SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES

IMMUNOSUPPRESSEURS

Eliane M. BILLAUD, Pharmacologie , H.E.G.P. - Paris

eliane.billaud@egp.aphp.fr

IMMUNOSUPPRESSEURS(INTRODUCTION)

IMMUNOSUPRESSION ?DIMINUTION DES DEFENSES DE L’ORGANISME POUR LUI PERMETTRE DE TOLERER

LA GREFFE

DOMAINE D’UTILISATION ?

TRANSPLANTATIONCOEUR, FOIE, REIN, POUMON,

PANCREAS, GRELE

GREFFE DE MOELLE OSSEUSE

MALADIE AUTO-IMMUNE

SN, PAR, PSORIASIS, M.CROHN

CIBLE?

LYMP T ALLOREACTIFREJET DE GREFFE

= ACTIVATION ET PROLIFERATIONNECESSITE L’ASSOCIATION DE

PLUSIEURS SIGNAUX

LES IS BLOQUENT 1 OU PLUSIEURS SIGNAUX

G1 S

Signal 4

Signal 3Signal 1

IMMUNOSUPPRESSEURS(VOIE DE SIGNALISATION)

Signal 1Activation du récepteur T

Calcium dépendantCalcineurine dépendant

Signal 2Costimulation

Signal 3Synthèse de CK IL2

Expression chaine αααα R IL2Progression du cycle cellulaire (G1 à S)

mTOR dépendant

Signal 4Mitose et prolifération clonaleSynthèse des Ac nucléiques

�bases puriquespyrimidiques

IMMUNOSUPPRESSEURS(ARSENAL THERAPEUTIQUE)

CLASSIFICATION

PETITES MOLECULES

→ INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE (ICN)--- CICLOSPORINE (CyA) Liaison à la cyclophiline--- TACROLIMUS (FK) Liaison à la FKBP 12

→ INHIBITEUR DE LA mTOR (ISP)Inhibiteur du signal de prolifération

--- SIROLIMUS (SRL)--- EVEROLIMUS (RAD)

→ INHIBITEUR DE LA SYNTHESE DES NUCLEOTIDES∞ Antimétabolique

--- AZATHIOPRINE (AZA)∞ Bases puriques

---ACIDE MYCOPHENOLIQUE (MPA) Inhibiteur de l’IMPDH---- MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF)

SODIQUE (MMS)∞ Bases pyrimidiques

--- LEFLUNOMIDE

GLUCOCORTICOIDES

PROTEINES

Anticorps→ Déplétants (syndrome de libération des cytokines)

∞ Ac polyclonaux antilymphocytaires--- SAL , RATG (thymoglobulines)

∞ Ac monoclonaux --- OKT3 (anti CD3)

→ Non déplétants

∞ Ac monoclonaux, antirécepteurs de l'IL2 (anti CD25)--- Basiliximab--- Dacliximab

G1 S

Signal 4

Signal 3Signal 1

IMMUNOSUPPRESSEURS(CIBLE SPECIFIQUE)

Signal 3

• Sirolimus

• Everolimus

• Anti IL-2R

Signal 1

• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2

• Anti CD 40-L

• CTLA4-Ig

• Stéroïdes

Signal 4

• Azathioprine

• MMF

• Dérivés du leflunomide

• Cyclophosphamide

DCI Nom de spécialité Abréviation Laboratoire

Corticoïdes SOLUPRED®, CORTANCYL®SOLUMEDROL®

Azathioprine IMURAN®, IMUREL® AZA Welcome Prodrogue de la (Glaxo) 6-mercaptopurine

Sérum antilymphocytaire LYMPHOGLOBULINE® SALGlobuline antithymocyte THYMOGLOBULINE® RATG

Ciclosporine SANDIMMUN® CsA, CyA Sandoz Peptide cyclique à 11AASolution 1984 (Novartis) Tolypocladium inflatumCapsules 1991

Anticorps monoclonaux ORTHOCLONE OKT3® OKT3 Cilag

Ciclosporine NEORAL® capsules NEO, CsA-ME Sandoz Microémulsion(Novartis)

