ŒIL et GÉNÉTIQUE

par

Jean-Louis D

UFIER

et Josseline K

APLAN

Préface de Jean F

RÉZAL

avec la collaboration de

M. Abitbol, F. Barbet, C. Blanchet-Bardon, D. Bonneau, P. Brabet, A. P. Brézin, P. Calvas, O. Camand, A. Cordier, C. Delettre, H. Dollfus, J. Feingold, J.-J. Frayssinet, J. Frézal, D.P. Germain, M. Gauthier-Villars, J.-C. Hache, C. P. Hamel, H. Hutchings, S. Ingen-Housz-Oro, P. Lanthony, M. Le Merrer, P. de Lonlay, F. Malecaze, J. Mallet, M. Menasche, D. Monnet, C. Mugnier, F. Munier, A. Munnich, C. Orssaud, B. Puech,

S. Richard, O. Roche, A. Rötig, J.-M. Rozet, J.-M. Saudubray, D. Schorderet, G. Soubrane, E. Souied, D. Stoppa-Lyonnet, Y. Uteza, S. Uffer

Société Française d’Ophtalmologie

0000000_Titre Page iii Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

Ce logo a pour objet d’alerter le lecteur sur la menace que représente pour l’avenir del’écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massifdu « photocopillage ».Cette pratique qui s’est généralisée, notamment dans les établissements d’enseigne-ments, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilitémême pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer correcte-ment est aujourd’hui menacée.Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que lerecel, sont passibles de poursuites.Les demandes d’autorisation de photocopier doivent être adressées à l’éditeur ou auCentre français d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006Paris. Tél. : 01 44 07 47 70.

Masson S.A.S. 21, rue Camille Desmoulins, 92789 Issy-les-Moulineaux Cedex 9

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©

Société Française d’Ophtalmologie,

Paris,

2005

ISBN : 2-294-01968-7

Illustration de couverture :

Myodésopsie

, huile sur toile, 2004 – 50 x 50. © Florence D

UFIER

.

Sur un fond d’œil albinos se pose une drosophile dont l’omatidie émet la double hélice de la molécule d’ADN.

Illustrations de Cyrille M

ARTINET

0000000_Titre Page iv Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

A

BRÉVIATIONS XXXIII

Abréviations

Les règles typographiques de la nomenclature des gènes ne sont pas respectées dans cette liste, seulement destinée à donner la signification des symboles. Ces règles —

PITX2

gène humain, PITX2 protéine humaine,

Pitx2

gène murin, Pitx2 protéine murine, par exemple — sont en revanche appliquées dans le reste de l’ouvrage.

A

A AdénineAAV

Adeno-Associated Virus

ABCA

ATP-binding cassette, subfamily A

ABCC

ATP-Binding Cassette subfamily C

ABCR

ABC Retinal specific

Ac-ARACh Anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholineAChE AcétylcholinestéraseACHM

Achromatopsia

ACL Amaurose congénitale de LeberADAC Ataxie spinocérébelleuse dominanteADN Acide désoxyribonucléiqueADNc ADN complémentaireADNmt ADN mitochondrialADP Adénosine diphosphateADULT

Acro-Dermato-Ungual-Lacrimal-Tooth syndrome

ADVIRC

Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy

AEC

Ankyloblepharon-Ectodermal defect-Cleft lip/palate

AFA Ankyloblépharon filiforme ad natumAFM Association française contre les myopathiesAHI

Abelson Helper Integration site

AIPL

Aryl-hydrocarbon receptor Interacting Protein-Like

AJR Apports journaliers recommandésak

Aphakia

ALADIN

Alacrima-Achalasia-Adrenal Insufficiency, Neurological Disorder

ALK

Activin Receptor-like Kinase

ALOX

Arachidonate lipoxygenase

AMS Syndrome ablépharie-macrostomieANT

Adenine nucleotide translocator

AO Albinisme oculaire, Atrophie optique (selon contexte)

AOC Albinisme oculocutanéAOD Atrophie optique dominanteAOMC Apraxie oculomotrice de CoganAOR Atrophie optique récessiveAOT

Ornithine aminotransférase

APC

Adenomatous Polyposis Coli

ApoE Apolipoprotéine EAPTX AprataxineARA

Anthracycline Resistance-Associated gene

AREDS

Age-Related Eye Disease Study

ARIX

Aristaless Homeobox Homolog

ARMD

Age-Related Macular Degeneration

ARNi ARN interférantARNm ARN messagerARNr ARN ribosomiqueARNt ARN de transfertASE

Asymetric Specific Enhancer

ASPA Aspartoacylase

ATL

Adult T-cell Leukemia/Lymphoma

ATM

Ataxia Telangiectasia Mutant Protein

ATP Adénosine triphosphateAV Acuité visuelleAZT Azidothymidine

B

BAC

Bacterial Artificial Chromosome

BAL

British Anti-Levisite

BAV Baisse d’acuité visuelleBax

Bcl-2 associated x protein

BBS Syndrome de Bardet-BiedlBCG Bacille de Calmette et GuérinBDNF

Brain-Derived Neurotrophic Factor

BIGH3

Human TGF Beta-induced Ig-H3

BLOC

Biogenesis of Lysosomal-related Organelles Complex

BOCA

Brown oculcutneous albinism

BOF Syndrome branchio-oculo-facialBOR Syndrome branchio-oto-rénalBOS Syndrome branchio-otiqueBPAG

Bullous Pemphigoid Antigen

BPES

Blepharophimosis, Ptosis, Epicanthus inversus Syndrome

bZIP

Basic leucine Zipper

C

C CytosineC/D

Cup/Disc

c-Abl Proto-oncogène AbelsonCACN

Calcium channel, voltage-dependent

CADASIL

Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathie

CAMOS

Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic atrophy and Skin abnormalities

CAO Chromatographie des acides organiquesCARD

Cardiff Array Database, CAspase Recruitment Domain (selon contexte)

CATERPILLER

CARD, Transcription Enhancer, R(purine)-binding, Pyrin, lots of LRR

CBS Cystathionine-

β

-synthaseCC Corps cétoniquesCD

Cluster of differentiation

CDB

Corneal Dystrophy of Bowman’s layer

CDG

Congenital Disorders of Glysosylation

CDK

Cyclin-Dependent Kinase

CDKN

Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor

CERK Céramide kinase

0_Abréviations.fm Page xxxiii Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

XXXIV

Œ

IL

ET

GÉNÉTIQUE

CERTO Centre d’étude et de recherche thérapeutique en ophtalmologie

CFEOM Fibrose congénitale des muscles oculomoteurs

CFTR

Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

CGH Hybridation génomique comparativecGMP Guanidine monophosphate cycliqueCHANDS

Curly Hair, Ankyloblepharon, Nail Dysplasia Syndrome

CHARGE

Coloboma, Heart disease, Atresia of the choanae, Retarded growth and development, Genital hypoplasia, and Ear abnormalities

CHAT Choline acétyltransféraseCHED

Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy

CHEF

Contour-clamped Homogeneous Electric Field

CHS Chediak-Higashi SyndromeCHST

Carbohydrate Sulfotransferase

CHX10

Ceh-10 Homeodomain Containing Homolog

CI, CII, CIII, CIV Complexes I, II, III, IV (chaîne respiratoire)CIAS

Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome

CIE Commission internationale de l’éclairageCINCA

Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome

CLA

Cerebellar Ataxia

CLCN

Chloride Channel

CLD

Compte les doigts

cM CentimorgancMOAT

Canalicular Multispecific Organic Anion Transporter

CNG

Cyclic Nucleotide-Gated Channels

CNPSAA Comité national de la promotion sociale des aveugles et amblyopes

CNTF

Ciliary Neurotrophic Factor

COFS

Cerebro-Oculo-Facial-Skeletal Syndrome

COH

Cohen Syndrome

COL5A

Collagen type V pro-Alpha chain

CORD

Cone-Rod Dystrophy

CORS Syndrome cérébello-oculo-rénalCOX Cytochrome c oxydaseCPDH Complexe de la pyruvate déshydrogénaseCPEO

Chronic Progressive External Ophtalmoplegia

CPK Créatine phosphokinaseCRALBP

Cellular RetinAL-Binding Protein

CRB

Crumbs homologue

CRD

Cone-Rod Dystrophy

CRX

Cone-Rod homeoboX

CRY

Crystallin

CSNB

Congenital Stationary Night Blindness

CSRD

Childhood onset Severe Retinal Dystrophies

CTNN CaténineCV Champ visuelCYP Cytochrome P450

D

D DioptrieDa DaltonDA Dominant autosomiquedac

Dachshund

DAN Diagnostic anténatal moléculaireDCAC Dystrophie choroïdienne aréolaire centrale

DCR Dystrophie de type

cone-rod

DDP

Deafness/Dystonia Peptide

DEP Décollement de l’épithélium pigmentaireDGGE

Denaturing Gradient Gel Electrophoresis

DHA Acide docohexaenoïqueDHCR7

Delta-7-Dehydrocholesterol Reductase

DHI 5,6-dihydroxyindoleDHICA Acide 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylDHPLC

