Pistes de réflexions didactiques – Première enseignement de spécialité SVT – Transmission, variation et expression du patrimoine génétique. GALY F. et PHILIPPON A.

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Scénario pédagogique intégratif s’articulant autour de la « tolérance au

lactose ».

D’après la plateforme Acces

Lien vers le padlet illustrant la trame conceptuelle du scénario :

https://padlet.com/blogsvt/kmvmor54hhfs

Prérequis : A faire après la partie sur les mutations du programme de 1ère

Déficit congénital en lactase

PROBLEME : Comment expliquer l’incapacité à digérer le lactose chez les nourrissons

atteints de LCD ?

Activités :

L’étude des données familiales et des arbres généalogiques permet de montrer une

transmission héréditaire de la maladie (monogénique autosomique récessive) ce qui conduit à

envisager l’existence d’un gène responsable de cette maladie.

D’après Irma Järvelä, Nabil Sabri Enattah, Jorma Kokkonen, Teppo Varilo, Erkki Savilahti, and Leena Peltonen, Assignment of

the Locus for Congenital Lactase Deficiency to 2q21, in the Vicinity of but Separate from the Lactase-Phlorizin Hydrolase.

La comparaison des séquences (anagène) permet de montrer l’existence d’une

mutation à l’origine de la déficience du gène. (Fichier Famille-LCD.edi)

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D’après anagène

Programme: Connaissances Certaines mutations, héritées ou nouvellement produites, sont responsables de pathologies parce qu’elles affectent l’expression de certains gènes ou altèrent leurs produits. L’examen des arbres généalogiques familiaux permet de connaître les modes de transmission héréditaire des déterminants génétiques responsables. L’étude des génomes de grandes cohortes de patients est à la base de l’identification des gènes correspondants. Dans le cas d’une maladie monogénique à transmission autosomique récessive, seuls les homozygotes pour l’allèle muté sont atteints. Les hétérozygotes sont des porteurs sains. Selon les cas, les traitements apportés visent à compenser par des médicaments la fonction altérée ou à contrôler les conditions de milieu. Dans certains cas, on peut envisager une thérapie génique visant à remplacer l’allèle muté dans les cellules du tissu atteint. Capacités Recenser, extraire et organiser des informations pour : - établir l’origine génétique d’une maladie ou d’un syndrome à partir d’arbres généalogiques ; - prédire les risques génétiques des nouvelles générations en calculant leur probabilité (conseil génétique). Recenser, extraire et organiser des informations relatives à une maladie génétique monogénique suffisamment fréquente pour que l’on puisse disposer d’un catalogue d’allèles permettant de relier un génotype au phénotype.

Quelques ressources :

http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/dossiers-thematiques/la-tolerance-au-

lactose/variabilite-sante-deficience-en-lactase/deficit-congenital-en-lactase/index_html

Irma Järvelä, Nabil Sabri Enattah, Jorma Kokkonen, Teppo Varilo, Erkki Savilahti, and

Leena Peltonen, Assignment of the Locus for Congenital Lactase Deficiency to 2q21, in the

Vicinity of but Separate from the Lactase-Phlorizin Hydrolase.

https://core.ac.uk/download/pdf/82622930.pdf

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PROBLEME : Comment expliquer que la mutation au niveau du gène ait des

répercussions à une position différente dans la séquence des acides aminés ?

Variante 1: comment expliquer la synthèse d’une lactase comportant un nombre

d’acides aminés plus faible que la lactase fonctionnelle ?

Variante 2 : En quoi la mutation du gène est-elle responsable de la synthèse d’une

lactase inopérante ?

D’après anagène

Apparition d’un codon stop et formation d’un peptide dont la séquence ne comporte que 1389

acides aminés au lieu de 1927.

Nombreuses activités : anagène, document historiques sur le transcription-traduction (déjà

dans l’ancien programme).

