STEATOSE ET STEATO-HEPATITE NON ALCOOLIQUE (NAFLD, NASH)

Plan • Introduction et définitions • Prévalence, incidence • Pathogénie • Diagnostic • Evaluation non invasive • Maladies métaboliques associées • Histoire naturelle • Traitement • Références

Claude EUGENE1

INTRODUCTION ET DEFINITIONS Définitions - Le foie gras non alcoolique (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ou « NAFLD » ) = accumulation excessive de graisse au sein de plus de 5% des hépatocytes, associée à une insulino-résistance (syndrome métabolique) - NAFLD comprend : a) stéatose simple b) stéato-hépatite (Non Alcoholic SteatoHepatitis ou « NASH»)

Diagnostic - Le diagnostic de NAFLD implique d’avoir éliminé : a) une consommation d’alcool > 20 g/j chez la femme et > 30 g/j chez l’homme, b) une autre cause de stéatose - Le diagnostic de NASH repose en principe sur la biopsie du foie. Triade : stéatose, ballonnement hépatocytaire, inflammation lobulaire

Pronostic

La NASH expose à la fibrose, la cirrhose et au carcinome hépato-cellulaire (CHC)

Claude EUGENE2

PREVALENCE

Maladie du foie la plus fréquente en Occident - De l’ordre de 20 à 45% des adultes - Chez 7% des personnes de poids normal - Souvent chez des femmes, à un âge jeune, avec des enzymes normaux

Quand rechercher une NAFLD/NASH ?

- En cas d’obésité ou de syndrome métabolique recours aux dosages enzymatiques et à l’échographie hépatique - En particulier en cas de risque de NASH : Age > 50 ans Diabète Syndrome métabolique

Claude EUGENE3

PATHOGENIE

Mode de vie - Régime trop riche : calories, graisses saturées, sucres raffinés, boissons sucrées, fructose industriel (mais trop pauvre en fibres) - Manque d’exercice physique 1 (et excès de sédentarité)

Gènes

- PNPLA3 - TMS6SF2 Les patients porteurs de certains polymorphismes de ces gènes ont un risque non obligatoirement associé à une insulino-résistance

1) L’exercice physique diminue le risque de diabète de type II, hypertension artérielle, dyslipidémie, insulino-résistance et syndrome métabolique, mortalité globale et par cancer

Claude EUGENE4

5

DIAGNOSTIC

Syndrome métabolique (3 des 5 critères suivants)

1. Tour de taille > 94/80 cm (H/F)

2. HTA > 130/85 (ou traitée) 3. Glycémie

> 1 g/l (> 5,6 mmol/l) ou traitée 4. Triglycérides

> 1,5 g/l (> 1,7 mmol/l) 5. HDL cholestérol

< 40/50 cg/l (<1/1,3 mmol/l) (H/F)

Eliminer a) Autres stéatoses

- Alcool- Médicaments - Virus C (génotype 3) - A/hypo betalipoprotéinémie - Hypothyroïdie, hypopituitarisme - Nutritionnelle- Maladie de Wolman

b) Autres maladies du foie - Génétiques (hémochromatoses, Wilson)- Hépatite auto-immune

Claude EUGENE

Tableau 1 : Arguments positifs et négatifs

DIAGNOSTICNASH Biopsie hépatique (PBH) = seule méthode pouvant différencier valablement stéatose simple et NASH (malgré problèmes d’échantillonnage)

Sur présence conjointe de : - Stéatose - Ballonnement hépatocytaire - Inflammation lobulaire

Autres anomalies possibles :

- Corps de MallorDenk - Inflammation portale - Infiltrats à polynucléaires

Scores • NAFLD Activity Score (NAS) évalue la sévérité de la NASH • Steatosis, activity and fibrosis (SAF) score est également intéressant

Claude EUGENE6

EVALUATION NON INVASIVESTEATOSE • Imagerie Echographie = simple (examen de 1ère ligne) Mais, peu sensible : - « passe à côté » des stéatoses peu importantes (< 20%) - si obésité (IMC > 40 kg/m2)

Autres méthodes : scanner, IRM (performant)

• Scores biologiques Les mieux validés :

- Steatotest* - Fatty liver index (FLI) - NAFLD liver fat score

Claude EUGENE7

EVALUATION NON INVASIVEFIBROSE (facteur pronostic le plus important)

• Biologie Les mieux validés, surtout pour exclure une maladie sévère : - NAFLD fibrosis score - FIB-4 - ELF - FIBROTEST* (payant)

• Elastométrie (Fibroscan*) - Problème (malgré XL probe) : IMC élevé, épaisseur pli thoracique - Détecte mieux la cirrhose (F4) que la fibrose avancée (F3) - Plus de faux (+) que de faux (-)

• Association biologie / élastométrie - Contribue à diminuer le nombre de biopsies, si rassurant (à répéter) - Si suspicion F3 ou F4 : l’EASL recommande de confirmer par une biopsie (et chez les patients à haut risque, répéter la PBH au bout de 5 ans)

Claude EUGENE8

MALADIES METABOLIQUES ASSOCIEES

• Syndrome métabolique (SM) (insulino-résistance, IR)

- SM typique défini précédemment- Si cas difficile (stéatose hépatique et poids normal) en l’absence de diabète) HOMA-IR : glycémie (mmol/l) x insulinémie (mU/ml) / 22,5 Valeur seuil débattue (> 3 ?)

