UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 - 2013

SICK SINUS SYNDROME

door

Kim DEGREEF

Promotor: Prof. dr. Stanislas U. Sys Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof. dr. Gunther van Loon van de Masterproef

2013 Kim Degreef

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk

uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor

enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterpoef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 - 2013

SICK SINUS SYNDROME

door

Kim DEGREEF

Promotor: Prof. dr. Stanislas U. Sys Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof. dr. Gunther van Loon van de Masterproef

2013 Kim Degreef

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING ...................................................................................................... 1

INLEIDING ................................................................................................................. 2

LITERATUURSTUDIE ............................................................................................... 3

1. DE SINUSKNOOP ................................................................................................. 3

1.1. Algemeen ............................................................................................................................................................................ 3

1.2 Normale werking ............................................................................................................................................................. 4

a. De membraanpotentiaalklok ..................................................................................................................................... 5

b. De calciumklok ................................................................................................................................................................. 6

c. Een diepere kijk op de pacemakerstroom ............................................................................................................. 7

1.3 Modulatie ............................................................................................................................................................................. 8

1.4 Pathofysiologische mechanismen ............................................................................................................................ 9

1.4.1 Stoornissen ter hoogte van de regulerende klokken .................................................................................. 9

1.4.2 Stoornissen ten gevolge van mutaties en verschillende expressie-mechanismen ......................... 9

1.4.3 Stoornissen ter hoogte van de modulatie ....................................................................................................... 9

2. SICK SINUS SYNDROME ................................................................................... 11

2.1 Algemeen .......................................................................................................................................................................... 11

2.2 Voorkomen ....................................................................................................................................................................... 11

2.3 Etiologie van sick sinus syndrome ....................................................................................................................... 12

2.3.1 Extrinsieke factoren .............................................................................................................................................. 12

2.3.2 Intrinsieke factoren ............................................................................................................................................... 12

2.4 Klinisch beeld .................................................................................................................................................................. 14

2.5 ECG ....................................................................................................................................................................................... 15

2.6 Diagnose ............................................................................................................................................................................ 17

2.7 Behandeling ..................................................................................................................................................................... 18

BESPREKING ......................................................................................................... 20

REFERENTIELIJST ................................................................................................. 22

1

SAMENVATTING

Sick sinus syndrome is een algemeen voorkomende klinische aandoening van de sinusknoop en/of

het omgevende rechter atriale myocardium. Om deze ziekte beter te begrijpen wordt eerst de normale

anatomie en fysiologie van het hart besproken, met de sinusknoop als centraal gegeven. De

sinusknoop wordt beschouwd als de primaire pacemaker van het hart die instaat voor de normale

elektrische activatie, de controle van de hartfrequentie en de voortgeleiding van de actiepotentiaal

naar het omgevende cardiale weefsel. Ze is gelegen in de laterale epicardiale groeve van de sulcus

terminalis en bestaat uit gespecialiseerde cellen die zelf in staat zijn om repetitief actiepotentialen te

ontwikkelen, dit is een intrinsieke eigenschap van de sinusknoop onafhankelijk van zijn innervatie. De

actiepotentiaal van de sinusknoop wordt gekenmerkt door een maximale diastolische potentiaal van -

60 mV, een trage opwaartse fase 0 en een opvallende diastolische depolarisatiefase 4

(pacemakerpotentiaal) die zijn bestaan te danken heeft aan een complexe interactie tussen

verschillende ionenstromen, zoals de funny current. De pacemakeractiviteit wordt gereguleerd door de

calciumklok en de membraanpotentiaalklok. Beide klokken werken synergistisch om het normale

sinusritme in stand te houden, maar zijn onafhankelijk.

Sick sinus syndroom bestaat uit een breed spectrum aan elektrofysiologische afwijkingen in de

prikkelvorming, de prikkelgeleiding naar de atria, onvoldoende pacemakeractiviteit of toegenomen

gevoeligheid voor tachyaritmieën veroorzaakt door intrinsieke of extrinsieke factoren. Het syndroom

uit zich voornamelijk in sinus bradycardie, sinus pauze/arrest, tachycardie-bradycardie, chronotrope

incompetentie en sinoatriale exit block. Veel voorkomende symptomen zijn (pre)syncope, duizeligheid,

inspanningsintolerantie, vermoeidheid, incoördinatie en zwakte, maar de ziekte kan ook

asymptomatisch verlopen. De diagnose wordt voornamelijk gesteld op basis van de klinische en

elektrocardiografische tekenen, maar ook elektrische stimulatie en de atropine respons test worden

regelmatig gehanteerd. Het doel van de therapie is om een reductie te bekomen van de klinische

symptomen en de beste behandeling voor sick sinus syndrome is pacemaker implantatie.

Sleutelwoorden: Sick sinus syndrome - Sinusknoop dysfunctie - Sinusknoop - Aritmie - Hond

2

INLEIDING

Sick sinus syndrome wordt in de humane wereld beschouwd als de meest voorkomende klinische

indicatie voor pacemaker implantatie. Ook bij de hond werd dit syndroom al meerdere malen

gediagnosticeerd, met een waarschijnlijke predispositie voor bepaalde rassen, geslacht en leeftijd.

Sick sinus syndroom komt voornamelijk voor bij West Highland White Terriërs en miniatuur

Schnauzers, maar werd ook al regelmatig gediagnosticeerd bij dashonden, Cocker Spaniëls, mops-

honden en verschillende kruisingen. Het syndroom is een algemeen voorkomende klinische

aandoening van de sinusknoop en/of het omgevende atriale weefsel, veroorzaakt door intrinsieke of

extrinsieke factoren. Onder de intrinsieke factoren vallen de processen die een directe invloed

uitoefenen op de anatomie of fysiologie van de sinusknoop of het omgevende atriale weefsel zoals

infiltratie van vet of fibrosis en mutaties in genen die een rol spelen in de pacemakeractiviteit.

Extrinsieke factoren omvatten processen die secundair een functionele verandering in de sinusknoop

kunnen veroorzaken, zoals medicatie. Sick sinus syndrome zorgt ervoor dat de primaire pacemaker

van het hart, namelijk de sinusknoop, zijn pacemakerfunctie niet of onvolledig kan uitoefenen als

gevolg van een stoornis in de automaticiteit of het onvermogen om de prikkel verder te geleiden naar

het omgevende atriale weefsel. Dit syndroom uit zich dan ook in verschillende vormen van aritmie,

met sinus bradycardie, sinus pauze/ arrest en tachycardie-bradycardie als meest typerende

voorbeelden. De ziekte kan subklinisch verlopen en zich enkel uiten als een ECG-anomalie of de

patiënten kunnen zich aanbieden met vage klinische symptomen zoals (pre)syncope, duizeligheid en

inspannings-intolerantie. De combinatie van de klinische symptomen en de electrocardiografische

afwijkingen kunnen snel aanleiding geven tot een diagnose, maar omdat de symptomen en aritmieën

regelmatig een intermitterend voorkomen vertonen kan de bevestiging van de diagnose van Sick sinus

syndrome zeer frustrerend zijn en moeizaam verlopen.

3

LITERATUURSTUDIE

1. DE SINUSKNOOP

1.1. Algemeen

De sinusknoop, ontdekt in 1907 door Sir Arthur Keith en Martin Flack, is de natuurlijke pacemaker van

het hart.1,2,3

Ter hoogte van het hart kan het geleidingssysteem worden beschouwd als een hiërarchie

aan pacemakers, waarbij de sinusknoop de primaire pacemaker is en aan een sneller ritme ontlaadt

dan de andere aanwezige pacemakers.3,4

Hij staat in voor de controle van de hartfrequentie en de

normale elektrische activatie, die ontstaat door spontane depolarisatie van de primaire pacemaker-

cellen.1,2,4,5,6,7,8

Histologische en morfologische studies hebben aangetoond dat de sinusknoop bestaat uit een uiterst

gespecialiseerde regio met kenmerken die instaan voor de pacemakerfunctie en de voortgeleiding van

de actiepotentiaal naar het omgevende cardiale weefsel.2

Fig. 1. Longitudinaal aanzicht van een humaan hart met in het geel een weergave van het cardiale conductiesysteem.

