Statistiques appliquées aux études médicamenteuses

cliniques

Pierre BOUTOUYRIE

Pharmacologie HEGP

Grands principes méthodologiques

• Tout dépend de la formulation de la question scientifique

– Exemple : on veut comparer l’efficacité de deux médicaments dans l’hypertension artérielle

• Premier médicament : IEC

• Deuxième médicament : Bêtabloquant vasodilatateur

– Comment définit on l’efficacité ?• Pourcentage de patients normalisés (<140 et <90

mmHg)

• Baisse de la PA dans les deux groupes

• Atteinte des organes cibles

• Fréquence des événements cardiovasculaires

Pari statistique

• Beaucoup de choses sont basées sur le pari statistique au sens de Fisher– Hypothèse nulle : il n’y a pas de différence entre les deux

groupes• Pari : quelle est la probabilité de se tromper ?

– Risque alpha (première espèce) : par convention 5% (p<0.05)

• Deuxième pari : quel est la probabilité de ne pas voir une différence qui existe pourtant?

– Risque beta (deuxième espèce) puissance statistique =1-

• L’immense majorité des tests statistiques sont interchangeables (chi-², T-tests, ANOVA , corrélations)– Même modèle de base, le GLM (General Linar Model)

Seule la congruence de plusieurs approches est rassurante

Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique

• Le seuil de signification est arbitraire– Probabilité d’erreur+++ en aucun cas

• Sens physiologique statistique

• Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative

• Les statistiques sont des outils d’investigation– Les statistiques multivariées permettent de

prendre en compte des paramètres confondants multiples

• Les statistiques sont des outils de prédiction– Contrôle qualité

– Modélisation des nouvelles expériences

– Aide à la décision

Prérequis : tout se joue dans la conception de l’étude

• Rationnel– Définir les objectifs

scientifiques précisément

– Définir le schéma expérimental

– Définir LE critère principal de jugement

• Correctement dimensionner l’étude

– Définir les critères secondaires de jugement

– Ecrire le plan d’analyse statistique

– Dessiner la figure de l’article…

• Schéma d’étude– Randomisation

• Doit assurer la comparabilité des groupes

• Stratification

– Groupes parallèles

• Plus facile à manier que les plans plus complexes

– Insu

• Double insu toujours préférable

• Insu dans l’évaluation du critère de jugement

M0 M5 M9• 30 days • single blind • placebo run-in

M1 M2 M3 M7

Epaisseur artérielle

Pression artérielle

M0 M5 M9

Celimene study a randomized double blind parallel group study

If DBP>90 mmHg

Enalapril• 10 mg• 20 mg• 40 mg

Celiprolol• 200 mg• 400 mg• 600 mg

+HCTZ• 12.5 mg• 25 mg

or

Randomization

Effet TEMPS

Effet Traitement

Comparabilité des groupes

Comparabilité des groupes

• Variables qualitatives– Exemple : sexe

• Question posée : est ce que la proportion de femmes et d’hommes est identique dans les deux groupes enalapril et celiprolol?

– Présentation des données

• En vue de l’analyse

• Tableau de résultat

– Test proposé : chi-²

Id Sexe

Tt

Tart.em

F Ena

Pion.zig

H Celi…H F

Ena 25 25

Celi 32 15…P=0.07

Comparabilité des groupes

• Variable quantitative

– Exemple : âge

– Test proposé : comparaison de deux moyennes• Normalité des données : non normale pour énalapril

– Test T de Student : p=0.87

– Wilcoxon Rank test : p=0.59

N Mean±SD

Celi 47 50.9±9.3

Ena 50 50.5±14.9

Est-ce une non normalité?

-40

-16

8

32

56

80

celi ena

Tt

Ag

e

mull.jac.02-09

Toujours regarder graphiquement les données

individuelles avant de faire le moindre test

Comparabilité des groupesaprès correction de la valeur abbérente

• Variable quantitative

– Exemple : âge

– Test proposé : comparaison de deux moyennes• Normalité des données : normale pour les 2 groupes

– Paramétrique : Test T de Student : p=0.64

– Non paramétrique : Wilcoxon Rank test : p=0.58

N Mean±SD

Celi 47 50.9±9.3

Ena 50 50.8±9.4

Effet des traitements sur la pression artérielle

Pour simplifier, je néglige la période M5

Pourcentage de patients normalisés à M9 (<140 et <90 mmHg)

• Variables qualitatives– Contrôlés oui/non

• Test proposé– Comparaison de deux

proportions

– Chi-2

– P=0.00267

Non Oui

Celi 33 10

Ena 22 26…

Non Oui

Celi 77% 23%

Ena 46% 54%…

Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?

Valeurs de pression artérielle à M9

• Variables quantitatives

• Test proposé – Paramétrique : Test T de

Student si distribution normale

– Non paramétrique : Wilcoxon Rank test si distribution non normale

• Distribution non normale– Wilcoxon Rank test

p=0,006

80

108

136

164

192

220

celi ena

Tt

PA

S

EL G.AHM/15-5

MOKR.HAL/24-12MIRA.REM/13-11ZORO.MAR/2-2

LEBR.CEC/10-12THAI.REB/2-1

PILL.JEA/31-12

Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?