Denaturing High-Performance Liquid Chromatography

DID Diabète insulinodépendantDIG DigoxigénineDMD

Duchenne Muscular Dystrophy

DMLA Dégénérescence maculaire liée à l’âgeDMPK

Dystrophia Myotonica-Protein Kinase

DMSLA Dystrophie maculaire de Stargardt liée à l’âgeDNase DésoxyribonucléaseDP Diamètre papillaireDPC

Dystrophin-associated Protein Complex

DPN Diagnostic prénataldpp

Decapentaplegic

DS Déviation standardDSO Dysplasie septo-optiqueDSR Décollement séreux rétinienDT DOPA-chrome tautoméraseDTM Domaine transmembranaireDTNBP

Dystrobrevin-Binding Protein

DURS

Duane Retraction Syndrome

DZ Jumeaux dizygotes

E

EB Épidermolyse bulleuseEBD Épidermolyse bulleuse dystrophiqueEBDR Épidermolyse bulleuse dystrophique

récessiveEBJ Épidermolyse bulleuse jonctionnelleEBS Épidermolyse bulleuse simpleEBV Epstein-Barr VirusECA Enzyme de conversion de l’angiotensineECGF

Endothelial Cell Growth Factor

ECT EctrodactylieEDA1

Ectodermal Dysplasia 1, Anhidrotic

EDN

Endothelin

EDNRB

Endothelin Receptor type B

EDS Syndrome d’Ehlers-DanlosEDTA Acide éthylènediaminotétraacétiqueEEC

Ectrodactyly, Ectodermal dysplasia, Clefting

EEG ÉlectroencéphalogrammeEFEMP

EGF-containing Fribrillin-like Extracellular Matrix Protein

EIG Épilepsie idiopathique généraliséeEMG ÉlectromyogrammeEOR Espèces oxygénées réactivesEP Épithélium pigmentaireEPO ÉrythropoïétineEPR Épithélium pigmentaire rétinienERG ÉlectrorétinogrammeERP

Early Receptor Potential

ES

Embryonic Stem Cells

ESCS

Enhanced S-Cone Syndrome

EST

Expressed Sequence Tag

ETDRS

Early Treatments Diabetic Retinopathy Study

0_Abréviations.fm Page xxxiv Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

A

BRÉVIATIONS XXXV

EVR

Exudative Vitreoretinopathy

eya

Eye absent

F

FADH

2

Flavine adénine dinucléotide (réduit)FALDH

Fatty Aldehyde Dehydrogenase

FBN FibrillineFCU

Familial Cold Urticaria

FEOM

Fibrosis of the Extraocular Muscles

FEVR

Familial Exudative Vitreoretinopathy

FFM

Fundus flavimaculatus

FGF

Fibroblast Growth Factor

FIGE

Field Inversion Gel Electrophoresis

FIMG

Familial Infantile Myasthenia Gravis

FIP

14,7 K-Interacting Protein

FISH

Fluorescence In Situ Hybridization

FKHL

Drosophila Forkhead Homologue-Like

FOX

Forkhead Box

Fras

Fraser syndrome

FZD

Frizzled

G

G GuanineG/BBB Syndrome G, Syndrome d’Opitz, Syndrome BBBGABA

Gamma-Aminobutyric Acid

GABEB

Generalized Atrophic Benign Epidermolysis Bullosa

GAPO

Growth retardation, Alopecia, Pseudoanodontia, Optic atrophy

gce Guanylate cyclase murineGDLD

Gelatinous Drop-Like corneal Dystrophy

GDNF

Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor

GEFVHL Groupe d’étude francophone de la maladie de von Hippel-Lindau

GFP

Green Fluorescent Protein

GHT Glaucome hypertoneGIST

Glaucoma Inheritance Study in Tasmania

GJ

Gap Junction Protein

GLC Glaucome chroniqueGLC1A GLC, glaucome ; 1, primitif à angle ouvertGlut

Glucose Transporter

GMPc Guanosine monophosphate cycliqueGnRH

Gonadotropin-Realising Hormone

gp GlycoprotéineGPAO Glaucome primitif à angle ouvertGPDS glaucome par dispersion pigmentaireGPI GlycosylphosphatidyleGPN Glaucome à pression normaleGTP Guanosine triphosphateGUCY

GUanylyl CYclase

GUSB mucopolysaccharidose de type VIIIGVH Greffon contre l’hôte

H

HAM

HTLV-I-Associated Myelopathy

HED Dysplasie ectodermique hypohydrotiqueHeLa

Helen Lane cell line

HESX

Homeobox gene expressed in Embryonic Stem Cells

HIAA 5-hydroxyindoleacetic acidHIF

Hypoxia-Inducible Factor

HIP

Huntingtin-Interacting Protein

HLA

Human Leucocytes Antigens

HLH

Helix-Loop-Helix

HMG

High Mobility Group

HMGD

The Human Gene Mutation Database

hnRNA

Heterogenous nuclear RNA

HOX

Homeobox

HPE HoloprosencéphalieHPLC

High Performance Liquid Chromatography

HPS Hermansky-Pudlak SyndromeHSP Heat Shock ProteinsHTH Hélice-tour-héliceHTIC Hypertension intracrânienneHTLV Human T-Lymphotropic VirusHVA 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetic acidHY Male minor Histocompatibility antigene Y

I

ICAM InterCellular Adhesion MoleculeICE Syndrome irido-cornéo-endothélialICG Indocyanine GreenIDS Iduronate 2-SulfataseIDUA α-L-iduroniaseIFCG InfracyanineIg ImmunoglobulinesIGF Insulin-like Growth FactorIKBKAP Inhibitor of Kappa light polypeptide gene

enhancer in B-cells, Kinase complex-Associated Protein

IL InterleukineIMAO Inhibiteurs de la monoamine oxydaseIMPDH Inosine monophosphate déshydrogénaseIP Incontinentia pigmentiIRBP Intersticial Retinol-Binding ProteinIRE Iron-Responsive ElementIRF Interferon Regulatory FactorIRM Imagerie par résonance magnétiqueIRP Iron Regulatory ProteinISCEV International Society for Clinical Electrophysiology

of VisionIT Important TranscriptITG IntégrineIVS Intervening Sequence

J

JTS Joubert Syndrome

K

kb KilobaseskDa KilodaltonKE Kérato-épithélineKEP Kérato-épithélinopathieKIF Kinesin FamilyKIR Killer Inhibitory ReceptorsKO Knock-outKrox Kruppel family memberKRT KératineKTW Syndrome de Klippel-Feill-Trenaunay-Weber

0_Abréviations.fm Page xxxv Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

XXXVI ŒIL ET GÉNÉTIQUE

L

L Long (L-opsine)LADD Syndrome lacrimo-auriculo-dento-digitalLAM LaminineLAMB Laminine βLAST Lutein Antioxidant Supplementation TrialLCA Leber’s Congenital AmaurosisLCAT Lécithine cholestérol acyltransféraseLCHAD Long-Chain 3-Hydroxyacyl-Coa DehydrogenaseLCR Ligation Chain Reaction, Locus Control Region

(selon contexte)LEKTI Lympho-Epithelial Kazal-Type-Related InhibitorLEOPARD Multiple Lentigines, Electrocardiographic

conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, Retardation of growth, Deafness sensorineural

LHX LIM/Homeobox gene familyLIM Lin-11, Isl-1, Mec-3 (gene family)LMS Limb-Mammary SyndromeLMX LIM homeobox geneL-ORD Late-Onset Retinal DystrophyLRAT Lecithin Retinol AcylTransféraseLRP Low Density-Lipoprotein Receptor-related ProteinLRPPRC Leucine-Rich Pentatricopeptide Repeat motif-

Containing proteinLRR Leucine-rich Repeat RegionLX Lié au chromosome XLYST Lysosomal-Trafficking Regulator

M

M middle (M-opsine)MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncogeneMAPT Microtubule-associated Protein TauMASS Mitral valve prolapse, Aortic dilatation, and Skin

and Skeletal manifestations syndromeMATP Membrane-Associated Transporter ProteinMb MégabasesMB Membrane basaleMBP Myelin Basic ProteinMBS Mœbius syndromeMCD Macular Corneal DystrophyMCDR Bull’s eye macular dystrophyMCPH Primary MicrocephalyMCR Mutation Cluster RegionMELAS Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis,

Stroke-like episodesMERRF Myoclonus, Epilepsy, Ragged Red FibersMERTK c-Mer proto-oncogene Tyrosine KinaseMf-ERG ERG multifocalMFS Syndrome de MarfanMGA Acidurie 3-méthylglutaconiqueMGF Mast Cell Growth FactorMH Maladie de HuntingtonMHC Major Histocompatibility ComplexMHPG 3-méthoxy-4-hydroxyphénylglycolMIBG Méta-iodobenzylguanidineMICA MHC class I chain-related geneMIDAS Microphthalmia-Dermal Aplasia-Sclerocornea

syndromeMIP Major Intrinsic ProteinMITF Microphthalmia-associated Transcription Factor

MKS Meckel SyndromeMMP Matrix métallo proteinaseMNGIE Mitochondrial Neurogastrointestinal

