Sally Al Omar

ANNÉE 2017

THÈSE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1 sous le sceau de l’Université Bretagne Loire

En Cotutelle Internationale avec

L’Université de Sherbrooke, Canada

pour le grade de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE RENNES 1 Mention : Traitement de signal et Télécommunication

Ecole doctorale MATHSTIC

Sally Al Omar Préparée à l’unité de recherche INSERM U1099

Laboratoire de Traitement de Signal et de l’Image UFR ISTIC: Informatique et Electronique

Et à l’unité de recherche en physiologie respiratoire néonatale à l’Université de Sherbrooke

Systèmes de contrôle cardiovasculaire et respiratoire et leur interaction en période néonatale

Thèse soutenue à Rennes, le 19 Décembre 2017 devant le jury composé de :

Catherine MARQUE Pr, Université de Technologie de Compiègne/ Rapporteur

Hugues PATURAL Pr, CHU Saint-Etienne / Rapporteur

Éric ROUSSEAU Pr, Université de Sherbrooke / Examinateur

Virginie LE ROLLE Maitre de conférence, Université de Rennes 1 / Encadrante

Jean-Paul PRAUD Pr, Université de Sherbrooke / Directeur de thèse

Guy CARRAULT Pr, Université de Rennes 1 / Directeur de thèse

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À mes parents, Ibrahim et Narimane, ma première source d’encouragement

À ma sœur, Reine, mon idole

À mon frère, Rami, mon support

À Mohamad, mon ange gardien

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REMERCIEMENTS

Ce travail n’aurait pas été réalisé sans l’aide de nombreuses personnes envers lesquels je suis reconnaissante.

Je tiens à exprimer mes plus vifs remerciements à mon directeur de thèse à l’Université de Rennes 1, Guy CARRAULT, qui fut pour moi un directeur de thèse attentif et disponible malgré ses nombreuses charges. Je tiens à le remercier pour tous ses efforts et la patience qu’il a montrée surtout durant la phase de rédaction. J’exprime mes remerciements de même à Virginie LE ROLLE pour son encadrement et pour ses conseils scientifiques importants et son expertise surtout dans le domaine de modélisation. Je dois de même la remercier pour tout le temps qu’elle a consacré pour lire et corriger mes articles et mes présentations et surtout pour tout l’effort qu’elle a fait pour la correction de ce mémoire de thèse.

Je tiens à remercier énormément mon directeur à l’Université de Sherbrooke, Jean-Paul PRAUD, qui m’a introduit au domaine de la physiologie. Je retiens en particulier ses qualités humaines, son esprit critique, sa motivation et son enthousiasme. Son soutien, sa clairvoyance et ses compétences m’ont été d’une aide inestimable. Je dois de même le remercier pour tout le temps qu’il a consacré pour corriger ce mémoire de thèse malgré la pression de travail qu’il avait.

J’exprime toute ma gratitude aux professeurs Catherine MARQUE et Hugues PATURAL, d’avoir acceptés de rapporter mes travaux de thèse. J’exprime, de même, mes remerciements au professeur Éric ROUSSEAU d’avoir accepté non seulement d’être président de mon jury de thèse mais aussi de faire partie de mon comité de suivi de thèse avec le professeur Serge MARCHAND, que je le remercie également.

Toute ma reconnaissance va aussi à l’école doctorale MathStic, à Rennes Métropole et à l’Université Européenne de Bretagne (UBL récemment) pour m’avoir attribué des bourses de mobilité sortante afin de faciliter mes séjours à Sherbrooke. Je remercie également l’Université de Sherbrooke pour avoir retenu mes dossiers d’exemption des frais de scolarité (qui étaient énormes !!).

Je tiens à remercier Lotfi SENHADJI pour m’avoir accueillie au sein de son laboratoire de recherche (LTSI) et pour le support et la gentillesse qu’il a accordés durant ces trois ans. Un grand merci aux secrétaires du LTSI, Soizic, Patricia et Muriel pour leur support logistique et leur sympathie.

Un grand merci pour tous les collègues que j’ai eu l’occasion de rencontrer pendant ces années de thèse. En commençant par l’équipe du LTSI et surtout la gang libanaise (Nadine, Nahed, Hala, Ahmad, Mahmoud et Nisrine) et tous les autres (Matthieu, Mireia, Daniel, Nawras, Diego…) pour tout leur support et les agréables moments qu’on a passés ensemble. Je remercie en particulier mes collègues du bureau : Mohamad Shamas pour son aide et son esprit critique (constructif), Jennifer pour être le juge du bureau et mon amie de tout temps, et enfin Soumaya pour sa gentillesse et sa bonté ; et je pense que nous devons s’excuser à nos voisins pour tous les fous rires qui sortaient de notre bureau !!

Passant à l’équipe de Sherbrooke, je tiens à remercier tous les membres (Nathalie, Charlène, Stéphanie, Danny, Michael, Benjamin) pour leur accueil chaleureux, leur esprit amical, leur support et leur patience envers les difficultés que j’ai rencontré pour comprendre leur accent Québécois !! C’était « le fun » de faire mon tout premier camping, grâce à Nathalie, et d’observer les baleines à la Gaspésie ce qui était une expérience exceptionnelle que j’ai vécue avec Jean-Paul, son agréable femme Sylviane (que je la remercie pour son support et sa gentillesse) et leur fils, le capitaine.

Enfin mes derniers remerciements vont à ma famille et mon fiancé qui m’ont supporté durant toutes les phases de stress et d’échec et m’ont aidé à confronter toutes les difficultés que j’ai rencontrées.

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RÉSUMÉ

La période postnatale précoce est critique, en raison de l'immaturité des fonctions vitales comme la respiration

et la fonction cardiaque. Ceci prédispose les nouveau-nés, spécialement les prématurés, à développer plusieurs

pathologies comme les apnées et bradycardies néonatales, les malaises graves et le syndrome de la mort subite du

nourrisson.

Une meilleure compréhension des pathologies affectant les nouveau-nés pourra contribuer à réduire la morbidité,

la mortalité et les coûts élevés des soins de santé. Pour cela, une bonne connaissance de la physiologie

cardiorespiratoire des nouveau-nés est indispensable. En plus de la physiologie, des outils de traitement des signaux

cardiaques, l’électrocardiogramme (ECG), et respiratoire (RESP) fournissent des informations utiles qui permettent

de suivre l’état du nouveau-né et l’évolution d’une pathologie en cours.

Les objectifs de cette thèse sont donc : i) de mettre au point de nouvelles techniques adaptées à la période

néonatale d'analyse automatique des signaux physiologiques cardiaque et respiratoire afin d’étudier la variabilité

de la fréquence cardiaque (VFC) et respiratoire (VFR), ainsi que les interrelations cardiorespiratoires; ii) de les

valider et de les utiliser sur des modèles ovins pour mieux comprendre les altérations du contrôle cardiorespiratoire

dans des situations expérimentales mimant l’exposition à la fumée de cigarette, l’hyperbilirubinémie du prématuré

et l’application d’une pression positive continue sur les voies aériennes.

Dans les différentes situations expérimentales étudiées, les agneaux étaient non sédationnés et libres de leurs

mouvements, ce qui rend le traitement des signaux ECG et RESP enregistrés durant plusieurs heures difficile, à

cause des artefacts. Dans un premier temps, une chaine de traitement semi-automatique des signaux a été proposée.

Cette chaine comprend l’élimination automatique des périodes artefactuelles, l’extraction des séries temporelles

des segments propres de l’ECG (intervalles RR) et du signal RESP (temps inspiratoire: Ti, temps expiratoire: Te et

durée totale du cycle respiratoire: Ttot), l’application d’un test de stationnarité sur ces séries temporelles pour

extraire les segments stationnaires et le calcul de différents indices de la VFC et la VFR obtenus en appliquant des

analyses linéaires et non linéaires. Ces analyses ont été complétées par la mesure des interrelations

cardiorespiratoires (arythmie sinusale respiratoire, couplage cardioventilatoire, synchronisation de phase,

coefficient de corrélation linéaire (R2) et non linéaire (h²), cohérence, ainsi que de nouveaux indices). Cette chaine

de traitement a été validée et a permis d’étudier les effets de trois situations expérimentales sur le contrôle

cardiorespiratoire.

La première situation cherche à étudier l’exposition d’agneaux nouveau-nés à la fumée de cigarette durant les

deux premières semaines de vie. Une importante altération des interrelations cardiorespiratoires a été mise en

évidence, surtout au niveau de l’arythmie sinusale respiratoire et du couplage cardioventilatoire. Ce résultat inédit

donne un éclairage nouveau sur la physiopathologie des effets de l’exposition à la fumée de cigarette en période

néonatale, incluant en particulier le syndrome de la mort subite du nourrisson.

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La deuxième situation expérimentale examine l’hyperbilirubinémie (HB) des agneaux prématurés. Une HB

modérée (150-250 µmol/L) a été induite durant 17h par injection intraveineuse de bilirubine. Les effets de l’HB

modérée sur la VFC, la VFR et les interrelations cardiorespiratoires ont été évalués sur 7 heures d’enregistrement

au moment de l’HB (J0) et 72h plus tard (J3), après normalisation de la bilirubinémie. À J0, une augmentation de

la variabilité accompagnée d’une augmentation des indices fréquentiels de la VFC a été observée indiquant une

coactivation sympathovagale. Tous ces effets ont disparu à J3. Une diminution de la fréquence respiratoire a été

retrouvé avec une augmentation de la VFR; ces effets étaient maintenus jusqu’à J3. L’étude des interrelations

cardiorespiratoires a montré une augmentation de l’arythmie sinusale respiratoire, de la synchronisation et du

nombre de RR dans une inspiration et une expiration. Ces deux derniers effets étaient toujours présents au jour 3.

Enfin, la troisième situation expérimentale concerne l’application nasale d’une pression positive continue (PPC)

de 6 cmH2O à des agneaux nouveau-nés sains pendant 6 heures. Une augmentation de la fréquence cardiaque a été

observée avec diminution des indices temporels et fréquentiels de la VFC et augmentation de la complexité des

intervalles RR. De plus, un ralentissement de la respiration a été montré avec allongement de la durée de l’expiration

et diminution de la VFR indiquant une stabilisation de la respiration. Enfin, la seule altération des interrelations

cardiorespiratoires retrouvée était une augmentation du nombre de RR dans le cycle respiratoire attribuable à

l’augmentation de la fréquence cardiaque et à la diminution de la fréquence respiratoire. L’interprétation des

résultats a été approfondie en utilisant une approche à base de modèles pour représenter le comportement des

systèmes cardiovasculaire, respiratoire et du baroréflexe artériel dans les conditions expérimentales. Les résultats

obtenus en simulation permettent d’accéder à des variables physiologiques difficilement observables durant les

expérimentations comme les pressions ventriculaire, auriculaire, artérielle et pleurale ainsi que les activités

sympathique et parasympathique. De plus, le modèle a permis de mettre en évidence l’influence de certains

paramètres respiratoires, hémodynamiques et autonomiques sur les modifications de l’arythmie sinusale respiratoire

en réponse à l’application de la PPC.

En conclusion, nous avons proposé une chaine de traitement qui a permis d’extraire des segments stationnaires

optimaux pour les analyses tout en rendant le traitement de données plus facile et moins long. Son association avec

l’approche par modèles physiologiques a permis d’enrichir l’interprétation des résultats et de montrer le bien-fondé

de cette démarche associant le traitement du signal et l’explication par les modèles. L’application de la chaine sur

trois situations expérimentales a permis de montrer sa pertinence dans des conditions bien différentes chez les

agneaux nouveau-nés. En combinant les analyses de la VFC, de la VFR et des interrelations cardiorespiratoires, le

travail présenté dans cette thèse a mis en lumière différents aspects du contrôle cardiorespiratoire et du système

nerveux autonome.

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ABSTRACT

The early postnatal period is critical because of the immaturity of vital functions such as breathing and cardiac

function. This predisposes newborns, especially premature infants, to develop several pathologies such as apnea of

prematurity, apparent life-threatening events and sudden infant death syndrome.

A better understanding of the diseases affecting premature newborns may help reduce morbidity, mortality and

health-care costs. Consequently, a good knowledge of the cardiorespiratory physiology of newborns is essential to

assess their condition. In addition to physiology, processing tools used on cardiac (ECG), and respiratory (RESP)

signals provide useful information to monitor the newborn status and the evolution of a given pathology.

The objectives of this thesis are: i) to develop new techniques, adapted to the neonatal period, for the automatic

analysis of ECG and RESP signals in order to study heart rate variability (HRV), respiratory rate variability (RRV),

as well as cardiorespiratory interrelations; ii) to validate these techniques and use them on neonatal ovine models

to better understand alterations in the cardiorespiratory control in experimental situations mimicking exposure to

postnatal environmental tobacco smoke, hyperbilirubinemia in the premature infant and continuous positive airway

pressure application.

In the different experimental situations, the lambs were without sedation and moving freely; this makes the

treatment of ECG and RESP signals recorded for several hours difficult because of artifacts. As a first step, a semi-

automated signal processing approach has been proposed. It includes the automatic elimination of artefactual

periods, the extraction of time series from the clean segments of the ECG (RR intervals) and RESP (inspiratory

time: Ti, expiratory time: Te and total duration of the respiratory cycle: Ttot) signals, the performance of a

stationarity test in order to extract stationary segments, the application of linear (in time and frequency domains)

and nonlinear HRV and RRV analysis as well as the calculation of cardiorespiratory interrelations indices

(respiratory sinus arrhythmia, cardioventilatory coupling, phase synchronization, linear and nonlinear correlation

coefficients (R2 and h²), coherence as well as newly proposed indices). This approach was validated and allowed to

study the effects of three different experimental conditions on cardiorespiratory control.

