène) 14.00 (s, 2H, 2 x

NH).


38

SCONHNHCSNHPh

Cl

26

NN

SS

Cl

25

NH2

II.3.17. Synthèse du 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (25)

Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution de l`acide thiosemicarbazide 23 (10

mmol) dans l’acide sulfurique (20 ml) est agitée à zéro degré pendant 4 heures. Le mélange

réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis recristallisé

dans de l`éthanol.

Le composé 25 est obtenu sous forme de cristaux jaunes.

MM : C11H5N3OSCl = 271.5 g/mole.


Rendement : 67 %


IR (KBr ,ν cm-1) :1565 (C=C), 1634 (C=N), 3017 (C-H ar) et 3310 (NH2).

RMN-1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 7.50-8.30 (m, 6H, H-4, H-5, H-6 et H-7 benzothiophène-

H, NH2).

II.3.18. Synthèse du 1-[(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl]-4-phényl

thiosemicarbazide (26)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide hydrazide 22

(5 mmol), phénylisothiocynate (5 mmol) et d’éthanol (50 ml) est portée à reflux pendant 10

hr. L`évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à

l'eau, séché et recristallisé dans l`éthanol.


MM: C16H12N3OS2Cl = 361.01g/mole.


Rendement : 85 %

CCM: Rf = 0.51 ( Hexane – Acétate d’éthyle : 1 /1).


39

NN

N

Ph

SHS

Cl

27

IR (KBr ,ν cm-1) :1239 (C=S), 1581 (C=C), 1628 (C=O), 3019 (C- H ar) et 3130-3200 (N-H).

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: δ = 7.15-7.60 (m, 8H, phényle H, 3 x NH), 7.63-7.70 (m,

2H, H-5 et H-6 benzothiophène) 7.90-8.20 (2d, 2H, H-4, H-7 benzothiophène).

II.3.19. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole-3-thiol (27) Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange de l`acide

phénylthiosemicarbazide 26 (5 mmol), d’hydroxide de sodium (5 mmol) et d’eau (100 ml)

est portée à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec

HCl pour donner un précipité qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans de l`éthanol.


MM : C16H10N3S2Cl = 343 g/mole.


Rendement : 86 %

CCM: Rf = 0.23 ( Hexane – Acétate d’éthyle : 4 /1).

IR (KBr ,ν cm-1): 1590 (C=C), 1618 (C=N), 2735 (S-H) et 3083 (C-H ar).

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 7.38-7.48 (m, 5H, phényle H), 7.56-7.59 (m, 2H, H-5 et H-

6 benzothiophène), 7.80-8.10 (2d, 2H, H-4 et H-7 benzothiophène), 14.52 (s, 1H, SH).


40

NN

SS

Cl

NHPh

28

SCO

Cl

NHNHCSSK

29

II.3.20. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-

thiadiazole (28)

Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution de l`acide

phénylthiosemicarbazide 27 (10 mmol) dans l’acide sulfurique (20 ml) est agitée à zéro

degré pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu

est filtré, séché puis recristallisé dans de l`éthanol.

Le composé 28 obtenu sous forme de cristaux jaunes.

MM : C15H9N3S2Cl = 329.99 g/mole.


Rendement : 80 %


IR (KBr ,ν cm-1) :1598 (C=C), 1610 (C=N), 3049 (C-H ar) et 3214 (N-H).

RMN-1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 7.10-7.42 (m, 7H, phényle H, H-5 et H-6 benzothiophène),

7.92-8.18 (2d, 2H, H-4 et H-7 benzothiophène), 11.00 (s, 1H, NH).

II.3.21. Synthèse du dithiocarbazate 29

Une solution de sulfure de carbone (5 mmol) est graduellement additionnée avec

agitation à un mélange de l`acide hydrazide 22 (5 mmol), d’hydroxide de potassium (5

mmol) et d’éthanol (30 ml) pendant 30 minutes à zéro degré. Après 16 hr d’agitation à

température ambiante, 100 ml d’ether diéthylique est ajouté au mélange réactionnel pour

donner un solide jaune qui est filtré puis séché.

Le produit 29 est obtenu sous forme de poudre orange.

MM : C10H6N2OS2ClK = 269.5 g/mol.


41

NN

N

NH2

SS

Cl

30

H

II.3.22. Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4-triazole-3- thione (30)

Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 29 (5

mmol), d’hydrate d’hydrazine (5 mmol) et d’eau (50 ml) est porté à reflux pendant 4

heuresr. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec HCl pour donner un solide

jaune qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans le méthanol.

Le produit 30 est obtenu sous forme de cristaux jaunes.

MM: C10H7N4S2Cl = 281.98 g/mol.

Point fusion: 198 °C.

Rendement : 90 %


IR (KBr ,ν cm-1) :1247 (C=S), 1549 (C=C), 1625 (C=N), 3064 (C-H ar) et 3135-3281 (N-H,

NH2).

RMN- 1H [δ(ppm), DMSO-d6]: 5.84 (s, 2H, NH2), 7.53-7.56 (m, 2H, H-5 et H-6

benzothiophène), 8.11-8.13 (m, 1H, H-4 et H-7 benzothiophène) 14.20 (s, 1H, NH).

CHAPITRE III

DISCUSSION DES RESULTAS ET

APPLICATONS BIOLOGIQUES.

Chapitre III Discussion des resultants et applications biologiques

43

III. DISCUSSION DES RESULTATS

Une attention particulière a été accordée dans la littérature aux hétérocycles azotés

en raison de leurs propriétés biologiques, pharmacologiques et thérapeutiques. En effet,

les triazoles ainsi que les thiadiazoles sont dotés de propriétés antifongiques [8,9], anti-

tumoraux [10-13], antibactériens [14,15], anti-tuberculoses [16], anti-inflammatoires [17,

18], etc…

A cet égards, nous nous sommes proposés la synthèse d`une nouvelle série de

1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles différement fonctionnalisés, originaux dans leurs

mises au points, dérivés de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique et l’acide cinamique,

par des synthèses multiétapes. Nous avons par ailleurs mis en évidence des propriétés

antimicrobiennes très remarquables inhérentes à certains de ces dérivés.

Nous évoquerons dans un premier temps la stratégie de synthèse détaillée des

deux produits pivots, à savoir le chlorure de (2,4-dichlorophénoxy)acétyl et le 3-chloro-

2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène ainsi que de leurs acides thiosemicarbazides et

acides hydrazies correspondants comme intermediaries, et discuterons de leurs

structures, à la lumière des résultats analytiques obtenus. Nous entamerons ensuite

l'élaboration des 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles selon la stratégie adoptée au cours

de la cyclization des intermédiares correspondants.

L'étude des vertus biologiques de ces systèmes hétérocycliques sera enfin

entreprise, dans le but de mettre en exergue leurs propriétés thérapeutiques éventuelles.

III.1. Synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques azotés á cinq chaînons á

partir de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique

III.1.1. Synthèse du chlorure de (2,4-dichlorophénoxy)acétyl (2)

Le 2,4-dichloro-1-chlorocarbonylphénoxyacétique (2), obtenu avec un rendement

de 95% a été préparé par oxydation de de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (1) en

présence du chlorure de thionyle, après 8 heures de reflux (schéma 1).


44

OCH2COOHCl

Cl

SOCl2

OCH2COClCl

Cl

1 2

Schéma 1: Synthèse du 2,4-dichloro-1-chlorocarbonyl phénoxyacétique (2)

Le schéma 2 rèflete le mécanisme détaillé de lòxydation conduisant à la

formation du composé 2.

OCH2COOH SOCl2

OCH2C

O

ClSO2

OCH2C

O

O S

O

Cl

OCH2C

O

O S

O

Cl

2

+ HCl

+

1

Schéma 2: mécanisme d’obtention détaillé du composé 2.