EncephalomyopathyMNP Maladie de Niemann-PickMOAT-E Multispecific Organic Anion Transporter EMODY Maturity-Onset Diabetes of the Youngmoe Mosaic eyesMPM Maladie de Pelizaeus-MerzbacherMPS MucopolysaccharidesMRP Multiple drug resistance-Related ProteinMsh Muscle-segment homeoboxMSRO Maladie de Steele-Richardson-OlszewskiMSX Drosophila MSh-like homeoboX-containing geneMTM Myopathie myotubulaireMW Maladie de WilsonMYF Myogenic FactorMYOC MyocilineMZ Jumeaux monozygotes

N

NADH Nicotinamide adénosine dinucléotide (réduit)NALP NACHT-, LRR- and PYD-containing proteinsNARP Neurogenic Ataxia, Retinitis PigmentosaNBF Nucleotide Binding FoldNCBI National Center for Biological InformationNCI Nystagmus congénital idiopathiqueNCIE Non-Bullous Congenital Ichthyosiform

ErythrodermaNCMD North Carolina Macular DystrophyNDP Norrie Disease ProteinNDUFS, NDUFV NADH Dehydrogenase (Ubiquinone)

Flavoprotein (sous-unités du complexe I de la chaîne respiratoire)

NEM-GS N-éthylmaleimide-S-glutathioneNEMO NF-κB Essential ModulatorNER Nucleotide Excision RepairNF NeurofibromatoseNFκB Nuclear Factor kappa BNK Natural KillersNNO NanophthalmosNOD Nucleotide Oligomerization DomainNOHL Neuropathie optique héréditaire de Lebernoi No isthmusNOMID Neonatal Onset Multisystem Inflammatory

DiseaseNPC Niemann-Pick CNPHP NephronophthisisNRAMP Natural Resistance-Associated Macrophage

ProteinNRPE N-rétynylidène-phosphatydil-éthanolamineNSE Énolase neuro-spécifiqueNVC Néovaisseaux choroïdiensNVO Néovaisseaux occultesNVV Néovaisseaux visiblesNYS NystagmusNYX Nyctalopin on chromosome X

O

OAG β-oxydation des acides gras

0_Abréviations.fm Page xxxvi Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

ABRÉVIATIONS XXXVII

OCRL Oculocerebrorenal syndrome of LoweOD Œil droitODD Syndrome oculo-dento-digitalOFAGE Orthogonal Field Alternating Gel ElectrophoresisOFC Syndrome oto-facio-cervicalOG Œil gaucheOMC Œdème maculaire cystoïdeOMS Organisation mondiale de la santéOPA Optic AtrophyOPMD Oculopharyngeal Muscular DystrophyOPPG Pseudo-gliome avec ostéoporoseOPTN Optineurineor Ocular retardationORF Open Reading FrameOSTM Osteopetrosis-associated Transmembrane ProteinOTX Orthodenticle-related Homeogene

P

PALS Protein Associated with Lin-7PAX Paired-Boxpb Paire de basesPCDH ProtocadhérinePcr PhosphocréatinePCR Polymerase Chain ReactionPCT Porphyrie cutanée tardivePDE PhosphodiestérasePDGF Platelet-derived Growth FactorPE PhosphatidyléthanolaminePEDF Pigment Epithelium-derived FactorPEHO Progressive Encephalopathy with Edema,

Hypsarhythmia and Optic atrophyP-ERG Pattern-ERGPEV Potentiels évoqués visuelsPFGA Protéine fibrillaire gliale acidePHACE Posterior fossa malformations, Hemangiomas,

Arterial anomalies, Coartation of the aorta, Eye abnormalities

PHD Plant HomeodomainPHF PHD Finger proteinphox Phagocyte oxydasePHYH Phytanoyl-CoA HydroxylasePi Phosphate inorganiquePI3K Phosphatidylinositol-3-kinasePIC Planches pseudo-isochromatiquesPIO Pression intraoculairePITX Pituitary Homeobox FactorPKA Protéine kinase APKG Protéine kinase GPL Perception lumineusePLDN PallidinePLEC PlectinePLP Protéolipide protéinePME Point moyen d’égalisation (équations

métamères)Pmel Melanocyte proteinPMMA poly-méthacrylate de méthylePMP Protéine myéline périphériquePNR Réponse négative proximalePOLA Pathologies oculaires liées à l’âge (étude)pre-mRNA ARN prémessagerPRKAR Protein Kinase cAMP-dependent, RegulatoryPROX Prospero-related Homeobox gene

PRP pre-mRNA processingPST Proline Serine Threonine-rich domainPTCH Patched HomologPTEN Phosphatase and TENsin homologue deleted on

chromosome 10PTFE PolytétrafluoroéthylènePTOS PtosisPTPN Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor typePW Syndrome de Parkes-WeberPWS Prader-Willi SyndromePXE Pseudoxanthome élastiquePYD Pyrin Domain

Q

QA Quotient d’anomalie (Rayleigh)

R

RA Récessif autosomiquerAAV Recombinant Adeno-Associated VirusRAB Ras gene from RAt BrainRACh Récepteurs à l’acétylcholineRAPSN Receptor-Associated Protein Of The SynapseRas Proto-oncogène Rat SarcomaRASA RAS p21 protein ActivatorRAX Retina and Anterior neural fold homeoboxRB RétinoblastomeRBP Retinol Binding ProteinRCIU Retard de croissance intra-utérinrd Retinal DegenerationRdCVF Rod-derived Cone Viability FactorRDH Retinal dehydrogenaseRDS Retinal Degeneration SlowRET REarranged in TransfectionretGC Retinal Guanylyl CyclaseRFGF Receptor of Fibroblast Growth FactorRHOK Rhodopsine kinaseRIEG1 Rieger syndrome locus 1RLX Récessif lié au chromosome XRmP Rim ProteinRNAi ARN interférantsRNase RibonucléaseROA Recessive Optic AtrophyROM Rod Outer Membrane ProteineRP Rétinopathie pigmentaireRPDA Rétinopathie pigmentaire dominante

autosomiqueRPE65 Retinal Pigment Epithelium-specific 65 kDa

proteinRPGR Retinitis Pigmentosa GTPase RegulatorRPGRIP Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator-

Interacting ProteinRPRA Rétinopathie pigmentaire récessive

autosomiqueRPRLX Rétinopathie pigmentaire récessive liée à l’XRR Risque relatifRRF Ragged Red FibersRS RétinoschisisRSLX Rétinoschisis lié à l’XRT-PCR Reverse Transcription PCR

0_Abréviations.fm Page xxxvii Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

XXXVIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE

S

S short (S-opsine)SA Semaine d’aménorrhéeSAGE Serial Analysis of Gene ExpressionSC Syndrome de CockayneSCA Spinocerebellar AtaxiaSCF Stem Cells FactorSCO Synthesis of cytochrome oxydaseSDH Succinate déshydrogénaseSED Syndrome d’Ehlers-DanlosSEP Sclérose en plaquesSHH Sonic HedgehogSHORT Stature, Hyperextensibility of joints, Ocular

depression, Rieger anomaly, Teething delaySHOX Short stature Homeobox genesiRNA Short interfering RNASIX Drosophila Sine Oculis Homeobox HomologueSLC Solute Carrier FamilySLO Scanner-laser-ophthalmoscope, Syndrome de

Smith-Lemli-Opitz (selon contexte)SNA Système nerveux autonomeSNC Système nerveux centralSNP Single Nucleotide PolymorphismsnRNA Small nuclear RNAso Sine oculisSOX SRY-box containing geneSpA SpondylarthropathieSPG Spastic ParaplegiaSPINK Serine Protease Inhibitor, KazalSRY Sex-determining Region Y geneSSCP Single Strand Conformation PolymorphismSSDT Syndrome de Stilling-Duane-TürkSTB Sclérose tubéreuse de BournevilleSTGD StargardtSTK Sérine/thréonine kinaseSUR Sulfonyl-Urea ReceptorSURF Surfeit locus

T

T ThymineTAT Tyrosine aminotransféraseTCIRG T-Cell Immune RegulatorTCO Tomographie en cohérence optiqueTCOF Treacher Collins-Franceschetti syndromeTCR T-Cell ReceptorTEAA Triéthylammonium acétateTERC Telomerase RNA ComponentTFAP2B Transcription Factor AP-2 BetaTG Thérapie géniqueTGF Transforming Growth FactorTGFBI Transforming Growth Factor β-InducedTGM TransglutaminaseTh Lymphocyte T helperTIGR Trabecular meshwork-Induced Glucocorticoid

ResponseTIMM Translocase Of Inner Mitochondrial MembraneTIMP Tissue Inhibitor of MetalloproteinaseTINU TubuloInterstital Nephritis and UveitisTNE Tumeur neuroendocrineTNF Tumor Necrosis Factor

TORCH Toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus, herpès

TRP Tyrosinase-Related ProteinsTS ThermosensibleTSC Tuberous SclerosisTSH Thyroid-Stimulating HormoneTTD TrichothiodystrophieTULP TUbby-Like Protein