Elektrische activatie ter hoogte van de sinusknoop met voortgeleiding van de prikkel naar de atrioventriculaire knoop, bundel

van His en de purkinje vezels, resulterend in activatie van de hartspier. (uit Mescher, 2010)

De sinusknoop bestaat uit een kleine, ongeveer rechthoekige regio die samengesteld is uit een cluster

van kleine, fusiforme cellen (bij de hond is er sprake van fusiforme en spinvormige cellen10

). Ze is

gelegen in de laterale epicardiale groeve van de sulcus terminalis, waar de vena cava superior

uitmondt en waar ze de arterie van de sinusknoop omgeven.1,2,4,5

De sinusknoop is structureel

heterogeen.1,4,7,11

Een kleine centrale zone van de knoop, gelokaliseerd in een fibreuze weefselmatrix,

is samengesteld uit primaire pacemakercellen. In de periferie van de knoop, langs de crista terminalis,

zijn er overgangscellen aanwezig met ook een pacemakerfunctie, dit wordt de paranodale regio

genoemd.1,4,6

Experimentele en klinische bevindingen zouden nu suggereren dat de regio van de

sinusknoop minder is afgelijnd dan voorheen gedacht.1,5,12,13

Fysiologisch gezien zou de sinusknoop

zelfs een zone omvatten die ongeveer driemaal groter is dan de voorheen anatomisch beschreven

4

sinusknoop en eerder bestaan uit een "pacemaker complex".3,12,13

De cellen van de sinusknoop zijn

zelf in staat om repetitief actiepotentialen te ontwikkelen, maar in tegenstelling tot de overige

myocyten bezitten deze cellen een slecht ontwikkeld contractiel systeem. Deze cellen hebben

bijgevolg eerder een elektrische functie dan een mechanische functie.2 In een normale sinusknoop is

de activiteit gelegen in het bovenste gedeelte (2/3) van de knoop, die zich uitstrekt over de crista

terminalis. De sinusknoop wordt geactiveerd door meerdere gelijktijdige depolarisaties en is dus

multicentrisch van oorsprong.12,13

Andere cellen ter hoogte van het atriale weefsel kunnen de functie

van de primaire pacemakercellen deels overnemen, wat dan resulteert in subtiele veranderingen in de

morfologie van de P-golf, dit fenomeen staat gekend als "pacemaker shift" of "wandering

pacemaker".1,4,6

In de sinusknoop is er maar weinig sprake van cel-celkoppeling, dit is vooral te danken aan de

gereduceerde hoeveelheid van de aanwezige connexines (in deze regio zijn connexine-45 en

connexine-40 terug te vinden bij het konijn, de hond en de mens). Het aantal connexines in de

sinusknoop neemt progressief toe van centraal naar perifeer, waar de connectie gebeurt met de

atriale myocyten. Dit zou de geleiding van de prikkel uit het centrale gedeelte van de sinusknoop

bevorderen; dit zorgt voor een goede pacemakeractiviteit, maar beperkt tegelijkertijd hyperpolarisatie

van de atriale myocyten. Als een prikkel de sinusknoop en de paranodale regio verlaat wordt deze

voortgeleid via het atriale spierweefsel en gespecialiseerde atriale wegen voor prikkelgeleiding, ook

wel "internodal tracts" genoemd, naar de atrioventriculaire knoop.2,5

De sinusknoop ontvangt zijn bloedtoevoer via de arterie van de sinoatriale knoop, die meestal

ontspringt uit de rechter kransslagader. Soms wordt de sinusknoop ook gevoed via de linker

kransslagader of door beide kransslagaders.

De sinusknoop wordt rijkelijk geïnnerveerd door

sympatische en parasympatische zenuwen en ganglia.3,4

De innervatie gebeurt door postganglionaire

adrenerge en cholinerge zenuwuiteinden.5

1.2 Normale werking

Het ontstaan van spontane actiepotentialen is een intrinsieke eigenschap van de sinusknoop,

onafhankelijk van de innervatie.2,14

De actiepotentiaal (AP) kan worden opgedeeld in 5 fasen (fase 0 -

fase 4) en wordt veroorzaakt door een elektrische stimulatie van de sinoatriale celmembraan. Dit

resulteert in depolarisatie van de cel. De AP van de sinoatriale cellen onderscheidt zich van de AP van

de cardiale spiercellen door i) een relatief gedepolariseerde membraanpotentiaal van -60 mV

(=maximale diastolische potentiaal), ii) een (relatief) trage opwaartse fase 0, en iii) een opvallende

diastolische depolarisatiefase 4, de pacemakerpotentiaal.1,4,5,7,15

De pacemakeractiviteit van de

sinusknoop is gebaseerd op de aanwezigheid van deze fase 4 in de actiepotentiaal; de cellen

depolariseren spontaan tot de membraanpotentiaal de drempel bereikt en een AP wordt uitgelokt.

Deze fase wordt gemoduleerd door het autonome zenuwstelsel en is het snelst ter hoogte van de

cellen van de sinusknoop.4 Deze diastolische depolarisatiefase heeft zijn bestaan te danken aan een

kleine netto inwaartse stroom ter hoogte van de celmembraan, die het resultaat is van een complexe

interactie tussen meerdere inwaarts en uitwaarts gerichte ionenstromen, inclusief de funny current (If)

(zie verder).8

De opwaartse fase van de actiepotentiaal (fase 0) is traag, in vergelijking met atriale en

5

ventriculaire myocyten, omdat ze gemedieerd zijn door een Ca2+

- stroom in plaats van een Na+-

stroom.

Fig. 2 De actiepotentiaal ter hoogte van het centrale gedeelte van de sinusknoop (zwart), in vergelijking met de actiepotentiaal

ter hoogte van het atriale spierweefsel (licht grijs). De tijdelijke bijdragen van de voornaamste ionenstromen met betrekking tot

de pacemakerpotentiaal worden hier weergegeven als zwarte balken. Merk op dat de nodale cellen een minder negatieve

rustmembraanpotentiaal bezitten in vergelijking met de atriale of ventriculaire myocyten (naar Monfredi et al, 2010)

Ter hoogte van de sinusknoop zijn er meerdere tijds- en spanningsafhankelijke ionenstromen die

instaan voor de pacemakeractiviteit; deze worden onderverdeeld in 2 groepen nl. de tijdsafhankelijke

"calciumklok" en de spanningsafhankelijke "membraanpotentiaalklok".1,2,4,6,8,11,15,16,17

Deze twee

groepen zijn onafhankelijk, maar werken synergistisch om het normale sinusritme tot stand te brengen

en te behouden.1,4,11,14,15,17,18

a. De membraanpotentiaalklok

Deze bestaat uit spanningsafhankelijke membraanstromen zoals de funny current (If), L-type Ca

stroom (ICa,L), delayed rectifier K current (IK), de T-type Ca stroom (ICa,T) 1,4,7,8,11,15,17

en verscheidene

spanningsafhankelijke Na+ kanalen (Nav-isovormen).

19 Deze klok is verantwoordelijk voor het

mechanisme van spontane diastolische depolarisatie en If zou de belangrijkste, controlerende rol

spelen over deze klok.17

De funny current speelt dus een belangrijke rol in de pacemakerfunctie van

de sinusknoop en zijn snelheid van ontlading,2,7,20

al wordt dit in sommige studies in twijfel getrokken

door zijn trage activering in vergelijking met de maximale diastolische potentiaal in de cellen en omdat

een blokkering van If door Cesium (Cs+) enkel een minimaal effect heeft op het pacemakerritme.

Voorlopig is het dus nog niet met zekerheid geweten welke ionenstroom de grootste bijdrage levert in

de pacemakeractiviteit ter hoogte van de sinoatriale cellen.14,21

De If wordt gedragen door

Hyperpolarisation-activated Cyclic Nucleotide-gated ion channels (HCN) en bestaat uit een

6

depolariserende stroom die wordt geactiveerd door hyperpolarisatie. Het is een gemengde Na+-K

+

stroom, gemoduleerd door het autonome zenuwstelsel door directe binding van cyclisch AMP (cAMP).

Sympatische (-adrenerge) stimulatie zorgt voor een toename in If, parasympatische (muscarine M2

receptor) stimulatie inhibeert de If.1,2,4,8,11,15,17,18,20,22,23

De funny current wordt ook vaak de 'pacemaker

current' genoemd door zijn belangrijke rol in de prikkelvorming, die bepalend is voor de diastolische

depolarisatie en het hartritme en deze funny current speelt ook een belangrijke rol in de voortplanting

van de prikkel en het beschermen van de sinusknoopcellen tegen invloeden van buitenaf, zoals de

hyperpolariserende invloed van het omgevende atriale weefsel.8

b. De calciumklok

Deze klok omvat de lokale Ca2+

vrijstelling uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR) geïnduceerd door

de Na+-Ca

2+ uitwisselaar (INCX), de spontaan verhoogde Ca

2+ vrijstelling uit het SR door verschillende

individuele ryanodine receptoren (RyRs) die ontstaat bij toegenomen intracellulair Ca2+

(vanaf een

bepaalde drempel) en de heropname van Ca2+

in het SR door SR Ca2+

-ATPase (=SERCA2a). Deze

klok genereert subsarcolemmaal spontane en ongeveer periodieke lokale Ca2+

vrijstellingen.

Gestegen intracellulair Ca2+

activeert INCX (wisselt 3 extracellulaire Na-moleculen met 1 intracellulair

Ca-molecule) en kan zorgen voor een spontane fase 4 depolarisatie met stimulatie van ICa,L en een AP

tot gevolg. Omdat de ritmische Ca2+

-cyclus van belang is voor de automaticiteit van de

pacemakercellen is deze klok dus ook deels verantwoordelijk voor de initiatie van de hartslag en

reguleert het sinusritme samen met de membraanpotentiaalklok.1,2,4,10,11,14,15,16,17,22,23,24

De membraanpotentiaalklok wordt soms omschreven als de stabilisator van de pacemaker, die

bradycardie tegengaat, terwijl daarentegen de calciumklok verantwoordelijk zou zijn voor verhoging

van de hartfrequentie tijdens sympatische stimulatie.1,4,15,16

De werking: de If wordt aan het einde van een AP (bij een potentiaal van -40/-50 mV tot -100/110 mV)

geactiveerd en depolariseert het sarcolemma; dit zorgt voor een activatie van ICa,L. Hierdoor stroomt

Ca2+

binnen en dit activeert vervolgens calciumklok; de cardiale ryanodine receptor (RyR2) zorgt voor

een Ca2+

-vrijstelling uit het SR tijdens de late diastolische depolarisatiefase (clusters van RyR zijn aan

ICa,L gekoppeld). Later wordt Ca2+

weer in het SR gepompt door SERCA2a.1,4,11,14,15,17,22,23

7

Fig. 3. Schematische voorstelling van de "membraanpotentiaalklok" (A) en de "Ca2+