1996 Tacrolimus PROGRAF® FK 506 TRL Fujisawa Macrolide(Astellas) Streptomyces tsukubaensis

Mycophénolate mofétil CellCept® MMF Roche Acide mycophénoligueMPA

(RS61443)moisissure pénicilline

1999 Anticorps monoclonaux :basiliximab SIMULECT® Novartisdacliximab ZENAPAX® Roche

Sirolimus RAPAMUNE®) SRL Wyeth Macrolide, rapamycineStreptomyces hygroscopicus

2003 Mycophénolate sodium MYFORTIC® MPS/ERL Novartis Forme entérale enrobée de mycophénolate sodique

2004 Everolimus CERTICAN® RAD ERL Novartis Dérivé 40 OH de la rapamycine

2007 Tacrolimus ADVAGRAF® MR4 Astellas Forme à libération prolongée

.belatacept LEA BMS Anticorps non déplétant

alemtuzumab

leflunomide ARAVA® Aventis PAR

2000

1970

1980

1995

MABCAMPATH®

IMMUNOSUPPRESSEURS(LISTE DES MEDICAMENTS DISPONIBLES)

STEROIDSINDUCTION ICN Nucleosid Inh

SAL

RATG

MPAMMF

MYF

AZA

CsA

FK / TRL

BasilixDaclix

mTOR Inh

MNA

± ± ±

FK778

SRL

RAD/ ERL

Ac polyclonaux

Ac monoclonaux

ouou

ou

LEA

IMMUNOSUPPRESSEURS(ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES)

3 OU 4

���� Ciclosporine néphrotoxicité hypertension artérielle neurotoxicité périphérique et centrale

IAM CYP450 hirsutisme

hypertrophie gingivale troubles métaboliques

���� Tacrolimus néphrotoxicité neurotoxicité diabète

IAM CYP450 alopécie ���� Mycophénolate

troubles GI (diarrhée, atrophie villositaire) hématotoxicité (anémie, neutropénie)

IAM diminution de l'absorption par CyA ���� Rapamycines (SRL, RAD=ERL)

hématotoxicité hyperlipidémies troubles GI

IAM CYP450 pneumopathies interstitielles

ulcères muqueux retard de cicatrisation

���� leflunomide

hématotoxicité (anémie)

IMMUNOSUPPRESSEURS(PROFILS DE SECURITE)

���� Ciclosporine néphrotoxicité hypertension artérielle neurotoxicité périphérique et centrale

IAM CYP450 hirsutisme

hypertrophie gingivale troubles métaboliques

���� Tacrolimus néphrotoxicité neurotoxicité diabète

IAM CYP450 Alopécie ���� Mycophénolate

troubles GI (diarrhée, atrophie villositaire) hématotoxicité (anémie, neutropénie)

IAM diminution de l'absorption par CyA ���� Rapamycines (SRL, RAD=ERL)

hématotoxicité hyperlipidémies troubles GI

IAM CYP450 pneumopathies interstitielles

ulcères muqueux retard de cicatrisation

���� leflunomide

hématotoxicité (anémie)

IMMUNOSUPPRESSEURS(PROFILS DE SECURITE)

IS drugs

Steroids

CNI CsA cyclosporine nephrotoxicityTRL tacrolimus neurotoxicity

mTOR inh SRL sirolimus hematoxicityERL everolimus GI

hyperlipemia

CYP3A4 DDI +++

GIMPA

CsANephrotoxicité ICN FK=TRL Rapas SRL

RAD=ERL

AZA

Hematotox

Combinaison des cibles d’efficacité en croisant EI, TOX et IAM

IMMUNOSUPPRESSEURS(STRATEGIE D’ASSOCIATION)

TR Rein = organe greffé cible de la toxicitéCr = indice commun d'eff. et de tox. d'où problème du diagnostic différentiel entre rejet et tox .