N Mean±SD

Celi 47 146±19

Ena 50 137±19

Prise en compte de l’effet temps

Analyse de variance en mesure répétée

• Prise en compte de la valeur initiale de pression, patient par patient– Chaque patient est son propre témoin

• Beaucoup de contraintes– Normalité des données– Accepte mal les valeurs manquantes

• Plus difficile à interpréter– Effet traitement : ? entre les 2 traitement, temps– Effet temps : ? f(temps)– Interaction+++ : 2 traitements se comportent ils de

manière différente au cours du temps

• Ne corrige pas pour la “régression vers la moyenne”

Expression des résultats Rep-Meas ANOVA

80.00

115.00

150.00

185.00

220.00

1 2 3

Means of PAS

Per

PAS

Tt

celiena

80.00

115.00

150.00

185.00

220.00

1 2 3

PAS vs Per by Id

Per

PAS

Analysis of Variance Table

Source Sum of Mean Prob Power

Term DF Squares Square F-Ratio Level (Alpha=0.05)

A: Tt 1 5198.191 5198.191 5.22 0.024607* 0.618214

B(A): Id 95 94675.48 996.584

C: Per 2 14851.26 7425.631 48.38 0.000000* 1.000000

AC 2 390.7675 195.3838 1.27 0.282358 0.274110

BC(A) 190 29160.94 153.4787

S 0

Total (Adjusted) 290 144439.7

Total 291

* Term significant at alpha = 0.05

80

100

120

140

160

Baseline 5 months 9 months

Brachial BP (mmHg)

P<0.001

ns

ns

Blood pressure response to treatment

40

60

80

100

Baseline 5 months 9 months

Carotid pulse pressure (mmHg)

P<0.001

ns

CeliprololEnalapril

Autre méthode pour la prise en compte de l’effet temps

• Travailler sur les variations entre valeurs de référence et fin de traitement

– Calculer delta M0-M9

– Ajuster sur la valeur M0

• Utiliser les modèles de corrélations multivariées

– Effet traitement (codés dummy 0-1)

– Ajustement sur âge, valeur de départ…

• Réduit les phénomènes de régression vers la moyenne

Loi du niveau initial

80.00

115.00

150.00

185.00

220.00

1 2 3

PAS <160 BL

Per

PAS

80.00

115.00

150.00

185.00

220.00

1 2 3

PAS >160 BL

Per

PAS178 162 153

145 136 134

-9 mmHg -25 mmHg

-20

0

20

40

60

80

celi ena

Tt

dP

AS

BRUN.CLA/9-8

GAGN.ALA/9-7LEON.MAR/4-11

-20.0

13.3

46.7

80.0

120.0 153.3 186.7 220.0

PAS vs dPAS

PAS

dP

AS

Tt

enaceli

Analyse multivariée avec selection pas à pas (stepwise)

Regression Equation SectionIndependent Regression Standard T-Value Prob Decision PowerVariable Coefficient Error (Ho: B=0) Level -0.050 -0.050Intercept -43.467 11.923 -3.646 0.000 Reject Ho 0.950PAS base 0.464 0.074 6.260 0.000 Reject Ho 1.000Traitement -8.739 2.679 -3.262 0.002 Reject Ho 0.898R-Squared 0.328

Regression Coefficient Section

Independent Regression Standard Lower Upper Standardized

Variable Coefficient Error 95% C.L. 95% C.L. Coefficient

Intercept -43.467 11.923 -67.141 -19.792 0.000PAS base 0.464 0.074 0.317 0.611 0.533Traitement -8.739 2.679 -14.058 -3.420 -0.278T-Critical 1.986

Iteration 4: Unchanged

Standard. R-Squared R-Squared Prob Pct ChangeIn Variable Coefficient Increment Other X's T-Value Level Sqrt(MSE)Yes PAS 0.53 28% 0.01 6.26 0.00 18.40Yes Traitement -0.28 8% 0.01 -3.26 0.00 4.95R-Squared = 0.327650 Sqrt(MSE) = 12.14354

L’enalapril est il plus efficace que le celiprolol pour baisser la pression artérielle systolique

Pas évident

• Taux de contrôlés à M9– Chi-²

– Ena>celi, p=0.00267

• Valeurs moyennes à M9– Wilcoxon rank test

– Ena>celi, p=0.006

– 146±19 vs 137±19

• Rep meas ANOVA– Valeurs PAS Ena < Celi,

– Baisse en cours d’essai

– Pas d’interaction Ena=celi

• Multivariée ajustée sur traitement et valeur initiale– Dépend niv initial

• PAS 1mmHg delta PAS = 0.4 mmHg

– Ena >Celi (delta 8.73±2.68 mmHg, p<0.001)

– Niveau initial PAS explique 28% de la réponse

– Traitement explique 8% de la baisse de pression en cours d’essai

Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique

• Le seuil de signification est arbitraire– Probabilité d’erreur+++ en aucun cas

• Sens physiologique statistique

• Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative

• Les statistiques sont des outils d’investigation– Les statistiques multivariées permettent de

prendre en compte des paramètres confondants multiples

• Les statistiques sont des outils de prédiction– Contrôle qualité

– Modélisation des nouvelles expériences

– Aide à la décision

Les leçons

• Toujours planifier l’expérience en fonction de la manière de l’analyser– Dimensionner correctement l’analyse en fonction

de la différence que l’on veut mettre en évidence

• Savoir ce que l’on fait quand on détermine (a priori) le plan d’analyse statistique

• Savoir recouper entre eux les tests statistiques pour “affiner” ou “purifier” le résultat

• Bien connaître les pièges, en particulier la présence de valeurs abbérantes et la présence de facteurs confondants