The first condition explored the effects of exposing newborn lambs to postnatal environmental tobacco smoke

(ETS) for the first two weeks of life. Significant impairment of cardiorespiratory interrelations was demonstrated,

particularly for respiratory sinus arrhythmia and cardioventilatory coupling. This novel result sheds new light on

the physiopathology of the effects of ETS exposure in the neonatal period, particularly for sudden infant death

syndrome.

The second experimental situation corresponds to hyperbilirubinemia (HB) of premature lambs. Moderate HB

(150-250 μmol / L) was induced for 17h by intravenous injection of bilirubin. The effects of moderate HB on HRV,

RRV and cardiorespiratory interrelationships were assessed over 7 hours of recording during acute HB (D0) and

after 72h (D3), following normalization of bilirubinemia. On D0, an increase in HRV accompanied by an increase

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in frequency indices of HRV was observed, indicating sympathovagal coactivation. These effects were absent on

D3. A decreased respiratory rate and an increase in RRV were noted on D0; these effects were maintained until

D3. The study of cardiorespiratory interrelations showed an increase in respiratory sinus arrhythmia, phase

synchronization and the number of RRs in inspiration and expiration. The latter effects were still observed on day

3.

The third experimental situation concerns the nasal application of a continuous positive pressure (CPAP) of 6

cmH2O in healthy neonatal lambs for 6 hours. An increase in heart rate associated with a decrease in temporal and

frequency indices of HRV and an increase in RR interval complexity was observed. In addition, we observed a

decrease in respiratory rate accompanied by a prolonged expiration and a decreased RRV, indicating a stabilization

of breathing. Finally, no alterations of cardiorespiratory interrelations were observed excepted an increase in the

number of RRs in the respiratory cycle explained by the increased heart rate and decreased respiratory rate. To

further understand these results, a model of cardiorespiratory coupling comprising three compartments mimicking

the functioning of the cardiovascular and respiratory systems and the arterial baroreflex, was adapted to the

conditions of the experiment. Results obtained with the model allowed to gain access to variables that were not

measured during the experiments. Hence, a decrease in the pleural, left ventricular and arterial pressures and an

increase in the right atrial pressure were found with the application of a CPAP of 6 cmH2O. Also, the local

sensitivity analysis applied on respiratory sinus arrhythmia allowed us to discover that its response to the application

of CPAP is largely lamb-dependent.

In conclusion, the development of our semi-automated processing approach allowed to get optimal stationary

segments while making the data processing easier and less time consuming. Its combination with a model-based

analysis provided an extensive and a deeper understanding of cardiorespiratory interrelations. The application of

the proposed approach to the three experimental conditions has proven that it is a reliable approach, capable of

being applied to various experimental conditions in newborn lambs. By combining HRV, RRV and

cardiorespiratory interrelations analyses, the work presented in this thesis unravel various aspects of

cardiorespiratory control and the autonomic nervous system.

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TABLE DES MATIÈRES Remerciements ............................................................................................................................................. iv

Résumé ......................................................................................................................................................... vi

Abstract ........................................................................................................................................................ vi

Table des matières ......................................................................................................................................... x

Liste des abréviations .................................................................................................................................... 1

Introduction générale .................................................................................................................................. 5

Références ................................................................................................................................................... 10

Chapitre I Physiologie du contrôle cardiovasculaire et respiratoire .......................................................... 11

Introduction ................................................................................................................................................. 13

1. Physiologie du contrôle cardiovasculaire ............................................................................................ 13

1.1. Le cœur: généralités ................................................................................................................... 13

1.2. L’activation électrique du cœur ................................................................................................. 14

1.3. Le contrôle nerveux du système cardiovasculaire ..................................................................... 15

1.4. L’électrocardiogramme .............................................................................................................. 20

2. Physiologie du contrôle respiratoire .................................................................................................... 20

2.1. La mécanique respiratoire.......................................................................................................... 21

2.2. Le contrôle nerveux de la respiration ........................................................................................ 22

2.3. Le signal respiratoire .................................................................................................................. 27

3. Interrelations cardiorespiratoires ......................................................................................................... 28

4. Pathologies du contrôle cardiorespiratoire en période néonatale ........................................................ 31

4.1. Evénements cardiorespiratoires du nouveau-né ....................................................................... 31

4.2. Malaises graves ........................................................................................................................... 32

4.3. Syndrome de la mort subite du nourrisson ................................................................................ 32

5. Variabilité cardiorespiratoire en période néonatale ............................................................................. 33

5.1. Variabilité de la fréquence cardiaque ........................................................................................ 33

5.2. Variabilité de la fréquence respiratoire ..................................................................................... 34

Conclusion ................................................................................................................................................... 34

Références ................................................................................................................................................... 35

Chapitre II Chaine de traitement des signaux physiologiques cardiaque et respiratoire ........................... 42

Introduction ................................................................................................................................................. 44

1. Structure globale de la chaine de traitement ........................................................................................ 45

2. Extraction des segments stationnaires ................................................................................................. 46

2.1. Rejet des évènements .................................................................................................................. 47

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2.1.2. Rejet d’artéfacts du signal respiratoire ........................................................................... 49

2.1.3. Prétraitement du signal ECG ........................................................................................... 56

2.2. Extraction des séries temporelles ............................................................................................... 58

2.3. Recherche de segments stationnaires ........................................................................................ 59

3. Extraction des indices cardiorespiratoires ........................................................................................... 63

3.1. Méthodes d’analyses de la VFC ................................................................................................. 63

3.1.1. Analyses linéaires............................................................................................................... 63

3.1.2. Analyses non linéaires ....................................................................................................... 66

3.2. Méthodes d’analyse de la VFR .................................................................................................. 73

3.3. Méthodes d’analyse des interrelations cardiorespiratoires ....................................................... 74

3.3.1. Méthodes de la littérature ................................................................................................. 74

3.3.2. Analyse de la VFC par cycle respiratoire ........................................................................ 81

4. Analyse statistique ............................................................................................................................... 82

Conclusion ................................................................................................................................................... 83

Références ................................................................................................................................................... 86

Chapitre III Effets de l’exposition postnatale à la fumée de cigarette sur l’activité cardiaque et respiratoire en période néonatale .................................................................................................................................... 93

Introduction ................................................................................................................................................. 95

1. Protocole expérimental ........................................................................................................................ 96

2. Extraction des caractéristiques cardiorespiratoires .............................................................................. 97

2.1. Extraction des segments stationnaires ..................................................................................... 98

2.2. Résultats des analyses ............................................................................................................. 105

2.2.1. Analyses de la VFC .......................................................................................................... 105

2.2.2. Analyses de la VFR .......................................................................................................... 106

2.2.3. Analyses des interrelations cardiorespiratoires ............................................................ 107

3. Discussion ......................................................................................................................................... 108

3.1. Variabilité de la fréquence cardiaque .................................................................................... 109

3.2. Variabilité de la fréquence respiratoire ................................................................................ 109

3.3. Interrelations cardiorespiratoires .......................................................................................... 110

3.4. Limites de l’étude .................................................................................................................... 111

Conclusion ................................................................................................................................................. 111

Références ................................................................................................................................................. 112

Chapitre IV Evaluation des effets de l’hyperbilirubinémie modérée sur le contrôle cardiorespiratoire en période néonatale ....................................................................................................................................... 115

Introduction ............................................................................................................................................... 117

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1. Protocole expérimental ...................................................................................................................... 118

2. Etude des effets immediats de l’HB modérée ................................................................................... 120


2.2. Résultats des analyses ............................................................................................................... 121

2.2.1. Analyse de la VFC ........................................................................................................... 121

2.2.2. Analyse de la VFR ........................................................................................................... 122

2.2.3. Analyse des interrelations cardiorespiratoires ............................................................. 123

3. Etude des effets retardés de l’HB modérée ....................................................................................... 124


3.2. Résultats des analyses ............................................................................................................... 125

3.2.1. Analyse de la VFC ........................................................................................................... 125

3.2.2. Analyse de la VFR ........................................................................................................... 126


4. Discussion ......................................................................................................................................... 127

4.1. Variabilité de la fréquence cardiaque .................................................................................... 128

4.2. Variabilité de la fréquence respiratoire ................................................................................ 129

4.3. Interrelations cardiorespiratoires .......................................................................................... 130

4.4. Limites de l’étude .................................................................................................................... 131

Conclusion ................................................................................................................................................. 131

Références ................................................................................................................................................. 133

Chapitre V Influence de la pression positive continue sur le contrôle cardiorespiratoire pendant la période néonatale .................................................................................................................................................... 135

Introduction ............................................................................................................................................... 137

1. Protocole expérimental ...................................................................................................................... 139

2. Modélisation des interactions cardio-respiratoires ............................................................................ 140

2.1. Etat de l’art ............................................................................................................................... 140

2.2. Structure globale du modèle des interactions cardio-respiratoires ........................................ 141

2.2.1. Mécanique du système respiratoire ............................................................................... 142

2.2.2. Système cardiovasculaire ................................................................................................ 145

2.2.3. Baroréflexe ....................................................................................................................... 147

2.3. Analyse de sensibilité ................................................................................................................ 149

3. Résultats ............................................................................................................................................ 150


3.2. Résultats des analyses de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires ................. 151

3.2.1. Analyse de la VFC ........................................................................................................... 152

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3.2.2. Analyse de la VFR ........................................................................................................... 153


3.3. Modélisation des interactions cardiorespiratoires ................................................................... 154

3.3.1. Etude de la sensibilité des paramètres ........................................................................... 154

3.3.2. Etude in silico de l’influence de la nPPC ....................................................................... 157

4. Discussion ......................................................................................................................................... 162

4.1. Effets de l’application d’une nPPC de 6 cmH2O sur le contrôle cardiorespiratoire ............. 162

4.1.1. Variabilité de la fréquence cardiaque ............................................................................ 163

4.1.2. Variabilité de la fréquence respiratoire......................................................................... 164

4.1.3. Interrelations cardiorespiratoires .................................................................................. 164

4.2. Interprétation des interactions cardiorespiratoires par le modèle .......................................... 164

4.3. Limites de l’étude ...................................................................................................................... 166

Conclusion ................................................................................................................................................. 167

Références ................................................................................................................................................. 168

Conclusion et perspectives ...................................................................................................................... 173

Références ................................................................................................................................................. 181

Liste des publications .............................................................................................................................. 184

Annexe A .................................................................................................................................................. 186

Annexe B .................................................................................................................................................. 190

Annexe C .................................................................................................................................................. 192

Annexe D .................................................................................................................................................. 206

Liste des figures ....................................................................................................................................... 220

Liste des tableaux .................................................................................................................................... 222

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LISTE DES ABRÉVIATIONS

AAP Académie Américaine de pédiatrie absdiff Différence absolue entre la valeur maximale et minimale AC Capacité d’accélération ACI Analyse en composantes indépendantes ACP Analyse en composantes principales ANOVA Analyse de variance AOS Apnées obstructives du sommeil ASR Arythmie sinusale respiratoire ATP Adénosine triphosphate Bötc Complexe de Bötzinger C Cohérence CCV Couplage cardioventilatoire CO2 Dioxyde de carbone coeff Coefficient const Constante CRF Capacité résiduelle fonctionnelle cVRG Groupe respiratoire ventral caudal DC Capacité de décélération DFA Analyse des fluctuations redressées DRG Groupe respiratoire dorsal E Elastance EBA Encéphalopathie bilirubinique aigue ECG Electrocardiogramme EEG Encéphalogramme FC Fréquence cardiaque FN Faux négatifs FP Faux positifs FR Fréquence respiratoire FS Fréquence d’échantillonnage GABA Acide gamma aminobutyrique h2 Coefficient de corrélation non linéaire HB Hyperbilirubinémie HF Puissance haute fréquence Hfnu Puissance haute fréquence normalisée INS Indice de non stationnarité K+ Ions potassium KF Noyau Kölliker-Fuse KNN K-plus proche voisins LF Puissance basse fréquence

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Lfnu Puissance basse fréquence normalisée meanmax Moyenne divisée par valeur maximale meanRRexpi Moyenne du nombre de RR dans les expirations du signal RESP meanRRinspi Moyenne du nombre de RR dans les inspirations du signal RESP médiancecycle Médiane des intervalles RR dans un cycle respiratoire MGN Malaise grave du nourrisson moyennecycle Moyenne des intervalles RR dans un cycle respiratoire Na+ Ions sodium NDV Noyau dorsal du vague nPPC Pression positive continue nasale NREM Non rapid eye movement NTS Noyau du tractus solitaire O2 Dioxygène P Pression P_bande1 Puissance dans la bande 1 P_bande2 Puissance dans la bande 2 PA Pression artérielle PaCO2 Pression partielle en dioxyde de carbone PaO2 Pression partielle en dioxygène PB Complexe parabrachial pFRG Groupe respiratoire parafacial pHa pH artériel PPC Pression positive continue preBötc Complexe de préBötzinger PRG Groupe respiratoire pontique PRI Pléthysmographie respiratoire par inductance PRSA Phase rectified signal averaging Ptot Puissance totale R Résistance r2 Corrélation de Pearson Ratio Rapport du temps inspiratoire sur la durée totale du cycle respiratoire RESP Signal respiratoire RI+1 Intervalle de temps entre le début de l’inspiration et le battement cardiaque qui le suit RI-1 Intervalle de temps entre le début de l’inspiration et le battement cardiaque qui le précède RMS Moyenne quadratique RMSSD Moyenne quadratique des intervalles RR successifs RMSSDcycle RMSSD par cycle respiratoire RR Intervalle de temps entre deux battements cardiaques RRexpi Nombre d’intervalles RR dans une expiration RRinspi Nombre d’intervalles RR dans une inspiration RTN Noyau rétrotrapézoïde rVRG Groupe respiratoire ventral rostral SampEn Entropie échantillonnée (Sample Entropy)