Le spectre IR du composé 2 reflète l’absence de la bande hydroxyle caracterisant

làcide 1. La fréquence relativement élevée de la fonction carbonyle apparaissant à 1736

cm-1 confirme lòxydation du composé 2 suscité (voir chapitre II).

III.1.2. Synthèse du méthyl (2,4-dichloro phénoxy)acétate (3)

Lèsterification de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (1) par le méthanol en

présence de quelques gouttes dàcide sulfurique, conduit à l’ester correspondant 3 avec

un rendement dènviron 73 % (schéma 3).


45

OCH2COOHCl

Cl

CH3OH

H2SO4

OCH2COOCH3

Cl

Cl

1 3

Schéma 3: Synthèse du méthyl(2,4-dichloro phénoxy)acétate (3)

Il est à noter que la formation de l`ester 3 à partir de l`acide 1, est régie par un

mécanisme d'addition-élimination sur le groupement carbonyle (schéma 4).

SCH2C

O

O

CH3

H

OCH2C

O

OH

OH

CH3

CH3OH

OCH2C

O

OCH3

OCH2C

O

OH

1

..

3

OCH2C

O

OH

OH

CH3

H2 SO

4


46

Schéma 4: mécanisme d’obtention détaillé de lèster 3

Après avoir été isolé, le produit final obtenu est purifié puis caractérisé par

spectroscopie IR.

Le spectre IR de l’ester 3 montre clairement la disparaition de la bande OH de

l’acide correspondant 1 et làparaition des bandes d’absorptions à environ 1730 et 1225

cm-1 caractérisent les groupements (C=O) et (C-O) de la fonction ester ce qui confirme le

succès de lèstérification (voir chapitre II).

En plus, les bandes au voisinage de 1584 et 3068 cm-1 correspondent aux liaisons

(C=C) et (C-H) du cycle benzénique.

III.1.3. Synthèse de làcide (2,4-dichlorophénoxy)acétiquehydrazide (4)

L’acide (2,4-dichlorophénoxy)acétiquehydrazide (4) a été synthétisé par deux

méthodes A et B ci-dessous, en l’occurrence à partir du chlorure de (2,4-

dichlorophénoxy)acétyl (2) et du méthyl(2,4-dichlorophénoxy)acétate (3)

respectivement.

Méthode A

Le 2,4-dichloro-1-chlorocarbonylphénoxyacétique (2) et l’hydrate d’hydrazine

sont mélangés en quantités équimolaires et portés à reflux pendant environ 5 heures. Le

brut réactionnel résultant, après recristallisation dans du méthanol conduit au composé

final 4 avec un rendement de 85 % (schéma 5).


47

OCH2COClCl

Cl

NH2NH2.H2O EtOH

2

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

4

+ (80%)

Schéma 5: Synthèse de l`acide (2,4-dichlorophénoxy)acétique hydrazide (4) à

partir du composé 2

Méthode B

La réaction du méthyl(2,4-dichlorophénoxy)acétate (3) sur l’hydrate d’hydrazine,

dans des conditions similaires à celles de la méthode (A), conduit au même produit final

4, avec un rendement de 68% (schéma 6).

OCH2COOCH3

Cl

Cl

NH2NH2.H2OEtOH

3

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

4

+ (80%)

Schéma 6: Synthèse de l`acide (2,4-dichlorophénoxy) acétique hydrazide (4)

à partir du composé 3

La formation de l’acide hydrazide 4 s'explique ici par attaque nucléophile de

l’hydrazine sur le carbonyle de la fonction ester selon le mécanisme décrit dans le

schéma 7.


48

OCH2

Cl

Cl

C

O

R

NH2NH2.H2O

2 R =Cl3 R =OCH3

OCH2

Cl

C

O

R

NH2

NH2

OCH2

Cl

Cl

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

- H+

H

C

O

N

NH2

H

4

..

Cl

Schéma 7: mécanisme d’obtention détaillé de l`acide d`hydrazide 4

La structure du composé 4 est déduite á partir de son spectre IR qui montre

l`apparition de nouvelles bandes d’absorptions caractéristiques à 3220-3317 cm-1

correspondantes aux groupements NH et NH2 (voir chapitre II). La bande d’absorption

observée à 1669 cm1 caractérise le groupement carbonyle et celles à 1590 et 3098 cm-1

correspondent aux liaisons C=C et C-H aromatiques.

Ces mêmes groupements ont été mis en évidence par RMN-1H, reflètant des

signaux à 4.50 et 9.40 ppm, caractéristiques des groupements NH2 et NH dans la partie

hydrazide (voir annexe, figure 1).

De plus, le spectre RMN du 1H présente un singulet d’intensité 2H à 4.35 ppm

correspondant à un groupement méthylène (OCH2) dans le composé 4.

III.1.4. Synthèse du (2,4-dichlorophénoxy)acylthiosemicarbazide (5)

La condensation du thiosemicarbazide sur le chlorure de (2,4-

dichlorophénoxy)acétyl dans du chloroforme à reflux pendant 6 heures, conduit à la


49

formation de làcide thiosemicarbazide correspondant 5 avec un rendement dènviron

70 % (schéma 8).

OCH2COClCl

Cl

NH2NHCSNH2Chloroforme

2

OCH2CONHNHCSNH2

Cl

Cl

5

+

Schéma 8: Synthèse du (2,4-dichlorophénoxy)acylthiosemicarbazide (5)

Il est à noter que la formation de làcide thiosemicarbazide 5 à partir du chlorure

dàcide 2, est régie par une d'addition-élimination sur le groupement carbonyle comme

il est illustré dans le schéma 9.

OCH2

Cl

Cl

C

O

Cl

NH2NHCSNH2

2

OCH2

Cl

Cl

C

O

R

NH2

NHCSNH2

OCH2

Cl

Cl

OCH2CONHNHCSNH2

Cl

Cl

- H+

H

C

O

N

NHCSNH2

H

5

..

Schéma 9: mécanisme d’obtention détaillé de làcide thiosemicarbazide 5.

Après avoir été isolé, le produit final obtenu est purifié et caractérisé par

spectroscopie IR et par RMN du 1H.


50

Le spectre IR reflète la présence dùne bande de vibration large autour de 3177-

3372 cm-1, attribuée aux groupements amines (N-H, NH2) ainsi que le déplacement de

de làbsorption caractérisant le groupement carbonyle vers les basses fréquences (1693

cm-1) (voir chapitre II).

Dàutres part, la RMN du proton du même composé présente des signaux relatifs

à cinq catégories de protons (voir annexe, figure 2).

-Un singulet à 4.68 ppm attribué aux hydrogènes du groupement OCH2,

-Un multiplet entre 6.86 et 7.53 ppm relatif au trois hydrogènes phényliques,

-Un singulet à 8.59 ppm relatif au groupement CSNH2,

-Un singulet à 9.24 ppm relatif au groupement CSNH,

-Un singulet à 10.04 ppm relatif au groupement CONH.

III.1.5. Synthèse du 5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (6)

Le 5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (6), obtenu avec

un rendement de 65 % a été préparé par cyclisation intramoléculaire déshydratante de

l’acide thiosemicarbazide 5, en présence de l`hydroxyde de sodium (NaOH), après 8

heures de reflux (schéma 10).

Schéma 10: Synthèse du 5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-

3-thiol (6)

OCH2CONHNHCSNH2

Cl

Cl

NaOHOCH2

ClCl

N

N

N

SH

H

5 6


51

La formation du triazole 6 est donc régie par un mécanisme d'addition-

élimination sur le groupement carbonyle, suivie d’une cyclisation intramoléculaire

conduisant au cycle triazolique final (schéma 11).