U

U UracileUBM UltrabiomicroscopeUMS Ulnar-Mammary SyndromeUTR Untranslated RegionUV Ultravioletsuw Underwhite

V

VATER Vertebral defects, Anal atresia, Tracheoesophageal fistula with Esophageal atresia, and Radial and renal anomalies

VEGF Vascular Endothelial Growth FactorVG5Q Vasculogenesis Gene on 5qVHL Von Hippel-LindauVMA Vanillylmandelic acidVMD Vitelliform Macular DystrophyVO Vésicule optiqueVRCP Vitréo-rétino-choroïdopathiev-Src Rous Sarcoma Virus oncogeneVSX Visual System Homeobox GeneVZV Virus varicelle-zona

W

WAGR Wilms Tumour, Aniridia, Genito-urinaryAnomalies and Mental Retardation

WDR WD-Repeat [Trp-Asp]WFS Syndrome de WolframWnt Wingless typeWS Waardenburg Syndrome

X

Xist X-inactive specific transcriptXP Xeroderma pigmentosumXRI Ichtyose liée à l’X

Y

YAC Yeast Artificial ChromosomeYAG Yttrium-aluminum garnet laser

Z

ZE Zone d’égalisation (équations métamères)ZFH Zinc Finger HomeodomainZFP Zinc Finger Protein

0_Abréviations.fm Page xxxviii Jeudi, 26. février 2009 3:27 15

C

ONTENTS XXV

Contents

Contents

Preface ................................................................................................................................................................

VII

Foreword ...........................................................................................................................................................

XIII

Part I : Basic fundamentals

C

HAPITRE

1 — T

RANSMISSION

OF

HEREDITARY

DISEASES

A

CENTURY

AFTER

THE

REDISCOVERY

OF

M

ENDEL

'

S

LAWS

, by J. Feingold 3

Mendelian diseases............................................................................................................................... 3Mitochondrial diseases......................................................................................................................... 9Diseases caused by chromosomal aberrations ................................................................................... 9Multifactorial or polygenic diseases.................................................................................................... 9

C

HAPTER

2: G

ENETIC

DATABASES

, by J. Frézal, C. Mugnier 11

Specialized databases ......................................................................................................................... 11General databases............................................................................................................................... 11

C

HAPTER

3: M

ETHODS

FOR

MOLECULAR

INVESTIGATION

OF

GENETIC

DISEASES

, by D. Schorderet 15

General aspects ................................................................................................................................... 15Fundamentals of molecular genetics ................................................................................................. 16Available tools .................................................................................................................................... 17Genome investigations....................................................................................................................... 19Evaluation............................................................................................................................................ 31Report of the results........................................................................................................................... 31

C

HAPTER

4: O

CULAR

CLINICAL

MARKERS

OF

GENETIC

DISEASES

, by J.-L. Dufier 33

Palpebro-conjunctival and lacrimal apparatus .................................................................................. 33Oculomotor disorders ........................................................................................................................ 34Refaction disorders ............................................................................................................................. 34Anterior segment ................................................................................................................................ 34Lens ..................................................................................................................................................... 36Retina .................................................................................................................................................. 38Optic nerve ......................................................................................................................................... 41Conclusion .......................................................................................................................................... 41

Part II : Development of the eye and its anomalies

C

HAPTER

5: M

AJOR

GENES

OF

EYE

DEVELOPMENT

, by M. Abitbol, M. Ménasche, J.-L. Dufier 45

Eye anatomy and development......................................................................................................... 45Master genes ....................................................................................................................................... 47

00_Contents.fm Page xxv Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

XXVI

Œ

IL

ET

GÉNÉTIQUE

The

PAX6

gene ................................................................................................................................. 48The

PAX2

gene ................................................................................................................................. 53The

SIX3

gene ................................................................................................................................... 54The

CHX10

gene............................................................................................................................... 54The

sonic hedgehog

gene..................................................................................................................... 55The

toy

gene....................................................................................................................................... 55The

eye absent

genes.......................................................................................................................... 55The

PAX/EYA/SIX/DACH

"network"................................................................................................ 55The

PITX2 (RIEG)

gene..................................................................................................................... 56The

PITX3

gene................................................................................................................................. 57The

FAXC1

gene ............................................................................................................................... 57The

CYP1B1

gene ............................................................................................................................. 57The

hox

gene type 3:

visual system homeobox gene 1 (VSX1)

........................................................... 57The zebrafish: new genetic perspectives.......................................................................................... 58Conclusion .......................................................................................................................................... 58

C

HAPTER

6: D

EVELOPMENTAL

DEFECTS

OF

THE

EYE

, by P. Calvas, J.-L. Dufier 63

Lessons from animal models ............................................................................................................. 63Anomalies of the major processes of ocular induction ................................................................... 64Anomalies of the differentiation processes ...................................................................................... 68Conclusion .......................................................................................................................................... 71

Part III : Palpebro-conjunctival apparatus and the anterior segment of the eye

C

HAPTER

7: E

YELIDS

,

LACRIMAL

SYSTEM

AND

CONJUNCTIVA

, by Y. Uteza 77

Genetic diseases of the eyelids.......................................................................................................... 77Genetic diseases of the lacrimal system ......................................................................................... 112Genetic diseases of the conjunctiva ................................................................................................ 117

C

HAPTER

8: G

ENETIC

REFRACTION

DISORDERS

, by F. Malecaze, P. Calvas 127

Isolated (non syndromic) myopia ................................................................................................... 127Syndromic myopia ........................................................................................................................... 131Hyperopia and astigmatism............................................................................................................. 131Conclusion ........................................................................................................................................ 132

C

HAPTER

9: K

ERATOCONUS

, by F. Malecaze, H. Hutchings, P. Calvas 135

Familial cases analysis ...................................................................................................................... 135Ethnic factors .................................................................................................................................... 136Twin studies ..................................................................................................................................... 136Syndromic keratoconus .................................................................................................................. 136Molecular studies.............................................................................................................................. 136Conclusion ........................................................................................................................................ 137

00_Contents.fm Page xxvi Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

C

ONTENTS XXVII

C

HAPTER

10: H

EREDITARY

CORNEAL

DYSTROPHIES

,

by F. Munier, D. Schorderet, S. Uffer 139

General aspects ................................................................................................................................. 139Comprehensive survey of genetic and physiopathologic variability............................................ 142

C

HAPTER

11: P

RIMARY

CONGENITAL

GLAUCOMA

AND

SECONDARY

IRIDOGONIO

DYSGENESIS

,

by J.-L. Dufier, J. Kaplan 159

General aspects ................................................................................................................................. 159Different clinical disorders and genetic aspects ............................................................................. 161Treatment.......................................................................................................................................... 175

C

HAPTER

12: P

RIMARY

OPEN

ANGLE

GLAUCOMA

, by A. Brézin 179

Heredity and glaucoma.................................................................................................................... 179Glaucoma and myocilin ................................................................................................................... 180Optineurin......................................................................................................................................... 184Other genetic localizations associated with primary open angle glaucoma................................ 184Conclusion ........................................................................................................................................ 185

C

HAPTER

13: A

LTERATIONS

OF

THE

LENS

AND

THE

ZONULA

, by O. Roche 187

Anatomy and physiology ................................................................................................................ 187Diagnosis of the disorders of the lens ............................................................................................ 189Clinical forms of cataracts ............................................................................................................... 191Cataracts etiology............................................................................................................................. 195Other lens anomalies ....................................................................................................................... 205Management and treatment of the disorders of the lens .............................................................. 208Conclusion ........................................................................................................................................ 210

Part IV : Retina and vitreous

C

HAPTER

14: R

ETINAL

STRUCTURE

AND

FUNCTIONS, by J.-M. Rozet, J. Kaplan 215

Anatomy of the retinal tissue.......................................................................................................... 215Major neuroretinal cycles................................................................................................................. 217Principal functions of the retinal pigmented epithelium ............................................................... 219Functional regionalization, clinical manifestations ........................................................................ 220Retinal function defects and genetic disorders............................................................................... 222

CHAPTER 15: ELECTROPHYSIOLOGY OF HEREDITARY RETINAL DISEASES, by J.-C. Hache 223

Electrophysiological technique ........................................................................................................ 223Electroretinogram in routine practice ............................................................................................ 223Electroretinography protocol ........................................................................................................... 224ERG anomalies ................................................................................................................................. 226Electro-oculogram............................................................................................................................. 231

00_Contents.fm Page xxvii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

XXVIII ŒIL ET GÉNÉTIQUE

CHAPTER 16: COLOUR VISION AND GENETICS DISEASES, by P. Lanthony, J. Frézal 233

Colour vision in humans ................................................................................................................. 233Physical examination of colour vision ........................................................................................... 235Normal colour vision........................................................................................................................ 236Pathological colour vision ................................................................................................................ 236Conclusion ........................................................................................................................................ 241

CHAPTER 17: RETINITIS PIGMENTOSA AND ASSOCIATED SYNDROMES, by H. Dollfus, J.-L. Dufier 243

Clinical manifestations: first-degree of heterogenicity .................................................................. 243Different modes of inheritance: second-degree of heterogenicity................................................ 252Molecular genetics and pathogenesis: third-degree of heterogenicity ......................................... 255Management and therapeutic perspectives .................................................................................... 255