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SCM Muscle sternocléidomastoidien SD Ecart-type Sdcycle Ecart-type des intervalles RR par cycle respiratoire Se Sensibilité SH Entropie de Shannon SMSN Syndrome de mort subite du nourrisson SNA Système nerveux autonome Sp Spécificité SVM Machines à vecteurs de support Te Temps expiratoire Ti Temps inspiratoire Ttot Durée totale du cycle respiratoire V Volume VFC Variabilité de la fréquence cardiaque VFR Variabilité de la fréquence respiratoire VN Vrais négatifs VP Vrais positifs vRC Colonne respiratoire ventrale γ Cohérence de phase moyenne (Indice de synchronisation) φ Phase

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INTRODUCTION GÉNÉRALE

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La période postnatale précoce est critique, en raison de l'immaturité des fonctions vitales comme la

respiration et la fonction cardiaque. L’immaturité des mécanismes de contrôle cardiorespiratoire prédispose

les nouveau-nés, spécialement les prématurés, à développer plusieurs troubles graves comme les apnées et

bradycardies néonatales, les malaises sévères et le syndrome de la mort subite du nourrisson. Dans les pays

développés, la prématurité, définie comme une naissance avant 37 semaines de gestation, est l’une des

importantes causes de mortalité infantile (Shapiro-Mendoza and Lackritz, 2012). Elle est à l’origine de plus

de 70% des décès de nouveau-nés et plus de la moitié des troubles neurologiques à long terme (Risso et al.,

2012). Une meilleure compréhension des troubles en particulier cardiorespiratoires et de leurs origines

pourrait donc permettre de réduire la morbidité, la mortalité et les coûts élevés des soins de santé.

Le modèle ovin constitue un modèle de choix pour étudier la physiologie du contrôle cardiorespiratoire

néonatal, son ontogenèse ainsi que les pathologies associées (Samson et al., 2018). La physiologie

cardiorespiratoire du modèle ovin est bien connue en période néonatale. D’une part, le développement du

cœur et des poumons est similaire chez les ovins et les humains (Jonker et al., 2007) (Bensley et al., 2010).

D’une autre part, la maturation nerveuse du système de contrôle cardiorespiratoire chez l’agneau et le

nouveau-né humain suit une dynamique pré et postnatale semblable. Sur le plan expérimental, l’agneau

présente de nombreux avantages : i) il peut être expérimenté d’une manière chronique, ii) c’est un animal

très calme ce qui permet de diminuer le stress qui est un facteur déterminant lors des études physiologiques,

iii) il a un caractère docile permetant de réaliser les expérimentations sans sédation, iv) il a une taille et un

poids identiques à ceux des humains prématurés et nés à terme, ce qui permet de réaliser et d’interpréter

plus facilement les études physiologiques cardiorespiratoires (Specq, 2013).

L’acquisition de l’électrocardiogramme (ECG) et des signaux de mouvements respiratoires (RESP) des

agneaux constitue une première étape pour évaluer l’état de leur système cardiorespiratoire. Dans ce cadre,

l’activité des systèmes cardiovasculaire et respiratoire peut être évaluée par le calcul de différents indices

associés à la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et à la variabilité de la fréquence respiratoire (VFR).

Ces deux systèmes étant interdépendants, l’analyse des interrelations cardiorespiratoires permet d’obtenir

des informations physiologiques supplémentaires. Ceci peut être utile pour la détection précoce d'un

dysfonctionnement.

Dans le contexte de cette thèse, les signaux cardiorespiratoires ont été acquis au sein de l’unité de

recherche en physiologie respiratoire néonatale à l’Université de Sherbrooke durant plusieurs

expérimentions. Des enregistrements polysomnographiques de longue durée étaient réalisés chez des

agneaux sans sédation et libres de leurs mouvements, en utilisant un équipement de radiotélémétrie

développé pour les agneaux par l’équipe de recherche. Ces conditions expérimentales peuvent être à

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l’origine de signaux bruités, notamment par des artéfacts reliés aux mouvements. De plus, certains

évènements respiratoires et l’évolution des états de conscience peuvent entrainer une non-stationnarité des

signaux. Or, ces conditions rendent le traitement des signaux compliqué et long.

Les objectifs de ce travail de recherche de doctorat étaient de:

i) mettre au point des techniques adaptées à la période néonatale de traitement automatique des signaux

physiologiques ECG et RESP sur des agneaux libres de leurs mouvements;

ii) extraire et proposer des indices de l’activité cardiorespiratoire afin d’étudier la VFC et la VFR, ainsi que

les interrelations cardiorespiratoires chez l’agneau nouveau-né;

ii) valider ces techniques et les utiliser sur des modèles ovins pour mieux comprendre les altérations du

contrôle cardiorespiratoire en période néonatale dans des situations expérimentales mimant l’exposition à

la fumée de cigarette, l’exposition à une pression positive continue, et l’hyperbilirubinémie du prématuré.

Pour une bonne étude de la VFC, la VFR et les interrelations cardiorespiratoires, il est indispensable

comme première étape de comprendre la physiologie des systèmes impliqués. Dans le chapitre I, la

physiologie des systèmes cardiovasculaire et respiratoire dans la période néonatale est présentée. Les

interrelations entre ces deux systèmes sont également introduites au travers de différentes pathologies

cardiorespiratoires en période néonatale.

Afin de faciliter les analyses des signaux ECG et RESP enregistrés sur des périodes stationnaires, une

chaine de traitement semi-automatique spécifique a été proposée pour rejeter les signaux trop artéfactés et

les évènements respiratoires. Elle permet également une analyse conjointe de la VFC, la VFR et des

interrelations cardiorespiratoires. La chaine de traitement et les différentes méthodes d’analyse existantes et

celles proposées lors de ce travail sont présentées dans le chapitre II.

Dans le chapitre III, l’exposition des agneaux nouveau-nés à la fumée de cigarette est présentée. Le but

est de reproduire expérimentalement ce qui se passe dans la vraie vie quand un nouveau-né est exposé à la

fumée de cigarette provenant de son entourage. L’objectif est donc d’étudier les effets de l’exposition

secondaire à la fumée de cigarette sur le contrôle cardiorespiratoire des nouveau-nés. Le chapitre commence

par une revue de la littérature concernant ce sujet. Ensuite, le protocole expérimental est détaillé et les

résultats sont présentés et discutés.

Le chapitre IV est consacré à la deuxième situation expérimentale : l’hyperbilirubinémie des prématurés.

Ce chapitre sera différent du précédent puisque les agneaux sont prématurés. Le but est d’évaluer les effets

physiologiques immédiats et retardés de l’hyperbilirubinémie modérée sur le contrôle cardiorespiratoire des

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prématurés. Une revue de littérature est proposée en premier lieu, puis le protocole expérimental est décrit

et les résultats des analyses et la discussion terminent ce chapitre.

L’exposition des agneaux nouveau-nés à une pression positive continue (PPC) est la troisième situation

expérimentale étudiée ; elle est présentée dans le chapitre V. Le premier objectif de l’étude dans ce chapitre

est de mettre en évidence les effets physiologiques de la PPC sur le contrôle cardiorespiratoire des nouveau-

nés. Le chapitre débute par une revue de la littérature comprenant l’application de la CPAP en médecine

néonatale. Le protocole expérimental est ensuite décrit et les résultats des différentes analyses sont présentés

et discutés. Afin de mieux interpréter les résultats, un modèle mathématique a été proposé qui intègre des

représentations des systèmes cardiovasculaire (Sá Couto et al., 2006), respiratoire (Le Rolle et al., 2008) et

le baroréflexe artériel (Le Rolle et al., 2015). Ce modèle a été adapté au nouveau-né et aux conditions

expérimentales.

Finalement, le manuscrit se termine par une conclusion générale qui tente de faire le pont entre la chaine

de traitement et les études réalisées dans le cadre de cette thèse, incluant des perspectives sur la pratique

clinique chez les nouveau-nés et les nourrissons, prématurés ou non, ou en situation de vie courante. Le but

du travail, son originalité ses limites et les perspectives seront donc synthétisés.

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RÉFÉRENCES

Bensley, J.G., Stacy, V.K., De Matteo, R., Harding, R., Black, M.J., 2010. Cardiac remodelling as a result of pre-term birth: implications for future cardiovascular disease. Eur Heart J 31, 2058–2066. doi:10.1093/eurheartj/ehq104

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Le Rolle, V., Beuchee, A., Praud, J.-P., Samson, N., Pladys, P., Hernández, A.I., 2015. Recursive identification of an arterial baroreflex model for the evaluation of cardiovascular autonomic modulation. Comput. Biol. Med. 66, 287–294. doi:10.1016/j.compbiomed.2015.09.013

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Specq, M.-L., 2013. Effet d’une hyperbilirubinémie modérée sur le contrôle cardiorespiratoire chez l’agneau prématuré.

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CHAPITRE I

PHYSIOLOGIE DU CONTROLE CARDIOVASCULAIRE ET RESPIRATOIRE

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INTRODUCTION

Les systèmes cardiovasculaire et respiratoire sont interdépendants pour assurer les échanges gazeux au

niveau des alvéoles pulmonaires, ainsi que l’apport d’oxygène (O2) à toutes les cellules de l’organisme et

le rejet du dioxyde de carbone (CO2) qui est le déchet du métabolisme cellulaire. Le système respiratoire

englobe l’ensemble des structures anatomiques et des mécanismes permettant la ventilation pulmonaire et

les échanges gazeux au niveau alvéolaire. Le système cardiovasculaire, quant à lui, assure le transport des

gaz du sang entre les poumons et toutes les cellules de l’organisme. Ces deux systèmes, étroitement liés sur

les plans fonctionnel et anatomique, permettent une régulation précise de l’activité cardiorespiratoire

(Thayer et al., 2011). Dans ce chapitre, la physiologie des systèmes cardiovasculaire et respiratoire et leurs

relations avec le système nerveux autonome seront présentées. De plus, la physiologie des interrelations

cardiorespiratoires sera détaillée en explorant différentes pathologies cardiorespiratoires en période

néonatale (Specq, 2013).

1. PHYSIOLOGIE DU CONTROLE CARDIOVASCULAIRE

Le système cardiovasculaire est composé principalement du cœur et des vaisseaux sanguins (artères,

veines, capillaires sanguins). Il irrigue tous les organes afin de leur assurer un apport suffisant en oxygène

et en nutriments. Il élimine de même tous les déchets du métabolisme. Dans cette section, une description

du cœur, de son fonctionnement et du contrôle nerveux du système cardiovasculaire sera présentée.

1.1. Le cœur: généralités

Le cœur est un organe musculaire situé dans le médiastin antérieur, qui assure la circulation du sang dans

les vaisseaux sanguins. Le cœur est divisé en deux parties, le cœur gauche et le cœur droit comprenant

chacune une oreillette et un ventricule (figure 1.1). Chaque oreillette communique avec le ventricule

correspondant par des orifices auriculoventriculaires munis d’un système valvulaire. L’oreillette droite

reçoit le sang désoxygéné provenant de l’organisme à travers les veines cave supérieure et inférieure.

Ensuite, le sang est propulsé au ventricule droit en passant par la valve tricuspide, pour être envoyé aux

poumons via le tronc de l’artère pulmonaire (en franchissant la valve pulmonaire) et les artères pulmonaires

droite et gauche. Après oxygénation, le sang rejoint l’oreillette gauche à travers les veines pulmonaires

droites et gauches puis passe dans le ventricule gauche via la valve mitrale, pour être éjecté, à travers la

valve aortique, dans l’aorte pour l’irrigation de l’organisme. Le rôle principal des différentes valves est

d’empêcher le retour du sang vers les cavités qu’il quitte.

L'activité cardiaque mécanique décrite ci-dessus est initiée et contrôlée par une activité cardiaque

électrique, générée au niveau cellulaire et connue sous le nom de potentiel d’action.

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1.2. L’activation électrique du cœur

Potentiels de repos et d’action

Au repos, les cellules myocardiques sont polarisées avec une prédominance de charges négatives à

l’intérieur (cytoplasme) et de charges positives à l’extérieur. Dans le cytoplasme, la concentration des ions

potassium K+ est beaucoup plus importante que dans le milieu extracellulaire où la concentration du sodium

Na+ est plus élevée. Dans une cellule ventriculaire, la différence de potentiel entre le milieu extracellulaire

et le milieu intracellulaire est de l’ordre de -90 mV: c’est le potentiel de repos transmembranaire. Si une

cellule cardiaque est stimulée, un potentiel d’action est observé, traduisant les variations du potentiel

transmembranaire en fonction du temps. Ces variations résultent des mouvements des ions à travers les

membranes cellulaires. Le potentiel d’action est caractérisé par différentes phases. Brièvement, durant la

première phase de dépolarisation le canal sodium s’ouvre et laisse entrer des ions Na+, ce qui inverse la

polarité de la cellule et aboutit à une décharge électrique. Ensuite, lors de la repolarisation, le canal

potassium s’ouvre et laisse sortir les ions K+. Presque simultanément, les canaux à Ca2+ s’ouvrent et les

ions Ca2+ entrent dans la cellule. C’est la phase du plateau où la vitesse de repolarisation est ralentie. Les

ions Ca2+ entrent dans la cellule plus lentement que les ions Na+ et aident à empêcher la cellule de se

repolariser trop rapidement. Puis, durant la phase d’hyperpolarisation, les canaux à Ca2+ se ferment alors

que le canal potassium reste ouvert et la cellule devient chargée hyper-négativement par rapport au milieu

Figure 1.1: Anatomie du cœur (Université Médicale Universelle Francophone)

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externe. Le rétablissement de l’état initial se fait grâce à la pompe Na+/K+ ATP dépendante, qui expulse

les ions Na+ et fait rentrer les ions K+ dans la cellule myocardique.