5

6

Cl

Cl

N N

O

O

H H

S

NH

H OH Cl

Cl

N N

O

O

H H

S

N

H Cl

Cl

N N

O

HO

H H

SN

H

Cl

Cl

N N

O

H

SN

H

-H2O

Cl

Cl

N N

O

SHN

H

Schéma 11: mécanisme d’obtention détaillé du triazole 6

Les données de la spectroscopie infrarouge confirment en effet la formation du

triazole 6. Parmi les bandes les plus importantes caractérisant notre triazole, nous

relevons celles correspondantes aux groupements thiol (S-H), amine (NH) et imine

(C=N) (voir chapitre II).

En effet, la bande au voisinage de 3316 cm-1 correspondent au groupement NH.

La vibration de valence des liaisons (C=N) dans le noyau triazole est caractérisée par une

bande forte au voisinage de 1639 cm-1. La bande d’absorption observée à 2729 cm-1


52

H2S04

OCH2

ClCl

N

S

N

NH2

7

OCH2CONHNHCSNH2

Cl

Cl

5

caractérisant le groupement thiol (S-H), indiquant par la même, la présence du triazole

dans sa forme thiol. Ces données spectrales confirment l’élaboration du cycle triazolique

dans le produit 6.

III.1.6. Synthèse du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-1,3,4-

thiadiazole (7)

Le traitement du (2,4-dichlorophénoxy)acylthiosemicarbazide (5) en présence de

l’acide sulfurique, a permis l`obtention du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-

1,3,4-thiadiazole (7) avec un rendement d`environ 70% (schéma 12).

Schéma 12: Synthèse du 2-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-1,3,4-thiadiazole (7)

La formation du thiadiazole 7 est régie par un mécanisme d'addition-élimination

sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au

cycle thiadiazolique (schéma 13).


53

NN

S NH2

H

HO

N

CNH2

C

N

S

H

O

H

Cl

Cl

OCH2

Cl

Cl

OCH2

H

NN

S NH2

N

CNH2

C

N

S

H

O

H

NN

S NH2

H

H2O

Cl

Cl

Cl

Cl

OCH2

Cl

Cl

OCH2

7

5

Schéma 13:mécanisme d’obtention détaillé du thiadiazole 7

Le spectre IR du thiadiazole 7 reflète la présence des bandes caractéristiques des

groupements C=N et NH2 à environ 1660 et 3200-3433 cm-1, respectivement (voir

chapitre II).

Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les régions 1582 et

3090 cm-1 sont attribuées aux groupements C=C et C-H du cycle benzénique.


54

III.1.7. Synthèse des acides arylthiosemicarbazides (8-10)

La condensation de l’acide hydrazide 4 sur le phénylisothiocyanate, le 2-

méthoxyphénylisothiocyanate et/ou le 2-éthylphénylisothiocyanate dans de l`éthanol à

reflux pendant 10 heures, conduit aux acides arylthiosemicarbazides substitués

correspondants 8-10 avec des rendements d`environ 82- 94% (schéma 14).

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

ArNCSEtOH

8 Ar = C6H5,

OCH2CONHNHCSNHArCl

Cl

4

+

10 Ar = 2-EtC6H4

9 Ar = 2-MeOC6H4,

Schéma 14: Synthèse des acides arylthiosemicarbazides (8-10)

Il est à noter que la formation des composés (8-10) est régie par un mécanisme

d'addition-élimination sur l`arylisothiocyanate approprié (schéma 15).


55

OCH2CHOHNHNH2

Cl

Cl

N C SAr

Ar = C6H5, 2-MeOC6H4, 2-EtC6H4

OCH3

Cl

Cl

8 Ar = C6H5,

OCH2CONHN-C

S

NHArCl

Cl

CONHNH-C

S

N Ar

H

4

10 Ar = 2-EtC6H4

9 Ar = 2-MeOC6H4,

..

Schéma 15:mécanisme d’obtention détaillé des acides arylthiosemicarbazides 8-10

Outre le point de fusion et la CCM, les acides arylthiosemicarbazides 8-10 ont

aussi été caractérisés par spectroscopie IR et par RMN du proton.

Les données de la spectroscopie infrarouge confirment en effet la réalisation de la

réaction de condensation (voir chapitre II). Parmi les bandes les plus importantes

caractérisant ces acides, nous relevons celles correspondants aux groupements

thiocarbonyle (C=S), carbonyle (C=O) et amine (N-H).

En effet, les bandes d’absorption observées à 1235-1291 cm-1 caractérisent les

groupements thione (C=S), et les bandes apparaissants au voisinage de 1645-1673 cm-1

correspondent aux groupements carbonyles. Les vibrations de valence des liaisons (N-H)

sont caractérisées quand à eux par les bandes au voisinage de 3117-3150 cm-1.

Les structures des arylthiosemicarbazides 8-10 ont enfin été confirmées par la

RMN du proton.


56

En effet, le spectre RMN-1H du composé 8 (voir annexe, figures 3-5).

présente le signaux suivants:

- Un singulet à 5.49 ppm, intensité 2H caractéristique d’un groupement

méthylène.

- Un massif à 6.89-7.54, intensité 3H caractéristique des protons phényliques.

- Deux doublet à 9.81-10.41ppm, intensité 3H caractéristique des amides et

thioamides (CONH et 2 x CSNH).

Pratiquement les mêmes signaux existent dans les spectres des deux autres acides

thiosemicarbazides 9-10 (voir annexe, figures 3-5).

Toutefois, on remarque dans le spectre du composé 9 làpparition dùn autre

singulet à 3.8 ppm dìntensité 3H caractéristique dùn groupement méthyl (CH3).

Par ailleurs, la présence dùn triplet à 1.1 ppm dìntensité 3H caractéristique dùn

groupement méthyl (CH2CH3) et un quadruplet à 2.3-2.4 ppm dìntensité 2H

caractéristique dùn groupement méthyl (CH3CH2).

III.1.8. Synthèse des 4-aryl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11-13)

Le traitement thermique des acides arylthiosemicarbazides 8-10 en présence

d’hydroxyde de sodium, après 6 heures de reflux conduit par cyclisation intramoléculaire

déshydratante au triazoles correspondants 11-13 avec des rendements d’environ 60-72%

(schéma 16).

Cl

Cl

OCH2CONHNHCSNHPh

NaOH

8 Ar = C6H5, 11 Ar = C6H5,

OCH2

ClCl

N

N

N

S

Ar

10 Ar = 2-EtC6H4

9 Ar = 2-MeOC6H4,13 Ar = 2-EtC6H4

12 Ar = 2-MeOC6H4,

H

Schéma 16: Synthèse des 4-aryl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11-13)


57

Le succè de la réaction de formation des triazoles suscités a été confirmé par

spectroscopie IR (voir chapitre II).

En effet, la présence des bandes caractéristiques des groupements C=C, C=N et

NH, au voisinage de 1504-1588, 1610-1623 et 3240-3471, respectivement confirme la

formation dùn noyau triazolique dans les composés 11-13.

Ces résultats confirment la présence de ces composés dans leurs forme thione.

L’étude des spectres RMN-1H confirment à leurs tours l’obtention de ces

triazoles dans leurs formes thione (partie annexe, figures 6-7). A titre dèxemple, le

spectre RMN-1H du composé 13 présente en effet :

-Un triplet à 1.0 ppm, intensité 3H, caractéristique d’un groupement méthyle.

-Un quadruplet à 2.30-2.50 ppm, intensité 2H, caractéristique du groupement

méthylène CH3CH2.

-Un quadruplet à 4.90-5.10 ppm, intensité 2H, caractéristique du groupement

OCH2.

-Un singulet à 14.20 ppm, intensité 1H, caractéristique du groupement NH et

confirmant la présence de ce composé dans la forme thione.

III.1.9.Synthèse des 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazole (14-16)

Les 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazoles 14-16 sont obtenus avec de bon

rendements (62-75%). Ces derniers ont été synthétisés par la cyclisation des acides

arylthiosemicarbazides 8-10 en présence de làcide sulfurique (schéma 17).


