Stratégies vaccinales parasitaires

Emmanuel Hermann – Faculté de pharmacie – Lille 24ème année

Maladies dues aux parasites

- Amibiase

- Maladie du sommeil

- Helminthiases

- Maladie de chagas

- Paludisme

- Leishmaniose

- Toxoplasmose

Phases libres dans le sang/tissus

Réponse humorale

Croissance intracellulaire

Réponse à médiation cellulaire

But du parasite= propagation et transmission à un nouvel hôte

Dans la majorité des cas pas d’élimination du parasite

-> infections chroniques adaptation du parasite à son hôte (stratégies de survie

et de développement) relative inefficacité du système immunitaire

Suffisante pour contrôler l’infection

Insuffisante pour éliminer le pathogène

Limitation des dommages tissulaires

Faible niveau de persistance parasitaire favorisant la maintenance de la réponse mémoire

Résistance à la chimiothérapie et effets secondaires

Résistance des vecteurs (moustiques..) aux insecticides

Mortalité et morbidité importante

Coût économique et social important

Vaccination=priorité de santé publique

Pourquoi développer des vaccins anti-parasitaires?

Mais, absence de vaccins contre les parasitoses

Vaccins anti-parasitaires???

Prévenir l’infection= vaccins prophylactiques

Augmenter la réponse immunitaire existante = vaccins thérapeutiques

Stimulation de la réponse mémoireAméliorer ou rediriger la réponse immunitaire

Identification de candidats vaccinaux et de protocoles de vaccination plus efficaces que la réponse immunitaire lors de l’infection

Vaccins anti-parasitaires: 3 exemples

Le paludisme

La leishmaniose

La bilharziose

LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES

- 40 % de la population mondiale exposée à l’infection- 350-500 millions de cas cliniques chaque année- Un mort toutes les douze secondes (1.1 million/an)

Zones de transmission du paludisme

Source: D.Dive 2004

LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU PALUDISME

CHEZ LE MOUSTIQUEHôte définitif

CHEZ L’HOMMEHôte intermédiaire

PHASE SEXUEE

PHASE ASEXUEE

PHASEHEPATIQUE

PHASESANGUINE

SIGNES CLINIQUESDE LA MALADIELE NEUROPALUDISME

LE PALUDISME PLACENTAIRE

INHIBITION DEL’INVASION DESHEPATOCYTES

DESTRUCTION DESHEPATOCYTES

INFECTES

INHIBITION DEL’INVASION DES

HEMATIES

INHIBITION DU CYCLESPOROGONIQUE ET

BLOCAGE DE LA TRANSMISSION

A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIREUN VACCIN PEUT IL ETRE EFFICACE ?

Hôte définitif

Hôte intermédiaire

Vaccin anti - infection

But de la vaccination

- Empêcher l’infection avant invasion des hépatocytes

Population cible- Voyageurs non-immuns ou résidents de zones de faible transmission

- Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission

Stade pré - érythrocytaire

Foie

Sporozoites

Immunitéà médiation

cellulaire

Anticorps

-CS recombinante (RTS,S/ASO2) = Protéine circumsporozoïte

- Protéine LSA 1

Type de vaccins utilisés

Source: CDC 2004

Vaccin anti - maladie

But de la vaccination

Atténuer la maladie par diminution de la charge parasitaire au stadeSanguin

Population cibleEnfants et femmes enceintesde zones à haute transmission

Stade sanguin

Anticorps bloquantl’invasion

- Anticorps bloquant la cytoadhérence

- Immunité à médiation cellulaire

Le stade sanguin est la causede la maladie et de la mort

Mérozoites

- Protéines MSP1, MSP3 et MSP4

Type de vaccins utilisés

- Protéine RESA

- GPI-carbohydrates

- Protéine AMA1

Vaccin anti - transmission

But de la vaccination- Empêcher la transmission

Population cible- Toute la communauté dans zones isolées à faible transmission

- Eradication ( « Vaccin altruiste »)

- en combinaison avec les autres vaccins

- Pour toutes les populations avant les saisons de haute transmission

Stade moustique

Oocystes

Gamétocytes

dans l’intestin du moustique

Oocinète

Zygote

Gamètes

- Contre les gamètes : protéines Pfs2303 et Pfs48/85

Type de vaccins utilisés

- Contre les oocinètes :P25 et P28

LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR

Plusieurs stratégies

- Association avec un autre antigène très immunogène comme une protéine de surface du virus de l’hépatite B (RTS,S)- Développement de nouveaux adjuvants - Vaccination ADN et/ou stratégies « Heterologous Prime boost »= re-stimulation avec un autre vecteur (FP9-MVA ME-TRAP (phase IIb))

Vaccins multistades

NYVAC-pf7 : virus de la vaccine atténué, transformé avec plusieurs gènesPhase IIa de Plasmodium falciparum.