-klok" (B) in de sinoatriale cellen. Figuur C

illustreert hoe de Ca2+

-klok samen met de membraanpotentiaalklok meespeelt in de automaticiteit van de cardiale

pacemakercellen. (Uit Lakatta E. et al., 2008)

c. Een diepere kijk op de pacemakerstroom

Tijdens het gedepolariseerde deel van de actiepotentiaal (met positieve potentiaal) is I f volledig

geïnactiveerd. Wanneer men echter in de repolarisatie fase komt en de potentiaal repolariseert tot

zo'n -40 tot -45 mV (de If activatie drempel), wordt If geactiveerd en neemt deze progressief toe (tegen

het repolarisatie proces in) tot de repolarisatie stopt (aan de maximale diastolische potentiaal); vanaf

dit ogenblik resulteert If in diastolische depolarisatie. De If bijdrage stopt wanneer Ca2+

-afhankelijke

processen overnemen (in een late fase van de diastolische depolarisatie) en de drempel voor L-type

Ca2+

stroom activatie en voor een nieuwe actiepotentiaal bereikt wordt. De funny current is niet enkel

afhankelijk van de intra- en extracellulaire K+ en Na

+ concentraties, maar ook van de extracellulaire Cl

-

concentratie. Recent is ook aangetoond dat If kanalen, en ook HCN2 en HCN4 kanalen, eveneens

permeabel zijn voor Ca2+

-ionen.8

Ter hoogte van het hart kan men verschillende HCN-isovormen

terugvinden. Volgens de meeste auteurs zou voornamelijk HCN2 en HCN4 (+ eventueel HCN1 2)

voorkomen,2,10,18

anderen beweren dat de 4 verschillende HCN isovormen terug te vinden zijn in het

hart van een vertebraat.8

De expressie van de verschillende isovormen varieert naargelang de zone

van het cardiale weefsel, de diersoort, de leeftijd en de pathofysiologische staat. De sinusknoop zou in

totaal wel de hoogste HCN expressie vertonen ter hoogte van het hart. HCN2 speelt een belangrijke

rol in het bereiken van de maximale diastolische potentiaal, gedurende de repolarisatie van de

8

hartcellen, maar zijn expressie is ongeveer 10 maal lager dan die van HCN4. HCN4 draagt bij tot de

pacemakerfunctie en zijn adrenerge regulatie. Dit zou in de meeste species, behalve de rat, de meest

voorkomende isovorm zijn in de sinusknoop (80% van het totale HCN-transcript) en het HCN4-gen

kan worden gebruikt als merker voor het pacemakerweefsel.2,7,8

Tot slot zou de densiteit van If hoger

zijn in de periferie van de sinusknoop dan in het centrum. Er zou een correlatie zijn tussen de grootte

van de cel en de If densiteit: grotere cellen (waarschijnlijk deze van de periferie van de sinusknoop)

zouden een hogere densiteit aan If bevatten dan kleinere cellen (vermoedelijk deze in het centrum van

de sinusknoop). De grotere densiteit aan de periferie zou een belangrijke rol spelen in de

prikkelvoortplanting en de bescherming van de sinusknoop voor de hyperpolariserende invloed uit het

omgevende atriale myocardium. Goede impulspropagatie kan enkel optreden indien de sinusknoop

elektrisch goed is gekoppeld aan het omgevende atriale weefsel, zodat de prikkelgeleiding doorgaat,

maar tegelijk ook goed is beschermd tegen de atriale hyperpolarisatie.8

Uit een andere studie blijkt dat

de HCN4 proteïnen van If voornamelijk geconcentreerd zitten in het centrale gedeelte van de

sinusknoop en dat de densiteit van If dus afneemt naar de perifere zones toe.2

Ook bij de hond zouden de sinoatriale cellen een hogere concentratie aan If bevatten; er werd zelf in

een studie aangetoond dat de concentratie aan If hoger is in de spinvormige cellen dan in de fusiforme

cellen. Ter hoogte van de overige atriale cellen zou er een gebrek zijn aan If.10

1.3 Modulatie

De If is gevoelig voor de autonome tonus door de actie van noradrenaline en acetylcholine op cAMP

concentratie. Noradrenaline-binding op type-1 en type-2 -adrenerge receptoren activeert adenylyl

cyclase waardoor cAMP toeneemt in de cellen van de sinusknoop. Acetylcholine-binding op de

muscarine receptor type-2 inhibeert adenylyl cyclase waardoor de concentratie van cAMP afneemt. If

en HCN kanalen worden direct gemoduleerd door cAMP en cGMP, zonder enige tussenkomst van

fosforylatie.8

De ICa,L heeft een veel lagere gevoeligheid voor acetylcholine (ACh) dan If, maar de

gevoeligheid voor -adrenerge stimulatie is voor beide stromen gelijk. Dit betekent dat ICa,L kan

bijdragen, samen met If, aan de versnelling van de spontane frequentie gedurende de -adrenerge

stimulatie. Maar gegevens betreffende de bijdrage van ICa,L in de controle van de hartfrequentie zijn

zeer variabel.2

Parasympatische stimulatie (muscarine M2 receptor) van de sinusknoop induceert een

negatief chronotroop effect door activatie van de tragere caudaal gelegen foci ter hoogte van de

sinusknoop; sympatische stimulatie (-adrenerg) verhoogt daarentegen het hartritme door een

dominerend effect van de snellere craniaal gelegen foci in de sinusknoop.1,2,3,7,12,13,25

Indien er tonisch

sympatische stimulatie optreedt gedurende een periode van parasympatische stimulatie, dan is de

daling van het sinusritme nog meer uitgesproken. Het moleculair mechanisme hiervan blijft echter

onbekend, vermits sympatische stimulatie normaal wordt geassocieerd met tachycardie.11

Deze

parasympatische-sympatische interactie is niet zo uitgesproken ter hoogte van de atrioventriculaire

regio van het hart. Dit wijst erop dat de sympatische-/parasympatische invloed verschillend is

naargelang men spreekt over de sinusknoop pacemakeractiviteit of de atrioventriculaire geleiding.25

9

1.4 Pathofysiologische mechanismen

1.4.1 Stoornissen ter hoogte van de regulerende klokken

Storende invloeden ter hoogte van INCX of de Ca2+

-cycliciteit ter hoogte van het SR (= Ca-klok) of

storingen ter hoogte van de andere ionenstromen van de pacemakercelmembranen (=

membraanpotentiaalklok) kunnen beiden een afwijking veroorzaken in de normale pacemakerfunctie

en kunnen dus leiden tot symptomatische bradycardie, gekend als sick sinus syndrome, wat meestal

wordt voorafgegaan door een tachycardie. (Vandaar de naam; tachycardie-bradycardie syndroom, zie

verder).26

Bij verscheidene patiënten met sick sinus syndrome werd dysfunctie van beide klokken al

opgemerkt. Gecombineerde dysfunctie van de membraanpotentiaal- en Ca2+

-klok zou het

onderliggende mechanisme zijn van verlengde sinus pauzes, waarbij de sinusknoop zijn rol als

toonaangevende pacemaker wel behoudt.11,26

1.4.2 Stoornissen ten gevolge van mutaties en verschillende expressie-mechanismen

Verscheidene mutaties (deletie mutaties, missense mutaties, puntmutaties) in het gen coderend voor

HCN4 zouden ritme stoornissen (o.a. sinus bradycardie) veroorzaken.2,18 27

Onderdrukking van HCN4

en HCN2 expressie ter hoogte van de sinusknoop, draagt bij tot de congestief hartfalen-geïnduceerde

sinusknoop dysfunctie. Stimulatie van de expressie kan atriale aritmie bevorderen (bv. verhoogde

HCN4 expressie). Ook kan congestief hartfalen de pacemakeractiviteit van de cellen van de

sinusknoop schaden door onderdrukking van If en remodellering van de HCN-subeenheid expressie7

(onderdrukking HCN4 en HCN2 expressie ter hoogte van de sinusknoop, maar meer expressie van

HCN4 in het rechter atriale weefsel).8

In de sinusknoop is er ook een complexe co-expressie van

meerdere Nav-isovormen (zoals Nav1.1, Nav1.2 en Nav1.5), die ook gedeeltelijk in staan voor de

initiatie van de AP (de neuronale isovorm Nav1.1) en de voortgeleiding van de AP naar het

omgevende atriale weefsel (cardiale isovorm Nav1.5). Verscheidene afwijkingen zoals overerfbare

(meestal heterozygote28,29

) mutaties in SCN5A, het gen dat codeert voor deze snelle inwaartse en

spanningsafhankelijke Na-kanalen, kunnen aanleiding geven tot verschillende aritmische syndromen

(inclusief sick sinus syndroom).19,28,29,30,31

Er zijn ondertussen meer dan 200 verschillende mutaties ter

hoogte van SCN5A beschreven,19,30

waarvan ten minste zo'n 20 mutaties geassocieerd zouden zijn

met sinusknoop dysfunctie.19

Ook wordt er onderscheid gemaakt tussen "loss-of function" en "gain of

function" mutaties in SCN5A. Enkel de eerste groep zou gelinkt worden met familiale sinus

bradycardie syndromen (zoals SSS).19,29,31

De 2de groep wordt gelinkt met de bradycardie gezien in

"Long QT syndrome type 3".19

1.4.3 Stoornissen ter hoogte van de modulatie

Chronische sympatische stimulatie resulteert in een abnormale pacemaking ter hoogte van het hart,

met onderdrukking van de natuurlijke pacemaker (de sinusknoop) en bevordering van de pacemaking

in de ectopische regio's, waarbij de sinusknoop zijn functie als toonaangevende pacemaker verliest.26

