SUIVI DE LA MENOPAUSE

TRAITEMENTS ALTERNATIFS

AU THM

Docteur Hortense Baffet

Gynécologue médicale

Hôpital Jeanne de Flandres

Journée du 30/11/2012

SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE

Surveillance clinique

Facteurs de risque cardio-vasculaire (1 ere

cause de mortalité chez la femme): poids,

rapport taille/hanche, PA

Recherche des facteurs de risque

d’ostéoporose

Suivi gynécologique annuel: palpation

mammaire bilatérale, examen pelvien

Frottis de dépistage/ 2 ans

SUIVI DE LA FEMME MENOPAUSEE

Surveillance para-clinique

Bilan glucido-lipidique

Mammographie bilatérale de dépistage

POURQUOI DES ALTERNATIVES AU

THM?

Contre-indication au THM

Balance bénéfice /risque défavorable

Refus

Peur des conséquences à long terme

Ces traitements alternatifs vont prendre en charge de façon isolée les symptômes principaux liés à la ménopause: bouffées vasomotrices, sécheresse vaginale, troubles de la libido, troubles de l’humeur et du sommeil

IMPORTANCE DES TRAITEMENTS NON HORMONAUX

RETENTISSEMENT SUR LE MARCHE DE LA MENOPAUSE

Source : GERS nov. 2005

Comprimés

12%

Gels

18%

Non

Hormonaux

30%

Patchs

15%

Associations

fixes

25%

Ventes des estrogènes et alternatives

Eviter les situations déclenchant les BVM Café, OH, aliments épicés, ventilation

Tabac : baisse de la DMO

Exercice physique en charge (course a

pied..)

Calcium, Vit D

Traitements locaux vulvo-vaginaux

REGLES HYGIENO-DIETETIQUES

REGLES HYGIENO-DIETETIQUES

activité physique hygiène de vie

amélioration de la qualité de vie

baisse des bouffées

vasomotrices

effet positif sur la qualité de vie

indépendante

Âge, activité, statut de santé

mécanismes affectifs et

cognitifs sous tendus par

mécanismes neuroendocriniens

effets de l’exercice et de

l’activité physique sur

la composition corporelle

la thermorégulation

l’humeur

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFF2ES

VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®

Indication

La tibolone , est un 19 norstéroide, appartenant à la famille des SERM et possédant

des propriétés œstrogéniques (sauf sur le sein et l’endomètre), progestatives (endomètre) et androgénique (cerveau), indiqué dans le traitement des bouffées de chaleur.

Posologie et mode d’administration

Monothérapie; 1 cp/j en continu

Pas d’hémorragie de privation ( pas d’effet oestrogénique endométrial)

Mêmes contre-indication que le THS

Efficacité

• Identique sur les bouffées de chaleur en comparaison du THS

• Amélioration de la trophicité vulvo-vaginale

• Prévention ostéoporose

• Amélioration de la libido > THM

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®

Risques:

« Dans un communiqué du 03/05/2005, l'AFSSAPS souligne que l'augmentation du risque de cancer de l'utérus parmi les femmes recevant un THS par estrogène seul était déjà connue. Le fait nouveau,

c'est que cette augmentation concerne aussi les femmes, recevant du Livial®”.

En 2006, le labo Organon ® arrête l'essai clinique LIFT sur la tibolone (Livial®) évaluant l'efficacité

du Livial1,25mg/j ® dans la réduction de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes atteintes d'ostéoporose, âgées de plus de 60 ans. L'étude montre une réduction de 50% du risque de fracture vertébrale. Toutefois, elle met également en évidence une augmentation significative du risque d‘AVC.

Et sur le sein?

Etude in vivo montre une diminution des marqueurs de prolifération cellulaires mammaires ( KI67) et une augmentation des marqueurs d’apoptose ( Bcl2) (Valdivia, fertil steril 2004)

Diminution des mastodynies ( Palomba, Maturitas 2005)

Diminution de la densité mammaire mammographique

Etude LIBERATE: augmentation des récidives de cancer du sein chez les femmes traitées

Effets vasculaires Activité fibrinolytique sanguine (! AVK)

Baisse du Cholesterol total (HDL), TG, Lp(a)

TRAITEMENT HORMONAL DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: LA TIBOLONE Livial®

TIBOLONE chez les femmes traitées pour cancer du sein : Etude LIBERATE

Tibolone Placebo

Analyse ITT 1 556 1 542

Analyse per-protocole 1 254 1 213

Dur�e exposition (ans) 2,48 2,49

Suivi en AF (ann�e/femme) 4 666 4 633

Retrait �tude 3,2% 2,7%

Perdues de vue 1,8% 2,0%

R�cidive du cancer

ITT

Per-protocole

237/1556 : 15,2%

209/1254

165/1542 : 10,7%

138/1213

Peter Kennemans; Madrid Mai 2008

Etude prospective randomisée comparant tibolone à un placebo

Juin 2002 et décembre 2004, 3 148 femmes 57% des femmes avaient eu une mastectomie, 58% des femmes étaient N+ et 79% ER+

Tibolone vs placebo : RR=1,40 [1,14-1,70] (p<0,001)