CHAPTER 18: LEBER'S CONGENITAL AMAUROSIS, by J. Kaplan, J.-L. Dufier 261

Clinical presentation ....................................................................................................................... 261Differential diagnosis ....................................................................................................................... 263Epidemiology .................................................................................................................................... 263Genetics............................................................................................................................................. 263Pathology .......................................................................................................................................... 268Animal models.................................................................................................................................. 268Therapeutic perspectives.................................................................................................................. 269

CHAPTER 19: HEREDITARY MACULAR DYSTROPHIES, by B. Puech 273

Classification..................................................................................................................................... 273Stargardt diseases ............................................................................................................................. 273Progressive dystrophy cone ............................................................................................................. 279Macular Best dystrophy ................................................................................................................... 281Pattern dystrophies........................................................................................................................... 283Areolar and colobomatous atrophies .............................................................................................. 289Other macular diseases .................................................................................................................... 295

CHAPTER 20: STARGARDT DISEASE AND RETINAL DYSTROPHIES LINKED TO THE ABCA4 GENE (ABCR), by J.-M. Rozet, J. Kaplan 303

From the Batracian protein RmP to the ABCA4 human gene....................................................... 303Structure and function the ABCR transporter (ABCA4)................................................................ 303ABCA4 alterations and retinal dystrophies..................................................................................... 304Spectrum of ABCA4 mutations and genotype-phenotype correlations ....................................... 307Pathophysiological hypotheses and therapeutic perspectives....................................................... 310

CHAPTER 21: AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION, by E. Souied, J. Kaplan, G. Soubrane 313

Phenotypic expression .................................................................................................................... 313Environmental factors ...................................................................................................................... 317ARMD and genetics: arguments ..................................................................................................... 319ApoE.................................................................................................................................................. 321

00_Contents.fm Page xxviii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CONTENTS XXIX

ABCR ................................................................................................................................................. 322Hemicentin-1 .................................................................................................................................... 324Other genes screening in ARMD .................................................................................................... 325Conclusion ........................................................................................................................................ 326

CHAPTER 22: RETINOBLASTOMA, by M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet, J.-L. Dufier 331

Circumstances of discovery............................................................................................................. 331Diagnosis........................................................................................................................................... 331Predisposition to retinoblastoma..................................................................................................... 332Guidelines for surveillance, before genetic study, of children related to a person with retinoblastoma .................................................................................................................................. 333The RB1 gene.................................................................................................................................... 333Molecular diagnosis and genetic predisposition to retinoblastoma.............................................. 335Indications for genetic studies ......................................................................................................... 336Conclusion ........................................................................................................................................ 337

CHAPTER 23: VITREORETINOPATHIES, by J.-L. Dufier, J. Kaplan, B. Puech 339

Congenital vitreoretinal dysplasia .................................................................................................. 339Vitreoretinal degenerations.............................................................................................................. 346

Part V : Optic neuropathies and neuro-ophthalmology

CHAPTER 24: AUTOSOMAL DOMINANT OPTIC NEUROPATHIES, by Ch.-P. Hamel, P. Brabet, C. Delettre 363

OPA1-linked dominant optic atrophy ........................................................................................... 363Non-OPA1-linked dominant optic neuropathy.............................................................................. 365Differential diagnosis of dominant optic neuropathies ................................................................. 366Molecular diagnosis, mutations, and phenotype-genotype correlations of OPA1-linked dominant optic atrophies...................................................................................... 368Structure, functions and expression of the OPA1 protein............................................................. 369Pathophysiology of OPA1-linked dominant optic atrophy........................................................... 369Ongoing research and treatment..................................................................................................... 371Conclusion ........................................................................................................................................ 372

CHAPTER 25: AUTOSOMAL RECESSIVE AND X-LINKED RECESSIVE OPTIC NEUROPATHIES, by F. Barbet, J. Kaplan 375

Autosomal recessive optic atrophies............................................................................................... 375X-linked recessive optic atrophies................................................................................................... 379

CHAPTER 26: LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY, by C. Orssaud 381

Clinical manifestations and test results .......................................................................................... 381Epidemiology .................................................................................................................................... 382Pathogenesis...................................................................................................................................... 383Genetics............................................................................................................................................. 383

00_Contents.fm Page xxix Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

XXX ŒIL ET GÉNÉTIQUE

CHAPTER 27: STRABISMUS, MYOPATHIES, NEURO-OPHTHALMOLOGY, by C. Orssaud 387

Strabismus and restriction syndromes ........................................................................................... 387Genetics of oculomotor palsy ........................................................................................................ 398Oculomotor apraxia and related oculomotor disorders................................................................. 408Myopathies ....................................................................................................................................... 412Genetics of abnormal movements ................................................................................................. 418Genetics of nervous system anomalies........................................................................................... 421

CHAPTER 28: MITOCHONDRIOPATHIES IN OPHTHALMOLOGY, by A. Rötig, J. Kaplan, A. Munnich 437

Physiology......................................................................................................................................... 437Clinical presentations ....................................................................................................................... 438Biological signs ................................................................................................................................. 442Diagnosis........................................................................................................................................... 442Treatment.......................................................................................................................................... 445Genetic counseling and antenatal diagnosis ................................................................................... 445

Part VI : Systemic diseases with an ophthalmological component

CHAPTER 29: GENODERMATOSES, by S. Ingen-Housz-Oro, C. Blanchet-Bardon, J.-L Dufier 451

Keratinization disorders ................................................................................................................... 451Pigmentation disorders..................................................................................................................... 454Phacomatoses.................................................................................................................................... 457Connective tissue diseases............................................................................................................... 458Diseases with potential neoplastic degeneration ........................................................................... 462Bullous epidermolysis ...................................................................................................................... 464Onycho-patellar syndrome .............................................................................................................. 466Cutaneous porphyria........................................................................................................................ 467

CHAPTER 30: ALBINISM, by O. Camand, M. Ménasche, M. Abitbol 469

Definition .......................................................................................................................................... 469Ocular anomalies characteristic of albinism................................................................................... 469Melanosoma...................................................................................................................................... 472Melanin ............................................................................................................................................. 473Albinism causing genes in humans ................................................................................................. 475Different types of oculocutaneous albinism................................................................................... 476Ocular albinism ................................................................................................................................ 481Other syndromes including oculocutaneous albinism................................................................... 483Other genetic diseases affecting pigmentation .............................................................................. 485Conclusion ........................................................................................................................................ 487

00_Contents.fm Page xxx Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

CONTENTS XXXI

CHAPTER 31: ECTODERMAL MALFORMATION SYNDROMES, by M. Le Merrer 491

Hallermann-Streiff-François syndrome ........................................................................................... 491Oculo-dento-digital syndrome......................................................................................................... 492Ocular syndromes associated with premature aging..................................................................... 492

CHAPTER 32: PHACOTAMOSIS: NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 AND 2, BOURNEVILLE'S TUBEROUS SCLEROSIS, by D. Bonneau, H. Dollfus 497

Neurofibromatosis type 1 ................................................................................................................ 497Neurofibromatosis type 2 ................................................................................................................ 499Bourneville's tuberous sclerosis ....................................................................................................... 500

CHAPTER 33: VON HIPPEL-LINDAU DISEASE, by S. Richard, H. Dollfus 503

Clinical manifestations..................................................................................................................... 503Genetic advances .............................................................................................................................. 505Clinical management........................................................................................................................ 507Therapeutic perspectives.................................................................................................................. 509

CHAPTER 34: ELASTIC PSEUDOXANTHOMA, by D. P. Germain 511

Clinical manifestations..................................................................................................................... 511Genetics ........................................................................................................................................... 512Conclusion ........................................................................................................................................ 515

CHAPTER 35: METABOLIC DISEASES, by P. de Lonlay, J.-M. Saudubray, J.-L. Dufier 517

Ophthalmological symptoms .......................................................................................................... 517Diseases accessible to treatment ..................................................................................................... 527Metabolic work-up........................................................................................................................... 530

CHAPTER 36: UVEITIS, by A. Brézin, D. Monnet 533

HLA-linked uveitis .......................................................................................................................... 533Uveitis and protein anomalies implicated in apoptosis and NFKB induction ............................. 537Retinal lesions and familial chronic septic granulomatosis ........................................................... 539Sarcoidosis......................................................................................................................................... 539Genetics and infectious uveitis........................................................................................................ 540

Part VII : Genetic counseling and perspectives

CHAPTER 37: GENETIC COUNSELING AND ANTENATAL DIAGNOSIS: INDICATIONS, LIMITATIONS, AND PROGRESS. EXTRACTS FROM OFFICIAL DOCUMENTS, by J. Kaplan, H. Dollfus 545

Genetic counseling ........................................................................................................................... 545Antenatal diagnosis .......................................................................................................................... 546Appendices........................................................................................................................................ 550