TC Cœur = Perte du greffon dramatiquePb crucial : efficacitéProtocoles variables

CP domino

TH Foie organe transplanté = voie de l'élimination(voie IV au départ)Chirurgie diff, pas de cort. au départ.Surveillance initiale : indispensable d'apprécier CsA inchangée (efficacité ), abs. de métabolisation (Tox).

IMMUNOSUPPRESSEURS(Problèmes spécifiques à chaque indication)

GMO Alimentation parent., vomts … →→→→ VP oblig .PK préliminaire 2 mg/kg/j.Prévention rejet et GVH (graft versus host disease ).EI nbx , favorisés par conditionnement, réa lourde, polymédication.

MAI Extension d'AMM →→→→ pso, sévère, SN, PAR 5 mg/kg/j progressivement, suivi FR : pronostic vital pas mis en jeu →→→→ intégrité FR à respecter

MO Pas d'IS plus importante a prioril'organe le plus contraignant impose ses règles.

TP problèmes chirurgie cf foiecontexte mucoviscidose →→→→ pb Acontexte infectieux , nott fongique

IMMUNOSUPPRESSEURS(Problèmes spécifiques à chaque indication)

C0 DOSE

AUC STP

ICN CyA TRL

100-250 ng/mL

5-15 ng/mL

[2 mg/L]

4-12 ng/mL 15-20 ng/mL

>3 ng/mL(<8)

5-8 mg/kg/j

0.1-0.3 mg/kg/j

2 g/j / CyA 1-1.5 g/j sans CyA

1.5 g/j / CyA

2 mg/CyA-ME à 4 h

8 mg sans CyA

1.5 mg/CyA

C2 attaque>1200 ng/mL

entretien 800

++++

+ MPA

MMF MPS

> 30 mg.h/L

30-60 mg.h/L

±

± RAPA

SRL ERL

++++

++++ MNA

leflu

40-100 mg/L

20 mg/j

(++++)

STP : ++++ requis au plan réglementaire −−−− non revendiqué ±±±± utilité à évaluer au cas par cas EM Billaud, HEGP, mise à jour 2010

STP : CiblesCIBLE DU STPCIBLE DU STP

STP Suivi Thérapeutique Pharmacologique

Définition

Dosage de médicament dans l'objectif d'adaptation d e la posologie

(TDM : Therapeutic Drug Monitoring)

Approche PK (variation de concentration)

C'est un SUIVIQuand prescription longue ↔↔↔↔ dossier patient

XENOBIOTIQUES

N = 0 et K : C (t) = f(t)

→→→→ fourchette thérapeutique

de quoi ?

dans quoi ?

N = "normale" K : aspect cinétique

STP STP

- marge thérapeutique étroite

toxicité

efficacité

- interactions médicamenteuses

favorisées par de nombreuses coprescriptions

- liées aux enjeux du terrain

- variabilité PK

- faisabilité analytique

- Méthode de dosage (Spécificité / métabolites)Analytique - Milieu biologique

conditions prélèvement (anticoagulant, gel séparateur).

- Dose, voie, fréq. administration(influence de la voie sur la dose réellement Ingéré e)

PK schéma posologique et niv fluctuation- Horaire du prélèvement (résiduel(C0), pic(Cmax),

autre …)- Délai / introduction traitement (équilibre)

- IndicationClinique - Terrain (muco)Biologique - Fonctions (d'élimination) H ou R

- Délai / évolution maladie- Coprescriptions

STPFacteurs influençant l’interprétation d’un dosage d e XBT

STPFacteurs influençant l’interprétation d’un dosage d e XBT

VALEUR THÉORIQUE

MESURE Précise Exacte

PréciseInexacte

ImpréciseExacte

ImpréciseInexacte

"Il faut, disait Juan Gris, être inexact mais précis".

