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Session ERIS ONCOLOGIE THORACIQUE IMAGERIE Quelle place pour l’imagerie moléculaire dans la prise en charge du cancer broncho pulmonaire ? Michaël Soussan Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne IMIV, CEA Orsay 24 mars 2018

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 Session  ERIS    ONCOLOGIE  THORACIQUE  -­‐  IMAGERIE    Quelle  place  pour  l’imagerie  moléculaire  dans  la  prise  en  charge  du  cancer  broncho-­‐pulmonaire  ?    

Michaël  Soussan  Médecine  Nucléaire,  Hôpital  Avicenne  

IMIV,  CEA  Orsay    

24  mars  2018  

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Plan  

•  UGlisaGon  courante  du  TEP  en  oncologie  thoracique  

•  Progrès  technologiques  

•  Progrès  en  ciblage  des  voies  oncogéniques  

•  Progrès  en  analyse  d’image    

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ParEcularités  de  l’imagerie  TEP  en  oncologie  

•  Imagerie  «  Biologique  »  –  Quan%fica%on  de  la  captaGon  d’un  traceur  

•  Technologie  –  Grande  sensibilité  (  C  nanomolaire  du  radiotraceur)  –  Contraste  +++    –  Corps  enGer  

•  Nombreux  traceurs  à  visualisaGon  des  voies  oncogéniques  

•  Pas  d’effets  secondaires  des  radiotraceurs    •  #  produits  de  contraste  iodés  et  à  base  de  

gadolinium  •  IrradiaGon  de  plus  en  plus  faible  (ä  sensibilité  

des  systèmes)   RGD-­‐based  PET  

Arrieta, JNM, 2017

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Overview  of  FDG  PET  in  lung  cancer  

•  Solitary  lung  solid  nodule  

•  Pre  surgical  NSCLC  staging  

•  Therapy  monitoring  

•  Radiotherapy  planning  

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Guidelines  for  Management  of  Incidental  Pulmonary  Nodules  Detected  on  CT  Images:  From  the  Fleischner  Society  2017  

MacMahon, Radiology, 2017

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Barbara Fischer et al. N Engl J Med, 2009

“The use of PET-CT for

preoperative staging of NSCLC

reduced both the total number of

thoracotomies and the number

of futile thoracotomies but did

not affect overall mortality”

Randomized  controlled  trial  PET-­‐CT  group:  98  conven%onal-­‐staging  group:  91  pa%ents  

Preoperative Staging of Lung Cancer with Combined PET-CT  

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DiagnosEc  accuracy  of  PET-­‐CT  for  mediasEnal  staging  Cochrane  Meta  analysis    •  45  studies,  6095  Nodes  •  SensiGvity  0.77  to  0.81  •  Specificity  :  0.79  to  0.90    •  Heterogeneity:  esGmates  were  related  to  the  brand  of  scanner,  NSCLC  

subtype,  FDG  dose,  and  country  of  study  origin  •  Conclusions  

–  Accuracy  of  PET-­‐CT  is  insufficient  to  allow  management  based  on  PET-­‐CT  alone    

–  PET-­‐CT  is  used  to  guide  clinicians  in  the  next  step    •  either  a  biopsy  (endobronchial  US-­‐guided  biopsy  or  mediasGnoscopy)    •  or  where  negaGve  and  nodes  are  small,  directly  to  surgery  

Schmidt-Hansen, JAMA, 2015 Schmidt-Hansen, Cochrane Database Syst Rev, 2014

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NSCLC:  EvaluaEon  thérapeuEque  par  TEP  FDG  (niveau  recommandaEon  grade  B)  

•  Indiquée  en  complément  du  suivi  par  le  scanner,  si  anomalie  indéterminée  ou  argument  clinique  ou  biologique  de  récidive  