00_Contents.fm Page xxxi Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

XXXII ŒIL ET GÉNÉTIQUE

CHAPTER 38: ETHICS AND GENETICS, by J.-L. Dufier, A. Cordier, J. Kaplan 557

Introduction ...................................................................................................................................... 557Ethical awareness ............................................................................................................................. 557Ethics in practice............................................................................................................................... 561

CHAPTER 39: PERSPECTIVES: HOPES FOR NEW THERAPIES, by J. Mallet 563

Brief review of gene therapy ........................................................................................................... 563Gene therapy for retinal disease ..................................................................................................... 565Retinal transplantation ..................................................................................................................... 570New approaches to diseases of the cornea .................................................................................... 571Other approaches ............................................................................................................................. 571Conclusion ........................................................................................................................................ 572

CHAPTER 40: CONTRIBUTION OF ASSOCIATIONS, by J.-J. Frayssinet 575

CHAPTER 41: GENE MAPPING OF HEREDITARY OPHTHALMOLOGICAL DISEASES AND SYMBOLS OF CAUSAL GENES, by M.-L. Chauvet, C. Mugnier, J. Frézal 577

00_Contents.fm Page xxxii Jeudi, 26. février 2009 3:26 15

ŒIL et GÉNÉTIQUE

00000000_FauxTitre Page i Jeudi, 26. février 2009 3:19 15

Chez le même éditeurRapports présentés à la Société Française d’Ophtalmologie :

La rétinopathie diabétique, par J.-D. Grange et collaborateurs,1995, 648 pages, 428 illustrations.

L’imagerie en ophtalmologie, par E.-A. Cabanis, H. Bourgeois,M.-T. Iba-Zizen et collaborateurs, 1996, 784 pages,3440 illustrations.

Œil et pathologie générale, par J. Flament, D. Storck et collabora-teurs, 1997, 848 pages, 529 illustrations.

Pathologie orbito-palpébrale, par J.-P. Adenis, S. Morax et collabo-rateurs, 1998, 848 pages, 1276 illustrations.

Exploration de la fonction visuelle, par J.-F. Risse et collaborateurs,1999, 800 pages, 540 illustrations.

Œil et virus, par H. Offret et collaborateurs, 2000, 584 pages,579 illustrations.

Chirurgie réfractive, par J.-J. Saragoussi et collaborateurs, 2001,826 pages, 1100 illustrations.

Tumeurs intraoculaires, par L. Zografos et collaborateurs, 2002,740 pages, 1400 illustrations.

Pathologie du vitré, par G. Brasseur et collaborateurs, 2003, 528pages, 1050 illustrations.

Neuro-opthalmologie, par A.-B. Safran et collaborateurs, 2004,848 pages.

Autres ouvrages :

Ophtalmologie pédiatrique, par D. Goddé-Jolly et J.-L. Dufier,1992, 496 pages.Le déficit visuel : de la neurophysiologie à la réadaptation pratique,par A.B. Safran et A. Assimacopoulos, 1995, 234 pages.La chirurgie oculo-motrice, par A. Roth, C. Speeg-Schatz, 1995,

420 pages, 516 illustrations.Le handicap visuel : déficit ignorés et troubles associés, par A.B.

Safran et A. Assimacopoulos, 1997, 262 pages.Les dimensions de la douleur en ophtalmologie, par A.-B. Safran,

T. Laudis et P. Dayer. 1998, 368 pages.Gériatrie et basse-vision, Pratiques interdisciplinaires, par

F. Mourey, C. Holzschuch, D. Manière. Collection des Abré-gés de Médecine, 2002, 160 pages, 55 illustrations.

Manuel de strabologie, par N. Jeanrot, F. Jeanrot, 2003, 2e édition,192 pages, 190 illustrations.

Thérapeutiques médicamenteuses en ophtalmologie, par H. Offret,M. Labetoulle, E. Frau. 2003, 432 p.

Ophtalmologie pédiatrique, par P. de Laage de Meux. 2003, 464 p,386 illustrations.

Pathologie de la macula, par J.-J. Kanski, S.-A. Milewski. Traduc-tion de P. Gastaud et F. Bétis. 2004, 216 pages.

Chirurgie du décollement de rétine, par D. Chauvaud, F. Azan.2004, 128 pages.

Chirurgie de la cataracte, par J.-L. Arné. 2005, 288 pages.Complications des lentilles de contact, par H.-W. Roth, traduit par

G. Elie. 2005, 224 pages.

00000000_FauxTitre Page ii Jeudi, 26. février 2009 3:19 15

ŒIL et GÉNÉTIQUE

par

Jean-Louis D

UFIER

et Josseline K

APLAN

Préface de Jean F

RÉZAL

avec la collaboration de

M. Abitbol, F. Barbet, C. Blanchet-Bardon, D. Bonneau, P. Brabet, A. P. Brézin, P. Calvas, O. Camand, A. Cordier, C. Delettre, H. Dollfus, J. Feingold, J.-J. Frayssinet, J. Frézal, D.P. Germain, M. Gauthier-Villars, J.-C. Hache, C. P. Hamel, H. Hutchings, S. Ingen-Housz-Oro, P. Lanthony, M. Le Merrer, P. de Lonlay, F. Malecaze, J. Mallet, M. Menasche, D. Monnet, C. Mugnier, F. Munier, A. Munnich, C. Orssaud, B. Puech,

S. Richard, O. Roche, A. Rötig, J.-M. Rozet, J.-M. Saudubray, D. Schorderet, G. Soubrane, E. Souied, D. Stoppa-Lyonnet, Y. Uteza, S. Uffer

Société Française d’Ophtalmologie

0000000_Titre Page iii Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

Ce logo a pour objet d’alerter le lecteur sur la menace que représente pour l’avenir del’écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massifdu « photocopillage ».Cette pratique qui s’est généralisée, notamment dans les établissements d’enseigne-ments, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilitémême pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer correcte-ment est aujourd’hui menacée.Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que lerecel, sont passibles de poursuites.Les demandes d’autorisation de photocopier doivent être adressées à l’éditeur ou auCentre français d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006Paris. Tél. : 01 44 07 47 70.

Masson S.A.S. 21, rue Camille Desmoulins, 92789 Issy-les-Moulineaux Cedex 9

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.

Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiéesdans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont auto-risées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisationcollective, et d’autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre danslaquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).

©

Société Française d’Ophtalmologie,

Paris,

2005

ISBN : 2-294-01968-7

Illustration de couverture :

Myodésopsie

, huile sur toile, 2004 – 50 x 50. © Florence D

UFIER

.

Sur un fond d’œil albinos se pose une drosophile dont l’omatidie émet la double hélice de la molécule d’ADN.

Illustrations de Cyrille M

ARTINET

0000000_Titre Page iv Jeudi, 26. février 2009 3:22 15

V

Rapporteurs,auteurs et collaborateurs

Jean-Louis Dufier

professeur à l’université René-Descartes, Paris V, chef du service d’ophtal-mologie de l’hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Josseline Kaplan

directeur de recherches de première classe (DR1), Inserm U393,hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Marc Abitbol maître de conférences à l’université René-Descartes, Paris V, directeur duCentre de recherches thérapeutiques en ophtalmologie, Paris

Fabienne Barbet unité Inserm 393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Claudine Blanchet Bardon praticien hospitalier, service de dermatologie I, hôpital Saint-Louis, Paris

Dominique Bonneau professeur à l’université d’Angers, service de génétique et Inserm E0018,Angers

Philippe Brabet chargé de recherches, Inserm U583, Institut des neurosciences, hôpitalSaint-Éloi, Montpellier

Antoine Brézin professeur à l’université René-Descartes, Paris V, service d’ophtalmologie,hôpital Cochin, Paris

Patrick Calvas professeur à l’université de Toulouse, service de génétique médicale,hôpital Purpan, Inserm U563, Toulouse

Olivier Camand Centre de recherches thérapeutiques en ophtalmologie, université René-Descartes, Paris V

Alain Cordier président du directoire du groupe Bayard Presse, Paris, ancien directeurgénéral de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris

Cécile Delettre département d’immunologie, Institut Pasteur, Paris

Hélène Dollfus professeur à l’université de Strasbourg, chef du service de génétique médi-cale, Strasbourg

Josué Feingold directeur de recherches émérite (DRE), Inserm U393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Jean-Jacques Frayssinet président d’honneur de l’association Rétina France, Colomiers

Jean Frézal professeur émérite, université René-Descartes, Paris V

Dominique Germain professeur à l’université René-Descartes, Paris V, unité de génétique clini-que, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris

Marion Gauthier-Villars Institut Curie, Paris

Jean-Claude Hache professeur associé à l’université de Lille 2, chef du service d’explorationsfonctionnelles de la vision, hôpital Roger-Salengro, Lille

Christian Hamel directeur de recherches Inserm U583, Institut des neurosciences, hôpitalSaint-Éloi, Montpellier

Helen Hutchings unité Inserm U563, hôpital Purpan, Toulouse

000000_Collaborateurs Page v Jeudi, 26. février 2009 3:23 15

VI

Saskia Ingen-Housz-Oro service de dermatologie I, hôpital Saint-Louis, Paris, centre hospitalierVictor-Dupouy, Argenteuil