58

OCH2CONHNHCSNHArCl

Cl

H2SO4OCH2

ClCl

N

S

N

NHAr

11-13 14 Ar = C6H5,

16 Ar = 2-EtC6H4

15 Ar = 2-MeOC6H4,

Schéma 17: Synthèse des 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazole (14-16)

La formation des thiadiazoles 14-16 est régie par un mécanisme d'addition-

élimination sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire

conduisant au cycle thiadiazolique (schéma 18).

H

Cl

Cl

N N

O

O

H H

S NHAr

Cl

Cl

N N

O

HO

H H

S NHAr

Cl

Cl

N N

O

H

S NHAr

HO

-H2O

14 Ar = C6H5,

Cl

Cl

N N

ONHArS

11-13

16 Ar = 2-EtC6H4

15 Ar = 2-MeOC6H4,

Schéma 18:mécanisme d’obtention détaillé des 2-(N-arylamino)-1,3,4-thiadiazole (14-16)

Outre le point de fusion et la CCM, les thiadiazoles 14-16 ont aussi été

caractérisés par spectroscopie IR et par RMN-1H.

Les données de la spectroscopie infrarouge confirment en effet la réalisation de la

réaction de condensation (voir chapitre II). Parmi les bandes les plus dynes d`êtres

révélées caractérisant nos composés thiadiazoliques, nous citerons les bandes


59

caractéristiques des groupements C=N et NH du noyau thiadiazolique, au voisinage de

1632-1638 et 3193-3432cm-1, respectivement (voir chapitre II).

Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les régions 1509-1581

et 3019-3030 cm-1 sont attribuées aux groupements C=C et C-H du cycle benzénique,

respectivement.

L’étude des spectres RMN-1H confirme à son tour l’obtention des 1,3,4-

thiadiazole 14-16 (partie annexe, figure8-9).

Le spectre RMN du composé 14 présente en effet :

-Un singulet à 5.48 ppm, intensité 1H, caractéristique d’un groupement méthylène (OCH2).

-Un singulet à 7.27 ppm, intensité 1H, caractéristique dùn groupement amine (NH).

-Un massif à 7.31-7.57 ppm, intensité 8H, caractéristique des protons phényliques.

Dàutres part la strcuture du composé 16 a été aussi confirné par son spectre RMN

(partie annexe, figure8-9).par làpparition dùn triplet à 1.20 ppm dìntentsité 3H

caractéristique au groupement méthyl (CH2CH3) ainsi quùn quadruplet à 2.30-2.50

ppm dìntentsité 2H caractéristique au groupement méthylène (CH3CH2)

La synergie de l’ensemble de ces données spectrales plaide enfin en faveur de la

synthèse des thiadiazoles 14-16.

III.1.10. Synthèse du dithiocarbazate 17

Le potassium 1-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]carbonyldithiocarbazate (17) a été

synthétisé par condensation de làcide hydrazide 4 sur le carbone disulfure, à zéro degré

dans de l’éthanol en présence d`hydroxyde de potassium (KOH) (schéma 19).

OCH2CONHNH2

Cl

Cl

CS2EtOH

OCH2

Cl

Cl

CONHNHCSS K

+

174 Schéma 19: Synthèse du dithiocarbazate 17


60

OCH2CONHNHCS-K+

ClCl

NH2NH2.H2OOCH2

ClCl

N

N

N

NH2

SH

1817

La formation de dithiocarbazate 17 s'explique par làttaque nucléophile du

groupement amine de làcide hydrazide 4 sur le carbone disulfure (schéma 20).

OCH2CONHNHCl

Cl

H

OHK

OCH2CONHNHCl

Cl

SC

S

OCH2CONHNHCSCl

Cl

S

K

4 17 Schéma 20: mécanisme d’obtention détaillé du dithiocarbazate 17

III.1.11. Synthèse du 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl]-2H-1,2,4-

triazole-3-thione (18)

Le 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)

obtenu avec un bon rendement (85 %), a été synthétisé par cyclisation du dithiocarbazate

17, à reflux dans lèau en présence de l`hydrate d`hydrazine (schéma 21).

(80%)

Schéma 21: Synthèse du 4-amino-5-[(2,4-dichlorophénoxy)méthyl)-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)

La formation de l’aminotriazole 19 est régie par un mécanisme d'addition-

élimination sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire

(schéma 22).


61

N

C C

NH

H

S

HO

NH

NH2

S

KN

C

C

NH

H

S

O

S

Cl

ClOCH2

NH2NH2.H2O

Cl

ClOCH2

K

-H2O

N

CN

C

N

NH2

SH

S

HN

C C

NH

SNH

NH2

S

KK

Cl

ClOCH2

Cl

ClOCH2

H -H2S

N

CN

C

N

NH2

S

H

N

CN

C

N

NH2

SH

Cl

ClOCH2

Cl

ClOCH2

18

17

Schéma 22: mécanisme d’obtention détaillé de l`aminotriazole 18

Le spectre IR du triazole 18 est caractérisé par la présence des bandes

d’absorptions à environ 3120-3250 cm-1, attribuées aux groupements N-H et NH2 . La

bande d’absorption observée à 1623 cm-1 caractérise le groupement imine indiquant la

formation probable du noyau triazolique. Par ailleurs, la présence de la bande

d’absorption caractérisant le groupement thione au voisinage de 1249 cm-1 indique la

présence du composé final dans la forme thione (voir chapitre II).


62

III.2. Synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques azotés á cinq chaînons á

partir du benzo[b]thiophène

III.2.1. Synthèse du 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène

Parmi les méthodes de synthèse du benzo[b]thiophène décrites dans la littérature,

les méthodes suivantes figurent parmi les plus récentes et les plus utilisées:

1. Cyclisation du chlorosulfonyle benzène en présence de làcide sulfurique

[113].

2. Cyclisation du mercapto benzène en présence du di-phosphore pentaoxyde

dans làcide ortho-phosphorique [114].

3. Condensation du thiophene-2-carboxaldéhyde avec le succinate de méthyl

dans lànhydride acétique [115].

4. Cyclisation par le chlorure de thionyle de làcide cinnamique ou làcide aryl

propionique [116, 117].

Nous avons jeté notre dévolu sur cette dernière méthode de synthèse étant donné

quèlle est la seule permettant de conduire au benzo[b]thiophène comportant une

fonction chlorure dàcide.

Lòxydation de làcide cinnamique (19) par le chlorure de thionyle conduit au 3-

chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (20) avec un rendement de 84%, par

chauffage à reflux, dans de la pyridine pendant une heure (schéma 23).

COH

O

SOCl2, Pyridine

19 20

S

Cl

COCl

Schéma 23: synthèse du 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (20)


63

La structure du benzo[b]thiophène 20 a enfin été caractérisée par spectroscopie

IR (voir chapitre II). Les bandes IR caractérisant les groupements (C=O) à 1765 cm-1 et

(C=C) à 1590 cm- confirment la formation du cycle benzothiophène.

III.2.2. Synthèse du 3-chloro-2-méthylcarbonylbenzo[b]thiophène (21)

La réaction de benzo[b]thiophène 20 avec le méthanol, portée à reflux pendant 3

heures, conduit au 3-chloro-2-méthylcarbonylbenzo[b]thiophène (21), avec un

rendement de 84 % (schéma 25).

Schéma 25: Synthèse du 3-chloro-2-méthylcarbonyl benzo[b]thiophène (21)

Il est à noter que l’estérification est régie par un mécanisme d'addition-

élimination sur le groupement carbonyle (voir schéma 4).

Le spectre IR du composé 21 présente des bandes caractéristiques des

groupements C=O et C-O de la fonction ester, au voisinage de 1720 et 1230 cm-1

respectivement (voir chapitre II)

S

Cl

COClCH3OH

20 21

S

Cl

COOCH3


64

III.2.3. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl hydrazine (22)

La synthèse des dérivés hydrazides présente un grand intérêt en synthèse

organique, en raison de leur utilisation potentielle comme intermédiaires dans la synthèse

de thiosemicarbazides, de bases de Schiff (hydrazones) et dùne grande variété

d`hétérocycles azotés tels les triazoles, les oxadiazoles, les thiadiazoles, les

imidazoles…) [118-120].