De automaticiteit van deze atriale ectopische pacemakers is minder afhankelijk van de Ca2+

-klok,

10

maar meer afhankelijk van de membraanpotentiaalklok. Deze pacemakers kunnen als back-up

pacemakers optreden indien de sinusknoop faalt in zijn functie.11

Indien If wordt geblokkeerd in de aanwezigheid van chronische sympatische stimulatie (effect op

hartcontractiliteit) kan er ook tachycardie-bradycardie optreden. Deze bevinding toont aan dat If wel

een zeer belangrijke rol zou spelen in de normale functie van de sinusknoop, onder omstandigheden

van een continu toegenomen prikkeling van de sympaticus (zoals bij hartfalen).26

Honden met

hartfalen, als gevolg van hartritmestoornissen, kunnen ook periodes van tachycardie-bradycardie

vertonen. Omdat hartfalen wordt geassocieerd met zowel een chronische verhoging van de

circulerende catecholamines en een onderdrukking van de If, wordt er verondersteld dat de If blokkade

samen met verlengde sympathische stimulatie tachycardie-bradycardie kan induceren in het rechter

atrium van de hond.7,26

Vreemd genoeg werden de verlengde (>3s) sinus pauzes uitgelokt door korte

sympathische activiteiten, niet door vagale activatie.

11

2. SICK SINUS SYNDROME

2.1 Algemeen

Het sick sinus syndrome (SSS) is een algemeen voorkomende klinische aandoening ter hoogte van

de sinusknoop 5,32,33

en/of het omgevende (rechter) atriale myocardium,12

voor het eerst beschreven in

1968.32

Het bestaat uit een breed spectrum aan elektrofysiologische afwijkingen in de prikkelvorming,

de prikkelgeleiding naar de atria, onvoldoende pacemaker activiteit of toegenomen gevoeligheid voor

atriale tachyaritmieën.3,5,12,13,32,33,34

Ook structurele veranderingen zoals infiltratie van vet of fibrosis ter

hoogte van de sinusknoop of fibrosis in het myocardium kunnen zowel een gevolg als een oorzaak

zijn van dit syndroom. Dit zorgt voor dilatatie van de atria met functieverlies van het atriale

myocardium en regio's van spontane littekenvorming ter hoogte van de crista terminalis. Bij patiënten

met SSS ligt de activiteit van de sinusknoop ook meer in het onderste gedeelte (1/3) van de crista

terminalis en is deze activiteit ook eerder unicentrisch van oorsprong.12,13

Dit syndroom wordt ook

vaak sinusknoop dysfunctie genoemd en ook andere benamingen zijn bekend zoals tachycardie-

bradycardie syndroom en sinoatriale ziekte.5,33

Kort samengevat kan de sinusknoop bij SSS zijn pacemakerfunctie dus niet of onvolledig uitoefenen

als gevolg van een stoornis in de automaticiteit en/of het onvermogen tot prikkelgeleiding naar het

omgevende atriale weefsel.5,13,36

Het SSS dat in deze literatuurstudie wordt uitgewerkt uit zich in verschillende vormen van aritmie:

sinus bradycardie

sinus pauze of arrest

tachycardie-bradycardie

chronotrope incompetentie

sinoatriale exit block

Het SSS is dan ook wereldwijd de meest voorkomende klinische indicatie voor pacemaker

implantatie.3,5,13,19,28,29,37,38

2.2 Voorkomen

Het SSS werd al geïdentificeerd bij de mens en de hond39

maar het syndroom werd nog niet33,38

/zeer

zeldzaam35

bij katten beschreven. Humaan gezien zou SSS voornamelijk optreden bij oudere

mensen, maar het kan voorkomen op elke leeftijd. Dit syndroom kan alleenstaand voorkomen maar

zou ook secundair aan onderliggende hartziekten kunnen optreden (vnl. bij jongeren).3,19,29,32,37

Bij de hond wordt SSS vaak beschreven bij miniatuur Schnauzers33,34

en West Highland White

Terriërs (WHWT).35,38

Bij deze rassen zou SSS een erfelijke aanleg hebben36

en WHWT lijken over het

algemeen ook gevoeliger te zijn. Of er een echte predispositie voor SSS bestaat bij de WHWT kan

nog niet met zekerheid gezegd worden, meer onderzoek is hier voor nodig.38

Het syndroom werd ook al vastgesteld bij dashonden, Cocker Spaniels,35,36

mopshonden en

verschillende kruisingen.35,38

Dit syndroom treedt bij de meeste honden op vanaf 6-jarige leeftijd en

wordt het meest aangetroffen bij teven en dat op iets oudere leeftijd dan bij reuen.34,36,38

Maar SSS

werd ook al beschreven bij o.a. een 2 jaar oude mannelijke boxer.39

De voor SSS gepredisponeerde

12

rassen vertonen meestal ook een predispositie voor degeneratieve ziekten ter hoogte van de

hartkleppen.36

2.3 Etiologie van sick sinus syndrome

Stoornissen in de sinusknoop kunnen veroorzaakt worden door intrinsieke of extrinsieke factoren. De

intrinsieke factoren omvatten processen die een directe invloed hebben op de anatomie en fysiologie

van de sinusknoop en/of het omgevende atriale weefsel. De extrinsieke factoren omvatten dan weer

externe processen die de functie van de sinusknoop beïnvloeden door o.a. secundair functionele

afwijkingen in de sinusknoop te induceren. Soms kan ook een combinatie van intrinsieke en

extrinsieke factoren de oorzaak zijn voor sinusknoop dysfunctie.3,5

2.3.1 Extrinsieke factoren

Extrinsieke factoren, die de functie van de sinusknoop kunnen beïnvloeden zijn:

- medicatie: direct effect op nodaal weefsel of indirect neurale effecten. Bv: -blokkers, Ca2+

-

blokkers, cardiale glycosiden, anti-aritmische medicatie, sympaticolytische antihypertensie

medicatie, lithium, phenytoïne,...

- stoornissen ter hoogte van de elektrolytenbalans (zoals o.a. hyperkaliëmie)

- verhoogde vagale tonus: braken, hoesten,..

- hypothyroïdisme

- slaap apneu

- hypothermie

- hypoxie

- toegenomen intracraniale druk

De extrinsieke factoren zijn vaak reversibel of kunnen behandeld worden en zouden over het

algemeen eerst gecorrigeerd moeten worden voor men overgaat naar pacemaker therapie.3,4,5

2.3.2 Intrinsieke factoren

De intrinsieke factoren zijn degeneratief en pathologisch vaak gekarakteriseerd door fibreuze

vervanging van de sinusknoop of zijn connecties met het atrium en omvatten:

- Idiopathisch: De meeste gevallen van SSS bij de mens en de hond worden veroorzaakt

door een idiopathische degeneratie van de sinusknoop (fibrosis van het nodale weefsel).

4,8,12,36,39,40,41,42 Fibrose zou samengaan met een verlies aan pacemakercellen en een shift

veroorzaken naar de tragere caudaal gelegen foci ter hoogte van de sinusknoop.3

- Algemene infiltratieve processen: SSS is geassocieerd met een toename van fibreus

weefsel in de sinusknoop,4,41,42

aanzienlijk verlies van nodale cellen met vervanging door

fibrose, amyloïd afzetting in de nodale regio, hypoplastische of atrofische sinusknoop en niet

detecteerbare morfologische veranderingen.5,34,38,40

a. Inflammatie: bv. myocarditis kan de functie van de sinusknoop wijzigen en uiteindelijk

leiden tot fibrosering ervan.4,40

b. Ouderdom: zorgt voor afname van het gemiddelde hartritme en een toename van de

conductietijd in de sinusknoop. Deze beïnvloeding door de leeftijd wordt niet

13

vastgesteld bij katten en konijnen, wel bij ratten en mensen. Ook hier wordt er een link

gelegd met fibrosis van de sinusknoop naarmate men ouder wordt (ook bij de

hond).1,38

Bij de rat speelt voornamelijk een remodellering van de sinoatriale

extracellulaire matrix een rol. Ook zou er bewijsmateriaal zijn van ouderdom

afhankelijke remodellering van ionenstromen en kanalen.1

- Familiaal: verschillende autosomaal dominante overerfbare vormen met gereduceerde

penetrantie en recessieve vormen van overerving werden al beschreven.3

a. Mutatie in de pacemaker current (If) subunit gene HCN4: kan aanleiding geven tot een

autosomaal en dominante vorm van SSS. Mutatie in het gen voor HCN4 op

chromosoom 15 zorgt voor een verminderde activiteit If en heeft een goedaardige

familiale bradycardie als gevolg.1,4,15,18,26,27,43

Er zijn verschillende families gevonden

die gediagnosticeerd werden met SSS, te wijten aan genmutaties ter hoogte van

HCN. Ondertussen zijn er al vier mutaties beschreven ter hoogte van het HCN4-gen,

allen gepaard met sinus bradycardie.

b. Autosomaal recessieve en dominante vorm van SSS met als opvallend kenmerk

atriale onprikkelbaarheid en afwezigheid v P-golven op ECG, veroorzaakt door (loss

of function19,28,31

) mutaties in SCN5A, het cardiale Na+-kanaal gen (Nav1.5) op

chromosoom 3 1,4,15,19,29,43

Eenzelfde mutatie in SCN5A kan een variërend fenotype

geven (nl. van asymptomatisch tot erge klinische symptomen) wat mogelijk deels

veroorzaakt wordt door single-nucleotide polymorphisms (waarvan H558R het meest

voorkomende SCN5A polymorfisme is) en dit fenotype is dus mutatie-specifiek.31, 37

Dit polymorfisme kan een genetische factor zijn die het fenotype van de ziekte

beïnvloedt in SCN5A-gerelateerd SSS.37

c. Mutaties in RyR2 en CSQ (calsequestrin) zorgen ervoor dat de Ca

2+ vrijstelling door

het SR afneemt en geven zo aanleiding aan bradycardie.1,11,15,26

d. Een mutatie ter hoogte van het ANK2-gen (ankyrine B) zou ook aanleiding kunnen

geven tot SSS omdat het een rol speelt in de stabiliteit van de Na+-Ca

2+ uitwisselaar.

