Statut MRD PrealloG 210116

7/26/2019 Statut MRD PrealloG 210116

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Maladie rsiduelle pr-allogrefe

Dr Christophe MarzacHpital Saint-Antoine,

AP-HP, Paris

Concept gnral de maladie rsiduelle, comprendre le langage QPCR, CMF Quelles sont les cibles de choi dans! "AM, "A"# "sions pr-leucmi$ues des hmopathies! $uelle incidence# %aleur pronosti$ue de la MR& ! donnes de la littrature en bre' &iscussion autour de $uel$ues eemples

DU Allogrefe, UPMC Paris 6

23/0/!

" M$D% &tude 'ua(titati)e de la *aladie + u(stade i(ra-cli(i'ue


2/43

.&UC&M& AU&% M1&..& AU DA14C5lastes7809:

M(loc(te neutrophile et blastes)*+


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.laste

Rmission compl/te)*0! maturation granuleuse et .lastes102

laste (or*al ou pathologi'ue;


4/43

C1C&P4 D& MA.AD& $&DU&..&

Maladie rsiduelleC

iologie *olculaire

Cli(i'ueMorphologieC


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SENSIBILITE : 5% de cellules

anormales

C(tologie, c(tognti$ue


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SENSIBILITE : 0,01% (1/10000)

C(tomtrie, PCR $uantitatie! grande spciIcit

sensibilit


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Cellule mute Cellule nonmute

&>pressio( co*pare de la *aladie rsiduellepar c


8/43

M$D par @PC$% pri(cipe a)ec ga**e plas*idi'ue% @ a?solue5copies: (or*alise sur

A. a(s ga**e plas*idi'ue% @ relati)e (or*alise 5A.:, e( .og

rductio( du diag

+2 K +ng d@A&9c de blastes AM"+L:;8

+2L +-+L +-3 L +-7L +-6L +-0

euil de =uoE F


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:emple de Q abs normalise dans la "MC )ou pour tout autretranscrit de 'usion

Copies .CR-A." Copies A."

Ratio copies.CR-A."LA."


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Granuleux

Monoc!es

Lm"#oc!es

$&5

S!ruc!u

re

Glo'ules

oues e!

*'r+s

Ge(Htre des ?lastes

Dtectio( i**u(oph(ot


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&>e*ple .A.- a)ec *ar'ueur a?err

Maladie rsiduelle par cytomtrie en flux

dans un cas de LAL-B: persistance de lymphoblastes

(CD45faible/34/!"!#$ e%primant un mar&ueur

my'lode aberrant (CD33$

$1.

$&5

S!ruc!ure

$%10

$

$%/&

$1.

ESIELI-GNSTI$

A B

F

D

G

E

C

H

S!ruc!ure

$%/&

$

ESIELI-GNSTI$

Slection clonale che) le m*me patient:

l+accumulation d+un ,rand nombre de cellules

met en 'idence la perte du contin,ent de

petite taille. CD34 faible CD33-(en noir$.

mais il persiste des lymphoblastes CD33


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&>e*ple .AM PM*ut% co(ro(tatio( c


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Concept gnral de maladie rsiduelle @uelles so(t les ci?les de choi> da(s% .AM, .A., .MC ;

%aleur pronosti$ue de la MR& ! donnes de la littrature en bre' &iscussion autour de $uel$ues eemples


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@U&. MA$@U&U$ pour@U&..& I&M1PA4I&;

dromes m(loproli'rati's )SMP! OA3, MP", CA"R, .CRLA.", ??

dromes m(lod(splasi$ues! c(tognti$ue )peu sensible, nombreuses mutati Clones multiplesK complee

opathies l(mphodes chroni$ues! c(tomtrie en Bu touours ,biologie molculaire possible )mod/le "A"

cmies aigus l(mphoblasti$ues! C(tomtrie et .M touours

cmies aigus m(lodes! .M L- c(tomtrie )si phnot(pe aberrant


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Van Dongen et al, BIOMED-2 concerted acton, Le!"e#a $2%%&' 1(, 22)(*2&1

Dtection des rarrangements IgH

par PCR multiplex (LAL-B, LH-B!