B.H. Levy

Ch. A Bizollon 1978

PERFORMANCES D’UNE METHODE DE MESUREPERFORMANCES D’UNE METHODE DE MESURE

-Qualitatif Spécificité (interférences)

-Quantitatif Précision (dispersion)sensibilité x reproductibilité

Exactitude (position)

PK = C N, pas S « pharmacocinétique : requis, mais pas suffisant»

MEDICAMENTS (SANG)Date de mise sous traitement :

Indication :

Dose (/jour) : 0 mg 0 µg 0 g

Nombre de prises : 0 1 0 2 0 3

Voie 0 orale 0 injectable 0 continu

Horaire 0 T0 0 T1 0 T2 0 T3 0 T4

0 FP 0 Autre : 0 PK

Poids : kg créat. : µmol/L

IAM potentielles :

Transplantation :

Date :

Type : 0 rein 0 cœur

0 poumon 0 mucoviscidose

0 foie 0 pancréas

Feuille de demande

Items à renseigner

Terrain :ex

• Diarrhée ↑↑↑↑ ou (↓↓↓↓)

• Fièvre ↑↑↑↑

• Ht ? sang total

• Race ↓↓↓↓ A chez sujet noir

• Age ↑↑↑↑ Cl chez l’enfant

sujet âgé ↔↔↔↔ except IH

• Alimentation concomitant ou non mais de manière const ante

• Var nyctémérale ↑↑↑↑ dose matinale (STP au matin)

• Délai post Tx ↑↑↑↑ auto inhibition et reduction des corticoides

• Terrain mucoviscidose ↓↓↓↓ A, ↑↑↑↑ tmax, ↑↑↑↑ variabilité PK

STP facteurs cliniques

ABSORPTION faible 20 à 50%variableFPE hépatique 20 à 30 %

DISTRIBUTION Répartition dans GR (50%)fixation importante aux protéinesplasmatiques (98% esst lipoprot)

EXCRETION Rein = 0Bile +++

METABOLISME important par CYP 3A4hydroxylationN-déméthylation

Linéarité : oui

Paramètres tmax 4 h (CsA totale)1 à 2 h (CsA inchangée)

Cl 0,65 L/mnVd 3-13 L/kgT 1/2 10-50 h

ELIMINATION BILIAIRE 94%

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 1

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 1

Parmi les nombreux EI recensés avec la CsA,

Seule la NEPHROTOXICITE est réellement concentration-dépendante

Les autres EI sont toutefois améliorés par - la diminution des posologies usuelles- l’existence d’un suivi thérapeutique

Remarque : ABSENCE d’hématotoxicité

STP requis dans le RCPSTP requis dans le RCP

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 2

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 2

INDEX THERAPEUTIQUE faible (peu d’écart entre Concentration efficace/Tox)NEPHROTOXICITE concentration-dépendante

ABSORPTION variableMETABOLISME hépatique important -cytochrome P450)

PATIENTS POLYMÉDIQUÉS (AF, ATB,AV…)

⇒⇒⇒⇒ INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

potentiellement graves TOXICITEEFFICACITE

LONG TERME : OBERVANCEConcentration minimale efficace

PRESERVATION EFFICACITE CONTRE REJET CHRONIQUE

INDEX THERAPEUTIQUE faible (peu d’écart entre Concentration efficace/Tox)NEPHROTOXICITE concentration-dépendante

ABSORPTION variableMETABOLISME hépatique important -cytochrome P450)

PATIENTS POLYMÉDIQUÉS (AF, ATB,AV…)

⇒⇒⇒⇒ INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

potentiellement graves TOXICITEEFFICACITE

LONG TERME : OBERVANCEConcentration minimale efficace

PRESERVATION EFFICACITE CONTRE REJET CHRONIQUE

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 3

CICLOSPORINECANDIDAT AU STP/JUSTIFICATION 3

IMMUNOSUPPRESSEURS(A PRENDRE EN CONSIDERATION)

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR = TRAITEMENT A VIE

!!!! EFFICACITE !!!!

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR = TRAITEMENT A VIE

!!!! EFFICACITE !!!!

IMMUNOSUPPRESSION= FAVORISE INFECTIONS OPPORTUNISTES

!!!! POLYMEDICTION = INTERACTION MEDICAMENTEUSE !!!!