32

e. Onlangs werd nog een SSS-geassocieerd gen gevonden, namelijk MYH6. Dit gen

codeert voor de -myosine zware keten subunit (MHC) van het cardiale myosine.

Een missense mutatie in dit gen zou een hogere risico betekenen voor deze ziekte.

(studie met mensen van IJsland: vrij van de mutatie; risico van 6% op ontwikkelen van

SSS, mensen drager van de mutatie: risico van 50%). Veel voorkomende varianten

van dit gen moduleren de cardiale geleiding, met effect op het hartritme en het PR-

interval.32

- Iatrogeen: schade aan sinusknoop door chirurgie.3,4,5,40

- Fysiologisch: Het is bekend dat atleten in rust een bradycardie vertonen. Er wordt nu ook

aangenomen dat oefeningen voor het uithoudingsvermogen op lange termijn het risico op

atriale fibrillatie en "flutter" kunnen verhogen.1

14

- Andere geassocieerde aandoeningen:

a. Ischemische hartziekten1,5,8,34,36,38,40

bv. Kransslagaderstenose1,5

en chronische

ischemie kan fibrosis veroorzaken, en dus leiden tot SSS, jaren na een myocardiaal

infarct.3,8

b. Hartfalen: veroorzaakt afwijkingen in het cardiale geleidingssysteem, inclusief SSS.

Bij de hond kan hartfalen een onderdrukking van de HCN kanalen induceren, wat leidt

tot sinusknoop dysfunctie1 bv: verminderde expressie van HCN4 draagt bij tot

hartfalen geïnduceerde sinusknoop dysfunctie.

c. Atriale fibrillatie is geassocieerd met verminderde expressie van If en IK

(onderdrukking van HCN2/4) in hondenmodellen en kan dus leiden tot sinusknoop

dysfunctie.4 Maar omgekeerd kan atriale fibrillatie ook een gevolg zijn van atriale

aritmieën (door elektrische remodellering en structurele remodellering) en dus door

SSS, maar dit zou deze masterproef te ver leiden en hier wordt er verder niet meer op

ingegaan.10,12,13

d. Verschillende neuromusculaire ziekten (zoals collageen vasculaire ziekten en

sarcoïdosis) vertonen een predilectie voor het geleidingssysteem en de

sinusknoop.3,4,5

e. Infectieuze ziekten zoals Ziekte van Chagas, ziekte van Lyme (Borrelia burgdorferi),5

endocarditis en difterie worden soms in verband gebracht met SSS.3

f. Er wordt verondersteld dat de microvasculopathie die samengaat met diabetes een

hogere incidentie veroorzaakt van sinusknoop dysfunctie, al is bewijs hieromtrent

moeilijk te vinden. Er wordt gedacht dat insuline als stimulator kan optreden voor het

Na/K-ATPase van de celmembraan wat dan leidt tot dysfunctie van de sinusknoop.

Patiënten met chronisch hoge insulinespiegels of chronische blootstelling aan

hyperinsulinemie zou kunnen leiden tot hyperpolarisatie van de sinoatriale myocyten,

door het tekort aan Na+.1

2.4 Klinisch beeld

Klinisch kan dit syndroom volledig asymptomatisch verlopen en zich enkel uiten als een ECG

anomalie (zie verder)3,4,5,40

maar patiënten met SSS kunnen zich ook presenteren met een breed

spectrum aan symptomen. Vaak wordt een klinisch beeld gezien van (pre)syncope, duizeligheid,

vermoeidheid, incoördinatie en (episodische) zwakte met voorbijgaande depressie van het bewustzijn,

wat vaak te wijten kan zijn aan verlengde sinus pauzes.4,8,32,33,34,35,36,38,40

De symptomen

weerspiegelen een voorbijgaande hypoperfusie van orgaansystemen, met voornamelijk een

hypoperfusie ter hoogte van het cerebrum en de skeletspieren. Secundair kan hierdoor dus het

zenuwstelsel, de skeletspieren en het renale systeem aangetast worden.3,36,38,39

Typisch echter is de

variërende intensiteit en het intermitterend optreden van de symptomen.4,5,32,36

De symptomen kunnen

gerelateerd zijn zowel aan een abnormaal trage als aan een abnormaal snelle hartslag.4,36

Patiënten

met een sinus bradycardie of met chronotrope incompetentie vertonen vaak niet-specifieke

symptomen; zoals een verminderde inspanningscapaciteit en vermoeidheid.4,5

Ongeveer 33% tot 50%

15

van de patiënten met sinusknoop dysfunctie ontwikkelen ook een supraventriculaire tachycardie

(meestal atriale fibrillatie en atriale flutter).4

In vele gevallen kunnen de symptomen ook een resultaat

zijn van een onderliggende cardiovasculaire ziekte, zoals een kransslagaderstenose.4,34

Een

significante minderheid van de patiënten met SSS ontwikkelen symptomen en tekenen van congestief

hartfalen die geassocieerd kunnen worden met de trage of snelle hartslagen.4,36

Klinische symptomen

bij honden kunnen het resultaat zijn van bradycardie en sinusarrest, plotse tachycardie of beide. De

symptomen kunnen gelijken op toevallen geïnduceerd door neurologische of metabole stoornissen35

en werden soms geassocieerd met opwinding en beweging. De honden kunnen ook ataxie vertonen

en soms een laterale of sternale decubitus, maar blijven bewust van hun omgeving.38

Degeneratieve

ziekten van de atrioventriculaire kleppen (o.a. mitralisklep endocardiose) kunnen ook gelijktijdig

aanwezig zijn en secundair aanleiding geven tot congestief hartfalen door regurgitatie.34,35

Radiografisch kan men bij de hond (WHWT) soms een milde cardiomegalie ter hoogte van het rechter

ventrikel (uitzonderlijk ook ter hoogte van het linker ventrikel) vast stellen en een beperkte toename in

bronchiale en interstitiële patronen ter hoogte van de longen. Echocardiografisch kan er soms een

milde tot matige mitralisklep regurgitatie (veroorzaakt door mitralisklep endocardiosis), milde

tricuspidalisklep incompetentie, vergroting van het linker atrium en zelden ook een tricuspidalisklep

regurgitatie aangetoond worden. Ook kan er soms met echocardiografie een milde tot matige

endocardiosis gevonden worden, zonder verdere abnormaliteiten.38

Algemeen gezien zou SSS dus moeten worden overwogen bij patiënten met vermoeidheid,

inspanningsintolerantie, syncope (eventueel het syndroom van Adams-Stokes: plotse voorbijgaande

vorm van syncope, soms gepaard met toevallen door een afwezige pompfunctie van het hart35

) en

sinus bradycardie.4,8,20

Men moet ook zeker aan SSS denken indien syncope optreedt bij miniatuur

schnauzers en er afwijkende bevindingen zijn op het ECG.34

2.5 ECG

Er worden verschillende elektrocardiografische afwijkingen beschreven bij patiënten met SSS. Op een

ECG kan dit syndroom zich uiten als sinus bradycardie, sinus pauzes, sinus arrest, sinoatriale exit

block, tachycardie-bradycardie, chronotrope incompetentie en persisterende atriale stilstand.

1,5,8,12,32,33,34,38 Ook kunnen gelijktijdig abnormaliteiten optreden in het atrioventriculaire geleidings-

systeem, waardoor de activiteit van de secundaire pacemakers onderdrukt wordt en verlengde

periodes van asystolie kunnen optreden.35

Sinus bradycardie: humaan gezien spreekt men van sinus bradycardie indien er een

hartslag lager dan 60bpm wordt vastgesteld. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen

fysiologische (o.a. door een verhoogde vagale tonus bij atleten en jong volwassenen) en

pathologische sinus bradycardie (meestal persisterend).