•  Indiquée  pour  l'évaluaEon  de  l'efficacité  thérapeuEque  (chimiothérapie,  thérapie  ciblée)    –  permet  aussi  d'obtenir  un  facteur  pronosGque  indépendant  dérivé  de  

l'amplitude  de  la  réponse  au  traitement  

•  Indiquée  en  pré  (mesure  du  volume  cible)  et  post  (efficacité)  radiothérapie  

Guide du Bon Usage des examens d'imagerie médicale, 2013

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Most  used  tracer:  FDG  •  InterpretaGon  dependent  on  Gssue  glucose  metabolism    

•  FDG  uptake  is  not  malignancy  specific  –  False  posiGve:    

•  infecGons,  inflammaGon  •  hamartoma  

–  low  or  absent  FDG  uptake:    •  well-­‐differenGated  adenocarcinoma  •  mucinous  histology  •  lepidic  adenocarcinoma  •  bronchopulmonary  neuroendocrine  tumours  (especially  typical  carcinoids)  

•  FDG  PET  is  not  able  to  define  the  enGre  complexity  of  tumor  heterogeneity  

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Diagnosis  of  pulmonary  carcinoid  tumor    with  somatostaEn-­‐based  PET  tracers    

•  SomatostaGn-­‐based  PET  tracers  vs.  Octreoscan      –  much  higher  affinity  for  SSTRs  –  superior  resoluGon  and  contrast  –  shorter  examinaGon  Gmes  

•  Se/Sp  68Ga-­‐DOTA-­‐TOC  vs.  FDG      –  SensiGvity  :  96  vs.  78  %  –  Specificity:  100  vs.  11  %  

Venkitaraman, EJNM 2014

68Ga-­‐DOTATOC  

FDG  

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Plan  

•  UGlisaGon  courante  du  TEP  en  oncologie  thoracique  

•  Progrès  technologiques  

•  Progrès  en  ciblage  des  voies  oncogéniques  

•  Progrès  en  analyse  d’image    

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Possibility  for  improving  small  lesion  detecEon  

Digital  PET  detectors  

• Beoer  crystal  /  detector  coupling  

• Timing  resoluGon  of  Time  of  flight  

ReconstrucGon  process  

• Point  spread  funcGon  modelling  

• Bayesian  methods  • Small  voxel  reconstrucGon  

Respiratory  gaGng    

• External  device  (below,  RPM)  

• Data  driven  

Van der Vos CS, EJNMI, 2017

Analogue  PET    2×2×2  mm3  voxel  

Digital  PET    2×2×2  mm3  voxel  

 

Analogue  PET    4×4×4  mm3  voxel  

 

NEMA phantom (sphere 10–37 mm)  

Micro phantom (sphere 4-8 mm)  

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mMR, Siemens (non TOF), 2011

Photodiodes à avalanche

SIGNA, GE (TOF), 2014

Photomultiplicateurs silicium  

Bobines de gradient PET Bobines RF

25 cm FOV axial  

La technologie TEP-IRM  

•  Systèmes intégrés : détecteur TEP dans un IRM 3 Teslas permettant des acquisitions TEP-IRM simultanées

Avantages  •  Possibilité  de  bilan  «  tout  en  un  »    •  AmélioraGon  de  la  précision  de  l’analyse  des  TEP  •  Combinaison  informaGons  foncGonnelles  et  

biologiques  

4  machines  en  France  (Pi%é,  Mondor,  Orsay  et  Lyon)    >  100  à  travers  le  monde  

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Le  Total  body  PET  •  “Sensi%vity  can  be  increased  by  a  factor  of  about  40  for  total-­‐body  imaging”  •  Dose  reducGon  •  Pharmacodynamic  studies  

Cherry et al., JNM 2018 EXPLORER  PET/CT  scanner  

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Plan  

•  UGlisaGon  courante  du  TEP  en  oncologie  thoracique  

•  Progrès  technologiques  

•  Progrès  en  ciblage  des  voies  oncogéniques  

•  Progrès  en  analyse  d’image    

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Hallmarks  of  cancer  (Hanahan,  Cell,  2011)  

