Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de...

Statines chez l'insuffisant rénal:

enfin du nouveau avec SHARP

Bruno MOULINService de Néphrologie-Transplantation

Hôpitaux Universitairesde Strasbourg

Définitions de l’insuffisance rénale chronique

SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

1

2

3

4

5

Stade DescriptionDFG

(ml/min/1.73m2)

Signes d’atteinte rénale

IRC débutante

IRC modérée

IRC sévère

IRC terminale

≥90

60–89*

30–59

15–29

<15 ou dialyse

K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES

38 000

N

3 M


0

5

10

15

20

25

30

35

40

³ 60 45 - 59 30 - 44 15 - 29 < 15

AS Go et al., N Engl J Med 2004

n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs

Estimated GFR CV eventAdjusted hazard ratio

≥ 60 ml/min/1.73 m2 1.0Stade III 1.4 - 2.0 (1.4 - 2.1)Stade IV 2.8 (2.6 - 2.9)Stade V 3.4 (3.1 - 3.8)

Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale

Estimated GFR (ml/min/1.73 m2)

11.29

21.80

36.60

2.11 3.65

Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr)

x3

x10


Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l’insuffisant rénal

FRCV «traditionnels»► Age► Sexe masculin► HTA► Hyperlipidémie► Diabète► Tabac► Obésité

Facteurs de RCV additionnels► Hyperhomocystéinémie► LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant► Dysfonction endothéliale► Protéinurie…► Anémie, activité physique

diminuée► Surcharge volémique, HVG► Etat inflammatoire chronique► Produit PxCa ► Insulinorésistance► Rigidité artérielle

9

Des facteurs de progression de l’insuffisance rénale chronique en partie identifiés

1. HTA2. Protéinu

rie3. Lipides ?4. Néphrot

oxicité5. Tabac,

protides

Temps (an)2 4 6 8 10 12 14

-4ml/min/anralentissement

-12ml/min/an

Ccr(ml/min)

100

30

15

60

Interventionrémission

régression

Facteurs de progression :

IR modéréeIR modérée

IR sévèreIR sévère

DialyseIR terminaleIR terminale

Stade 3

Stade 4

Stade 5Stade 5

Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER)


Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in

Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and

Renal Protection (SHARP)

Baigent C, et al. Lancet 2011.

SHARP : justification de l'étude► Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients

atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100)► Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale sont

négatifs (AURORA / 4D)► Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines

en population générale (prévention I ou IIaire) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée

► Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant sur la progression de l’insuffisance rénale n’est pas établi chez l’homme (méta-analyses)


SHARP : critères d'inclusion

►Antécédents d'insuffisance rénale chronique• non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée

– Hommes : ≥ 1,7 mg/dl (150 µmol/l)– Femmes : ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l)

• dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale

►Age ≥ 40 ans►Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou

de revascularisation coronaire• Pas d’indication évidente de traitement

hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL


Placebo(4 191)

Ezétimibe/Simvastatine(4 193)

Simvastatine(1 054)

non ré-randomisés

(168)

Etude SHARP : Méthodologie de l’étude

Randomisés(9 438)

Randomisés (886)

Placebo(4 620)

Ezétimibe/Simvastatine(4 650)

Suivi médian 4,9 années

Baigent Lancet 2011 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : caractéristiques initialesCaractéristique Moyenne (ET) ou %Age 62 (12)Hommes 63 %PA systolique (mm Hg) 139 (22)PA diastolique (mm Hg) 79 (13)Indice de masse corporelle 27 (6)Fumeur 13 %Maladie vasculaire 15 %Diabète 23 %

Patients non dialysés uniquement

(n = 6 247)

DFGe (ml/min/1,73m2) 27 (13)

Albuminurie 80 %SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

• Patients dialysés n = 3 056• Patients non dialysés n = 6 382

DFG (ml/mn/1,73m²)moy (SD) 27 (13)< 15 1 237 (20 %) 15 – 29 2 628 (43 %) 30 – 59 2 197 (36 %) 60 – 89 67 (1 %) 90 21 (0 %) données manquantes 232

Albuminurienormale 1 124 (20 %)microalbuminurie 2 125 (37 %)macroalbuminurie 2 432 (43 %)données manquantes 701

Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation

Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Patients Patients Population non-dialysés dialysés globale

n = 6 382 n = 3056 n = 9 438

Cholestérol total (g/l) 1,94 1,79 1,89

LDL-cholestérol (g/l) 1,11 1,00 1,08

HDL-cholestérol (g/l) 0,44 0,42 0,43

Triglycérides (g/l) 2,06 2,06 2,06

Etude SHARP :Paramètres lipidiques initiaux

Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude

Ezé. /simv. Placebo

Observance 66 % 64 %

Statine hors étude 5 % 8 %

Tous hypolipémiants confondus

71 % 8 %

~2/3 d'observance

Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète


SHARP : principaux objectifs

• Objectif principal• Evénements athérosclérotiques majeurs (décès

coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation)

• Objectifs secondaires• Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM,

AVC ou revascularisation)• Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques

majeurs

• Principal objectif au niveau rénal• Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe)


0 1 2 3 4 5 Suivi (années)

0

5

10

15

20

25

Prop

ortio

n de

pati

ents

pré

sent

ant u

n év

énem

ent (

%)

Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94) Log-rank 2 P = 0,0022

Placebo

Ezé. /simv.