Sinus pauzes en sinus arrest kunnen resulteren uit het falen van de sinusknoop om te

ontladen, waardoor ze een pauze in het ECG vertonen zonder zichtbare P-golven. Pauzes

worden frequent waargenomen bij patiënten met bradycardie-tachycardie syndroom.3

Persisterende atriale stilstand: indien er geen spontane atriale activiteit optreedt (bv: na een

sinus pauze of sinus arrest) en de atria niet kunnen worden gestimuleerd spreekt men van

16

atriale stilstand. Op het ECG is er geen atriale activiteit te bespeuren. Dit kan veroorzaakt zijn

door o.a. fibrosering van de atria met een afunctioneel myocardium.4

Sinoatriale exit block: er wordt een impuls gevormd in de sinusknoop, maar is er een

verstoring in de geleiding naar de atria.4,5

De ernst van deze sinoatriale exit block kan sterk

variëren (op een manier die kan vergeleken worden met een atrioventriculaire block). Een

vertraging in de geleiding van de sinusknoop zal niet direct zichtbaar zijn op het ECG, een

2de graad sinoatriale blok zal een intermitterende geleiding veroorzaken van de sinusknoop

en een regelmatig onregelmatig atriaal ritme.4

Indien er een progressieve verlenging is van de

geleiding in de sinusknoop met intermitterend falen van de geleiding naar het atriale weefsel

spreekt men van een 2de graad sinoatriale block, type 1. Op het ECG ziet men dan een

intermitterende afwezigheid van P-golven. Bij een 2de graad sinoatriale block, type 2 is er

geen verandering van de geleiding voor de pauze. Indien er geen P-golven meer zichtbaar

zijn op het ECG spreekt men van een 3de graad sinoatriale block.4

Chronotrope incompetentie: verzwakte hartfrequentie respons op fysische inspanning of

veranderde metabole eisen waarbij de sinusknoop niet in staat is om minstens 80% van het

leeftijd voorspelde hartritme te bereiken.3,5,32

Tachycardie-bradycardie: uit zich op het ECG als plotse toenamen van supraventriculaire

tachycardieën met afwisselend verlengde periodes van sinus pauzes, dit gaat ook vaak

samen met traagheid van de atrioventriculaire knoop. De P-golven en QRS- complexen zelf

zien er vaak normaal uit op het ECG, maar P-golven kunnen toch soms een abnormaal

uitzicht hebben of afwezig zijn.36,38

Fig. 4. Een typisch voorbeeld van een humane patiënt met tachycardie-bradycardie syndrome: eerst een periode van atriale

fibrillatie die plots stopt en gevolgd wordt door een periode van sinus pauze. (uit Vogler J. et al., 2012)

17

Fig. 5. Een tachycardie-bradycardie patroon bij een hond met sick sinus syndrome. We zien hier 2 lange perioden van sinus

arrest. De eerste pauze wordt gevolgd door een “junctional escape complex” en supraventriculaire tachycardie. Door de snelle

ontladingen van de sinusknoop wordt zijn automaticiteit onderdrukt en ontstaat een volgende lange pauze. Papiersnelheid:

25mm/sec. (uit Jochman-Edwards et al., 2002)

Deze ECG bevindingen gelden zowel voor de mens als voor de hond. De meest voorkomende

ritmestoornissen bij honden met dit syndroom zijn sinusarrest, sinoatriale blok en sinusbradycardie.34

2.6 Diagnose

Indien patiënten typische symptomen en elektrocardiografische bevindingen vertonen is de diagnose

redelijk eenvoudig te stellen.5,38

Maar omdat de symptomen van SSS en de verandering van het

hartritme vaak een intermitterend voorkomen kunnen hebben, kan de diagnosestelling zeer

frustrerend en moeilijk zijn.3,5

De diagnose wordt meestal gesteld op basis van de klinische en/of

elektrocardiografische tekenen, waarbij rust-ECG, Holter-monitoring, implanteerbare ECG-monitors en

cardiac event monitors de symptomen met het cardiale ritme kunnen linken.3,4,38,39,40

Nog een

methode voor een diagnose te stellen van sinusknoop dysfunctie is elektrische stimulatie van het

rechter atrium waarbij de "corrected sinus node recovery time" (cSNRT) wordt berekend.4,34,38,40

Hierbij

wordt het rechter atrium voor een tijd van buitenaf gestimuleerd aan een sneller ritme dan het

intrinsieke ritme (= Rapid right atrial pacing), waarna de externe pacemaker wordt stilgelegd en de

cSNRT wordt nagegaan. De cSNRT is het interval tussen de laatste extern gestimuleerde hartslag tot

de eerstvolgende sinusknoop depolarisatie en is niet afhankelijk van het onderliggende ritme (vandaar

de correctiefactor "c"). Bij normale individuen is er na een korte pauze op het ECG weer een P-golf

samen met een normaal sinusritme te zien. Een verlengd interval (>3 seconden bij de mens, >1,5 bij

de hond) duidt op een intrinsieke abnormaliteit ter hoogte van de sinusknoop en ondersteunt de

diagnose van SSS, maar een normale cSNRT interval sluit SSS niet uit.34,38

Bij SSS wordt de

verlengde pauze vaak ook gevolgd door een periode van bradycardie, soms zo erg dat de cardiac

output daalt en aanleiding geeft tot zwakte en/of syncope.34

Bij honden met SSS worden vaak ECG-abnormaliteiten vastgesteld, maar ze kunnen ook 1 of

meerdere normale rust-ECG's vertonen. Daarom is het dus best om langer te monitoren of gebruik te

maken van "holter-monitoring" (24u) om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Bij honden met

persisterende bradycardie kan men ook een atropine challenge/respons test uitvoeren om een

diagnose te stellen. Met deze test kan men uitmaken of de sinus-aritmieën veroorzaakt worden door

een verhoogde vagale tonus of door sinusknoop dysfunctie. Atropine is namelijk een competitieve

18

muscarine-receptor antagonist en heeft dus weinig tot geen effect op bradyaritmieën veroorzaakt door

sinusknoop dysfunctie).34,35,36,38,39

Gezonde honden zouden bij deze test een sterke verhoging van het

hartritme vertonen in tegenstelling tot honden met SSS die een abnormale tot geen respons vertonen.

35,36,39 Bij de hond kan de diagnose ook worden bevestigd door elektrische stimulatie testen en het

bepalen van de SNRT.34,36

2.7 Behandeling

Aangezien sinusknoop dysfunctie niet wordt geassocieerd met hogere sterftecijfers (al werd bij

mopshonden wel een geval van plotse sterfte als gevolg van SSS gerapporteerd 38

) is het doel van de

therapie dus voornamelijk om een reductie van de klinische symptomen te bekomen.2,4,8,32,40

De

behandeling van patiënten met SSS hangt af van de aan- of afwezigheid van klinische tekenen.

Asymptomatische patiënten worden best niet behandeld, indien er wel duidelijke klinische symptomen

optreden zou pacemaker implantatie de meest effectieve behandeling zijn voor patiënten met SSS,

2,3,4,8,32,36,39,40 eventueel gecombineerd met anti-aritmische medicatie om de tachycardieën onder

controle te houden. Indien men beslist om deze ziekte niet te behandelen kunnen steeds meer

syncopes optreden en kan het risico op plotse sterfte toenemen bij patiënten met klinische

symptomen, vaak door trombo-embolie. Pacemaker implantatie elimineert de klinische symptomen en

verlengt de levensduur van de symptomatische patiënten.39

Indien de ziekte wordt veroorzaakt door

extrinsieke factoren, zal men eerst de onderliggende etiologiën moeten aanpakken.3

Een behandeling die enkel bestaat uit medicatie is meestal niet succesvol.3,33,36,39

Toch worden

honden vaak enkel behandeld met anticholinerge middelen (propantheline, hyoscyamine), een β-

blokker (propranolol, atenolol),36,38,39,40

bronchodilatatoren (methylxanthine, theophylline), β2-

sympathicomimetica (terbutaline, albuterol) of hydrazaline (gladde spier relaxator: vasodilatie); de

verbetering hierdoor zou veelal tijdelijk zijn (bv door tolerantie).35,36,38

Middelen, zoals propantheline en

atropine38

, gebruikt om een versnelling van het sinusritme te bekomen, zouden de tachyaritmieën

kunnen verergeren (bij o.a. tachycardie-bradycardie syndroom van SSS); omgekeerd kunnen

middelen gebruikt voor de behandeling van de tachyaritmieën (zoals digoxine, atenolol en diltiazem)

ook de bradycardie verergeren.35,36,39

Bij honden die niet reageren op een medicamenteuze therapie en bij het tachycardie-bradycardie

syndroom blijft de beste behandeling een pacemaker implantatie.36,38

Maar hoewel elektronische

pacemakers zeer effectief zijn voor deze behandeling, zijn er ook enkele negatieve punten aan deze

therapie. Er is namelijk een gebrek aan autonoom gedreven modulatie en de pacemaker is afhankelijk

van een batterij. Sommige laboratoria zijn daarom de laatste jaren meer en meer geïnteresseerd in

het ontwikkelen van biologische pacemakers.2,8

Er zijn al verschillende benaderingen geweest met

methoden gebaseerd op genen, zoals overmatige expressie van 2-adrenerge receptoren en HCN-

kanalen, onderdrukking van K+-kanalen

2 en If expressie door gebruik van microRNA.