Différence accentuée par la prise d’anti-aromatase

2 mg E2

+ 1 mg NETA tibolone 2,5 mg

TIBOLONE ET PERTE OSSEUSE

D'après Roux C., Osteoporosis Int 2002; 13(3): 241-8

24 18 12 6 0 0

2

4

6

8

+ 6,8%

+3,6%

* p<0,0001 vs baseline

Va

ria

tio

ns

du

BM

D (

%)

Mois 24 18 12 6 0 0

1

2

3

4

*

*

+ 3,4%

+ 2,5%

Vertèbres ESF

*

*

1,22

1,38

991

1,25

1,67

184

1,17

1,76

93

1,91

2,09

1934

RR DE CANCER DU SEIN EN

FONCTION DU TYPE DE TRAITEMENT

RR

1,3

Lancet 2003; 362: 419-27

Million Women

Study

2

1,45

Estrogènes

seuls Autres

Nombre de cas

1,44

Tibolone 1 Estrogènes

+ progestatifs

LA TIBOLONE EN PRATIQUE

• Indiqué dans la correction des symptômes

climatériques

• Même contre indications que le THS

• Activité fibrinolytque (warfarine)

• Pas de règles

• Non remboursé SS

•Attention aux risques cardio-vasculaires

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES

BOUFFEES VASOMOTRICES

• Phytoestrogènes

• Acide aminé: β alanine

• Anti-dépresseurs IRS: Paroxétine, Venlafaxine, Fluoxétine

• Neuroleptique: Véralipide Agréal® retiré du marché en

2008

Une efficacité moindre que les estrogènes et limitée aux

bouffées vasomotrices

Effet placebo de l’étude PEPI: 40%

L’ensemble des produits ciblent la composante non

oestrogénique de la réponse vaso-motrice

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: les phytoestrogènes

Nutriments d’origine végétale ayant des effets agonistes

et/ou antagonistes des estrogènes

Trois classes principales :

Isoflavones (soja, haricots rouges, thé, pois-chiches)

- daidzéine

- génistéine

Coumestans

Lignanes

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Puissance biologique

Composé Puissance relative

Estradiol 100

Génistéine 0,084

Daidzéine 0,013

Equol 0,016

Markiewicz L, et al.

J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405

évaluée à partir de cultures de cellules cancéreuses de sein humain

Effet variable et controversé des isoflavones de soja

sur l’efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2)

(50% efficacité, mais seulement après 3 mois d utilisation)

Mise en garde de l’AFSSAPS, Rapport d’orientation 11 Mai 2004

« Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja,

et plus généralement les phytoestrogènes, s’ils peuvent avoir une

action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques

que les oestrogènes ! La fiabilité de ces produits n’est pas

garantie et leur sécurité n’a pas été évaluée. Nous vous

déconseillons donc d’en prendre pour le traitement de vos

troubles, tant qu’ils n’auront pas reçu l’autorisation des autorités

sanitaires »

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: les phytoestrogènes

(1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836

(2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES

BOUFFEES VASOMOTRICES: les

phytoestrogènes Granio +

Ménopause

Ymea +

Menop

silhouette

Manahé Phytorigine

Ménop

Triolinum

Jour / nuit

Positionnement BC BC

silhouette

BC

Nervosité

beauté

BC/sommeil/anti

-âge

BC

Sommeil

Vieillissement

cutané

Formule Houblon:

Sésame

Thé vert; Lin;

Yam;

chrome;

mélisse;

papaye

Citroflavonoï

des; Huile de

chair riche

en oméga3;

huile de

bourrache

Lin; Magnésium;

sauge; Vit A, E

,B6, sélénium

Lin; Houblon:

lithothamme;

melon;

mélisse

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES VASOMOTRICES: les phytoestrogènes Résultats d’étude en double aveugle

1er auteur - Année Nb de femmes Produit étudié

Albertazzi, 1998 104 60g protéine de soja* 45 30 <0.01

Knight, 1999 37 Isolflavones : 40+160 mg 29 et 34 35 --

Baber, 1999 51 Isolflavones : 40 mg 21 18 --

Scambia, 2000 39 Isolflavones : 50 mg* 45 25 <0.01

Quella, 2000 155 Isolflavones : 50 mg 21 à 44 22 à 40 --

Upmalis, 2000 155 Isolflavones : 50 mg* 26 19 0.01

Kotsopoulos, 2000 94 Isolflavones : 118 mg* Score identique

Drapier Faure, 2000 75 Isolflavones : 70 mg 65,8 34,2 < 0,005

Résultat (% réduction)

Traitement actif Placebo p

* Forme glyco

= Formes non précisée

Indications : AMM « Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause »

Effet vasodilatateur périphérique

Posologie et mode d’administration « Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10

jours jusqu’à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse redevient nécessaire pendant une même période (…) »

400 à 1200mg/j

Effets indésirables « De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus

souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés »

Restriction d’utilisation : nécessité d’un traitement discontinu

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: la βAlanine (Abufène®)