Philippe Lanthony laboratoire de la vision des couleurs, Centre hospitalier national d’ophtal-mologie des Quinze-Vingts, Paris

Martine Le Merrer directeur de recherches, unité Inserm U393, hôpital Necker-Enfantsmalades, Paris

Pascale de Lonlay maître de conférences à l’université René-Descartes, Paris V, praticienhospitalier, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

François Malecaze professeur à l’université de Toulouse, service d’ophtalmologie, hôpitalPurpan, Toulouse

Jacques Mallet professeur à l’université Paris VI, laboratoire de génétique moléculaire dela neurotransmission et des processus dégénératifs, hôpital de la Pitié-Sal-pêtrière, Paris

Maurice Menasche chargé de recherches Inserm (CR1), Centre de recherches thérapeutiquesen ophtalmologie, université René-Descartes, Paris V

Dominique Monnet chef de clinique assistant, service d’ophtalmologie, hôpital Cochin, Paris

Claude Mugnier ingénieur de recherches DSI, université René-Descartes, Paris V

Francis Munier professeur associé, service d’ophtalmologie, hôpital Jules-Gonin, Lau-sanne

Arnold Munnich professeur à l’université René-Descartes, Paris V, chef du département degénétique et Inserm U393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Christophe Orssaud praticien hospitalier, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris

Bernard Puech laboratoire d’explorations fonctionnelles de la vision, hôpital Roger-Salen-gro, Lille

Stéphane Richard professeur à l’École pratique des Hautes Études, laboratoire de génétiqueoncologique, faculté de médecine Paris Sud

Olivier Roche praticien hospitalier, service d’ophtalmologie hôpital Necker-Enfantsmalades, Paris

Agnès Rötig département de génétique médicale et Inserm U393, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Jean-Michel Rozet chargé de recherches (CR1), unité Inserm U393, hôpital Necker-Enfantsmalades, Paris

Jean-Marie Saudubray professeur honoraire à la faculté René-Descartes, Paris V, hôpital Necker-Enfants malades, Paris

Daniel Schorderet professeur associé à la faculté de biologie et médecine de l’université deLausanne, médecin chef de l’unité d’oculo-génétique, hôpital ophtalmiqueJules-Gonin, Lausanne

Gisèle Soubrane professeur à l’université de Créteil, chef du service d’ophtalmologie ducentre hospitalier intercommunal, Créteil

Éric Souied praticien hospitalier, service d’ophtalmologie, hôpital intercommunal,Créteil

Dominique Stoppa-Lyonnet Institut Curie, Paris

Yves Uteza ancien chef de clinique assistant à l’hôpital Necker-Enfants malades,Montpellier

Sylvie Uffer service de pathologie, hôpital Jules-Gonin, Lausanne

000000_Collaborateurs Page vi Jeudi, 26. février 2009 3:23 15

P

RÉFACE VII

Préface

L

es relations entre l’ophtalmologie et la génétique sont anciennes et fructueuses. Elles se sontnouées bien avant que Gregor Mendel (1822-1884) ait établi en 1865 les lois de l’hérédité, comme entémoignent les observations bien antérieures des familles Nougaret et Dalton. Il est difficile, et unpeu futile, de dire si Theodor Leber, auteur éponyme de la maladie décrite en 1871, avait connais-sance des lois de Mendel. Quant à la dégénérescence maculaire de Stargardt, elle fut décrite en 1912,c’est-à-dire peu après la redécouverte de ces lois.

Après que les lois de l’hérédité eurent été découvertes à nouveau, en l’an 1900, des observationsnombreuses et couvrant les champs les plus divers de l’ophtalmologie ont été décrites par des observa-teurs attentifs. Ces observations concernaient des formes familiales ou héréditaires de ces maladies,selon la terminologie en usage à cette époque. Ainsi, au milieu du

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siècle, on trouve dans l’ouvragede A. Sorsby (

Genetics in Ophthalmology

) paru en 1951, une classification rationnelle des maladies héré-ditaires. Cet auteur en distinguait sept grandes catégories, à savoir les anomalies congénitales, les abio-trophies, les phakomatoses, les tumeurs malignes, les troubles endocriniens et troubles métaboliqueset, enfin, les anomalies fonctionnelles et les syndromes. Cette classification est utilisée par Jules Fran-çois dans son ouvrage

L’Hérédité en Ophtalmologie

, paru en 1958. Au chapitre sur la thérapeutique pré-ventive de ces maladies, l’auteur en dénombre cent quarante-six.

On disposait donc, en 1958, d’un important corpus de connaissances sur les maladies héréditairesde l’œil. Ce corpus était fondé sur l’analyse généalogique des familles à la lumière du mendélisme ouencore sur la confrontation des jumeaux. Il était clair que de nouveaux outils et de nouvelles techni-ques étaient nécessaires pour aller plus loin. Ils allaient permettre des progrès qui, non seulement,accroîtraient nos connaissances sur les maladies mais aussi, ouvriraient de nouvelles perspectives surleurs mécanismes ainsi que sur le développement de l’œil, la biologie et la physiologie de la vision.

L’apport de la clinique et les progrès des investigations méritent d’être soulignés. Ils ont puissam-ment contribué aux prodigieuses avancées des connaissances auxquelles nous avons assisté au coursdes quarante dernières années. Ces dernières portent essentiellement sur l’électrophysiologie etl’imagerie. Les étapes en sont marquées par la mise au point de l’électrorétinogramme par Frances-chetti et Dieterle en 1954. Vinrent ensuite l’angiographie puis la scanographie et l’imagerie par réso-nance magnétique nucléaire. Plus récemment, il faut mentionner l’ultrabiomicroscopie et latomographie par cohérence optique et, enfin, l’électrorétinographie multifocale. Toutes ces techni-ques allaient avoir d’importantes conséquences thérapeutiques.

On savait depuis Archibald E. Garrod et ses travaux sur les erreurs innées du métabolisme que lesgènes agissent par une voie chimique en contrôlant la synthèse des protéines. À la suite des recher-ches effectuées sur les micro-organismes, notamment par Beadle et Tatum, on pensait qu’une corres-pondance pouvait être établie entre les uns et les autres, une correspondance qui était résumée parl’aphorisme classique : « un gène, une enzyme ». Ainsi, en 1952, G.F. et C.F. Cori montraient que laglycogénose de type 1, ou maladie de von Gierke, est due à un déficit de la glucose phosphatasehépatique, apportant la première démonstration chez l’homme de la conception de Garrod. Toute-fois, les exemples de ce type se comptaient encore sur les doigts d’une main en 1958 et aucun d’euxne se rapportait à une maladie oculaire.

PRÉFACE

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GÉNÉTIQUE

En 1953, James Watson et Francis Crick découvrent la structure de l’ADN, la fameuse doublehélice. Cette découverte prodigieuse allait marquer le début de la révolution du génie génétique etouvrir la voie à deux démarches parallèles et étroitement liées. Il s’agit, d’une part, de la cartographiedes gènes et, d’autre part, de leur identification, c’est-à-dire de la détermination de leur structure etde leur fonction. Ainsi, il devenait possible de décrire les lésions moléculaires qui sont à l’origine desmaladies héréditaires.

Établir la carte des gènes implique que ces gènes soient localisés en un emplacement précis d’unchromosome spécifique, un locus, et que soit fixée la place respective des gènes les uns par rapportaux autres. Mise à part la liaison génétique entre l’hémophilie et le daltonisme découverte par JuliaBell et J.B.S. Haldane en 1937, les travaux de cartographie ont essentiellement été effectués,jusqu’aux années quatre-vingts, par une méthode expérimentale, l’hybridation somatique interspéci-fique. La méthode consiste à construire des hybrides entre une lignée permanente, hétéroploïde, derongeurs et des cellules humaines, des fibroblastes ou des lymphocytes. Au cours des divisions cel-lulaires, les chromosomes de l’homme sont éliminés jusqu’à n’en plus contenir que quelques-uns. Laliaison génétique est suggérée par la présence ou l’absence simultanée d’un gène et d’un chromo-some humain dans l’hybride. Une autre variété d’hybridation est à mentionner. Il s’agit de l’hybrida-tion moléculaire

in situ

qui possède un pouvoir de résolution supérieur à celui de l’hybridationinterspécifique mais qui est, peut-être, plus difficile à mettre en œuvre.

Quoi qu’il en soit, ces méthodes ont permis de localiser plusieurs centaines de gènes déterminantdes enzymes ou des antigènes, principalement au cours des années soixante-dix et au début de ladécennie suivante. Pour certains, des mutations étaient connues. Toutefois, le processus de localisa-tion restait indépendant des données de la pathologie. Au cours de cette période, les études familia-les de liaison génétique restaient infructueuses bien que l’on disposât, depuis 1951, des méthodesstatistiques qui permettent ces analyses et, au premier chef, la méthode des

lod-scores

de NewtonE. Morton.