IMMUNOSUPPRESSION= FAVORISE INFECTIONS OPPORTUNISTES

!!!! POLYMEDICTION = INTERACTION MEDICAMENTEUSE !!!!

a) Préciser IMPUTABILITE interaction ETABLIEou SUSPECTEE

Niveau de preuve apporté par la documentation scient ifique

b) Apprécier CARACTERE DE GRAVITE MAJEURMINEUR

Pertinence clinique

c) Déterminer MECANISME PKPD

PK : médiée par variation des concentrations circul antesaccessibles à l’adaptation de posologie

sans préjuger des effets

INTERACTION MEDICAMENTEUSE(Classification)

INTERACTION MEDICAMENTEUSE(Classification)

* Interaction authentique à caractère majeur →→→→ action corrective, voire préventive

PK adaptation dose CyA ; PD modifier choix coprescr iption

* Interaction mineure ou simplement suspectée → renforcer la surveillance

N.B. : 2 interactions modérées de même nature peuvent produire un effet majeur

d) Tenir compte des produits modifiant le tractus gastro-intestinal (BD)

e) Penser à renforcer la surveillance si médicament nouveau, surtout s’il présente un fort métabolisme oxydatif.

INTERACTION MEDICAMENTEUSE(Stratégie)

INTERACTION MEDICAMENTEUSE(Stratégie)

Niveaux de contrainte (prise en compte du risque potentiel)

Il existe quatre niveaux de gravité classés par ordre déc roissant :

- Contre-indication (CI) interdiction-Association déconseillée (ASSDEC)

- Précaution d'emploi (PE) permission- A prendre en compte information

Aspects réglementaires associés en terme de responsabilitéInformations sur la Conduite A Tenir

PK CYP3A4-Pgp targets such as IS drugs but also voriconazole, oral contraceptives and anticoagulants

Inhibitors

↑↑↑↑ [target drug]

Inducers ↓↓↓↓ [target drug]

PD

Toxicities

PROTEASE INHIBITORs ritonavir (/r)

RIFAMPICIN

NEPHROTOXICITY amphotericin B

aminosides colistin

cotrimoxazole (oral) calcineurin inhibitors

AZOLES

ketoconazole itraconazole voriconazole posaconazole fluconazole

isavuconazole?

ANTICONVULSIVANTS phenobarbital

phenytoine

HEPATOTOXICITY Azoles (ketoconazole, voriconazole)

isoniazide

MACROLIDES erythromycine clarithromycin

josamycin...

HAEMATOTOXICITY ganciclovir

antiretrovirals ribavirin

mycophenolic acid mTOR inhibitors

CALCIC INHIBITORS nicardipine diltiazem

Herbal St John’s wort

NEUROTOXICITY didanosine aciclovir

voriconazole colistin

Grapefruit juice

QT prolongation rhabdomyolisis and metabolised statins

CsA < TRL < ERL < SRLtarget

Interactions

IAM

IS

ARV

PI

• Mr. De Mag C. H. , 63 ans, 60 kg

• Antécédents :

� K pulmonaire

� Tuberculose

� Tx F depuis début 2008 : sous monothérapie IS par

évérolimus (Certican®)

• 12/2009 : récidive de tuberculose

� rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (J 1).

• J 21 : C0 (ERL) non détectable

� introduction du MMF

D o se ( mg / j)

0

5

10

15

20

25

30

C0(ng/mL)

02468

10121416

1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 101 111 121

C 0 / D

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0RifampicineIsoniazidePyrarinamide

RifabutineIsoniazidePyrarinamide

RifabutineIsoniazide

MMF

3 prises/j 2 prises/j2 prises/j

• 24 mg de Certican®

• Formes disponibles 0.25 mg- 0.5 mg- 0.75mg

• Recours à Affinitor®, formulations à 5 et 10 mg

dans le cadre de l’indication anticancéreuse

mais coût théorique +32 k€ pour 6 mois

surdosage

• Mr DES E 80 kg 41 ans au moment de TxC 2002

• CSA actuellement

Dose 60 mgx2 pour C0 55-60 ng/mL

depuis plusieurs mois

• Le 17/04/10 380 ng/mL

• Confirmé le 19/04/10 avec 180 ng/mL

• ?