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES BOUFFEES

VASOMOTRICES: Antidépresseurs IRS/IRSNA

Mises en garde

Pas d’AMM dans cette indication

Efficacité

• Effet αsympathomimétique sur les centres de la thermorégulation

• Selon méta-analyse de 6 études :

Paroxétine (Deroxat® 20 mg/j )> Venlafaxine (Effexor® 37,5 mg/j) > Fuoxétine (Prozac® 20 mg/j)

• Réduction significative des BDC: 13 à 50%

Restriction d’utilisation : effets secondaires non négligeables Somnolence, insomnie, vertiges, cephalées, troubles visions, troubles digestifs,

asthénie………

Nelson HD; Jama 2006

TRAITEMENTS NON HORMONAUX DES

BOUFFEES VASOMOTRICES:

Antihypertenseur, clonidine ( Catapressan®)

Mises en garde

Pas d’AMM dans cette indication

Efficacité

• Une méta-analyse de 4 essais montre une réduction des bouffées vasomotrices de -0,95 [-1,44 ; -0,47], mais cette molécule manque d’efficacité à long terme

Restriction d’utilisation : effets secondaires non négligeables

Utilisation en milieu hospitalier car voie IV et sous contrôle scopique

PRISE EN CHARGE DE L’OSTEOPOROSE

Prévention de la perte osseuse par règles

hygiéno-diététiques adaptées

Supplémentation en calcium et vitamine D

Prise en charge selon recommandation

HAS ostéoporose

SERM

Bisphosphonates

SUPPLEMENTATION VITAMINO-

CALCIQUE EN PREVENTION DE

l’OSTEOPOROSE

Pas de dosage systématique du bilan calcique

Favoriser les apports alimentaires en calcium Produits laitiers

Eaux minérales riches en calcium

Dosage

25 OH Vitamine D

Carence

(<10ng/ml)

Insuffisance

(10 à 20 ng/ml)

Insuffisance

(20 à 30

ng/ml)

Normal

(> 30

ng/ml)

Traitement d’attaque

Per os

Uvedose®

4 prises de

100 000 UI

À 15 jours

d’intervalle

3 prises de

100 000 UI

À 15 jours

d’intervalle

2 prises de

100 000 UI

À 15 jours

d’intervalle

Pas de

traitement

Traitement d’entretien

Per os

Sterogyl®/ Dedrogyl®

800 à 1200 UI/J Pas de

traitement

Recherche de facteurs de risque d’ostéoporose (âge, BMI, tabac, antécédents fracturaire…)

Ostéodensitométrie

T score > 1 -2,5<T score < -1 T score < -3 T score < 6 2,5 + facteurs de risques

Pas de traitement

Facteurs de risques

NON OUI

-THM (si troubles climatériques Doses optimales: 50µg transdermique 2mg/j per os -Raloxifène -Biphosphonates -Ranélate de strontium

TRAITEMENT NON HORMONAL

DE LA SÉCHERESSE VAGINAL

• Utilisation au long cours

• Traitement d’attaque une fois par jour

• traitement d’entretien au moins 2 fois par semaine

•Traitements hormonaux/ traitements non hormonaux

• Les traitements non hormonaux contiennent des

composés riche en eau comme le polycarbophyle,

créant une couche humide à la surface de l’epithélium

vaginal (Monasens ®/Replens®)

• Traitements hormonaux: cf tableau

Traitements locaux sécheresse vulvo-

vaginale

Liste des œstrogènes locaux disponibles en France en 2012 (Vidal 2012)

Spécialité DCI Présentation Dosage(s)

Promestriène Colposeptine® Comprimés vaginaux

10 mg promestriène +

200mg de

chlorquinaldol

(antiseptique)

Promestriène Colpotrophine® Crème 1%

10 mg d'estriol + 2

mg de progestérone +

Doderlein

Promestriène Colpotrophine® Capsules vaginales

10 mg d'estriol + 2

mg de progestérone +

Doderlein

Estriol Florgynal® Gélules vaginales

0,2 mg d'estriol + 2

mg de progestérone +

Doderlein

Estriol Gydrelle® Crème 0,1%

Estriol Physiogyne® Crème 1%

Estriol Trophicrème®

Crème 1% et

applicateur

Estriol Trophigil® Gélules vaginales

0,2 mg d'estriol + 2

mg de progestérone +

Doderlein

La DHEA: traitement de la libido?

Androgène surrénalien partiellement métabolisé

in vivo en estrogènes

Aucun effet bénéfique démontré chez les

femmes ménopausées sauf une stimulation de

la libido après 70 ans

Effet délétère sur le métabolisme des lipides :

diminution du HDL cholestérol

La DHEA: traitement de la libido?

•AFSSAPS 2001 « La DHEA est un précurseur

d'hormones sexuelles masculines (testostérone) et,

à un moindre degré, d'hormones féminines

(estradiol). Il n'a pas été établi à ce jour une activité

pharmacologique directe de la DHEA »

•En ce qui concerne l'utilisation de la DHEA dans la

lutte contre le vieillissement,

les experts ont considéré que, dans les études

disponibles y compris l'étude DHEAge,

les preuves de son efficacité sont insuffisantes »