FDG  

11C-­‐erloEnib  

ML10  

FDG  

F-­‐RGD  

FLT  

F-­‐Choline  

Acides  aminés  

89Zr-­‐AnE  PD1/PDL1  

F-­‐MISO,  F-­‐AZA  

18F-­‐DPA-­‐714  

64Cu-­‐Olaparib  

64Cu-­‐DOTA-­‐ipilimumab  

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PET  imaging  of  hypoxia  •  Hypoxia  is  associated  with  resistance  to  CRT,  requiring  a  2.5-­‐

Gmes  to  3-­‐Gmes  higher  radiotherapy  dose  to  achieve  the  same  therapeuGc  effect  

•  PET  tracers:  nitroimidazoles  FAZA,  FMISO  –  Enter  into  cells  by  passive  diffusion.  When  the  Essue  oxygen  

level  is  low,  tracer  is  reduced,  binds  to  intracellular  macromolecules,  and  is  trapped  intracellularly.    

Van Elmpt, EJNMMI, 2016 Lopci, Am J Nucl Med Mol Imaging. 2014

Gssue  hypoxia  and  metabolic  acGvity:  overlap  of  53 ± 36  %    

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Radiotherapy  Total  Dose  Increase  in  Hypoxic  Lesions  IdenEfied  by  18F-­‐Misonidazole  PET/CT  

•  Phase  II  Study  (RTEP5  Study)  •  54  paGents  with  locally  advanced  NSCLC  

treated  by  concomitant  CRT    •  34  were  FMISO–posiGve,  24  of  whom  

received  escalated  doses  of  up  to  86  Gy  

Vera, JNM 2017

•  FMISO  uptake  in  NSCLC  paGents  is  strongly  associated  with  poor  prognosis  features    

•  Prognosis  was  not  impacted  by  radiotherapy  doses  up  to  86  Gy  

•  Same  toxicity  profile  compared  with  66  Gy  

FDG  

FMISO  PTV  boost,  76  Gy  

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Development  of  RGD-­‐based  tracers  for  imaging  integrins  •  38  NSCLC  paEents  received  second-­‐line  nintedanib  plus  docetaxel    •  68Ga-­‐DOTA-­‐E-­‐[c(RGDfK)]2  PET  radiotracer  before  and  aier  2  cycles    •  Blood-­‐sample  tests  to  quanGfy  angiogenesis  factors  (FGF,  VEGF  and  

PDGF-­‐AB)    •  Results  

–  PET  parameters  correlated  with  serum  VEGF  and  PDGF-­‐AB  levels    –  A  greater  decrease  in  the  LTV  (-­‐37.2%  vs.  -­‐27.6%)  was  associated  

with  a  bejer  prognosis    

Arrieta, JNM, 2017 SUVmax  =  7,6   SUVmax  =  3,5  

Giancotti, Science, 1999

ΔSUV  >  18.6%  

ΔSUV  <  18.6%  

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Noninvasive  imaging  of  immunotherapy  biomarkers    

•  64Cu-­‐DOTA-­‐ipilimumab  •  In  vitro  studies:  CTLA-­‐4  expression  in  NSCLC  cell  lines  

(A549  and  H358)  •  64Cu-­‐DOTA-­‐ipilimumab  showed  enhanced  and  

persistent  accumulaEon  in  CTLA-­‐4-­‐expressing  Essues  

Ehlerding. ImmunoPET Imaging of CTLA-4 Expression in Mouse Models of Non-small Cell Lung Cancer., Mol Pharm, 2017

specificity  

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Noninvasive  imaging  of  immunotherapy  biomarkers    •  89Zr-­‐Df-­‐nivolumab    