Automatisme du rythme cardiaque

Le myocarde, tissu contractile formant la plus grande partie du cœur, est composé de cellules ou fibres

groupées en faisceaux. À la différence du muscle squelettique, le muscle cardiaque s’excite de lui-même.

Lors de l'excitation du cœur, commençant par la dépolarisation des cellules du nœud sinusal, la décharge

électrique se propage facilement d'une cellule à l'autre. Le courant électrique créé est transmis dans

l’ensemble des parois des oreillettes par les cellules myocardiques et leurs connections intercellulaires

(nexus). Il atteint ensuite le nœud atrioventriculaire à partir duquel il se propage dans le faisceau de His qui

se divise en deux branches, droite et gauche, puis en rameaux et enfin en fibres de Purkinje qui assurent la

bonne conduction du courant électrique dans le myocarde ventriculaire.

1.3. Le contrôle nerveux du système cardiovasculaire

La distribution systémique du sang dépend de la pression sanguine artérielle (PA). La PA est liée au

débit cardiaque et à la résistance vasculaire périphérique. Le débit cardiaque est défini comme étant la

quantité de sang éjectée par chaque ventricule en une minute. Ce débit n’est autre que le produit de la

fréquence cardiaque par le volume d’éjection systolique. Ce dernier est le volume de sang éjecté par le

ventricule à chaque systole; il dépend de:

i) la force d’éjection (force de contraction du ventricule). Selon la loi de Frank-Starling, la force d’éjection

est directement proportionnelle au volume télédiastolique du ventricule gauche, la précharge. En d’autres

termes, la précharge est le volume du sang qui entre dans les ventricules avant leur contraction, elle est

influencée par le degré d’étirement du myocarde

ii) l’ensemble des forces qui s’opposent à l’écoulement du sang lorsqu’il est éjecté du ventricule et qu’il

pénètre dans les vaisseaux, la postcharge. Ce n’est autre que la pression artérielle systémique pour le

ventricule gauche et la pression artérielle pulmonaire pour le ventricule droit. La postcharge dépend donc

de la résistance artérielle et de la viscosité du sang

iii) la contractilité du myocarde

En résumé, la PA dépend de la fréquence cardiaque, de la résistance circulatoire périphérique et des

déterminants du volume d’éjection systolique (force d’éjection liée à la précharge, la postcharge et la

contractilité du myocarde). Afin de répondre aux besoins métaboliques et fonctionnels de l’ensemble de

l’organisme, la PA est ajustée en permanence par différents mécanismes de contrôle nerveux. La régulation

nerveuse de la PA est un réflexe inné appelé baroréflexe artériel assuré par un système de contrôle constitué

de différents éléments : les récepteurs sensoriels appelés encore barorécepteurs, les afférences sensorielles,

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les centres cardiovasculaires, les voies efférentes et les effecteurs (figure 1.2). Ce système de contrôle est

gouverné par le système nerveux autonome (SNA). Le fonctionnement du baroréflexe peut être résumé

comme suit : les barorécepteurs sont des récepteurs sensibles aux variations de la PA (tensorécepteurs) et

envoient, via les afférences sensorielles, des informations aux centres cardiovasculaires qui à leur tour

envoient des ‘ordres’ aux effecteurs via les voies efférentes (Swenne, 2013). Chacun des éléments cités ci-

dessus sera expliqué à part dans les paragraphes suivants.

Système nerveux autonome

Le système nerveux autonome est responsable des fonctions automatiques, non soumises au

contrôle volontaire (Jänig, 1989). Le SNA régule les fonctions organiques internes, les adapte aux

besoins du moment et contrôle les fonctions végétatives du corps. Il contrôle notamment le muscle

cardiaque, les muscles lisses (digestion, vascularisation...), la majorité des glandes exocrines

(digestion, sudation...) et certaines glandes endocrines. Le SNA assure l'équilibre et l'homéostasie

du milieu intérieur. Il se divise en deux systèmes, sympathique et parasympathique. La plupart des

organes sont innervés par ces deux systèmes qui sont antagonistes au niveau du cœur et des

poumons. Le SNA module, régule et harmonise la vie végétative des différents organes, contribuant

ainsi au maintien de l’homéostasie.

Barorécepteurs et afférences sensorielles

Les barorécepteurs sont divisés en deux catégories (Guyenet, 2006) (Freet et al., 2013):

- les barorécepteurs artériels du système à haute pression: ils sont situés dans la paroi de la crosse aortique

et du sinus carotidien et jouent un rôle prédominant. Sensibles à l’étirement des parois artérielles, ils

enregistrent les variations de la PA. Ils transmettent ensuite ces informations sensorielles au noyau du

tractus solitaire (NTS), localisé dans la partie dorsomédiane du bulbe, respectivement à travers le nerf

de Ludwig-Cyon qui rejoint le nerf vague et via le nerf de Hering qui emprunte le trajet du nerf

glossopharyngien (Specq, 2013) (Universalis, n.d.).

- les barorécepteurs cardiopulmonaires du système à basse pression: ils sont situés dans les parois de

l’oreillette droite, la veine cave et l’artère pulmonaire. Les terminaisons nerveuses de ces barorécepteurs

sont localisés dans les artères pulmonaires, les poumons, la veine cave et les quatre cavités cardiaques.

Ces barorécepteurs sont sensibles à la variation de la pression dans ces différentes structures (Fourcade

et al., 2014). Les fibres nerveuses qui sont issues des récepteurs cheminent dans le nerf vague et ont leur

première synapse dans le NTS (Specq, 2013) .

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L’ensemble des informations provenant de ces deux types de barorécepteurs sont définies comme étant

les afférences sensorielles du baroréflexe.

Centres cardiovasculaires

Les informations afférentes sensorielles sont intégrées en premier dans le NTS. Les neurones excitateurs

du NTS établissent ensuite un second relai synaptique sur deux centres régulateurs du système nerveux

autonome: le centre cardio-inhibiteur parasympathique et le centre cardio-accélérateur sympathique

(vasomoteur). Le centre cardio-inhibiteur est formé du noyau dorsal du vague (NDV). Les fibres du NDV

se projettent sur le noyau ambigu (NA), via des interneurones activateurs glutamatergiques. Le centre

cardio-accélérateur sympathique s’étend du bulbe à la moelle épinière. Dans le centre cardio-accélérateur,

l’influx nerveux est envoyé à des neurones GABAergiques du système sympathique. Ces neurones, situés

dans la partie caudale du bulbe ventrolatéral, inhibent l’activité de la partie rostrale de ce bulbe (Guyenet,

2006) (Thomas, 2011).

Voies efférentes et effecteurs

Les efférences parasympathiques sont acheminées par le nerf vague à partir du NA vers les neurones

parasympathiques postganglionnaires pour arriver finalement aux organes effecteurs (vaisseaux, nœud

sinusal). À ce niveau, le neurotransmetteur mis en jeu est l’acétylcholine.

Les neurones sympathoexcitateurs de la substance réticulée bulbaire rostrale (centre cardio-accélérateur)

envoient des projections au niveau de la corne intermédiolatérale de la moelle thoracolombaire, où ils font

synapse avec des neurones préganglionnaires sympathiques (Specq, 2013). Ces derniers activent les

neurones post-ganglionnaires par libération d’acétylcholine au niveau des ganglions de la chaîne

sympathique. À leur tour, les neurones postganglionnaires innervent les tissus effecteurs: le nœud sinusal et

les sphincters précapillaires artériolaires, la médullo-surrénale et l’appareil juxta-glomérulaire. À ce niveau,

la neurotransmission est assurée par la noradrénaline (Guyenet, 2006).

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Régulation de la pression artérielle

À l’état basal, il existe une prédominance du système parasympathique sur le sympathique. Le

baroréflexe artériel exerce en permanence un tonus vagal cardio-inhibiteur et inhibe le tonus sympathique

cardio-accélérateur. Les autres barorécepteurs dans le système à basse pression stimulent également en

permanence le centre cardio-inhibiteur parasympathique et inhibent le centre cardio-accélérateur

sympathique.

Quand la PA augmente, l’activité nerveuse afférente dans les nerfs de Ludwig-Cyon et Hering augmente

en raison d’une plus grande stimulation des barorécepteurs artériels. La stimulation accrue des neurones

glutamatergiques activateurs du centre cardio-inhibiteur et GABAergiques inhibiteurs du centre cardio-

accélérateur au niveau bulbaire conduit à une augmentation de l’activité parasympathique et une diminution

de l’activité sympathique. Par conséquent, la fréquence cardiaque (FC) et le volume d’éjection systolique

diminuent, ce qui réduit le débit cardiaque et donc la PA.

Figure 1.2: Schéma général du baroréflexe. Ach, acétylcholine; GABA, acide gamma aminobutyrique; Glu, glutamate; NA, noradrénaline; NDV, noyau dorsal du vague; NTS, noyau du tractus solitaire; OrthoΣ, orthosympathique; ParaΣ, parasympathique; IX, nerf glossopharyngien; X, nerf vague. Avec l’autorisation de Christian Gestreau, université Aix-Marseille, France (Specq, 2013).

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Au contraire, quand la PA diminue, les barorécepteurs sont moins stimulés, ce qui conduit à une

diminution de l’activité parasympathique et une augmentation de l’activité sympathique. Par conséquent, la

FC et le volume d’éjection systolique augmentent, ce qui augmente le débit cardiaque et donc la PA.

Régulation du fonctionnement du cœur

Le cœur est en permanence sous l’influence des deux branches du SNA (sympathique et

parasympathique) (Swenne, 2013). Le système nerveux autonome a en particulier cinq effets sur le

fonctionnement du cœur: le chronotropisme, le dromotropisme, l’inotropisme, le bathmotropisme et le

lusitropisme.

- Chronotropisme: l’effet chronotrope influence la FC au niveau du nœud sinusal. L’augmentation de

l’activité sympathique augmente la fréquence cardiaque alors que l’augmentation de l’activité

parasympathique la diminue.

- Dromotropisme: l’effet dromotrope se manifeste par une modification de la vitesse de conduction entre

le nœud sinusal et le nœud auriculoventriculaire. L’activité sympathique augmente la vitesse de

conduction qui sera diminuée par l’activité parasympathique.

- Inotropisme: c’est l’effet sur la contractilité du cœur. Le sympathique influe sur les oreillettes et les

ventricules qui se contractent plus vigoureusement avec l’augmentation de l’activité sympathique. Le

parasympathique a plus d’effet sur les oreillettes.

- Bathmotropisme: c’est l’effet sur l’excitabilité du cœur. L’activité sympathique augmente l’excitabilité

du cœur alors que l’activité parasympathique la diminue.

- Lusitropisme : c’est l’effet sur la relaxation du myocarde durant la diastole. L’activité sympathique

augmente la vitesse de relaxation.

En d’autres termes, la diminution de l’activité sympathique et l’augmentation de l’activité

parasympathique se manifestent par une réduction du débit cardiaque, provoquée par une diminution de la

fréquence cardiaque et du volume d’éjection systolique, ainsi que par une diminution de la résistance

artériolaire périphérique par vasodilatation. En résulte une diminution de la PA, corrigeant ainsi l’anomalie

tensionnelle. Dans le cas inverse, l’augmentation de la FC et du volume d’éjection systolique élèvent le

débit cardiaque, qui à son tour, en association avec la vasoconstriction, augmente la PA (Freet et al., 2013).

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1.4. L’électrocardiogramme

Un électrocardiogramme (ECG) est l’enregistrement de l’activité électrique du cœur. Dans un ECG

typique, on distingue cinq ondes caractéristiques, soit les ondes P, Q, R, S et T. L’onde P représente la phase

de dépolarisation au cours de la contraction des oreillettes (systole auriculaire). L’intervalle PR marque le

temps nécessaire à la transmission de l’influx électrique du nœud sinusal jusqu’au nœud

auriculoventriculaire. Le complexe QRS marque la phase de dépolarisation et la contraction ventriculaire

(systole ventriculaire). L’intervalle QT correspond à la repolarisation ventriculaire globale et l’onde T

indique la fin de cette repolarisation. L’onde de repolarisation des oreillettes est noyée dans la dépolarisation

des ventricules. Figure 1.3 illustre les différentes ondes présentes dans un ECG normal.

L’ECG peut être enregistré en utilisant différentes électrodes fixées sur des régions spécifiques du corps,

en particulier à partir d’électrodes cutanées. (les détails de placement des électrodes ne vont pas être abordés

dans ce manuscrit).