Nous avons initialement préparé le 3-chloro-2-

hydrazinocarbonylbenzo[b]thiophène (22) avec un rendement de 87 % par la

condensation du 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (21) et l'hydrate

d'hydrazine (NH2NH2.H2O) (schéma 26).

Schéma 26: Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl hydrazine (22)

La structure du composé 22 est déduite á partir de son spectre IR qui montre

làpparition de nouvelles bandes d’absorptions caractéristiques à 3200-3304 cm-1

correspondantes aux groupements NH et NH2 (voir chapitre II). La bande d’absorption

observée à 1629 cm1 caractérise le groupement carbonyle et celles à 1528 et 3056 cm-1

correspondent aux liaisons C=C et C-H du cycle benzénique .

La formation de l’acide hydrazide 22 s'explique par làttaque nucléophile de

l’hydrazine sur le carbonyle de la fonction ester (voir schéma 7), caractéristiques des

groupements NH2 et NH dans la partie hydrazide (voir annexe, figure 10).

S

Cl

COOCH3

NH2NH2.H2O (80%)

21 22

S

Cl

CONHNH2


65

S

Cl

COCl NH2NHCSNH2Acetone

20 23

S

Cl

CONHNHCSNH2+

III.2.4. Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonylthiosemicarbazide (23)

Un autre dérivé hydrazide, à savoir le (3-chlorobenzo[b]thien-2-

yl)thiosemicarbazide (23) a été préparé par réaction du 3-chloro-2-

chlorocarbonylbenzo[b]thiophène (20) avec le thiosemicarbazide dans de làcétone. Un

rendement de 63 % est obtenu au bout de trois heures de réflux (schéma 27).

Après avoir été isolé, le produit final obtenu est purifié et caractérisé par

spectroscopie IR et par RMN du proton (voir annexe, figure 11).

Schéma 27: Synthèse du (3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl thiosemicarbazide (23)

III.2.5. Synthèse 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3- thione(24)

Les noyaux triazoles, de par leurs nombreuses propriétés, suscitent un intérêt

grandissant, aussi bien en synthèse organique quèn chimie industrielle.Ces substrats

sont utilisés comme modèles d`herbicides, fongicides, agents antimicrobiens [121-124],

anti-inflammatoires [125], antispasmodiques, antiviraux [126], analgésiques [127],

antioxydants [128] ou encore inhibiteurs de corrosion [129].

De plus, il a été établi depuis longtemps que la fonctionnalisation des noyaux

triazoliques par des fonctions thiol ou amine améliore sensiblement leurs propriétés

biologiques, thérapeutiques et industrielles.

De nombreux travaux ont été ainsi publiés et qui visent lòbtention de ces

triazoles substitués (dont les 1,2,4-triazoles) ainsi que l`étude de leurs différentes vertus.


66

S

Cl

CONHNHSCNH2NaOH

NN

N

H

SS

Cl

2423

H

A cet egard nous nous sommes intéréssés à la synthèse de nouveaux nouyaux

triazoliques dérivés du benzo[b]thiophène par la cyclization des composés pivots tels les

acides thiosemicarbazides correspondants.

En effet, la cyclisation déshydratante thermique de l`acide thiosemicarbazide 23

en présence de l`hydroxide de sodium conduit après huit heures de chauffage au 5-(3-

chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (24) avec un rendement de 74%

(schéma 28).

Schéma 28: Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-

thione (24)

La formation de triazole 24 est régie par une attaque nucléophile sur le

groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au cycle

triazolique (voir schéma 11).

Les données spectroscopiques de l′infrarouge confirment le succès de la réaction

de cyclisation (voir chapitre II). Parmi les bandes les plus importantes caractérisant notre

triazole, celles correspondantes aux groupements thione (C=S) et imine (C=N) à environ

1246 et 1615 cm-1, respectivement. Il est à noter que le triazole obtenu est dans sa forme

thione.

La RMN du proton reflète en outre un singulet d’intensité 2H à 14.00 ppm,

correspondant au proton NH. L’apparition de ce dernier confirme enfin la présence ddu

triazole 24 dans la forme thione (voir annexe, figue 12).


67

S

Cl

CONHNHCSNH2

H2S04NN

SS

Cl

NH2

2520

III.2.6. Synthèse du 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4- thiadiazole (25)

Les hétérocycles contenant des groupes thiols et/ou amine sont des précurseurs

potentiels d’agents thérapeutiques biologiquement actifs. Comme rapporté dans la

littérature, les thiadiazoles possèdent des activités biologiques, pharmacologiques et

thérapeutiques importantes [130-132].

Les thiadiazoles sont par ailleurs utilisés dans le domaine des colorants, de la

photographie, médecine, agriculture ou de la corrosion [19-22].

Différentes méthodes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles sont décrites dans la

littérature, nous avons quant à nous adopter celle de la cyclization des acides

thiosemicarbazides.

Toutefois, aucun travail ne mentionne à notre connaissance lòbtention de systèmes

thiadiazolique dérivés du benzo[b]thiophène. En effet, lòriginalité de ces systèmes

réside dans leurs structure combinant le benzo[b]thiophène au noyau thiadiazolique et

reflétant leurs vertus respectives. Ceci nous a incité à mettre au point une nouvelle

stratégie de synthèse de ces systèmes, basée sur la cyclisation intramoléculaire des acides

thiosemicarbazides correspondants.

Le 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (25) obtenu avec un

bon rendement (65 %), a été synthétisé par cyclisation de làcide thiosemicarbazide 20

en présence de làcide sulfurique (schéma 29).

Schéma 29: Synthèse du 2-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (25)


68



cycle thiadiazolique (voir schéma 13).


groupements C=N et NH2 à environ 1634 et 3310 cm-1, respectivement (voir chapitre II).

Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les régions 1565 et

3017 cm-1 sont attribuées aux groupements C=C et C-H du cycle benzénique.

Le spectre RMN-1H du thiadiazole 25 présente un massif à 7.50-8.30 ppm

(intégration 6H), attribué aux quatre protons du benzothiophène et deux protons du

groupement amine (NH2) (voir annexe, figure 13).

III.2.7. Synthese du1-[(3- chlorobenzo[b]thien-2-yl) carbonyl]-4-

phénylthiosemicarbazide (26)

Làcide phénylthiosemicarbazide 26 a été synthétisé à reflux, pendant dix heures

dans de l`éthanol par condensation de làcide hydrazide 22 sur le phénylisothiocyanate

conduisant à un rendement de 85% (schéma 30).

SCONHNH2

Cl

PhNCSEtOH

SCONHNHCSNHPh

Cl

+

22 26

Schéma 30: Synthèse du 1-[(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl]-4- phénylthiosemicarbazide (26)

Il est à noter que la formation du composé 26 est régie par un mécanisme

d'addition-élimination sur le phénylisothiocyanate (voir schéma 15).

Le spectre IR de làcide thiosemicarbazide 6 (voir chapitre II) est caractérisé par

la présence des bandes d’absorptions à environ 3130-3200 cm-1, attribuées au

groupements NH.


69

Les absorptions observées à environ 1581 et 3019 cm-1 correspondent aux liasons

C=C et C-H du groupement phényle.

La RMN du proton RMN (voir annexe, figure 14) reflète à son tour un multiplet à

7.15-7.60 ppm, dìntensité 8H, caractéristique cinq protons aromatiques du cycles

phénylique interférés avec les trois protons amide et thioamides (-CONHNHCSNH-).

Un autre multiplet apparait à 7.63-7.70 ppm, dìntensité 2H, caractéristique des protons

H-5 et H-6 du benzothiophène ainsi que deux doublets à 7.90-8.20 ppm, caractéristique

des protons H-4 et H-7 du benzothiophène.