•  Programmed  cell  death-­‐1  (PD-­‐1),  a  negaGve  regulator  of  T-­‐cell  acGvaGon  and  response  •  immune  checkpoint  inhibitor,  nivolumab  binds  to  PD-­‐1  expressed  on  the  surface  of  many  immune  

cells  and  prevents  ligaGon  by  its  natural  ligands  

•  T-­‐cells  expressing  PD-­‐1  could  be  effecEvely  visualized  using  89Zr-­‐Df-­‐nivolumab      –  Elevated  binding  to  sGmulated  PD-­‐1  expressing  T-­‐cells  in  vitro  and  in  vivo    

•  PerspecGves:    –  PaGent  selecGon  for  anG  PD1  therapy  –  tracking  acGvated  T-­‐cells  –  PredicGng  autoimmune  toxiciGes  

England. 89Zr-labeled nivolumab for imaging of T-cell infiltration in a humanized murine model of lung cancer, EJNMMI 2018

highly specific uptake, not due to off-target accumulation  

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Concept  de  «  biopsie  virtuelle  »  en  TEP  

Adapté de Lambin et al., Nature reviews, 2017

Radiotraceur:  voies  oncogéniques,  récepteurs,  immune  checkpoint  

PET  analysis  

Modèle  actuel    

Tissue  biopsy   PET/CT  

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Plan  

•  UGlisaGon  courante  du  TEP  en  oncologie  thoracique  

•  Progrès  technologiques  

•  Progrès  en  ciblage  des  voies  oncogéniques  

•  Progrès  en  analyse  d’image    

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Radiomic:  Intégrer  et  traiter  l’ensemble  des  paramètres  d’images  

Yip et al., PMB, 2016

à  Etablir  des  relaEons  staEsEques  entre  des  «  big  data  »  d’imagerie  et  des  informaEons  d’ordre  clinique,  biologique,  et  généEque  

« Images Are More than Pictures, They Are Data »

Gillies, Radiology, 2016  

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Next  level  radiomics  

uwaterloo.ca  

•  Nécessité  d’adaptaGon  d’ouGls  de  traitement  des  données  et  de  créaGon  d’algorithmes    

•  Algorithmes  permeoant  d'adapter  ses  analyses  et  ses  comportements,  en  se  fondant  sur  l'analyse  d'une  base  de  données  (Machine  learning)    

•  à  Aide  au  diagnosGc  médical  •  Nécessité  de  consGtuGon  et  partage  de  grandes  database  +++  

1.  Phase  d’apprenHssage  DéterminaGon  d’un  modèle  radiomique  de  données  préalablement  éGquetées  

Exemple  d’appren%ssage  supervisé  

2.  Phase  de  test  PrédicGon  de  l'éGqueoe  d'une  nouvelle  donnée  en  connaissant  le  modèle  préalablement  appris    

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Conclusions:  imagerie  moléculaire  en  TEP  •  Très  nombreux  traceurs  disponibles  à  côté  du  FDG  

•  InformaGon  unique  non  invasive  et  quanEtaEve,  corps  enEer  –  Expression  d’une  cible  thérapeuGque  –  Environnement  tumoral  –  PharmacocinéGque  médicamenteuse  –  Efficacité  thérapeuGque  

•  Aide  à  la  médecine  straGfiée,  en  complément  des  analyses  histologiques  et  généGques  

•  TranslaGon  clinique  difficile,  pouvant  être  facilitée  par:    –  Nécessité  de  sélecGon  des  paGents:  coût  des  nouvelles  thérapies  anG  

cancéreuses  ,  effets  secondaires  –  Développement  de  l’IA  en  imagerie  médicale  –  CollaboraGon  médecins  «  imageurs  »,  oncologues,  industrie    

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 Session  ERIS    ONCOLOGIE  THORACIQUE  -­‐  IMAGERIE    Quelle  place  pour  l’imagerie  moléculaire  dans  la  prise  en  charge  du  cancer  broncho-­‐pulmonaire  ?    

Michaël  Soussan  Médecine  Nucléaire,  Hôpital  Avicenne  

IMIV,  CEA  Orsay    

24  mars  2018