2. PHYSIOLOGIE DU CONTROLE RESPIRATOIRE

Le système respiratoire comprend les voies aériennes supérieures et inférieures, les poumons gauche et

droit, les parois du thorax et de l’abdomen et les muscles respiratoires. Lors de la ventilation pulmonaire,

l’air inspiré passe par la trachée, entre dans les bronches, passe par les bronchioles et se rend jusqu’aux

alvéoles, où se font les échanges gazeux. La ventilation pulmonaire apporte l’oxygène (O2) indispensable à

Figure 1.3: Les différentes ondes d'un électrocardiogramme (adaptée de Wikipedia)

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l’oxydation des substrats énergétiques et à la production d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate

(ATP). Elle permet également d’éliminer les produits d’oxydation sous forme de dioxyde de carbone (CO2).

Elle est sous le contrôle des centres respiratoires situés dans le tronc cérébral, qui adaptent en permanence

la respiration aux besoins métaboliques. La ventilation pulmonaire est assurée par l’activité de muscles

squelettiques dont l’activité est contrôlée et modulée par différentes afférences centrales et périphériques

intégrées dans les centres respiratoires bulbopontiques. Dans cette section, le fonctionnement mécanique de

la respiration et le contrôle nerveux de la respiration seront présentés.

2.1. La mécanique respiratoire

La respiration est assurée par la contraction rythmique des muscles respiratoires, soit les muscles

inspiratoires et expiratoires (Aliverti and Pedotti, 2014). Durant l’inspiration, phénomène actif, les muscles

inspiratoires se contractent pour augmenter le volume de la cavité thoracique ce qui cause la dilatation des

poumons et crée un gradient de pression avec l’extérieur permettant l’entrée de l’air riche en oxygène. À

l’inverse, durant l’expiration, les muscles inspiratoires se relâchent entrainant une diminution du volume de

la cavité thoracique et le recul élastique passif (sans contraction des muscles respiratoires au repos) des

poumons, ce qui permet d'éliminer l'air riche en dioxyde de carbone, produit par les réactions métaboliques

de l'organisme.

2.1.1 Muscles inspiratoires

Les muscles inspiratoires sont divisés en : diaphragme, muscle principal de l’inspiration, muscles

intercostaux externes et muscles accessoires de l’inspiration (muscles sterno-cléido-mastoïdiens et scalènes)

(Lane, 2011). Leur objectif est d’assurer une chute de pression alvéolaire suffisante pour garantir une entrée

d’air dans les poumons répondant aux besoins métaboliques de l’organisme. Le diaphragme assure la

majorité du travail inspiratoire. À l’inspiration, il se contracte et s’abaisse ce qui entraine une augmentation

de la pression abdominale. Celle-ci est transmise à la partie inférieure de la paroi de la cage thoracique et

en augmente le diamètre.

Au cours des situations où la demande métabolique est plus grande (stress, effort), des muscles

inspiratoires accessoires entrent en jeu et se contractent avec le diaphragme. La contraction des muscles

intercostaux externes élève les côtes et augmente le diamètre transverse du thorax. Les muscles sterno-

cléido-mastoïdiens (SCM) et les scalènes sont des muscles inspiratoires verticaux de moindre importance.

Les SCM sont insérés entre le sternum, la clavicule et la mastoïde. Ils élèvent la clavicule et déplacent le

sternum en avant. La contraction des scalènes, insérés sur les processus transverses des vertèbres C2 à C7

et sur les première et deuxième côtes, élève ces deux dernières.

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2.1.2. Muscles expiratoires

Les muscles expiratoires sont les muscles intercostaux internes et les muscles abdominaux. Au repos,

ces muscles ne se contractent pas; c’est l’élasticité du parenchyme pulmonaire (recul élastique) et le

relâchement des muscles inspiratoires qui permettent d’augmenter la pression intra-pulmonaire et d’éliminer

l’air riche en CO2.

Durant une expiration forcée, les muscles expiratoires participent à l’expulsion de l’air. Les muscles

intercostaux internes se contractent pour abaisser les côtes ce qui diminue le diamètre transverse du thorax.

La contraction des muscles abdominaux augmente la pression intra-abdominale et pousse le diaphragme

vers le haut.

2.2. Le contrôle nerveux de la respiration

Le contrôle nerveux de la respiration est responsable du contrôle et de la coordination de l’activité des

muscles respiratoires pour assurer une ventilation alvéolaire optimale, et réguler les gaz du sang artériels

afin de répondre aux besoins métaboliques (Monteau and Hilaire, 1991). Les centres de contrôle du système

respiratoire sont situés dans le tronc cérébral. Ils ont le rôle de la génération automatique du rythme et du

patron respiratoire. Des informations sensorielles provenant de divers récepteurs modulent l’activité de ces

centres. Ces récepteurs sont localisés dans l’ensemble du système respiratoire et dans le cerveau et

comprennent les chémorécepteurs (centraux et périphériques) et les mécanorécepteurs (Molkov et al., 2014).

Les centres de contrôle respiratoire sont aussi sous influence corticale (contrôle volontaire) et sous-corticale

(hypothalamus, cervelet) (Guz, 1997).

2.2.1 Récepteurs et afférences sensorielles

Les messages sensitifs sont acheminés, via les fibres nerveuses afférentes, des mécanorécepteurs et des

chémorécepteurs vers les centres respiratoires. Ces derniers seront donc informés des pressions des gaz

sanguins artériels et de l’état de distension des poumons. Deux boucles de contrôle interviennent: la

première provient des mécanorécepteurs situés dans les voies aériennes supérieures et dans le système

thoraco-pulmonaire, dont les voies afférentes sont véhiculées par le nerf vague, la deuxième est issue des

chémorécepteurs périphériques et centraux.

Mécanorécepteurs

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Les mécanorécepteurs peuvent être divisés en trois catégories selon leur localisation anatomique, soit les

récepteurs broncho-pulmonaires, les récepteurs des voies aériennes supérieures et les récepteurs

thoraciques.

i) les récepteurs broncho-pulmonaires sont divisés en trois types, soit les récepteurs à adaptation lente, les

récepteurs à adaptation rapide et les terminaisons des fibres C broncho-pulmonaires (Carr and Undem,

2003). Les récepteurs à adaptation lente sont liés aux fibres musculaires lisses de la trachée et des

bronches. Ces mécanorécepteurs sont sensibles aux variations de volume pulmonaire. Ils sont impliqués

dans le réflexe de Hering-Breuer, qui empêche la surdistension pulmonaire et participe à la fin de

l’inspiration (Bailey and Fregosi, 2006). Les récepteurs à adaptation rapide (récepteurs à l’irritation)

présentent des terminaisons libres situées au niveau de l’épithélium trachéobronchique. Ces récepteurs

sont sensibles aux variations rapides de volume pulmonaire et sont impliqués dans le mécanisme des

soupirs. De plus, ces récepteurs sont stimulés par les agents irritants situés dans la lumière bronchique et

sont responsables de réflexes de défense (toux, bronchospasme, sécrétion de mucus). Finalement, les

terminaisons des fibres C broncho-pulmonaires, les plus abondantes dans le nerf vague, sont divisées en

deux groupes: un bronchique (au niveau de l’épithélium bronchique) et un pulmonaire (juxta-alvéolaire,

entre l’épithélium alvéolaire et les capillaires pulmonaires). Les fibres C bronchiques sont stimulées par

les agents irritants et sont aussi impliquées, comme les récepteurs à l’irritation, dans les réflexes de

défense. Les fibres C du groupe pulmonaire sont stimulées par la congestion des vaisseaux pulmonaires

et l’œdème interstitiel pulmonaire, durant lesquels elles sont impliquées dans la tachypnée (Bailey and

Fregosi, 2006)

ii) Les récepteurs des voies aériennes: malgré leur présence dans l’ensemble des voies aériennes

supérieures, la majorité de ces récepteurs est localisée au niveau du larynx (Widdicombe, 2001). Ces

derniers sont sensibles à la pression, au froid et aux mouvements (contraction des muscles laryngés). Ils

garantissent une régulation fine de l’ouverture laryngée. De plus, des récepteurs à l’irritation et des

terminaisons des fibres C se trouvent dans la muqueuse de l’ensemble des voies aériennes supérieures et

surtout au niveau du larynx. Ils sont stimulés par divers irritants chimiques et mécaniques et sont

impliqués dans plusieurs réflexes tels que la toux (Widdicombe, 1998) et les chémoréflexes laryngés

(Reix et al., 2007).

iii) Les récepteurs de la paroi thoracique: ils sont situés dans les muscles respiratoires et les articulations du

thorax (Dangers, 2016). Ces récepteurs ne seront pas détaillés dans ce manuscrit.

Chémorécepteurs

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Les chémorécepteurs interviennent dans la régulation des gaz du sang; ils peuvent être classés en

chémorécepteurs périphériques et centraux.

i) Les chémorécepteurs périphériques: situés au niveau artériel, ils sont sensibles aux variations de la

pression partielle en O2 (PaO2), en CO2 (PaCO2) et du pH artériel (pHa). Ils sont impliqués dans la

réponse à l’hypercapnie (augmentation de PaCO2) et à l’hypoxémie (diminution de PaO2) pour stimuler

la ventilation. Les chémorécepteurs périphériques sont divisés en fonction de leur localisation en

chémorécepteurs carotidiens, situés dans le glomus carotidien au niveau de la bifurcation de la carotide

primitive, et aortiques situés dans le corpuscule aortique au niveau de la crosse aortique (Carroll and

Kim, 2013). C’est au niveau du NTS que se projettent les afférences en provenance des chémorécepteurs

périphériques (Lipski et al., 1977). Ces informations sont ensuite transmises au centres respiratoires

bulbaires (plus précisément à la colonne respiratoire ventrale) et pontiques afin d’ajuster la commande

motrice respiratoire (Kubin et al., 2006).

ii) Les chémorécepteurs centraux: localisés principalement au niveau du tronc cérébral, ils jouent un rôle

primordial dans la détection des variations de PaCO2/pH. Ils sont identifiés au niveau de la surface

ventrolatérale du bulbe (Guyenet et al., 2013), dans le noyau du tractus solitaire (Conrad et al., 2009), le

raphé bulbaire (neurones sérotonergiques) (Hodges and Richerson, 2010) et le noyau

rétrotrapézoïde/groupe respiratoire parafacial (pFRG/RTN) (Guyenet and Mulkey, 2010, Nattie, 2011).

Des récépteurs chémosensibles ont aussi été trouvés au niveau du pont (locus coeruleus) et de

l’hypothalamus (Nattie, 2011).

2.2.2 Centres respiratoires

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Les centres respiratoires, situés dans le tronc cérébral (bulbe et pont) génèrent la commande respiratoire

centrale. Ils sont responsables de l’automatisme respiratoire, soit la genèse automatique du rythme et du

patron respiratoire. De plus, ils contrôlent la ventilation en l’adaptant aux besoins de l’organisme, en

intégrant les afférences sensorielles centrales et périphériques. Les neurones des centres respiratoires sont

disposés en trois groupes respiratoires bilatéraux et symétriques: le groupe respiratoire dorsal (DRG), la

colonne respiratoire ventrale (vRC) et le groupe respiratoire pontique (PRG) présentés dans la figure 1.4.

i) Le groupe respiratoire dorsal (DRG), situé dans la partie dorsomédiane du bulbe, est principalement

composé des neurones du NTS. Le NTS caudal forme la première synapse des fibres nerveuses afférentes

provenant des chémorécepteurs périphériques et des récepteurs bronchopulmonaires via les nerfs vagues

et glossopharyngiens (Paton et al., 2001). Les afférences à l’origine des chémorécepteurs centraux et

plus particulièrement du RTN/pFRG transitent aussi vers le NTS (Guyenet et al., 2013). Après

intégration, le NTS envoie ces informations vers les noyaux respiratoires modulateurs de la

rythmogenèse dans la vRC et le PRG, à travers des neurones de second ordre (Carroll and Agarwal,

2010). De plus, le NTS comprend des neurones bulbospinaux inspiratoires qui se projettent sur les

motoneurones des muscles inspiratoires (nerfs phrénique et intercostaux externes) (Monteau and Hilaire,

1991).

ii) La colonne respiratoire ventrale (vRC), située dans la partie ventrolatérale du bulbe, est formée de

plusieurs groupes de neurones organisés de la région caudale à rostrale en groupe respiratoire ventral

caudal (cVRG), groupe respiratoire ventral rostral (rVRG), complexe de préBötzinger (preBötC),

Figure 1.4: Vue sagittale des régions respiratoires dans le tronc cérébral. DRG, groupe respiratoire dorsal; BötC, complexe de Bötzinger; preBötC, complexe de préBötzinger; rVRG, partie rostrale du groupe respiratoire ventral; cVRG, partie caudale du groupe respiratoire ventral; pFRG, groupe respiratoire parafacial; RTN, noyau rétrotrapézoïde; vRC, colonne respiratoire ventrale KF, noyau de Kölliker-Fuse; PB, complexe parabrachial; PRG, groupe respiratoire pontique. Adapté de Aldheid et McCrimmon, 2008 avec l’autorisation de Respiratory Physiology & Neurobiology.

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complexe de Bötzinger (BötC) et noyau RTN/pFRG. Les trois derniers noyaux sont responsables de la

genèse du rythme respiratoire alors que le groupe respiratoire ventral est responsable de la mise en place

du patron respiratoire (Rybak et al., 2007).

Les noyaux qui génèrent le rythme respiratoire sont principalement regroupés dans la partie rostrale de

la vRC. Le preBötC est considéré comme une région essentielle pour générer l’activité inspiratoire. Il

est formé de neurones à activité pacemaker initiateurs du rythme respiratoire (Smith et al., 1991). Les

interneurones bulbaires du preBötC activent les neurones inspiratoires du rVRG. Le BötC, formé surtout

de neurones expiratoires, a été identifié comme la principale source de l’activité expiratoire durant la

respiration de base. Il joue aussi un rôle important dans la transition de phase inspiration-expiration

(Ezure et al., 2003). Les neurones du BötC se projettent sur les neurones expiratoires présents dans le

cVRG (Smith et al., 2009). Le rôle du complexe RTN/pFRG dans la rythmogenèse n’est pas encore clair.