III.2.8. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole-3- thiol (27) Le traitement thermique de làcide phénylthiosemicarbazide 26 en présence de

l’hydroxyde de sodium, aprés 8 heures de reflux conduit par cyclisation intramoléculaire

au 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole3-thiol (27) avec un rendement

d’environ 86 % (schéma 31).

CONHNHCSNHPhS

ClNaOH

NN

NS

Cl

SH

Ph

2726

Schéma 31: Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4-phényl-1,2,4-triazole-3-thiol (27)

Le spectre IR du triazole reflète la présence des bandes caractéristiques des

groupements C=C, SH et C=N, au voisinage de 1590, 2735 et 1618 cm-1 du noyau

triazolique du composé 27 (voir chapitre II).

Le spectre RMN-1H reflète un singulet à 14.52 ppm (intérgration 1H) carctérisant

la fonction thiol (SH).


70

L’ensemble de ces données analytiques, associées à celles de la spectroscopie IR

confirme ainsi la présence du triazole 27 dans la forme thiol.

Il apparait de même, un massif à 7.38-7.48 ppm (intégration 5H), attribué au

groupement N-phényle, en plus de deux autres massif à 7.56-7.59 et 7.80-8.10 attribué

aux protons du benzothiophène, confirmant le succés de la réaction (voir annex, figure

15).

III.2.9. Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-

thiadiazole (28)

Le 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (28)

obtenu avec un bon rendement (80%), a été synthétisé par cyclisation du 1-[(3-

chlorobenzo[b]thien-2-yl)carbonyl]-4-phénylthiosemicarbazide (26), en présence de

l`acide sulfurique (schéma 32).

CONHNHCSNHPhS

Cl

H2SO4

NN

SS

Cl

NHPh

2826

Schéma 32: Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (28)



noyau thiadiazolique (voir schéma 17).


groupement C=N et NH du noyau thiadiazolique, au voisinage de 1610 et 3214 cm-1,

respectivement (voir chapitre II).


71

Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les régions 1598 et 3049

cm-1 sont attribuées aux groupements C=C et C-H aromatiques.

Il est enfin à signaler que le composé 28 reflète en RMN-1H des signaux

confirmant sa structure par la présence dùn singulet à 11.00 ppm d’intégration dùn

proton attribué au groupement NH, ainsi que làpparaition des autres signaux

correspondants aux protons aromaiques (voir annexe, figure 16).

III.2.10. Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4- triazole-3-thione (30)

Lòbtention du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4-triazole-3-

thione (30) a été réalisée par cyclisation du dithiocarbazate de potassium correspondant

29 avec un excès d’hydrate d'hydrazine avec un rendement de 90% au bout de 4 heures

de reflux (schéma 33). Le dithiocarbazate 29 à été synthétisé par condensation de làcide

hydrazide 22 sur le carbone disulfure, à zéro degré dans de l’éthanol en présence de

l’hydroxyde de potassium (schéma 33).

SCONHNH2

Cl

SCO

Cl NN

N

NH2

SS

ClNH2NH2.H2O

NHNHCSSK

3022 29

CS2, KOH

H

Schéma 33: Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-2H-1,2,4-triazole-3-thione (30)

La formation de l’amino triazole 30 est régie par un mécanisme d’addition-

élimination sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire (voir

schema 22).

La structure de triazole 30 à été caractérisé par spectroscopie IR (voir chapitre II).

Les bandes IR du composé 30 caractérisant les groupements imine (C=N) à 1625 cm-1 et


72

amine (NH2, NH) à 3135-3281 cm-1 confirment la cyclisation du composé 29 selon le

schéma 33.

L’apparition de la bande au voisinage de 1247 cm-1, correspondante au

groupement (C=S) confirme enfin la présence du triazole 30 dans sa forme thione.

La RMN du proton corrobore à son tour l’élaboration de l`aminotriazole 30.

En effet, le spectre de la figure 17 en partie annexe confirme la structure du

triazole 30 dans sa forme thione par l’apparition de nouveaux signaux dont :

- Un singulet à 5.84 ppm, d’intégration 2H, attribué au groupement amine (NH2),

- Un massif à 7.53-7.56 ppm attribué aux deux protons H-5 et H-6 du benzothiophène,

- Un massif à 8.11-8.13 ppm attribué aux deux protons H-4 et H-7 du benzothiophène,

- Un singulet (échangeable avec D2O) à 14.20 ppm, d’intensité 1H, correspondant au

proton NH.

III.3. Applications biologiques

La chimie organique de part son lien avec la biologie et la pharmacie, aborde

directement le problème des fondements chimiques de la vie ; ce domaine d’étude

acquiert actuellement une importance primordiale, tant sur le plan théorique que sur le

plan pratique. On crée ainsi une base scientifique pour luter contre les plus graves

maladies infectieuses par transformations chimiques de produits naturels en antibiotiques

et par différentes synthèses organiques de produits doués de propriétés anti-

inflammatoires, antibactériennes, antifongiques etc à savoir le hétérocycles azotés tels les

triazoles et les thiadiazoles…

Parmi les composés possédant une activité biologique, les hétérocycles azotés à

cinq chaînons sont les plus étudiés. Une attention particulière a été accordée dans la

littérature au noyau imidazole, triazole et thiadiazole en raison de leurs propriétés

biologiques, pharmacologiques et thérapeutiques [1-4]. En effet, il a été reporté que la

présence d'une fonction thiol dans la structure d'enzymes (appelées "enzymes SH") est


73

essentielle pour leur activité. L'introduction de la même fonction thiol dans les

hétérocycles nucléosides et nucléotides conduit à un certain nombre d'analogues

possédant des propriétés biologiques et thérapeutiques fort intéressantes [12-19].

Dans ce contexte et pour étudier l’activité biologique de tous nos produits

chimiques synthétisés au laboratoire durant notre travail, plusieurs essais ont été réalisés

pour mettre en évidence leurs effets antibactériens et antifongiques. L’espèce bactérienne

à Gram(+) et les champignons (spécialement les moisissures) comme espèces fongiques

"Penicillium sp, Mucor sp" ont été choisies pour cette étude.

III.3.1. Les microorganismes

III.3. 1.1. Les bactéries

Les bactéries sont des organismes appartenant à la famille des protistes

procaryotes unicellulaires. La cellule bactérienne présente différentes formes dont les

plus courantes sont le coque (sphère), le bacille (bâtonnet), la forme intermédiaire ou

coccobacille, le vibrion (bâtonnet incurvé) et le spirille (bâtonnet spiralé) [13, 14].

Par la technique de coloration, nous pouvons distinguer deux grands groupes de

bactéries : les bactéries à gramme (-) et les bactéries à gramme (+).

III.3.1.2. Les champignons

Les champignons appartiennent à la famille des protistes eucaryotes et ils ont une

organisation biologique très distincte. Ils sont dépourvus de pigments chlorophylliens et

tirent leur énergie de l’oxydation de composés chimiques organiques ; on les appelle

alors des saprophytes.

Les champignons sont caractérises par une structure mycélienne et sont constitués

par des éléments filamenteux appelés (Hyphes) dont l’ensemble est connu sous le nom

de mycélium. Ils peuvent entre groupés en quatre classes principales : les Phycomycètes,

les Ascomycètes, les Basidiomycètes et les Deutéromycètes [13,14].


74

III.3.2. Antibactériens Pour de multiples raisons, il est apparu utile et dans certains cas indispensable de

contrôler le développement des microorganismes. Par exemple un certain nombre de

bactéries qui sont des agents hautement pathogènes pour l’homme ou l’animal. Il fallait

tout naturellement se protéger de leurs effets néfastes, donc rechercher et sélectionner les

moyens de lutte les plus efficaces. Certains agents physiques ou chimiques sont les

premiers capables d’assurer leur destruction et d’empêcher en même temps la

transmission des maladies infectieuses. Les bactéries ne sont pas seulement nuisibles

pour l’homme et l’animal ; de nombreuses substances et de nombreux matériaux peuvent

être détruits ou altérés sous l’effet de leur multiplication.