Anal(se de la taille des 'ragments Buorescents ampliIs!Rpartition Jaussienne! pol(clonalT ;aille uni$ue! monoclonal


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LAM avec anomalies rcurrentest(01!$(&110&11$.AML1(RUNX1)-ETO(RUNX1T1$t(!50!2$(&110&!!-!1$.PML-RARAet ariantes

in(!$(p!3&11$. CBF-MYH11t("0!!$(p110&13$.MLLT3-MLLou autre t(MLL;X$t(0"$(p130&34$ .DEK-CAN (NUP214)in(3$(&1!&11$RPN1-EVI1t(!011$(p!3&!3$RBM15-MKL1mutations de ,nes:

NPM1 , FLT3-67D (!"#$ !%%&%#'$ , C*EBPA +$$*#!%%&%#' (Autres:IDH1*2.KITD!8.FLT3-79D D35/638 .T1, NRA/, MLL-7D $

LAM avec post MDS MDS!M"#

ou avec $uivalent cyto%nti$ue

LAM secondaires & des t'rapeuti$uesLAM n(entrant pas dans ces cat%ories )classification FAB*

LA & cellules dendriti$ues plasmacyto+des )CD,-!CD./-*

LAM avec syndrome de Do0n

LA 1i2p'notypi$ues3 M"AL )B!42myeloide*

D5AG#6S45C GE#E4578E DE LAM selon 6MS 9::;Jnti$ue recommand

Car(o? F


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In"ormati#it des mutations intra-gni$ues

P%&, 'L)-ID, C*BPa

P%&

'L)-ID

Au diag+

C*BPa(domaine AD!

'L)-ID

recute

2 des C(toJ interm? W +0 ariants pres$ue tous > la mNme position! grableT i+2 patientsT nbr ariants! approche patient-spciI$ue obligatoire )publicatio

302 T nbr ariants :; sous-clonalTD publication K + )enne.lle, le!"re0 2%11


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Place des a*orces 1M&D- pour leo(de =uoresce(te pour la PC$ te*ps

Amorces

Sonde RQPCR

Con0en0!0 BIOMED-1Leukemia(1999) 13, 1%1*12

In"ormati#it des

transcrits de "usion.

*xemple

In#(&/!(p&)$!

9cessit de t(per le transcrit

Au diagnostic


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**u(oph(ot .AM 5.A

&>pressio( aspressio( dJAg

&>pressio( ai?le/(ulle dJAg

(or*ati)it% !0 + 09 des patie(ts selo( se(si?ilit e>igee(si?ilit raliste% 0,9 de cellules patho/total


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Mod*l+sa!+on ac!uelle: +m"or!ance des l*s+ons "r*leuc*m+2ues

dans la red*3+n+!+on de la no!+on de malad+e r*s+duelle(Ma4e!+, leuem+a, 601&)

Scenar+o -: anomal+e +n+!+ale non *rad+2u*e, rec#u!e sur clone +n+!+al 7/ mod+3*

Scenar+o B: "ers+s!ance d8une #*ma!+"o9se clonale "releuc*m+2ue, rec#u!e a;ec au!re clone

Scenar+o $: re!our < une #*ma!o"o9se "olclonale


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Co*ple>it des clo(es da(s les .AM@uelle i(=ue(ce sur le choi> des *ar'ueurs M

et de disti(guer )(e*e(ts pr-leuc*i'ues, sous-clo(au>


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OC8,

pectre des *utatio(s da(s les d M


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Concept gnral de maladie rsiduelle Quelles sont les cibles de choi dans! "AM, "A" #

Laleur pro(osti'ue de la M$D % do((es de la littrature e( ?re De la post-i(ductio( + la pr-allogrefe &iscussion ouerte autour de $uel$ues cas


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MA.AD& $&DU&..&% P$CPAU $&P&$&

(ce *dullaire des ?lastes + N!K chimiosensibilit du E .=" G le

ost-i(ductio(! chimiosensibilit du clone capacit de rgnration!s prdictie "A" . et ; de l@en'ant

ost co(so ou dou?le i(ductio(! MR& prdictie de la surie 9PM+

ost co(so 2 ou 3! MR& prdictie pour C.F )CMF et QPCR, PM"-RAR

r-allogrefe% prdictie de la surie globale et sans rechute

illa(ce post allogrefe! chimrisme n@est pas strictement $uialenthute sur le greon! chimerisme donneur ,MR&

hute aec olution clonale! chimrisme receeur, MR& neg

illa(ce + lo(g ter*e! 'r$uence > adapter > la cinti$ue prsume9PM, .CR-A.")"A"! cinti$ue de rechute rapide )7 moisC.F, PM"-RARA! cinti$ue lente )5 mois


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Ca.3 H et al , NE4M A!g!0t 2(, 1

LAL de l0en"ant .strati"ication selon %RD post-induction

MR& post-induction est dsormais dcisionnelle dans tous les protocol

PM"LRAR l ti d 3 MR&


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PM"LRAR! aleur pronosti$ue de 3 MR&ngaties apr/s la In du traitement de

consolidation

4!rcc et al, Blood, 2%%1


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:pressio( da(s09 des .AM

O4 tau> de CD3B;;


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Aaleur "ronos!+2ue de la M "ar $M>: donn*es de la l+!!*ra!ure en 're3Bucisano et al. Blood 2012

%RD 5 6&7. cimiosensi8ilit - m9logramme et c9tomtrie

%RD post induction : %RD post conso &: ou ; %RD post conso

Mne C0?05% L-I@7

ne M ne "os!

conso1 "ar $M> :

Gomme le caro

Ne omme "as >LTIT

Ma+s s!ra!+3+e >LT=T%RD neg

%RD pos

%RD neg

%RD pos


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M L-M "ar D@$ "r+nc+"ales donn*es (#ors @ML-)

Applica8ilit tori$ue. aleur pronosti$ue.2&expr+ Post-induction.?P%& post dou8le induction???CB' post conso. ??@ intrt C%'?PCR com8i+Ci8les potentielles non #alues??.