Identifié in vitro dans un premier temps comme un centre de genèse de l’activité inspiratoire (Onimaru

et al., 2009), des études menées ensuite in vivo chez des ratons suggèrent qu’il participe à la genèse de

l’activité expiratoire (Janczewski and Feldman, 2006) (Feldman et al., 2013). D’autres études plus

récentes menées également sur des rats mettent en évidence le rôle du RTN/pFRG dans le contrôle de

l’inspiration et de l’expiration (Huckstepp et al., 2015) (Silva et al., 2016).

Le patron moteur de la respiration est élaboré dans le VRG. Le rVRG assure le patron moteur de

l’inspiration. Il est essentiellement constitué de neurones bulbospinaux inspiratoires contrôlant l’activité

des muscles inspiratoires en stimulant les motoneurones intercostaux, phrénique et des muscles

accessoires. Le cVRG contient plutôt les neurones bulbospinaux expiratoires, qui assurent le patron

moteur expiratoire en activant les motoneurones des muscles expiratoires (Monteau and Hilaire, 1991).

iii) Le groupe respiratoire pontique (PRG), situé dans la région dorsolatérale du pont, module l’activité des

noyaux bulbaires générateurs du rythme. Composé du complexe parabrachial (PB) et du noyau de

Kölliker-Fuse (KF), le PRG est impliqué dans l’intégration des afférences sensorimotrices, dans la

transition entre l’inspiration et l’expiration et la phase post-inspiratoire de l’expiration (Mörschel and

Dutschmann, 2009).

2.2.3 Efférences motrices

Les centres respiratoires contrôlent l’activité des motoneurones responsables de la contraction des

muscles impliqués dans la mécanique ventilatoire. Les voies efférentes du système de contrôle respiratoire

contiennent des motoneurones spinaux innervant les muscles respiratoires et des motoneurones des nerfs

crâniens contrôlant les muscles des voies aériennes supérieures (Monteau and Hilaire, 1991).

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2.3. Le signal respiratoire

Il existe différentes méthodes pour mesurer la respiration. Le pneumotachographe et les

thermocouples/thermistances permettent de suivre les variations du débit aérien, alors que les capteurs de

pression permettent de suivre les variations de pression à la bouche et/ou au nez. Le capnographe suit les

variations de la PCO2 au cours du cycle respiratoire à l’entrée des voies aériennes supérieures. La

pléthysmographie respiratoire par inductance permet de suivre les mouvements respiratoires thoraco-

abdominaux. Seule cette dernière sera détaillée puisque c’est la méthode utilisée dans les études présentées

dans ce manuscrit.

Il a été montré que le thorax et l’abdomen se comportent mécaniquement comme des éléments distincts,

contribuant aux variations de volume du système respiratoire d’une façon indépendante (Konno and Mead,

1967). La pléthysmographie respiratoire par inductance (PRI) est utilisée pour mesurer, qualitativement ou

quantitativement, les variations de volume thoracique et abdominal. Elle est basée sur les variations de la

mesure du courant induit par un champ magnétique alternatif dans une bobine. Le courant mesuré est

dépendant de la surface encerclée par cette bobine (Retory et al., 2016). Les capteurs de la pléthysmographie

sont deux spires d’inductance munies chacune d’un oscillateur et d’un démodulateur de fréquence. Les

capteurs sont des fils conducteurs, isolés, cousus en zigzag sur deux bandes de tissu extensible entourant le

thorax et l’abdomen. Ce montage assure l’étirement des spires avec les variations des volumes thoracique

et abdominal. Durant l’inspiration, la surface transversale du thorax et de l’abdomen augmente, entrainant

des modifications de l’inductance des spires et de leur fréquence d’oscillation. Ce changement est converti

en une onde respiratoire dont l’amplitude est proportionnelle au changement de volume thoracique ou

abdominal. La somme des deux signaux obtenus respectivement du thorax et de l’abdomen aboutit à un

signal (RESP) représentant les variations du volume pulmonaire avec la respiration (figure 1.5) (Jackson et

al., 1995). Cette représentation peut être quantitative si le système d’acquisition est calibré, sinon elle est

qualitative.

Figure 1.5: Mouvements du thorax et de l'abdomen acquis par pléthysmographie respiratoire d’inductance, et le signal somme représentant les variations de volume pulmonaire (RESP)

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3. INTERRELATIONS CARDIORESPIRATOIRES

Les systèmes cardiovasculaire et respiratoire doivent agir de concert pour maintenir une oxygénation

optimale de l’organisme. La coordination entre ces deux fonctions est une nécessité cruciale, assurée par le

lien unissant les systèmes de contrôle cardiovasculaire et respiratoire au niveau anatomique et fonctionnel.

Au niveau anatomique, de nombreuses interrelations centrales et périphériques ont été décrites. D’une

part, les barorécepteurs et les chémorécepteurs périphériques sont situés dans les mêmes régions, au niveau

de la bifurcation carotidienne et de la crosse aortique. D’autre part, les messages afférents en provenance

des barorécepteurs et des chémorécepteurs périphériques sont acheminés par les mêmes nerfs, soit le nerf

sinusal (ou de Hering) puis le nerf glossopharyngien à partir des récepteurs carotidiens, soit le nerf aortique

(ou de Ludwig Cyon) puis le nerf vague à partir des récepteurs de la crosse de l’aorte. Les terminaisons

afférentes cardiovasculaires et respiratoires font leur première synapse dans le même noyau qui est le NTS.

Les neurones impliqués dans le contrôle cardiovasculaire sont situés dans les portions intermédiaire et

caudale du NTS et ceux mis en jeu dans la régulation de la respiration sont localisés dans le NTS caudal

(Accorsi-Mendonça and Machado, 2013). De plus, les centres de contrôle cardiovasculaire et respiratoire

sont localisés dans la même région bulbopontique ventrolatérale (Moreira et al., 2011) (figure 1.6).

Au niveau fonctionnel, il a été démontré que les afférences des barorécepteurs artériels peuvent activer

les neurones du BötC dans la colonne respiratoire ventrale, modulant ainsi la respiration au cours du

baroréflexe artériel (Baekey et al., 2010). Plusieurs études ont aussi montré une relation entre les neurones

efférents cardiovasculaires et respiratoires. Par exemple, les neurones vagaux agissant sur le cœur contrôlent

également les muscles lisses bronchiques (Lewis et al., 2006). De plus, des interactions entre ces deux

systèmes de contrôle ont été observées au niveau pontique (Moreira et al., 2011). Il a ainsi été montré en

cas d’hypercapnie une activation de la respiration et du système sympathique par les neurones

noradrénergiques du groupe A5, situés dans le pont ventrolatéral. Ceci suggère que ces neurones contribuent

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à une stimulation cardiorespiratoire associée à plusieurs troubles respiratoires comme l’apnée obstructive

du sommeil (Moreira et al., 2011).

Parmi les interrelations cardiorespiratoires, l’arythmie sinusale respiratoire (ASR) et le couplage

cardioventilatoire (CCV) vont être présentés.

L’arythmie sinusale respiratoire est caractérisée par une fluctuation de la FC en phase avec l’inspiration

et l’expiration, la FC augmentant pendant l’inspiration et diminuant pendant l’expiration (Hayano and

Yasuma, 2003). Il a été démontré que l’ASR augmente l’efficacité des échanges gazeux (Hayano et al.,

1996). L’ASR provient d’une interaction complexe au niveau central et périphérique. Chez les mammifères,

deux mécanismes principaux ont été décrits à l’origine de l’ASR (Shykoff et al., 1991) (Horner et al., 1995)

(De Burgh Daly, 2011).

Le premier est la modulation directe des neurones préganglionnaires vagaux cardiaques par les centres

de contrôle respiratoire centraux. Les fibres vagales efférentes sont plus excitées en expiration par la

stimulation des chémorécepteurs et barorécepteurs artériels (Katona et al., 1970) (Davidson et al., 1976).

En effet, il a été démontré que le potentiel membranaire des neurones préganglionnaires vagaux cardiaques

est hyperpolarisé au cours de chaque inspiration en raison de l'arrivée du potentiel postsynaptique inhibiteur

médié par l'acétylcholine, ce qui rend les neurones moins sensibles à l'excitation lors de l'inspiration (Gilbey

et al., 1984).

Figure 1.6: Les régions impliquées dans le contrôle cardiovasculaire et respiratoire dans le tronc cérébral. Le NTS, noté en rouge, est un groupe de neurones appartenant à la fois aux deux systèmes de contrôle cardiovasculaire et respiratoire. Les régions notées en bleu interviennent dans le contrôle cardiovasculaire et sont colocalisées avec les régions impliquées dans le contrôle respiratoire, notées en noir. NTS, noyau du tractus solitaire; CVLM, bulbe rachidien ventrolatéral caudal; RVLM, bulbe rachidien ventrolatéral rostral; NA, noyau ambigu; BötC, complexe de Bötzinger; preBötC, complexe de préBötzinger; rVRG, partie rostrale du groupe respiratoire ventral; cVRG, partie caudale du groupe respiratoire ventral; pFRG, groupe respiratoire parafacial; RTN, noyau rétrotrapézoïde; vRC, colonne respiratoire ventrale; KF, noyau de Kölliker-Fuse; PB, complexe parabrachial; PRG, groupe respiratoire pontique. Adapté d’Aldheid et McCrimmon, 2008.

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Le deuxième mécanisme est l’inhibition des neurones préganglionnaires vagaux cardiaques par

l’inflation pulmonaire. L'activité afférente qui prend origine dans le poumon est un mécanisme important

dans la génération de l’ASR (Daly and Scott, 1958) (Potter, 1981). Pendant l’inspiration, la pression intra-

thoracique devient négative ce qui provoque une augmentation du volume ventriculaire droit et une

diminution du volume ventriculaire gauche (Guz et al., 1987). Il en résulte une chute de la pression détectée

par les barorécepteurs. En réponse, ces derniers inhibent l’activité vagale. L’activation de cette boucle de

régulation entraine une augmentation de la FC (Boer et al., 1985). Pendant l’expiration, le mécanisme

inverse se produit menant à une diminution de la FC.

Le couplage cardioventilatoire a été moins étudié que l’ASR. Le CVC représente l’effet du système

cardiovasculaire sur la respiration (Dick et al., 2014). Une évaluation statistique de la répartition des

intervalles de temps entre les transitions des phases respiratoires et le battement cardiaque précédent ou

suivant a identifié que le début de l'inspiration se produit après un délai spécifique après le pic précédent de

la PA systolique (Galletly and Larsen, 1999a) (Larsen and Galletly, 1999) (Friedman et al., 2012). Le CVC

est peu marqué à l’éveil et devient plus apparent pendant le sommeil calme et l’anesthésie (Galletly and

Larsen, 1997) (Larsen and Galletly, 1999). Le mécanisme proposé pour le CVC est que le pic de pression

systolique qui se produit tard dans l'expiration initie l'inspiration après un délai spécifique; c’est l'hypothèse

de « déclenchement du barorécepteur » (« baroreceptor-trigger hypothesis ») (Galletly and Larsen, 1999b).

Le CVC dépend de l’activité sensorielle du sinus carotidien plutôt que d'une interaction entre les réseaux

neuronaux du tronc cérébral qui contrôlent l’activité cardiovasculaire et respiratoire (Dick et al., 2014).

Les systèmes de contrôle cardiovasculaire et respiratoire ainsi que leur coordination assurent le maintien

de l’homéostasie. Chez les nouveau-nés humains et ovins à terme, la réponse cardiovasculaire à l’hypoxie

est caractérisée par une augmentation de la FC et une diminution modérée et transitoire de la PA (Brady and

Ceruti, 1966; Sidi et al., 1983; Pladys et al., 2008). En cas d’hypercapnie, la réponse au CO2 entraine une

augmentation de l’activité des muscles respiratoires, accompagnée d’une augmentation sympathique de la

PA (Somers et al., 1989). Chez les nouveau-nés, surtout les prématurés, tous les aspects du système de

contrôle respiratoire, incluant la rythmogenèse respiratoire et la réponse chémosensible centrale au CO2 et

périphérique à l’hypoxémie, sont immatures (Carroll and Agarwal, 2010). Bien que fonctionnel à la

naissance, le baroréflexe artériel est lui-aussi immature chez les prématurés (Gournay et al., 2002). Cette

immaturité contribue au développement de pathologies néonatales qui affectent le contrôle

cardiorespiratoire.

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4. PATHOLOGIES DU CONTROLE CARDIORESPIRATOIRE EN PERIODE NEONATALE

Les nouveau-nés sont susceptibles de développer des pathologies associées à une inhibition

cardiorespiratoire à cause de l’immaturité des mécanismes du contrôle cardiorespiratoire en période

néonatale. Ceci inclut, entre autres, les apnées et bradycardies du prématuré, les malaises graves et le

syndrome de la mort subite du nourrisson.