• Obésité et IMC - Obésité et tour de taille, marqueurs d’adiposité viscérale - Mais NAFLD possible avec IMC < 30 kg/m2 et même < 25 kg/m2

• Diabète

• Chercher si besoin en dosant l’HbA1C, voire par test de charge en glucose (75 g) • Facteur de stéatose (à chercher même si transaminases normales) • Facteur d’aggravation de la NAFLD et du risque de cancer (CHC)

Claude EUGENE9

HISTOIRE NATURELLE / COMPLICATIONS

•Histoire naturelle - Lentement progressif, mais …- FIBROSE: progression dans 20% des cas . Stéatose : un stade de fibrose tous les 14 ans . NASH : un stade de fibrose tous les 7 ans- La NASH augmente la mortalité. Causes de décès : . Cardio-vasculaire . Cancer . Foie

•Complications

- Cardio-vasculaires (bilan à faire)

- Carcinome hépato-cellulaire (CHC) Facteurs de risque : obésité, diabète, cirrhose cryptogénétique (« burned out » NASH ?)

Absence de cirrhose assez fréquente (jusqu’à 50% des cas de CHC)

Claude EUGENE10

TRAITEMENT (1)

A. Mode de vie et régime La base de la prise en charge

- Alcool Une consommation jusqu’à 20 g (femme) et 30 g (homme) pourrait avoir un effet protecteur sur la NAFLD, NASH et la fibrose (plutôt qu’une abstinence totale) …- Perte de poids Une diminution relativement modeste (> 7%, 10%) a un effet bénéfique sur : . l’insulino-résistance, . la NASH (enzymes et histologie) Le régime de type méditerranéen est à recommander

- Exercice L’exercice physique (aérobic ou contre résistance) est utile

- Thérapie cognitivo-comportementale = efficace

Claude EUGENE11

TRAITEMENT (2)B. Médicaments

Aucun médicament n’a actuellement (*) d’AMM Deux questions : qui doit-on traiter ? avec quoi ?

1) QUI TRAITER ? => NASH avec fibrose significative (> F2) => Mais aussi les NASH avec crainte de progression de la fibrose : . âge > 50 ans . diabète . syndrome métabolique . augmentation des ALAT

* Début 2017

Claude EUGENE12

13

TRAITEMENT (3)

Classe Commentaires Insuline sensitizers PPARgamma agonist PPARalpha-delta agonist Incretin-mimetics (GLP-1R agonistes)

Metformine efficacité sur le foie ? Glitazone ++ / effets secondaires 2 Elafibranor + Liraglutide en SC / ++ / manque de recul

Anti-oxydants, hépatoprotecteur Vitamine E ++ / effets secondaires 3

Acide ursodésoxycholique (AUDC) Acide obéticholique (AOC) (agonist du farnesoid X receptor)

Ursodiol efficacité +/-Ocaliva* efficacité +++ effets secondaires 4

Hypolipidémiants Statines ++ (LDL, cardiovasculaire)1) Durée du traitement = ? En l’absence de diminution des transaminases à 6 mois : stop 2) Prise de poids, fractures chez les femmes, insuffisance cardiaque congestive3) Mortalité globale, accident vasculaire hémorragique, cancer de la prostate après 50 ans (après 3 ans d’exposition) 4) Augmentation du LDL cholestérol, prurit

Claude EUGENE

Tableau 2 : Avec quoi traiter ? (pas de recommandation ferme 1)

TRAITEMENT (4)

C. ET LES SAIGNEES ?

L’insulino-résistance favorise la surcharge hépatique en fer La déplétion en fer diminue l’insulino-résistance

- Au cours de la NAFLD la ferritinémie est souvent élevée la saturation de la transferrine plus rarement - En cas de surcharge significative, des saignées peuvent être utiles (amélioration du NAS score, sans augmentation de la fibrose)

Claude EUGENE14

TRAITEMENT (5)

D. CHIRURGIE Deux types

a) Chirurgie bariatrique - Efficacité sur l’obésité et le diabète - Amélioration de la nécro-inflammation et de la fibrose b) Transplantation hépatique - De plus en plus fréquemment réalisée (en cas d’insuffisance hépatique, de cancer du foie) - Survie à 3 et 5 ans identique aux autres indications (malgré une mortalité cardiovasculaire accrue)

Claude EUGENE15

REFERENCES

1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO). J Hepatol 2016;64:1388-1402.

2. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -delta, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology 2016;150:1147-1159.

3. Ratziu V, Goodman Z, Sandal A. Current efforts and trends in the treatment of NASH. J Hepatol 2015;62:S65-S75.

4. Sing S, Khera R, Allen AM et al. Comparative effectiveness of pharmacological interventions for nonalcoholic steatohepatitis: a systemic review and network meta-analysis. Hepatology 2015;62:1417-1432;

Claude EUGENE16