Sans multiplier les exemples, convenons qu’il est devenus indispensable à

l’homme de mener une lutte de tous les instants contre l’envahissement des bactéries. Il

le doit pour conserver ses biens, son potentiel industriel, son patrimoine culturel et pour

protéger son existence même.

III.3.2.1. Classification

L’agent antibactérien peut être physique ou chimique.

III.3.2.1.1. Agents physiques :

Température (chaleur sèche ou humide).

Radiations (électromagnétiques, électroniques).

Elimination mécanique (filtration, centrifugation).

III.3.2.1.2. Agents chimiques :

Oxydants (eau oxygénée, chlore et dérivés, iode).

Alcools (éthyliques, méthyliques, propyliques,

butyliques, amyliques).

Métaux lourds et leurs sels :

- Métaux par leur pouvoir oligodynamique

(argent sous forme métallique).


75

- Sels de métaux lourds (argent, mercure, cuivre,

zinc et même l’or).

Phénols en présence de sels de potassium.

Chlorhéxidines sous forme de sels (dichlorohydrate,

diacétate, digluconate).

Salicylanilides (dérivés bromés) et carbanilides

(dérivés chlorés).

Savons et détergents synthétiques (sels sodiques ou

potassiques d’acides gras).

Colorants (bleu de méthylène, vert malachite…).

III.3.2.2. Activité antibactérienne

Si l’on considère un agent chimique donné, son pouvoir antiseptique est fonction

de sa concentration ; selon celle-ci il sera, soit bactériostatique, soit bactéricide. Cette

aptitude dépendra également des propriétés intrinsèques de la substance utilisée, de sa

solubilité dans le milieu de son pouvoir de contact et d’agression vis-à-vis du

microorganisme et de son mécanisme d’action. Il dépondra enfin de la stabilité chimique

du produit et de la durée du contact entre la cellule et l’agent antiseptique, puisque toutes

les bactéries ne sont pas détruites instantanément mais progressivement.

III.3.3. Antifongiques De toutes les infections microbiennes de l’homme, les mycoses et plus

particulièrement les mycoses profondes, sous cutanées ou viscérales, restent encore celle

dont l’évolution souvent chronique et parfois mortelle est la plus difficile à modifier.

Devenues très préoccupantes, elles exigent des médications antifongiques efficaces,

douées d’effets fongistatiques et fongicides diffusant parfaitement dans les tissus, faciles

à administrer et bien tolérées. Parmi les milliers d’agents antifongiques actifs in vitro,

très peu le sont in vivo du fait de leur mauvaise diffusion ou de leur toxicité. Pour être

active la substance doit d’abord traverser la paroi cellulaire constituée de chitine, de

polyosides, de phospholipides et de stérols (absents chez les bactéries). Par ailleurs,


76

l’organisme réagit à l’agression fongique par la formation de cellules géantes et de zone

de fibrose autours du champignon [15].

III.3.3.1. Classification

On distingue deux classes d’antifongiques : Naturels ou antibiotiques

antifongiques et agents de synthèse chimique.

III.3.3.1.1. Antifongiques naturels :

Les polyènes (nystatine, sachimycine, pimaricine,

amphotéricine B).

La griséofulvine : isolée de plusieurs espèces de

Pénicillium (Pénicillium griseofulvium).

La saramycétine : caractérisée par une structure

polypeptidique (champignons dimorphiques).

III.3.3.1.2. Antifongiques de synthèse

En général ce sont les produits de synthèse organique comme l’iodure de

potassium (IK), les sulfamides, la 5-fluorocytosine (5FC) et dérivés de l’imidazole

(Clotrimazole, Miconazole, Econazole).

Les dérivés de l’imidazole sont peu solubles dans l’eau mais solubles dans les

solvants organiques. Leur mode d’action est double. Ils peuvent altérer les enveloppes

cellulaires, parois et membranes (blocage des stérols) et inhiber la synthèse des

protéines. Le spectre antifongique de ces agents est large in vitro. Ils agissent sur les

levures, les dermatophytes, les champignons filamenteux opportunistes et les

champignons dimorphiques responsables des mycoses viscérales (Tableau 1) [15].


77

Tableau 1. Principaux agents chimiques antifongiques utilisés en thérapeutiques.

Antifongique Découverte Levures Dimorphiques Dermatophytes Moisissures Clotrimazole

1959 + + + +

Miconazole + + + +

Econazole + + + + Levure : Candida albicans, Cryptococcus neoformans, etc. Champignons dimorphiques : Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Sporothrix. Moisissures : Aspergilus, Mucor, etc. III.3.3.1.3. Activité antifongique

On mesure le pouvoir antifongique, de certains agents chimiques, soit pour tester

leur activité thérapeutique respective, soit d’une façon plus théorique pour chercher leur

efficacité sur des souches isolées avant et pendant le traitement.

Les antifongiques sont fongistatiques lorsqu’ils inhibent la croissance des cellules

et ils sont fongicides lorsqu’ils les détruisent. Cette activité est définie par la CMI et la

CMF ou concentration minimale fongicide. La CMI est la quantité d’antifongique

nécessaire et suffisante in vitro pour inhiber le développement d’une population fongique

donnée. Elle s’exprime généralement en µ/ml. La CMF représente la concentration

minimale d’antifongique qui permet de détruire une population fongique donnée. Ces

deux valeurs sont proches pour les agents fongicides et éloignées pour les agents

fongistatiques [15].

III.3.5. Tests antimicrobiens

Quelque soit l’espèce, le test choisi dans notre cas est celui utilisant la technique

de diffusion qui consiste à déposer des disques de papier imprégnés d’agents chimiques

(une concentration de 5mg/ml) à la surface d’un milieu solide préalablement ensemencé.

Celui-ci, diffusant radialement à partir du disque, produit une zone d’inhibition

circulaire.

Comme pour l’antibiogramme, ce test doit tenir compte d’un certains nombre de facteurs

susceptibles de modifier l’activité des agents chimiques. Ces facteurs sont liés à l’agent

lui-même, au milieu et au microorganisme à tester.


78

III.3.5.1. Tests Antifongiques

On verse à raison de 18 ml de gélose O.G.A. (Oxytetracycline – Glucoe – Agar)

dans une boite de pétrie stérile. On laisse solidifier le milieu, on ensemence ensuite avec

quatre gouttes de suspension de moisissure (Penicillium ou Mucor). Les gouttes sont

étalées en surfaces et les disques imprégnés de nos agents chimiques préalablement

solubilisés dans le méthanol et le diméthyle formamide (DMF), sont disposés à la surface

du milieu solide ensemencé.

Les boites sont ensuite incubées à 25°C pendant 5 jours. La lecture est effectuée en

mesurant le diamètre de la zone d’inhibition si la réponse aux agents est positive.

III.3.5.2. Tests Antibactériens

Dans une boite de pétrie stérile, on verse respectivement 1ml de la suspension

bactérienne et 18 ml de gélose TGEA (Trypton – Glucose - Extrait de levure - Agar). Le

mélange est homogénéisé et les disques préalablement imprégnés d’agents chimiques

sont disposés sur la surface du milieu solidifié.

Les boites sont incubées à 37°C pendant 24 à 48h.

La lecture est effectuée en mesurant la zone d’inhibition exprimée en millimètres (mm).

III.3.6. RESULTATS ET DISCUSSION

L’objectif de cette étude est de mettre en évidence l’aptitude des composés

hétérocycliques synthétisés, à inhiber l’activité de certaines espèces bactériennes et

fongiques.

L’effet antimicrobien de nos composés sur les différentes espèces fongiques et

bactériennes est exprimé en suivant l’évolution des diamètres des zones d’inhibition qui

diffèrent parfois d’un composé à l’autre et demeurent parfois du même ordre (tableau 2).