8 Ook cel-

gebaseerde methoden zoals transfer van spontaan contraherende cardiomyocyten, bekomen uit

verschillende types van stamcellen, zijn al besproken.2,8

Recent zijn er twee benaderingen ontwikkeld

met gebruik van microRNA ‘s. Het gebruik van "gene-specific microRNA mimic" zou helpen om het

hartritme te laten stijgen, en microRNA-maskerende antisense technieken zouden het hartritme

19

reduceren, maar verdere studies zijn nog nodig.8

Biologische pacemakers gebaseerd op HCN-

expressie zouden mogelijks een succesvolle benadering kunnen zijn. Verschillende protocollen zijn al

onderzocht voor de ontwikkeling van HCN-gebaseerde biologische pacemakers zoals adenoviraal of

lentiviraal-gemedieerde HCN infectie, chemisch geïnduceerde fusie van fibroblasten die HCN1 tot

expressie brengen en het gebruik van mesenchymale stamcellen met overmatige expressie van

HCN.2,8,10

Dit toont aan dat transfer van HCN-kanaal genen of van myocyten die HCN tot expressie

brengen in vivo pacemaking zou kunnen induceren, indien toegepast onder de juiste

omstandigheden.2

20

BESPREKING

Sick sinus syndrome is een klinische term die vaak wordt gebruikt om een breed spectrum aan

hartfrequentiestoornissen te omschrijven die ontstaan door afwijkingen ter hoogte van de sinusknoop

of het omgevende atriale weefsel. Deze aandoening kent meerdere benamingen zoals; tachycardie-

bradycardie syndroom, sinusknoop dysfunctie en sinoatriale ziekte. Om deze ziekte beter te begrijpen

werd er eerst aandacht besteed aan de anatomie en fysiologie van de sinusknoop zelf, hieruit werd

duidelijk dat de sinusknoop niet zo'n mooi omschreven kleine zone ter hoogte van de laterale

epicardiale groeve van de sulcus terminalis omvat zoals voorheen werd gedacht. De sinusknoop zou

fysiologisch zelfs een zone omschrijven die ongeveer driemaal groter is. De cellen ter hoogte van de

sinusknoop zijn in staat om zelf repetitief actiepotentialen te ontwikkelen, onafhankelijk van de

innervatie, en ontladen aan een sneller ritme dan de overige pacemakers in het cardiale weefsel. De

knoop staat in voor de controle van de hartfrequentie en de normale elektrische activatie en wordt

daarom de natuurlijke of primaire pacemaker van het hart genoemd. De activiteit van een normale

sinusknoop is multicentrisch en in het bovenste gedeelte gelegen.

De actiepotentiaal ter hoogte van de sinusknoop is duidelijk te onderscheiden van actiepotentialen van

overige cardiale cellen door de relatief gedepolariseerde membraanpotentiaal van -60 mV (=maximale

diastolische potentiaal) in plaats van -80 en een diastolische depolarisatiefase 4 of pacemaker-

potentiaal. Ook is er een tragere opwaartse fase 0. Verschillende inwaartse en uitwaartse

ionenstromen staan in voor de fase 4 van de actiepotentiaal, deze stromen worden opgedeeld in 2

groepen nl. de calciumklok en de membraanpotentiaalklok, welke onafhankelijk van elkaar zijn maar

samenwerken om het sinusritme te behouden. Storende invloeden ter hoogte van beide regulerende

klokken kunnen een invloed hebben op het pacemakerritme en zijn functie. Het is enige tijd wel in

vraag gesteld of calcium een rol zou spelen in de automaticiteit van de pacemakercellen maar nu is er

geweten dat gestegen intracellulair calcium de natrium-calcium uitwisselaar kan activeren en zo kan

leiden tot een spontane fase 4 depolarisatie, waaruit een actiepotentiaal volgt. Nu is er weer discussie

of de funny current (ook wel pacemaker current genoemd) inderdaad de hoofdrol zou spelen in de

membraanpotentiaalklok. Tegenindicaties zijn dat blokkade van deze stroom door Cs+ maar een

minimaal effect op het pacemakerritme heeft en dat deze current een te trage activering kent. Ook

werd er in een artikel beweerd 2 dat de densiteit van de HCN4 proteïnen van de funny current centraal

in de sinusknoop het hoogst is en afneemt naar de periferie toe, maar dit laatste wordt wel

tegengesproken. 8 In een vrij recent artikel werd geschreven dat calcium ook een rol zou kunnen

spelen ter hoogte van de funny current, maar verder onderzoek lijkt hier wel gepast voor men verdere

conclusies hieromtrent zou maken. Deze current wordt verder nog gemoduleerd door noradrenaline,

die voor een versnelling van het hartritme zorgt (ook ICa,L is hiervoor gevoelig en mede

verantwoordelijk), en acetylcholine, welke een negatief chronotrope reactie induceert. Vreemd genoeg

is er een vertraging van het sinusritme op te merken indien er sprake is van een tonische sympatische

stimulatie gedurende een periode van parasympatische stimulatie, waarvan het moleculaire

mechanisme nog onbekend is. Ook opmerkzaam is het feit dat bij blokkade van de funny current in

een periode van chronische sympatische stimulatie tachycardie-bradycardie kan optreden, waarbij de

verlengde sinus pauzes een gevolg zouden zijn van de sympatische prikkeling. Chronische

21

sympatische stimulatie op zich resulteert ook in een abnormale pacemaking met stimulatie van de

ectopische pacemakerregio's waarbij de sinusknoop zijn functie als toonaangevende pacemaker

verliest.

Omdat sick sinus syndrome humaan gezien de belangrijkste indicatie is voor pacemaker implantatie

werd hier duidelijk al heel wat onderzoek naar verricht, ook bij de hond is deze ziekte al regelmatig

beschreven maar hier wordt, waarschijnlijk door economische redenen, eerder gegrepen naar een

medicamenteuze behandeling (o.a. propantheline, albuterol, hydrazaline,...). Maar ook de wereld van

de pacemakers staat niet stil, er zijn namelijk al verschillende benaderingen geweest om biologische

pacemakers te ontwikkelen. Bij de kat is het syndroom amper tot zelfs niet beschreven, wat eigenlijk

zeer eigenaardig is aangezien sick sinus syndrome een algemene klinische aandoening is ter hoogte

van de sinusknoop en het omgevende atriale weefsel. Of deze ziekte bij de kat werkelijk niet voorkomt

of deze uitspraak eerder een gevolg is van te weinig aandacht voor deze ziekte of onderzoek bij dit

dier is niet geweten. Het syndroom treedt voornamelijk op bij oudere mensen, eventueel zelfs

secundair aan onderliggende hartziekten, maar de ziekte kan optreden op iedere leeftijd. Bij de hond

is er twijfel over echte predisposities voor sick sinus syndrome bij bepaalde hondenrassen, zeer sterk

verdacht hiervoor is de West Highland White Terriër, maar ook miniatuur schnauzers kunnen hiervan

worden verdacht. Verder onderzoek zou kunnen uitwijzen of deze, en eventueel andere

hondenrassen, inderdaad gepredisponeerd zijn voor deze ziekte. Wel is geweten dat de ziekte het

meest wordt aangetroffen bij teven vanaf 6-jarige leeftijd (die meestal iets ouder zijn dan aangetaste

reuen).

Sick sinus syndrome wordt veroorzaakt door intrinsieke en/of extrinsieke factoren. Extrinsieke factoren

moeten eerst worden aangepakt voor men pacemaker therapie overweegt. De belangrijkste

extrinsieke factor is medicatie met een direct effect op het nodaal weefsel of een indirect neuraal

effect, verder behoren stoornissen in de elektrolytenbalans, verhoogde vagale tonus, hypothyroïdie en

andere tot deze categorie. Bij de intrinsieke factoren spelen voornamelijk de idiopatische sinusknoop

degeneratie, algemene infiltratieve processen en familiale gendefecten een rol, maar ook meerdere

factoren zijn hier beschreven. Ook andere aandoeningen; zoals ischemische hartziekten, atriale

fibrillatie, infectieuze ziekten maar ook diabetes worden geassocieerd met sick sinus syndrome maar

de onderliggende mechanismen zijn vaak niet met zekerheid gekend.

De diagnose van de ziekte wordt gesteld op basis door een combinatie van klinische tekenen met een

ECG. Deze aandoening kan tot de frustratie van de clinicus wel soms (bijna) symptoomloos verlopen

en de ECG-anomalie kan intermitterend zijn, waardoor de diagnosestelling soms moeizaam verloopt.

Meest voorkomende symptomen zijn (pre)syncope, zwakte, vermoeidheid en inspanningsintolerantie.

Bij de hond wordt ataxie ook regelmatig als bijkomend symptoom vernoemd. Elektrocardiografisch ziet

men vaak een sinus bradycardie, sinus pauze/arrest, sinoatriale exit block, tachycardie-bradycardie

(vandaar ook de naam tachycardie-braycardie syndroom) tot zelfs atriale stilstand en chronotrope

incompetentie. Ook moet men bij de hond natuurlijk rekening houden met de waarschijnlijke

raspredisposities. Naast de elektrocardiografische technieken wordt er in de geneeskunde ook gebruik

gemaakt van elektrische rechter atriale stimulatie met berekening van de sinus node recovery time en,

voornamelijk bij de hond, de atropine response/challenge test om tot een diagnose te komen.