MuStDO : vaccin à ADN codant 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines stade sanguin

Source: D.Dive 2004

12 millions d’individus infectés,

1,5 millions de cas par an, 60000 décès/an

La leishmaniaose

Immunité cellulaire Th1

Vaccination

Vaccins entiers

1. Leishmanization = inoculation de parasites vivants

Russia, Israel, Iraq - 1960s to 1980s

2. Promastigotes tués

Brazil, Iraq

3. BCG + promastigotes tués

Venezuela, Iran, Ecuador, Pakistan, Sudan, Brazil

Peu de candidats vaccinaux antigéniquesEtude dans les modèles expérimentaux

(peu d’essais chez l’homme)

Identification de molécules cibles:

Thiol-specific antioxydant (TSA) + L. major elongation initiation factor (LeIF) + L. major stress-inducible protein-1 (LmSTI-1)

+ ADN ou IL-12 (souris): RI protectrice

Protéine de fusion: Leish-111fCombiné à MPLa, et squalène

Phase 1Vaccin thérapeutique

Vaccination ADN:- LACK- PSA2- Gp63 - LeIF…..

Stratégie prime-boost:Vecteur ADN + vecteur viral

Vaccin anti-transmission(protéine de la glande salivaire)

La Bilharziose,

Une maladie « négligée »!

800 800 millionsmillions de personnes exposées de personnes exposéesdansdans

74 pays endémiques 74 pays endémiques

200 200 millionsmillions Infectées Infectées

500 .000 morts/an500 .000 morts/an

SCHISTOSOMIASESSCHISTOSOMIASES

S. haematobiumS. mansoni S. japonicum

Global distribution of Schistosomiasis( OMS 2000 )

Le vaccin idéal contre la bilharziose

Réduction de la charge parasitaire : anti-infection

Réduction de la viabilité des oeufs : anti-transmission

Réduction du nombre d’ oeufs : anti- maladie

Stratégies vaccinales

Candidats- vaccins retenus par l’OMS (1995)

Sm97 paramyosin (Protéine musculaire)

IRV-5 (Protéine musculaire)

TPI (Enzyme glycolytique)

Sm23 (Protéine de surface)

Sm14 (Proteine de surface)

28GST : Glutathion S-Transferase

Sm, Sh, Sb, Sj

anti-infection

non recombinant

forme peptidique

recombinant

recombinant

anti-infectionanti-maladie

Commun à tous les stades du parasitesRôle important dans la biologie du parasite (fertilité des vers femelles)

BILHVAX : PRODUCTION PROCEDURE

ProductionSeed BatchPrecultureFed culture

PurificationLysisChromatography (anion)Chromatography (cation)PolishingFormulation control

Clinical BatchFiltrationBottlingLyophilisationSterility control

EUROGENTECBelgium

STERILYOFrance

Lille Pasteur InstituteFrance

Clinical Trials

CIC (CHRU/Inserm)

1999

Phase I et II(phase III en attente de soutien financier)

BILHVAX(Sh28GST en alun)

Effet anti – pathologie

Vaccin thérapeutique

Association avec la chimiothérapie :

Réduction du nombre d’œufs

Administrable aux enfantsdéjà infectés

Intégration dans les programmes nationaux de lutte contre la

bilharziose

Pas de vaccins anti-parasitaires efficaces

-Difficulté lié à la variabilité et au polymorphisme (P.f, Trypanosoma brucei)

- Difficulté lié à l’induction de mémoire à long terme (P.f., Leishmanioses)

- Identification d’antigènes cibles spécifiques d’un stade parasitaire

- Identification d’adjuvants efficaces

ESPOIR POUR DE NOUVELLES CIBLES ANTIGENIQUESCombinés à de nouveaux adjuvants + protocoles vaccinaux

Mais ……………….Protéomique, Séquençage, Vaccinologie inverse…..

Meilleure connaissance des parasites