Programme: Connaissances : La séquence de l'ADN, succession des quatre désoxyribonucléotides le long des brins de la molécule, est une information. Cette information est transmise de générations en générations. À chaque génération, cette information est exprimée par l’intermédiaire d’un autre acide nucléique : l’ARN. Les molécules d'ARN sont synthétisées par complémentarité des nucléotides à partir de l'ADN lors d’un processus dénommé transcription. Chez les eucaryotes, la transcription a lieu dans le noyau et certains des ARN formés, après maturation éventuelle, sont exportés dans le cytoplasme. D’autres, appelés ARN messagers, dirigent la synthèse de protéines lors d’un processus dénommé traduction. Le code génétique est un système de correspondance, universel à l’ensemble du monde vivant, qui permet la traduction de l’ARN messager en protéines. L'information portée par une molécule d'ARN messager (le message génétique) est ainsi convertie en une information fonctionnelle (la séquence des acides aminés de la protéine). Le phénotype résulte de l’ensemble des produits de l’ADN (protéines et ARN) présents dans la cellule. Il dépend du patrimoine génétique et de son expression. L’activité des gènes de la cellule est régulée sous l’influence de facteurs internes à l’organisme (développement) et externes (réponses aux conditions de l’environnement).

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PROBLEME : comment expliquer qu’une enzyme comportant un nombre d’acides

aminés différent ne puisse réaliser sa fonction d’hydrolyse du lactose ?

Nombreuses activités possibles pour montrer le rôle de la configuration spatiale de l’enzyme.

La lactase peut s’acheter en pharmacie. L’un des produits de la réaction enzymatique étant le

glucose (+ galactose), on peut le détecter avec les tests classiques déjà utilisés avec l’amylase

en spécialité SVT (lugol, liqueur de Fehling, bandelettes tests…)

Programme: Connaissances Les protéines enzymatiques sont des catalyseurs de réactions chimiques spécifiques dans le métabolisme d’une cellule. La structure tridimensionnelle de l’enzyme lui permet d’interagir avec ses substrats et explique ses spécificités en termes de substrat et de réaction catalytique. Capacités Étudier les relations enzyme-substrat au niveau du site actif par un logiciel de modélisation moléculaire Concevoir et réaliser des expériences utilisant des enzymes et permettant d’identifier leurs spécificités. Étude de l’interaction enzyme-substrat en comparant les vitesses initiales des réactions et faisant varier soit la concentration en substrat ; soit en enzyme. Utilisation des tangentes à t0 pour calculer la vitesse initiale.

Quelques ressources :

Le modèle moléculaire de la lactase humaine (combinée au galactose) format .pdb utilisable

dans Rastop est disponible ici :

http://www.rcsb.org/structure/3THC

La lactase combinée avec son substrat est disponible mais uniquement chez E. Coli :

http://www.rcsb.org/structure/1JYN

http://www.rcsb.org/structure/4V44

Logiciel lactase de Philippe Cosentino (un peu simpliste…) pour modéliser l’action du pH, de

la température de la concentration en substrat ou enzyme lors de la réaction de la lactase sur

son substrat :

https://www.pedagogie.ac-nice.fr/svt/?p=661

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PROBLEME : Comment expliquer que certaines personnes soient incapables de digérer

le lait à l’âge adulte alors qu’elles en étaient capable étant enfant ? Comment expliquer

que certaines personnes soient intolérantes au lactose ?

Activités pour comparer la séquence codante du gène de la lactase chez des personnes

lactase persistante (LP) et lactase non persistante (LNP) : Etude anagène avec le fichier

Famille-LP-LNP.edi qui ne montre aucune différence des séquences codantes.

La comparaison des ARN montrent que les sujets LNP n’ont pas d’ARN donc il y a un

arrêt de l’expression du gène à l’âge adulte. On réinvesti les connaissances acquises lors de

l’étude de l’expression des gènes. Télécharger le fichier : ARNM-LP-LNP.edi

L’étude de la séquence régulatrice permet d’enrichir la notion de gène en montrant

l’existence chez les sujets européens intolérants au lactose d’une mutation dans cette zone

régulatrice, à la position -13910, le nucléotide C (la paire C-G), alors que les personnes LP

possèdent au même site au moins un allèle avec le nucléotide T (la paire T-A). Télécharger le

fichier : Reg-Famille-LCT.edi

Fragment des deux brins d'ADN autour de la position -13910 en amont du début de la transcription du gène de

la lactase. La paire de bases différentes est en rouge.

Expérience de transgénèse montrant le rôle du promoteur

D’après SVT Tle S: Pour réviser son bac en grand format, De David Gachet, Gilbert Gisclard, Eve Jézéquel, Hervé Mulard, Bruno Vah

Des études ont révélé dans le noyau des cellules intestinales la présence de protéines,

notamment la protéine Oct1 (facteur de transcription connu), qui se lie à la région

amplificatrice du gène de la lactase. La liaison de cette protéine avec la région comprenant le

variant T-13910 est beaucoup plus forte que sa liaison avec la région du variant C-13910.