22

REFERENTIELIJST

1. Monfredi O., Dobrzynski H., Mondal T., Boyett M., Morris G. (2012). The Anatomy and

Physiology of the Sinoatrial Node-A contemporary Review. PACE 33, 1392-1406

2. DiFrancesco D. (2010). The Role of the Funny Current in Pacemaker Activity. Circulation

Research 106, 434-446

3. Vogler J., Breithardt G., Eckardt L. (2012). Bradyarrhythmias and Conduction Blocks. Revista

Española de Cardiología 65, 656-667

4. Spragg D., Tomaselli G. (2012). The bradyarrhythmias. In: Longo D., Fauci A., Kasper D.,

Hauser S. Jameson J., Loscalzo J. (Editors) Harrisons's principles of internal medicine, 18de

Editie, The McGraw-Hill Companies, Inc., United States of America, 1867-1877

5. Vijayaraman P., Ellenbogen K.A. (2011). Chapter 43: Bradyarrhythmias and Pacemakers. In:

Fuster V., Walsh R.A., Harrington R.A. (Editors) Hurst's The Heart. 13de Editie. The McGraw-

Hill Companies Inc., New York. Geraadpleegd op 28 augustus 2012 via

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=7814709

6. Brown H. (1982). Electrophysiology of the Sinoatrial Node. Physiological Reviews 62, 505-530

7. Zicha S., Fernandéz-Velasco M., Lonardo G., L'Heureux N., Nattel S. (2005). Sinus node

dysfunction and hyperpolarization-activated (HCN) channel subunit remodeling in a canine

heart failure model. Cardiovascular Research 66, 472-481

8. Verkerk A., van Ginneken A., Wilders R. (2009). Pacemaker activity of the human sinoatrial

node: Role of the hyperpolarization-activated current, If. International Journal of Cardiology

132, 318-336

9. Mescher A.L. (2010). Chapter 11: The Circulatory System. In A.L. Mescher (Editor)

Junqueira's Basic Histology: Text & Atlas, 12de editie. Geraadpleegd op 3 november 2012 via

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=6181468

10. Yeh Y., Burstein B., Qi X., Sakabe M., Chartier D., Comtois P., Wang Z., Kuo C., Nattel S.

(2009). Funny Current Downregulation and Sinus Node Dysfunction Associated with Atrial

Tachyarrhytmia: A Molecular Basis For Tachy-Bradycardia Syndrome. Journal of American

Heart Association 119, 1576-1585

11. Joung B., Chen P., Lin S. (2011). The Role of the Calcium and the Voltage Clocks in

Sinoatrial Node Dysfunction. Yonsei Medical Journal 52, 211-219

12. Roberts-Thomson K., Sanders P., Kalman J. (2007). Sinus Node Disease: An Idiopathic Right

Atrial Myopathy. Trends in Cardiovascular Medicine 17, 211-214

13. Sanders P., Morton J., Kistler P., Spence S., Davidson N., Hussin A., Vohra J., Sparks P.,

Kalman J. (2004). Electrophysiological and Electroanatomic Characterization of the Atria in

Sinus Node Disease: Evidence of Diffuse Atrial Remodeling. Circulation 109, 1514-1522

14. Lakatta E., Vinogradova T., Maltsev V. (2008). The Missing Link in the Mystery of Normal

Automaticity of Cardiac Pacemaker Cells. Annals of the New York Academy of Sciences

1123, 41-57

23

15. Chen P., Joung B., Shinohara T., Das M, Chen Z., Lin S. (2010). The Initiation of the Heart

Beat. Circulation Journal 74, 221-225

16. Maltsev A., Maltsev V., Mikheev M., Maltseva L., Sirenko S., Lakatta E., Stern M. (2011).

Synchronisation of Stochastic Ca2+

Release Units Creates a Rhythmic Ca2+

Clock in Cardiac

Pacemaker Cells. Biophysical Journal 100, 271-283

17. Gao Z., Chen B., Joiner M., Wu Y., Guan X., Koval O., Chaudhary A., Cunha S., Mohler P.,

Martins J., Song L., Anderson M. (2010). If and SR Ca2+

release both contribute to pacemaker

activity in canine sinoatrial node cells. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 49, 33-40

18. Schulze-Bahr E., Neu A., Friederich P., Kaupp U.B., Breithardt G., Pongs O., Isbrandt D.

(2003). Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. Journal of

Clinical Investigation 111, 1537–1545

19. Lei M., Huang C., Zhang Y. (2008). Genetic Na+

channelopathies and sinus node dysfunction.

Progress in Biophysics and Molecular Biology 98, 171-178

20. Sartiana L., Stillitano F., Cerbai E., Mugelli A. (2009). Electrophysiologic changes in heart

failure: focus on pacemaker channels. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 87,

84-90

21. Vassalle M. (1995). The pacemaker current (If) does not play an important role in regulating

SA node pacemaker activity. Cardiovascular Research 30, 309-310

22. Vinogradova T.M., Lyashkov A.E., Zhu W., Ruknudin A.M., Sirenko S.,Yang D., Deo S.,

Barlow M., Johnson S., Caffrey J.L., Zhou Y.Y., Xiao R.P., Cheng H., Stern M.D., Maltsev

V.A., Lakatta E.G. (2006). High basal protein kinase A-dependent phosphorylation drives

rhythmic internal Ca2+ store oscillations and spontaneous beating of cardiac pacemaker cells.

Circulation Research 98, 505–514

23. Joung B., Tang L., Maruyama M., Han S., Chen Z., Stucky M., Jones L., Michael C. Fishbein

M., Weiss J., Chen P., Lin S.F. (2009). Intracellular calcium dynamics and acceleration of

sinus rhythm by beta-adrenergic stimulation. Circulation 119, 788–796

24. Bogdanov K.Y., Vinogradova T.M., Lakatta E.G. (2001). Sinoatrial nodal cell ryanodine

receptor and Na+–Ca

2+ exchanger: Molecular partners in pacemaker regulation. Circulation

Research 88, 1254–1258

25. Furukawa Y., Takei M., Narita M., Karasawa Y., Tada A., Zenda H., Chiba S. (1997). Different

sympathetic-parasympathetic interactions on sinus rate and atrioventricular conduction in dog

hearts. European Journal of Pharmacology 334, 191-200

26. Joung B., Shinohara T., Zhang H., Kim D., Choi E., On Y., Piccirillo G., Chen P., Lin S. (2010).

Tachybradycardia in the isolated canine right atrium induced by chronic sympathetic

stimulation and pacemaker current inhibition. American Journal of Physiology - Heart and

circulatory Physiology 299, 634-642

27. Nof E, Luria D, Brass D, Marek D, Lahat H, Reznik-Wolf H, Pras E., Dascal N., Eldar M.,

Glikson M. (2007). Point mutation in the HCN4 cardiac ion channel pore affecting synthesis,

trafficking, and functional expression is associated with familial asymptomatic sinus

bradycardia. Circulation 116, 463–470

24

28. Amin A., Asghari-Roodsari A., Tan H. (2010). Cardiac sodium channelopathies. European

journal of Physiology 460, 223-237

29. Benson D., Wang D., Dyment M., Knilans T., Fish F., Strieper M., Rhodes T., George A.

(2003). Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium

channel gene (SCN5A). Journal of Clinical Investigation 112, 1019-1028

30. Abriel H. (2010). Cardiac sodium channel Nav1.5 and interacting proteins: Physiology and

pathophysiology. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48, 2-11

31. Holst A., Liang B., Jespersen T., Bundgaard H., Haunso S., Svendsen J., Tfelt-Hansen J.

(2010). Sick Sinus Syndrome, Progressive Cardiac Conduction Disease, Atrial Flutter and

Ventricular Tachycardia Caused by a Novel SCN5A Mutation. Cardiology 115, 311-316

32. Holm H., Gudbjartsson D., Sulem P., Masson G., Helgadottir H., Zanon C., Magnusson O.,

Helgason A., Saemundsdottir J., Gylfason A., Stefansdottir H., Gretarsdottir S., Matthiasson

S., Thorgeirsson G., Jonasdottir A., Sigurdsson A., Stefansson H., Werge T., Rafnar T.,

Kiemeney L., Parvez B., Muhammad R., Roden D., Darbar D., Thorleifsson G., Walters G,

Kong A., Thorsteinsdottir U., Arnar D., Stefansson K. (2011). A rare variant in MYH6 is

associated with high risk of sick sinus syndrome. Nature Genetics 43, 316-320

33. Martin M. (1998). Arrhythmias. In: Fuentes V., Swift S. (Editors) BSAVA Manual of Small

Animal Cardiorespiratory Medicine and Surgery. BSAVA, United Kingdom, 153

34. Jochman-Edwards C., Tilley L., Lichtenberger M., Smith Jr. F., Kirby R. (2002).

Electrocardiographic findings in miniature schnauzers with syncope. Journal of Veterinary

Emergency and Critical Care 12, 253-259

35. Ware W. (2009). Bradyarrhythmias. In: Nelson R., Couto C. (Editors) Small animal internal

medicine, 4th Edition, Mosby Elsevier, Missouri, 82-83

36. Bright J. (2007). Sick sinus syndrome. In: Tilley L., Smith F. Jr (Editors) Blackwell's five minute

veterinary consult: Canine & Feline, fourth Edition, Blackwell Publishing, Iowa, 1258-1259

37. Gui J., Wang T., Trump D., Zimmer T., Lei M. (2010). Mutation-Specific Effects of

Polymorphism H558R in SCN5A-Related Sick Sinus Syndrome. Journal of Cardiovascular

Electrophysiology 21, 564-573

38. Moneva-Jordan A., Corcoran B., French A., Dukes-McEwan J., Martin M., Fuentes V.,

Hitchcock L., Bonagura J. (2001). Sick Sinus syndrome in nine West Highland white terriers.

The veterinary record 148, 142-147

39. Burrage H. (2012). Sick sinus syndrome in a dog: Treatment with dual-chambered pacemaker

implantation. The Canadian Veterinary Journal 53, 565-568

40. Kugler J. (1994). Sinus node dysfunction. Progress of Pediatric Cardiology 3, 226-235

41. Adan V., Crown L.A. (2003). Diagnosis and treatment of sick sinus syndrome. American

Family Physician 67, 1725–1732

42. Brignole M. (2002). Sick sinus syndrome. Clinics in Geriatric Medicine. 18,211–227

43. Milanesi R., Baruscotti M., Gnecchi-Ruscone T., DiFrancesco D. (2006). Familial sinus

bradycardia associated with a mutation in the cardiac pacemaker channel. The New England

Journal of Medicine 354, 151–157