Les composés hétérocycliques synthétisés étudiés révèlent des effets

antibactériens et antifongiques importante, avec des zones d’inhibition variant entre 10 et

20 mm.


79

III.3.6.1 Activité antibactériennes

L’ensemble de nos composés présentent une activité antibactérienne mintéressante

tel que cela est révélé par les zones d’inhibition. Les hétérocycles dérivés du

benzo[b]thiophene s’avèrent toutefois plus actifs, notamment vis-à-vis de l’espèce

bactérienne E. Coli.

Il est à noter que les composés hétérocycliques du types triazoliques s`avèrent plus

actives par rapport à leurs analogues thiadiazoliques.

Une activité trés intéréssante a été remarqué pour les aminotriazoles 18 et 30 (18-

20 mm) vis-à-vis des deux souches, cela est probablement due à la présence dans ces

mêmes composés de fonctions thiol et amine sur un même noyau triazolique.

Ce ne sont là que quelques exemples de travaux ayant porté sur l’étude de

l’activité antibactérienne et qui démontrent que nos composés aussi bien ceux dérivées

du benzo[b]thiophene que leurs analogues dérivés du phenoxy sont dotés d’activité tout

à fait appréciable et comparable à celles généralement évoquées dans la littérature.

III.3.6.2. Activité antifongique

Les composés hétérocycliques finaux s’avèrent par ailleurs nettement plus actifs

comme composés antifongiques, notamment vis-à-vis de l’espèce Mucor sp (tableau 2).

En effet, les zones d’inhibition, de diamètres variant entre 10 et 20 mm indiquent

une activité antifongique appréciable. L’ensemble des composés testés, présente une

activité antifongique quasi-identique, tel que cela est reflété par les valeurs des diamètres

de leurs zones d’inhibition (tableau 2).

La nature du composé ou sa structure ne s’avèrent jouer aucun rôle quant à son

effet inhibiteur vis-à-vis de l’espèce Mucor sp.

Notons que le DMF n’à aucun effet inhibiteur sur la croissance des germes testés

où on note l’absence de toutes zones d’inhibition entourant les disques imbibées de ce

solvant.

Signalons enfin que l’étude de l’activité biologique telle que nous l’avons

présentée est loin d’être exhaustive et mérite d’être approfondie dans l’avenir. En effet,

d’autres espèces microbiennes pourraient être utilisées telles que B. subtilis, C.


80

albicans …, afin de se rapprocher de la littérature et de pouvoir mener des études

comparatives. De même, la structure des composés utilisés pourrait être diversifiée et

corrélée aux résultats des tests biologiques effectués.

Quoi qu’il en soit, les quelques résultats ici établis s’avèrent prometteurs et dignes d’être

étoffés car parfois meilleurs que ceux publiés, notamment concernant l’activité

antimicrobienne des hétérocycles azotés à cinq chaînons.

Tableau 2 : Zones d’inhibition en mm de nos différents composés organiques et organométalliques sur les différentes espèces antimicrobiennes.

microbes

Composés

Espèce microbiennes

Bactéries Champignons

E. coli S. aureus Mucor sp. Penicillium sp.

6 18 12 16 14

11 14 14 14 14

7 12 10 16 13

14 14 08 18 12

18 20 16 14 14

24 20 13 18 16

27 16 14 20 14

25 16 12 14 14

28 12 14 12 12

30 18 20 14 16


81

Figure 1: Tests antibactériens des composés 18 et 30 vis-à-vis E. Coli.

Figure 2: Tests antibactériens des composés 6, 7 et 14 vis-à-vis E. Coli.


82

Figure 3: Tests antibactériens des composés 24, 25, 27 et 28 vis-à-vis E. Coli.

Figure 4: Tests antifongiques des composés 7 et 14 vis-à-vis Mucor sp.


83

Figure 5: Tests antifongiques des Thiadiazoles 25 et 28 vis-à-vis Mucor sp.

CONCLUSION GENERALE

85

Conclusion Générale

Ce travail a visé l’élaboration d’une série de 1,2,4-triazoles et 1,3,4-

thiadiazoles différement fonctionnalisés.

La mise au point de ces systèmes hétérocycliques à été précédée par

celle des acides hydrazides et des acides thiosemicarbazides intermédiares.

En effet, la stratégie de synthèse adoptée au cours de ce travail consiste

à élaborer deux produits pivots, à savoir le chlorure de (2,4-

dichlorophénoxy)acétyl et le 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophène.

La condensation de chacun de ces chlorures dàcides sur le

thiosemicarbazide, a permis l’élaboration de deux acides thiosemicarbazides

non substitués.

Les acides hydrazides ont par ailleurs été synthétises lors de la réaction

des même chlorures dàcides avec l`hydrate d`hydrazine.

Dàutres part, la condensation des acides hydrazides sur les différents

arylisothiocyanate conduit aux acides thiosemicarbazides substitués

correspondants.

Le traitement des acides thiosemicarbazides substitués et non substitués

par l`hydroxide de sodium donne les 1,2,4-triazoles renfermant une fonction

thiol.

La cyclisation des mêmes acides thiosemicarbazides en présence de

làcide sulfurique conduit aux 1,3,4-thiadiazoles possedant une fonction amine.

Dàutres intermediares reactionnels, à savoir les dithiocarbazates ont

été également élaborés au cours de ce travail à partir des acides hydrazides.

Les 1,2,4-triazoles, possédant les deux fonctions thiol et amine sur le

même noyau, ont été synthétisés par làction de l`hydrate d`hydrazine sur les

dithiocarbazates correspondants.

86

Lènsemble des hétérocycles élaborés ont été élucidées sur le plan

structural par utilisation des méthodes physique dànalyses classiques telles

lìnfrarouge (IR) et la résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H).

Les hétérocycles synthétisés ont enfin subi des tests biologiques afin de

mettre en exergue leurs propriétés antibactériennes et antifongiques.

En effet, différentes souches pathogènes à Gram (+) et à Gram (-) ont

été utilisées lors des tests biologiques en utilisant la méthode

d’antibiogramme qui a révélé une activité accrue pour ces composés

notament les triazoles a fonction thiol et/ou amine; ce qui est en concorde

avec la littérature.

L’ensemble des résultats obtenus aussi sur le plan organique que celui

de l’activité biologique confirment l’intérêt de nos noyaux hétérocycliques

ce qui fait l’originalité de notre travail.

A l’instar des données bibliographiques, la présence des noyaux

hétérocycliques 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles semble exalter les

propriétés biologiques.

Tous ceci semble fort prometteur et augure de perspectives

intéressantes en matière de synthèse de nouveaux substrats organiques à

noyaux hétérocycliques divers.

RESUME

Une attention particulière est accordée aux dérivés 1,2,4-triazoles et 1 ,3 ,4-thiadiazoles en raison de leurs propriétés biologiques ,pharmacologiques et thérapeutiques ,pharmacologiques et thérapeutiques (herbicides,fongicides et bactéricides ) ainsi qu’industrielles (colorants ,lubrifiants ou matériels photographiques).

Pour cela nous nous sommes proposé la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques de type triazoliques et thiadiazoliques dérivés de l’acide 2,4-dichlorophénoxyacétiques et l’acide cinnamiques.

L’ensemble des hétérocycles élaborés ont été élucidées sur le plan structural par utilisation des méthodes physique d’analyses classiques telles l’infrarouge (IR) el résonnances magnétique nucléaire du proton (RMN-1H).

A l’instar des données bibliographiques, la présence des noyaux hétérocycliques 1,2,4 -triazoles et 1 ,3 ,4-thiadiazoles semble exalter les propriétés bologiques.

Mots clés Thiadiazoles ; Triazoles ; Benzo[b]thiophène ; biologique (antibactériens et antifongiques).

Synthèse des Hétérocycles Azotés Penta -atomique à...

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