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PROBLEME : Comment expliquer la répartition des phénotypes LP et LNP ?

Les deux cartes ci-dessous illustrent l’une la fréquence du phénotype LP et l’autre la

fréquence de l’allèle -13910T dans l’ancien monde.

D'après : Gerbault et al. Evolution of lactase persistence: an example of human niche construction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 Mar 27; 366(1566): 863–877.

Activités :

Le fichier de séquences (Allèles lactase.edi) comprenant les 4 allèles associés au

phénotype LP permet, au terme d’une comparaison des séquences d’établir les trois allèles

africains et leurs polymorphismes -14010G/C ; -13915T/G et -13907C/G. le premier

nucléotide de chaque séquence est situé à la position -13934 par rapport au site d'initiation de

la transcription du gène de la lactase.

Etude d’ADN anciens permet de montrer que le phénotype ancestral était LNP.

Le fichier ( Reg-Neo-LCT-Europe.edi ) ajoute aux séquences de la famille européenne la

séquence régulatrice de fossiles du néolithique européens datés de -8000 ans. La comparaison

révèle que les fossiles ont tous le génotype C/C en -13910, ce qui suggère que c’est le

génotype ancestral.

Etude documentaire pour associer le phénotype LP au pastoralisme et à la

consommation de lait et montrer l’impact de la sélection naturelle (fromages et yaourts étant

très pauvres en lactose, le critère culturel a également joué un rôle dans la sélection positive

ou non des phénotypes LP. De ce fait, il est difficile d’identifier le ou les avantages sélectifs :

meilleur apport en calcium, ressources alimentaires supplémentaires, boisson relativement

non contaminée etc… cela fait encore débat).

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D’après SVT Tle S: Pour réviser son bac en grand format, De David Gachet, Gilbert Gisclard, Eve Jézéquel, Hervé Mulard, Bruno

Vah

Programme: Connaissances : La diversité allélique entre les génomes humains individuels permet de les identifier et, par comparaison, de reconstituer leurs relations de parentés. Grâce aux techniques modernes, on peut connaître les génomes d’êtres humains disparus à partir de restes fossiles. En les comparant aux génomes actuels, on peut ainsi reconstituer les principales étapes de l’histoire humaine récente. Certaines variations génétiques résultent d’une sélection actuelle (tolérance au lactose, résistance à la haute altitude) ou passée (résistance à la peste).

Ressources / Sitographie :

- http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/accompagnement-

pedagogique/accompagnement-au-lycee/terminale-2012/un-regard-sur-levolution-de-

lhomme/evolution-dans-la-lignee-humaine/quelques-aspects-genetiques-de-levolution-

des-populations-humaines-homo-sapiens-sapiens/culture-et-selection-naturelle-au-

cours-de-lhistoire-des-populations-humaines/lactase/plan-lactase

- http://acces.ens-lyon.fr/acces/thematiques/evolution/dossiers-thematiques/la-tolerance-

au-lactose/variabilite-sante-deficience-en-lactase/phenotypes-deficience-lactase

- https://www.ucl.ac.uk/mace-lab/gallery/lactase

- https://www.ucl.ac.uk/mace-lab/resources/glad

- Oddny Osk Sverrisdottir, Adrian Timpson, Jamie Toombs, Cecile Lecoeur, Philippe

Froguel, Jose Miguel Carretero, Juan Luis Arsuaga Ferreras, Anders Götherström,

and Mark G. Thomas, Direct Estimates of Natural Selection in Iberia Indicate

Calcium Absorption Was Not the Only Driver of Lactase Persistence in Europe

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https://www.ucl.ac.uk/mace-lab/publications/articles/2014/Sverrisdottir-

MBE14_LP_IBERIA.pdf

- Gerbault et al. Evolution of lactase persistence: an example of human niche

construction.

https://royalsocietypublishing.org/doi/full/10.1098/rstb.2010.0268

- Yuval Itan, Bryony L Jones, Catherine JE Ingram, Dallas M Swallow and

Mark G Thomas, A worldwide correlation of lactase persistence phenotype and

genotypes

https://bmcevolbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2148-10-36

- J. Burger, M. Kirchner, B. Bramanti, W. Haak, and M. G. Thomas, Absence of the

lactase-persistence-associated allele in early Neolithic Europeans

https://www.pnas.org/content/104/10/3736