4.1. Evénements cardiorespiratoires du nouveau-né

La transition de la vie fœtale à la vie néonatale nécessite un changement brutal de l’activité respiratoire

d’un état intermittent, non associé aux échanges gazeux, à un état largement continu où la survie dépendra

de l’efficacité des échanges gazeux pulmonaires (Patrinos and Martin, 2017a). À la naissance, les nouveau-

nés à terme présentent une instabilité cardiorespiratoire se traduisant par des apnées courtes, une respiration

périodique et de courts ralentissements cardiaques peu sévères. Cette instabilité est due à l’immaturité du

système cardiorespiratoire (Garcia et al., 2013).

4.1.1 Apnées

Par définition, l’apnée est cliniquement considérée comme une pause respiratoire d’au moins 20

secondes ou de plus de 10 secondes si elle est couplée à une bradycardie et/ou une désaturation en oxygène

(Finer et al., 2006) (Smith et al., 2015). L'apnée est inversement liée à l'âge gestationnel avec une fréquence

très élevée chez les nourrissons de moins de 28 semaines de gestation (Patrinos and Martin, 2017b). Il existe

trois types d’apnée: i) centrale définie comme une interruption du flux d’air avec arrêt des mouvements

respiratoires, ii) obstructive étant une interruption du flux d’air avec persistance des mouvements

respiratoires, et iii) mixte (Eichenwald, 2016). La plupart des apnées des nouveau-nés sont centrales ou

mixtes (Eichenwald, 2016; Patrinos and Martin, 2017a). En plus de l’immaturité du système de contrôle

cardiorespiratoire, plusieurs autres facteurs peuvent augmenter la survenue des apnées tels que le stress, les

infections bactériennes et virales, l’environnement (hyperthermie, stimulations visuelles, auditives, tactiles

et olfactives excessives), l’hypoxie cérébrale, les troubles métaboliques (hypoglycémie, acidose, anémie),

le reflux gastroœsophagien (Zhao et al., 2011) et l’hyperbilirubinémie (Amin et al., 2014) (Specq et al.,

2016).

4.1.2 Bradycardies

Par définition, la bradycardie est une baisse de la fréquence cardiaque d’au moins 33% par rapport à la

valeur moyenne précédente, durant plus de 5 secondes (Poets et al., 1993). En d’autres termes, elle est

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définie chez le nouveau-né comme une chute de la fréquence cardiaque à moins de 70 à 100 battements par

minute selon l’âge gestationnel et postnatal (Patrinos and Martin, 2017a). Bien qu’elles soient généralement

associées à une apnée et/ou une désaturation, elles peuvent être aussi isolées. Leur incidence augmente avec

l’augmentation de la longueur de l’apnée (Poets et al., 1993). La corrélation entre la diminution de la

saturation en oxygène et de la fréquence cardiaque suggère que les bradycardies liées aux apnées sont

causées par une stimulation hypoxémique des chémorécepteurs artériels, en réponse à l’arrêt de la

ventilation pulmonaire (Henderson-Smart et al., 1986; Patrinos and Martin, 2017a). En outre, la présence

simultanée de bradycardie et d’apnée lors de la stimulation des chémorécepteurs laryngés suggère une

origine centrale des bradycardies, indépendante de l’hypoxie (Abu-Shaweesh and Martin, 2008) et qui

entraine une augmentation du tonus vagal (Patrinos and Martin, 2017a).

4.2. Malaises graves

Les malaises graves du nourrisson (MGN) sont des épisodes subits associant des troubles du tonus avec

ou sans perte de conscience, des modifications de la coloration (cyanose ou pâleur) et/ou des difficultés

respiratoires, et qui apparaissent dramatiques pour les personnes qui en sont témoins, au point de nécessiter

souvent des gestes de réanimation (Chéron, 2000) (Naud, 2016). Les MGN représentent 0,6 à 0,8 % des

consultations aux services d’accueil des urgences avant l’âge d’un an (Sarohia and Platt, 2014). Les

mécanismes de ces malaises sont très discutés ; les étiologies mises en cause comprennent le reflux gastro-

oesophagien, les apnées obstructives, les troubles du rythme cardiaque et les infections (Chéron, 2000)

(Naud, 2016).

4.3. Syndrome de la mort subite du nourrisson

Le syndrome de la mort subite du nourrisson (SMSN) est le décès brutal d’un nouveau-né avant l’âge

d’un an qui reste inexpliqué par l’analyse de la scène du décès, l’histoire médicale et l’autopsie du nouveau-

né (Willinger et al., 1991). Malgré une réduction du nombre de SMSN suite à la campagne « Dodo sur le

dos », le SMSN est considéré comme la première cause de décès postnatal durant la première année de vie

en dehors de la période néonatale (Naud, 2016). Les bases neurophysiologiques du SMSN semblent résider

dans la persistance de réflexes fœtaux, avec une réduction des réflexes cardiorespiratoires excitateurs et une

augmentation des réflexes inhibiteurs (Hunt and Hauck, 2006; Leiter and Böhm, 2007). La théorie du

"Triple Risque" stipule que trois facteurs contribuent au SMSN: (1) une période critique du développement

du nourrisson entre 2 et 4 mois, (2) une vulnérabilité particulière du nourrisson entrainant des altérations du

contrôle des fonctions vitales (du fait de son sexe masculin, de sa prématurité, de son exposition périnatale

à la fumée de cigarette, à l’alcool ou aux drogues, de son retard de croissance), (3) une exposition à un

facteur extérieur (couchage sur le ventre ou le côté, partage du lit, matelas mou, infection mineure,

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hyperthermie, obstruction des voies respiratoires par des éléments de literie inadaptés) (Kinney and Thach,

2009).

5. VARIABILITE CARDIORESPIRATOIRE EN PERIODE NEONATALE

Les systèmes biologiques sont construits à partir d’un réseau dynamique de boucles de régulation qui

sont interdépendantes, interconnectées et redondantes, ce qui rend ces systèmes très complexes. Au-delà de

ces relations dynamiques intrinsèques, les systèmes biologiques présentent une stabilité systémique robuste.

Afin de maintenir un environnement interne hautement organisé alors que l'environnement externe est

variable, les systèmes formant l’organisme sont capables de fluctuer dans des limites tolérables à partir d’un

état d’équilibre. Les systèmes biologiques sont alors caractérisés par un patron de variation au cours du

temps, appelé variabilité. En général, une anomalie de la variabilité est liée à une pathologie et peut aussi

être impliquée dans sa pathogenèse. La mesure de variables physiologiques telles que la fréquence cardiaque

et la fréquence respiratoire est utilisée en clinique de façon quotidienne. L’évaluation de la variabilité des

fréquences cardiaque et respiratoire présente une information supplémentaire sur l’intégrité des systèmes

cardiovasculaire et respiratoire (Specq, 2013).

5.1. Variabilité de la fréquence cardiaque

En situation normale, la FC varie d’une façon continue autour d’une valeur de FC moyenne. La

variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est la variation de l’intervalle de temps entre deux battements

cardiaques consécutifs, l’espace ou l’intervalle RR (Task Force, 1996). L’étude de la VFC part du principe

que les variations de FC observées ne sont pas aléatoires, mais qu’elles résultent de l’adaptation des

mécanismes de contrôle des battements cardiaques et reposent sur trois origines différentes, soit les origines

nerveuse (système nerveux autonome), mécanique (action des fibres musculaires) et chimique

(hormonales).

En se concentrant sur le SNA, l’équilibre entre ses branches sympathique et parasympathique contrôle

la fréquence cardiaque. Pour une évaluation globale de la santé cardiaque et de l’état du SNA, des analyses

linéaires ( dans les domaines temporel et fréquentiel) et non linéaires de la VFC sont utilisées pour quantifier

l’organisation, l’amplitude et la complexité des fluctuations de FC et obtenir des informations sur la balance

autonomique sympathovagale (Acharya et al., 2006). La VFC a été largement utilisée en clinique pour

évaluer différentes conditions pathologiques en période néonatale telles que le sepsis (Beuchée et al., 2009),

la douleur (Faye et al., 2010), l’hypoxie et l’hypercapnie (Beuchée et al., 2012), les lésions cérébrales

ischémiques hypoxiques (Matić et al., 2013) et l’hyperbilirubinémie non conjuguée (Özdemir et al., 2017).

Une chute de la VFC est corrélée avec la sévérité des pathologies (Rosenstock et al., 1999).

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5.2. Variabilité de la fréquence respiratoire

Pareillement à la FC, la fréquence respiratoire (FR) n’est pas fixe au cours du temps, elle varie autour

d’une valeur de FR moyenne. Ces variations représentent la variabilité de la fréquence respiratoire (VFR).

Elle dépend de variations au cours du temps des fonctionnements spatial et temporel du générateur central

de la respiration qui modulent les caractéristiques (débit, chronologie) des cycles respiratoires (Wysocki et

al., 2006). La VFR a été moins étudiée que la VFC. La signification physiologique de la VFR et de ses

éventuelles altérations n’est pas parfaitement claire.

La VFR a été évaluée sur quelques conditions pathologiques telles que l’hypoxie (Cameron et al., 2000),

la maladie pulmonaire restrictive (Brack et al., 2002), le stress néonatal (Kinkead et al., 2009), le sevrage

de la ventilation mécanique (Papaioannou et al., 2011), les apnées du sommeil (Aljadeff et al., 1997)

(Gutiérrez-Tobal et al., 2012) et l’exercice (Barrera-Ramirez et al., 2013).

CONCLUSION

Dans ce chapitre, la physiologie des systèmes cardiovasculaire et respiratoire a été présentée. Les notions

physiologiques des variabilités de la fréquence cardiaque et de la fréquence respiratoire ont été exploitées.

Ces rappels faciliteront la compréhension des méthodes d’analyses de la VFC et la VFR, présentées dans le

chapitre II, ainsi que l’interprétation des résultats de ces analyses. L’originalité de ce travail est qu’il étudie

non seulement le contrôle des systèmes cardiaque et respiratoire mais aussi leurs interrelations, traduisant

l’interdépendance de ceux deux systèmes.

En plus de la physiologie, des outils de traitement des signaux cardiaque (ECG) et respiratoire (RESP)

fournissent des informations utiles qui permettent de suivre l’état du nouveau-né et de traquer l’évolution

d’une pathologie donnée. Il existe différentes méthodes d’analyse de la VFC, VFR et des interrelations

cardiorespiratoires dans la littérature. Afin de bien appliquer ces analyses, une phase de prétraitement des

signaux ECG et RESP est requise pour se débarrasser des artéfacts éventuels et garantir la stationnarité des

segments analysés. Le chapitre II sera consacré à la description d’une chaine de traitement semi-

automatique développée dans ce travail de thèse qui permet l’extraction des segments stationnaires des

signaux ECG et RESP et l’application des différentes analyses qui vont être également présentées.

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CHAPITRE II

CHAINE DE TRAITEMENT DES SIGNAUX PHYSIOLOGIQUES CARDIAQUE ET

RESPIRATOIRE

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INTRODUCTION

Les systèmes cardiovasculaire et respiratoire doivent agir de concert afin de maintenir une oxygénation

optimale de l’organisme ; pour cela, une bonne coordination entre eux est une nécessité cruciale. L’étude

des interrelations entre ces systèmes peut donc être un outil très pertinent pour le suivi de l’état

cardiorespiratoire. Dans ce cadre, l’activité des systèmes cardiovasculaire et respiratoire peut être évaluée

par le calcul de différents indices associés à la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC), la variabilité de

la fréquence respiratoire (VFR) et les interrelations cardiorespiratoires. Ces dernières fournissent des

informations sur l’intégrité et l’efficacité de la coordination entre les deux systèmes.

La VFC est la variation de l’intervalle de temps entre deux battements cardiaques consécutifs. Son

analyse permet de quantifier l’organisation, l’amplitude et la complexité des fluctuations de la fréquence

cardiaque, afin d’évaluer globalement la fonction cardiaque et l’état du système nerveux autonome, en

fournissant une information sur la balance sympathovagale (Acharya et al., 2006a). La VFR représente la

variation de la fréquence respiratoire qui oscille autour d’une valeur moyenne. La VFR dépend des

variations au cours du temps du fonctionnement spatial et temporel du générateur central de la respiration

qui module les caractéristiques des cycles respiratoires (Wysocki et al., 2006a). L'interdépendance de

l'activité des systèmes cardiovasculaire et respiratoire est physiologiquement cruciale pour assurer des

échanges gazeux cellulaires compatibles avec la vie au niveau de tous les organes. Par conséquent, l'analyse

des interrelations cardiorespiratoires peut fournir des informations physiologiques supplémentaires et peut

être utile pour la détection précoce d'un dysfonctionnement cardiorespiratoire.

L’objectif global de nos travaux est de définir des outils méthodologiques adaptés à l’analyse conjointe

de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires. Le calcul de ces indices nécessite le traitement de

séries temporelles reflétant : i) les intervalles de temps entre deux battements cardiaques consécutifs et ii)

la variation de la durée du cycle respiratoire, des temps inspiratoires et des temps expiratoires. Ces séries

temporelles peuvent être déduites de signaux physiologiques expérimentaux représentant l’activité

cardiaque (ECG) et respiratoire. Dans le contexte de cette thèse, les signaux expérimentaux ont été acquis

durant plusieurs études à l’Université de Sherbrooke. Les enregistrements sont réalisés pendant plusieurs

heures sur des agneaux nouveau-nés sans sédation et libres de leurs mouvements. Ces conditions

expérimentales peuvent être à l’origine de bruit et d’artéfacts de mouvement observés sur les signaux. Par

ailleurs, les données expérimentales peuvent refléter des phénomènes, physiologiques (soupir, apnée,

réaction d’éveil, …) ou non (intervention de l’expérimentateur), entrainant des perturbations importantes et

une non-stationnarité des signaux. L’analyse de ces données nécessite donc des étapes de traitement

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permettant de déterminer les segments de signaux sur lesquels peuvent s’appliquer les analyses exigeant des

signaux stationnaires.