• HTA traitée depuis plusieurs années

• Visite dans un autre hôpital

• Introduction du Loxen ®

• Surdosage, dégradation FR, dialyse

• Aujourd’hui 100 ng/mL avec 50 mg/j

• Programmation de l’arrêt du Loxen ®

CIBLES

Médicaments à marge thérapeutique étroite fortement métabolisésNotamment par CYP3A4

Immunosuppresseurs IS ICN ciclosporine CsAtacrolimus FK

ISP everolimus RADsirolimus SRL

AK (Vincristine)

AVK (FCZ, VRZ / 2C19)

Alcaloides de l’ergot de seigle

Statines (lova, simva)

Azolés

Modification de la concentration

Conséquences

Surdosageaugmente à la fois toxicités spécifiques

et effet thérapeutique (cf IS)

Surimmunosuppression, Entretient le lit de infection opportuniste

Sous-dosageDiminue l’efficacitéRisque d’émergence de résistance (cf AF)

IS et AI

[AI Anti-infectieux AF antifongiques azolés]

conséquences

Médicaments à marge thérapeutique étroite fortement métabolisés

Modifications de la concentration circulante

Inhibition : augmentation de la forme inchangée : surdosageexacerbation des toxicités propres

des effets thérapeutiques (IS)

Induction : diminution de la forme inchangée : sous-dosagerisque d’inefficacité

- Vaut pour l’ introduction de la coprescription mais aussi son arrêt- Prend son plein effet à l ’équilibre (influence des demi-vies)- Dépend des DOSES utilisées - Influencé par variations de concentrations de l’inhibiteur

IS Drug Drug Interaction

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ITZ+FK VRZ + FK PSZ + FK FK alone

FK C

0/D

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ITZ + RAD VRZ + RAD PSZ + RAD RAD alone

RA

D C

0/D

TRL

ERL

PD

PK

Clinical consequences

ERL

TRL TRL

ERL

Azole-IS DDIITZ > VRZ ~ PSZ

* p<0.001

* p<0.01

STP : Cibles

A individualiser en fonction de :

- la nature de l'indication,- du terrain, - du délai post transplantation, - de la clinique et de la biologie, - des coprescriptions, notamment IS

Puissance intrinsèque relative des molécules à prend re en compte dans le choix des doses et en fonction de l' association

Limites analytiques à considérer/ aux objectifs du S TP

VOIE IVInstauration des ICN :

CsA perfusion continue 1 (à 2) mg/kg/jPuis éventuellement relais par FK oralEn respectant une fenêtre thérapeutique de 24h

Relais du FK oral :

FK IV strictement <1 mg/jEnvisager FK SL

ATTENTION aux IAM CYP3A4/Pgp

Dosage avant et dans les 24h

C/D* (n=15) IV PO

ITZ- 96 23

ITZ+ 98 43

* CyA Doses are expressed as mg/kg/day

DDI : drug-drug interaction

CyA concentration to dose ratio during ITZ copresc ription

DDIX 2

DDI= 0

DDI x 2∆ ∆ ∆ ∆ BD

BD20 - 50 %

Décaler les prises

AZOLES - Gestion des IAM

Attention

- aux relais de traitement

- aux changements de voie d ’administration

ROLE de la VOIE et de la cible

Interaction du VRZ sur le FK et le SRL

0

2

4

6

8

10

12

14

ITZ+FK VRZ PO

+FK

VRZ IV

+FKFK seul VRZ+SRL SRL

C/D

5 43

10

Tacrolimus Sirolimus

Surdosage FK sur

épisode diarrhée EI du MMF

Kaufman, Dixon B., Shapiro, Ron, Lucey, Michael R., Cherikh, Wida S., T. Bustami, Rami & Dyke, David B. Immunosuppression: practice and trends. Am J T 2004 (s9), 38-53.