SHARP : événements athérosclérotiques majeurs


Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne

du LDL-C

Lancet 2005; 366: 1267-78

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

0,5 1,0 1,5 2,0

Rédu

ction

des

évè

nem

ents

Réduction du LDL-C

mmol/L

Evènements vasculaires majeurs

0,83

17%

SHARP SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 %


SHARP : évts vasculaires majeurs

RR et IC à 95 %Evénement PlaceboEzé. /simv.(n = 4 620)(n = 4 650)

Evénement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230 (5,0 %) AVC non hémorragique 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) Revascularisation 284 (6,1 %) 352 (7,6 %)

Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022)

Autre décès cardiaque 162 (3,5 %) 182 (3,9 %) AVC hémorragique 45 (1,0 %) 37 (0,8 %)

Autres évts vasculaires maj. 207 (4,5 %) 218 (4,7 %) diminution de 5,4 % SE 9,4 (p = 0,57)

Événement vasculaire majeur 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) diminution de 15,3 % SE 4,7 (p = 0,0012)

0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

Ezé. /simv. meilleur

Placebo meilleur

SHARP : évts athérosclérotiques majeurs

RR et IC à 95 %PlaceboEzé. /simv.

Ezé. /simv. meilleur

Placebo meilleur

(n = 4 620)(n = 4 650)

Non dialysés (n = 6 247) 296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialysés (n = 3 023) 230 (15,0 %) 246 (16,5 %)

Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022)

0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

SHARP : évts athérosclérotiques majeursselon l'état rénal à la randomisation

Pas d'hétérogénéité significative entre les patients

non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25)

RR et IC à 95 %Evénement PlaceboEzé. /simv.

Ezé. /simv.meilleur

Placebomeilleur

(n = 3 130)(n = 3 117)

Principal résultat au niveau rénalInsuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05)

Résultats tertiaires au niveau rénalIRT ou décès 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04)

IRT ou 2 x créatinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01)

0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

SHARP : résultats au niveau réna(= progression IRC)

SHARP : incidence de cancer

0 1 2 3 4 5 0

5

10

15

20

25

Prop

ortio

n de

pati

ents

pré

sent

ant u

n év

énem

ent (

%)

Placebo Ezé. /simv.

Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13) Log-rank 2 P = 0,89

Suivi (années)

SHARP : conclusions

► Tolérance de l’association Ezetimibe-Simvastatine dans l’IRC

► Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale

► 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études des statines)

► Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés


SHARP : Conséquences


NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core

Curriculum: Management of Dyslipidemia

► All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes1

► Lipid goals1,2

► Special attention should made to CKD patients with diabetes• Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2

• Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment2

*For people with diabetes and CKD stages 1-4

1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-4172. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154.

LDL-C Goal Non-HDL-C Goal< 1g/L (<2.59 mmol/L)

(<0.7g/L optional)*<1,30 g/L (<3.36 mmol/L)


David Neff

The two guidelines slides are appropriately balanced. We're set here.

Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818

2011 ESC/EAS Guidelines: Summary

Treatment Recommendations for LDL-C

Very High Risk• Documented cardiovascular disease by:

o Invasive or non-invasive testing o Previous MIo Acute coronary syndromeo Coronary revascularizationo Ischemic Strokeo Peripheral artery disease

• Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria)

• Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2)

• 10-year risk SCORE ≥ 10%

Cardiovascular Risk Levels


R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141-148

Registre REACH***

51.208 patients > 45 ans avec

Antécédents de maladie coronaire,

cérébrovasculaire,

AOMI, ou

3 FdR athérothrombotiques

Prévalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 %

Quelques chiffres de prévalence:

2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rénale

chronique non terminale

2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7%

Soit : 1,5 millions !

* ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant

En FRANCE ?


BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Observation

► Ex Clinique:• BMI= 29kg/m2

• PA = 170/108 mmHg► Biologie

• Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2) • Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l• Cholestérol T = 2,6g/l• LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l• Glycémie à jeun = 1g/l

► ECG = HVG

► H… 54 ans► Tabagisme actif (1p/j)► Hypertendu


Quel est le RCV de Mr H…

►Age►Fumeur►Hypertendu►MRC

• DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV)• Albuminurie

►Dyslipidémie

Son risque CV est très élevé !!!!


Que proposer à Mr H… ?

►Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…)

►Modifications du style de vie• Arrêt tabac• Restriction sodée, AG insaturés• Exercice, réduction pondérale

►Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour:• Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC• Agir sur la dyslipidémie (SHARP)


Que proposer ? (suite)

►Traitement hypolipémiant• Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir

un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L)• Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois• En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ?

►Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique


Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication…

► Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement)

► Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004)

► Maladie coronaire "différente"

Merci de votre attention … !

►Questions


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