Les raisons de ces échecs sont simples à comprendre. Pour pouvoir être efficace, les méthodesfamiliales fondées sur l’étude des ségrégations dans les familles exigent que l’on dispose de familles« informatives » dans lesquelles on observe une ségrégation nette entre sujets atteints et sujets sains.Il faut au surplus disposer d’un nombre important de marqueurs polymorphes, permettant de recon-naître les contributions paternelle et maternelle. Il faut enfin que ces marqueurs soient plus ou moinségalement répartis, qu’ils couvrent le génome. Or, avant la révolution génétique, on disposait d’unnombre restreint de marqueurs. Il s’agissait des antigènes des groupes sanguins et de quelques pro-téines caractérisées essentiellement par leur mobilité électrophorétique.

La situation changea radicalement avec la découverte en 1979-1980 des premiers polymorphismesde restriction et de la première sonde anonyme polymorphe, des découvertes qui allaient permettreà D.R. Botstein de jeter les bases de la génétique inverse en prédisant que, grâce à l’utilisationexhaustive de cette nouvelle catégorie de marqueurs génotypiques, il serait possible de construire,chromosome par chromosome, des cartes de liaison permettant de dresser la carte du génomehumain (cité par J.-C. Kaplan).

L’ouvrage que nous avons l’honneur de présenter apporte une éclatante confirmation de ces prévi-sions. Aujourd’hui, en effet, ce sont plusieurs centaines de maladies héréditaires de l’œil dont lesgènes ont été localisés et clonés. Au demeurant, ces progrès ont été rendus possibles par l’apparitionde nouvelles sondes, beaucoup plus performantes que les premières caractérisées par des polymor-phismes de restriction. Il s’agit des microsatellites qui sont des segments d’ADN contenant des répé-titions en tandem de courts motifs di-, tri- ou tétranucléotidiques. Très nombreux et dispersés surtout le génome, les microsatellites sont le siège de variations du nombre des répétitions, génératricesde polymorphismes multialléliques très informatifs.

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RÉFACE IX

Le clonage est un procédé expérimental emprunté à la bactériologie et qui consiste à multiplier, enun très grand nombre d’exemplaires et à l’état de pureté absolue, un échantillon dont on ne dispo-sait, au départ, qu’en quantité restreinte. Le clonage peut concerner une cellule ou une bactérie. Ilpeut s’appliquer à une molécule et, pour ce qui nous intéresse ici, à un fragment d’ADN. Selon l’ori-gine du fragment, on parlera de clonage génomique qui consiste à constituer une banque complètede l’ADN d’un individu, chacun des fragments étant inséré dans un vecteur. On peut encore consti-tuer des banques d’ADN complémentaire (ADNc) à partir d’une cellule. La banque doit contenirl’ensemble des messagers produits par la cellule. On peut encore effectuer le clonage à partir des pro-duits obtenus par PCR (

Polymerase Chain Reaction

). Celle-ci consiste en une amplification électived’une séquence d’ADN double brin à partir de deux amorces (

primers

) qui permettent de cerner larégion à amplifier. Dans tous les cas, le segment d’ADN que l’on amplifie est porté par un vecteurdont le type dépend de la taille du segment à conserver et de l’objet de la recherche. Nous ne men-tionnerons, de ce point de vue, que les chromosomes artificiels de levure (YAC) qui permettent decloner des fragments d’ADN pouvant dépasser 1 000 kb et qui, de ce fait, se sont révélés extrême-ment précieux pour l’établissement de cartes physiques des chromosomes de l’homme. Incidem-ment, on peut souligner que l’introduction de la PCR en biologie moléculaire a constitué un progrèsdécisif, non seulement pour la localisation des gènes mais aussi pour l’identification de leurs produitset celle de leurs mutations.

Les premiers travaux sur la cartographie des maladies de l’œil ont débuté à la fin de la neuvièmedécennie du

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siècle. Ce n’est pas seulement la cartographie des gènes qui en a bénéficié. En vérité,c’est tout le champ de nos connaissances qui en a été bouleversé. Citons, de ce point de vue, ladécouverte de phénomènes biologiques insolites tels que la perte de l’hétérozygotie qui fut décou-verte par Dryja dans le rétinoblastome, l’empreinte parentale qui fait dépendre le phénotype duparent transmetteur. Citons encore l’isodisomie uniparentale dans laquelle un seul parent contribue,pour certains gènes, à la constitution génétique du descendant. Citons enfin le digénisme qui corres-pond à ce que les généticiens classiques appelaient un effet épistatique, c’est-à-dire un effet de gènesnon alléliques sur le phénotype du descendant.

D’un point de vue plus général, les techniques moléculaires nous ont apporté une masse considé-rable d’informations sur la structure des protéines dont l’étude se révélait si délicate par les procédésde la biochimie classique. Il est apparu que les protéines sont habituellement faites d’un alignementde motifs et de domaines qui sont souvent retrouvés en des combinaisons différentes dans des pro-téines très variées. Ces motifs et domaines constituent des indications précieuses, bien que pasnécessairement décisives, sur la structure de la protéine et sur sa fonction. Il est tout à fait remarqua-ble que ces similitudes ne soient, en aucune façon, limitées à une espèce, ni au sein d’une espèce àune seule famille de protéines. On peut tout au contraire les retrouver dans des espèces très éloi-gnées. Ainsi, les protéines à homéoboîtes, découvertes chez la drosophile où elles commandent ladifférenciation des segments thoraciques et abdominaux, ont été retrouvées chez les mammifères,notamment chez l’homme. D’autres protéines apparentées aux protéines à homéodomaines sontspécifiquement ou principalement exprimées dans l’œil, où elles jouent un rôle important dans sondéveloppement. Leurs mutations sont à l’origine d’une

cone-rod dystrophy

(CRX), d’une aniridie(PAX6), ou encore d’une microphtalmie/anophtalmie (RAX).

Ce sont les données moléculaires qui nous permettent de mieux comprendre l’hétérogénéité desmaladies héréditaires, qui en est une caractéristique fondamentale. Pour dire le vrai, celle-ci n’avaitpas échappé aux anciens auteurs. Ceux-ci distinguaient clairement des formes différentes de dégéné-rescence rétinienne ou bien encore diverses variétés de cataracte congénitale. La survenue de deuxformes différentes dans une même famille posait le problème de leurs rapports réciproques, unequestion à laquelle les données dont les cliniciens et les généticiens disposaient ne permettaient pasd’apporter de réponse cohérente. Ainsi, l’hétérogénéité apparaissait-elle comme un cauchemar alorsqu’elle constitue, en vérité, un moyen puissant pour démêler l’écheveau de la complexité génétique.

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GÉNÉTIQUE

On peut distinguer trois variétés d’hétérogénéité. La première est phénotypique et signifie que desmutations d’un même gène peuvent déterminer des phénotypes différents. Le gène

ABCA4

nous enfournit un exemple ; ses mutations sont responsables de la maladie de Stargardt ou bien d’une réti-nite pigmentaire ou encore d’une dystrophie des cônes et des bâtonnets (

cone/rod

) voire d’une prédis-position à la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Nombreux sont les exemples d’hétérogénéitégénétique dans lesquels un même phénotype résulte de mutations indépendantes de gènes différents.Nous n’en citerons que deux exemples, le syndrome d’Usher de type 1 (au moins sept gènes) et lesyndrome de Barbet-Biedl (au moins huit gènes). Enfin, les dystrophies de la cornée nous fournissentun exemple d’hétérogénéité composite. En effet, des mutations différentes du gène

TGFBI

, situé surle bras long du chromosome 5, sont à l’origine de plusieurs formes cliniques différentes. Mais on aaussi recensé d’autres dystrophies cornéennes dont certaines sont plus ou moins proches des premiè-res et dont les gènes responsables sont dispersés sur différents chromosomes. On peut rapporter,dans une certaine mesure, l’hétérogénéité du premier type à la survenue de mutations indépendan-tes. L’hétérogénéité génétique peut résulter de la participation de plusieurs gènes à des ensemblessupramoléculaires ou structuraux dont un seul rouage déficient suffit à perturber le fonctionnement.On ne peut non plus écarter l’hypothèse que dans certains cas les mutations en cause bloquent desvoies et des processus différents. Enfin, force est de reconnaître que, dans d’assez nombreux cas, lesfaits observés échappent à notre analyse.

Puisque l’effort des médecins, quelle que soit la spécialité qu’ils exercent, doit porter sur la guéri-son des patients qui leur sont confiés et le soulagement de leur souffrance, il était naturel que lesconsidérations thérapeutiques ne soient pas absentes de cet ouvrage. Au demeurant, nos possibilitésne sont pas négligeables et ces dernières années ont vu des avancées considérables, notamment dansla chirurgie de l’œil.

Dans ce livre dédié à la génétique ophtalmologique, il était particulièrement important de faire lepoint sur les tentatives de thérapie génétique. Il est vrai que celles-ci n’en sont encore qu’à un stadeexpérimental et que les obstacles formidables rencontrés par les chercheurs sont loin d’être tous sur-montés. On doit être assuré que ces efforts aboutiront et on ne peut que souhaiter que ceci surviennedans un avenir proche afin de répondre à l