C*BPa(&= patients! IDH& (&=++!. mutations ponctuelles++ +'L)-ID()=!?? (traitements ci8ls!

M dou'le ne

$I1&%

Krnke JCO, 2009

N=245 NP1!

&ouble ind?

Fin ;;;

$TMETIE D@$


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6B A.. F !B AM.


31/43

Seuils pr-alloJ utiliss!MR& 9:J "A"! 1-6"og

MR& 9:J "AM!1-7"og

MR& high "A"! W-7"ogMR& high "AM!W-3"og

Le!ng et al, Blood 2%%1


32/43

9K VV Irst +6 second relapse


33/43

9K VV Irst +6 second relapse


34/43

88 patie(ts e( $C c


35/43

5alter et al, 4CO 2%1


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Concept gnral de maladie rsiduelle Quelles sont les cibles de choi dans! "AM, "A" #

%aleur pronosti$ue de la MR& ! donnes de la littrature en bre' &e la post-induction > la pr-allogree Discussio( ou)erte autour de 'uel'ues cas


37/43

#

#4#!

#4!

!

!#

!# #

san, moelle

date

ratio BC>2ABL ! ABL )?*

Allo SPAllo &%9A

.A. PhF

%CR-&*M-9ilotinib

$U $U4 i i


38/43

$U-$U4% ci(ti'uecaractristi'ue

.1 $&DUC41 3,!

-ML1/ET malad+e r*s+duelle

&DCBDCBB7

BCB)CBB/ BCBECBB/)BCB/CBB7

/CB7CBB7

7C&BCBB7

&)CBECBB7

&,*-B7

&,*-BD

&,*-B)

&,*-B

&,*-B&

&,*?BB

&,*?B&

&,*?B

da!e

d+lu!+on

l+)n*e

de

r*3*ren

ce

1AF sensi8ilit tori$ue sg%G*LL* sensi8ilit toti$ue moelle

?l 5C : 3 d i


39/43

.AM a)ora?les 5CG: Q 3 .og reductio( post co(so

6!e7e et al, "euYemia, 3+ )tude rtrospectie! "og reduction post conso+ 1 7 "8J probabilit

rechute K V3 2 MR& en In conso! 4V2 rechutes > 3 ans

.e sa(g (Jest pas assez i(or*ati

4oute r-asce(cio( co(Kr*e rechute;

M dou'le ne

$I1&%

&)olutio( clo(ale, .AMBo, i()65p3'22:,


40/43

>C9

&)olutio( clo(ale, .AMBo, i()65p3'22:,CBFb-MYH11

.1 $&DUC41 ! .AM!a aire

$B>'/MF11 malad+e r*s+duelle

/CBHCBBD

B&CBECBBD

&DC&BCBBD

B)C&CBBD

&&CB&CBB7

B)CB7CBB7

&)CB/CBB/BECB)CBB/

BEC&&CBB/&,*-B7

&,*-BD

&,*-B)

&,*-B

&,*-B&

&,*?BB

&,*?B&

&,*?B

da!e

d+lu!

+onl

+)n*ed

er

*3*

ren

1AF sensi8ilit tori$ue sg%G*LL* sensi8ilit toti$ue moelle

NEG-TI>

rec#u!e,

caro!"e

normal


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.AM a)ec PM*ut

Consolidation +rduite, MR& neg,Rechute Rapide


42/43

C1C.U1

- 9ombreu noueau mar$ueurs de MR& MR& , aZne la stratiIcation initiale au diagnostic Possibilits de suii et d@adaptation thrapeuti$ue prcoce Possibilit de traiter des rechutes in'ra-clini$ues si traitement cibl

Mar$ueur idal K mar$ueur du clone cible thrapeuti$ue

9cessit de standardisation des techni$ues pour cha$ue mar$ueur

long terme )R[;HM: &pistage et traitement prcoce des rechutes &tection des rsistances au traitements cibls


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M "ar d*!ec!+on des cellules +n+!+a!r+ces de la leuc*m+e

CD&), CD, CLL-&, CDE/, CD, CD), and CD7

CDEE, I%)+ &re'ue a#eti , onco$ene 2011%

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