L’objectif de ce chapitre est de proposer une chaine de traitement semi-automatique permettant d’obtenir

des segments stationnaires optimaux pour l’analyse tout en facilitant et réduisant le temps du travail sur les

données expérimentales. L’ensemble des outils méthodologiques développés dans le cadre de la thèse inclut

le nettoyage des signaux expérimentaux, l’extraction des séries temporelles, la définition des segments utiles

pour les analyses, le calcul des indices de VFC, VFR et les interrelations cardiorespiratoires. Ce chapitre est

divisé en quatre grandes sections. La première décrit la structure globale de la chaine de traitement. La

deuxième partie est consacrée à l’extraction des signaux stationnaires. Les analyses de VFC, VFR et

interrelations cardiorespiratoires sont présentées dans la troisième section. Enfin, la quatrième partie est

consacrée à l’analyse statistique effectuée après avoir appliqué la chaine de traitement afin de comparer les

résultats des analyses dans les différentes situations pathophysiologiques et contrôles.

1. STRUCTURE GLOBALE DE LA CHAINE DE TRAITEMENT

Durant les études réalisées sur l’agneau nouveau-né à l’Université de Sherbrooke, des signaux

expérimentaux sont acquis de manière à évaluer l’activité cardiaque (ECG) et respiratoire. La mesure de la

respiration par pléthysmographie permet d’obtenir les variations des volumes thoracique et abdominal. La

somme des deux signaux obtenus au niveau du thorax et de l’abdomen donne un signal (RESP) qui reflète

les variations de volume pulmonaire au cours de la respiration. Les agneaux nouveau-nés étant sans sédation

et libres de leurs mouvements durant les étapes d’acquisition, les signaux observés sont susceptibles de

contenir des périodes bruitées ou des artéfacts liés aux mouvements des animaux. Il est donc nécessaire de

procéder à une première étape de nettoyage des signaux.

A partir de l’ensemble des segments nettoyés, il est possible d’extraire les séries temporelles nécessaires

au calcul des indices de VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires : i) intervalle RR, ii) temps

inspiratoire (Ti), iii) temps expiratoire (Te) et iv) durée totale du cycle respiratoire (Ttot). Ces séries

temporelles peuvent être utilisées pour calculer les indices décrivant les variabilités et les interactions

cardiorespiratoires. Cependant, la définition de certains de ces indices nécessite la stationnarité des signaux

traités (Wysocki et al., 2006b). Afin d’harmoniser leur calcul et d’appliquer l’ensemble des analyses sur les

mêmes segments, il est donc nécessaire de sélectionner les portions stationnaires du signal.

La figure 2.1 décrit la structure globale de la chaine de traitement proposée. Cette chaine est formée de

trois étapes principales : 1) l’extraction des segments stationnaires des différentes séries temporelles, 2)

l’extraction des indices pour l’analyse de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires et 3) les

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analyses statistiques. L’étape d’extraction des signaux stationnaires débute par le rejet d’évènements

présents dans les signaux tels que les artéfacts de mouvements et/ou les évènements respiratoires (apnées et

soupirs). Les signaux, ainsi nettoyés et filtrés, permettent l’extraction de différentes séries temporelles.

Enfin, un test de stationnarité est appliqué avant l’extraction des indices de VFC, VFR et des interrelations

cardiorespiratoires. Finalement, une étape d’analyse statistique permet l’étude des différents résultats

obtenus. Dans le cadre de cette thèse, ces analyses statistiques consistent essentiellement à la comparaison

de deux populations, qui seront définies dans chaque chapitre en fonction du contexte des études.

2. EXTRACTION DES SEGMENTS STATIONNAIRES

Comme déjà mentionné, l’extraction des segments stationnaires consiste à proposer une analyse

standardisée débarrassée d’artéfacts et d’évènements physiologiques transitoires (apnées, soupirs) même si

ceux-ci peuvent présenter un intérêt. Cette étape nécessite, en premier lieu, le rejet des évènements (=

artéfacts + événements physiologiques) des signaux ECG et RESP. Après filtrage des signaux propres

obtenus, différentes séries temporelles sont extraites. Enfin, un test de stationnarité est appliqué sur ces

séries temporelles afin de rechercher les segments stationnaires qui seront utilisés dans les analyses.

Figure 2.1: Schéma illustratif des différentes étapes de la chaine de traitement terminant avec les analyses statistiques

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2.1. Rejet des évènements

2.1.1. Définition des évènements à rejeter

L’extraction des segments stationnaires débute par la sélection et le rejet de nombreux évènements

observés sur les signaux RESP et ECG comme les artéfacts environnementaux, les artéfacts de mouvement

et les évènements respiratoires.

a) Les artéfacts environnementaux proviennent principalement des conducteurs d’électricité qui entourent

le corps et peuvent être vus sous la forme de fréquences de 50-60 Hz. Ils peuvent également résulter d'une

interférence électromagnétique qui est une perturbation qui affecte le signal dû au rayonnement

électromagnétique émis par une source externe. Ce type d’artéfacts peut normalement être supprimé au

moyen d'un filtre réjecteur de bande grâce à la bande de fréquence étroite de l'artéfact (50/60 Hz) (Sweeney

et al., 2012).

b) Les évènements respiratoires, qui sont typiquement non stationnaires, sont principalement constitués des

apnées et des soupirs. L’apnée se traduit sur le signal RESP par une pause respiratoire d’au moins 20

secondes ou de plus de 10 secondes si elle est couplée à une bradycardie et/ou une désaturation en oxygène

(Finer et al., 2006) (Smith et al., 2015), alors que le soupir présente une amplitude double de celle des

volumes courants précédents. La figure 2.2 illustre un exemple d’un soupir et d’une apnée dans un signal

RESP.

c) Le mouvement a également un effet néfaste sur les enregistrements des signaux physiologiques tels que

l'ECG et l'encéphalogramme (EEG). Le mouvement du sujet peut provoquer une modification de la position

de l'électrode sur la peau. Ceci entraîne une modification correspondante du couplage électrique, provoquant

une distorsion du signal. Les signaux RESP enregistrés par pléthysmographie respiratoire d’inductance

peuvent être affectés par un mouvement indésirable de l’agneau dû à la torsion ou à la flexion du torse. Les

artéfacts liés au mouvement sont plus difficiles à éliminer que les artéfacts instrumentaux car ils n'ont

généralement pas une bande de fréquence étroite prédéterminée et leur spectre chevauche souvent celui du

signal désiré et donc les méthodes de filtrage classique ne peuvent pas être mises en œuvre (Thakor and

Zhu, 1991) (Liu et al., 2008). La figure 2.2 donne également un exemple de ce type d’artéfacts.

Différentes méthodes ont été utilisées dans la littérature pour éliminer les artéfacts de mouvement des

signaux physiologiques. Ces méthodes peuvent être divisées en deux catégories principales (Ansari et al.,

2017). La première catégorie utilise l’analyse en composantes indépendantes (ACI) et l’analyse en

composantes principales (ACP) pour estimer les artéfacts de mouvement comme une source indépendante

de variation du signal (Milanesi et al., 2008)(Chawla, 2011). Ces méthodes nécessitent au moins deux

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enregistrements du même signal à partir de deux sources différentes ce qui n’est pas le cas pour les signaux

ECG et RESP acquis dans nos études.

La deuxième catégorie utilise différentes méthodes de filtrage adaptatif qui comporte une mise à jour

récursive des paramètres du filtre (Ram et al., 2012) (Ansari et al., 2017). L’algorithme du filtre adaptatif

part de conditions initiales prédéterminées et modifie de façon récursive les coefficients du filtre pour

s’adapter au processus variant au cours du temps (Mangiante, 2008). Malgré leur popularité, les filtres

adaptatifs ne peuvent pas utiliser des informations concernant la forme du signal.

D’autres méthodes utilisées pour le rejets d’artéfacts sont la décomposition en modes empiriques et des

méthodes hybrides récentes combinant deux algorithmes de rejet d’artéfacts (Ye et al., 2017). Ces dernières

peuvent augmenter la complexité du calcul car l'utilisation du second algorithme peut être inutile si le

premier a éliminé les artéfacts d’une façon efficace.

Dans ce manuscrit, plutôt que de procéder à l’élimination des artéfacts sur le signal, nous avons fait le

choix de ne pas étudier les zones présentant trop d’artéfacts et de fait de les rejeter. Le travail est basé sur

Figure 2.2: Signal RESP présentant des artéfacts de mouvements et des évènements respiratoires (apnée et soupir)

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deux types de signaux, soit l’ECG et le signal RESP. La procédure utilisée pour le rejet de ces évènements

présentés à partir de ces deux signaux sera détaillée par la suite. Bien que les évènements respiratoires ne

soient pas des artéfacts ils vont, par souci de simplicité, être regroupés avec les artéfacts environnementaux

et de mouvement sous le terme « artéfacts » dans la suite du manuscrit.

2.1.2. Rejet d’artéfacts du signal respiratoire

L’algorithme de rejet d’artéfacts a été inspiré d’un travail précédent de notre équipe sur les nouveau-nés

humains (Navarro et al., 2015) en l’adaptant aux agneaux libres de leurs mouvements. Son architecture

générale est reportée en figure 2.2. Cet algorithme est basé sur un modèle binaire à variables multiples et

une classification supervisée pour distinguer les artéfacts des segments propres du signal RESP. En quelques

mots, la classification supervisée binaire est la tâche qui consiste à discriminer des données de façon

supervisée (c’est-à-dire avec des données références), de telle manière que les membres d’une même classe

sont plus proches, au sens d’un ensemble de critères choisis, les uns des autres que ceux de l’autre classe.

Généralement, on passe par une première étape dite apprentissage où il s’agit d’apprendre une règle de

classification à partir de données références pour lesquelles les classes sont connues, pour prédire les classes

de nouvelles données pour lesquelles les classes sont inconnues.

La figure 2.3 illustre donc les différentes étapes de l’algorithme de rejet d’artéfacts du signal RESP. Ce

dernier commence par la préparation manuelle, à partir des signaux RESP, des classes références

représentant des segments artéfacts et propres respectivement. Ensuite, à partir de ces classes un ensemble

de variables est extrait pour être utilisé dans une phase de classification qui permet de sélectionner les

artéfacts du signal RESP à traiter et les rejeter. Les segments propres restant du signal sont filtrés et lissés

pour obtenir finalement des segments RESP nettoyés. Ces étapes vont être détaillées ci-dessous.

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(a) Préparation manuelle des classes références

La première étape de l’algorithme est la préparation manuelle, à partir du signal RESP, de deux classes

de référence: artéfact et propre. La figure 2.4 illustre deux exemples de chacune des classes. Bien que

manuelle, cette étape était assez rapide vu l’absence d’ambiguïté entre les deux classes empêchant toute

confusion (pas besoin d’un expert).

Figure 2.4: Exemple de chaque classe référence

Figure 2.3: Diagramme de flux de l'algorithme de rejet d'artéfacts du signal RESP

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(b) Extraction de variables

Différentes variables (critères) ont été extraites à partir des classes références, dans les domaines

temporel et fréquentiel. L’entropie de Shannon a également été calculée pour décrire la complexité des

signaux (Navarro et al., 2015). Ces variables sont:

i) Dans le domaine temporel: la différence absolue entre la valeur maximale et la valeur minimale du

segment RESP (absdiff), la moyenne du segment divisée par sa valeur maximale (meanmax), l’écart-

type (SD), le coefficient d’aplatissement (kurtosis) et la moyenne quadratique (RMS) déjà utilisée pour

le rejet d’artéfacts des signaux respiratoires des nouveau-nés (Motto et al., 2004).

ii) Dans le domaine fréquentiel: les puissances P_bande1 et P_bande2 respectivement dans les bandes de

fréquences (1) 0.02-0.4 Hz et (2) 0.4-2 Hz (von Borell et al., 2007). La représentation spectrale a été

obtenue en utilisant un modèle autorégressif d’ordre 16 (ordre choisi en se basant sur le critère

d’information d’Akaike),

Au final, on dispose, pour chaque segment, d’un vecteur de variables XL=[x1… xL] avec L= nombre des

variables. Le test statistique U de Mann-Whitney est ensuite appliqué pour s'assurer que toutes les variables

extraites sont significativement différentes entre les deux classes (cf chapitre III).

(c) Classification

À la phase de classification, une comparaison entre deux classifieurs a été faite pour choisir le plus

performant: le classifieur K-plus proches voisins (K nearest neighbors, KNN) et le classifieur « Machines à

vecteurs de support » (Support Vector Machine, SVM).

Classifieur KNN

La classification par KNN est une méthode simple. Son principe est de calculer une distance d’un vecteur

de classe inconnue (YL) à tous les vecteurs d’apprentissage (XL). Ensuite, on choisit pour le nouveau vecteur

la classe majoritaire parmi ses K plus proches voisins au sens d’une distance choisie (Manocha and

Girolami, 2007). Afin de trouver les K plus proches voisins d’un vecteur à classer (YL), différentes distances

peuvent être utilisées. Elles sont présentées dans le tableau 2.1.

La figure 2.5 illustre le principe de la classification par KNN avec K=5. Après avoir calculé la distance

entre le vecteur des variables du nouveau segment à classer et les vecteurs des segments des deux classes

références, la classe de la majorité des 5 plus proches voisins est choisie. Donc, dans la figure 2.5 le nouveau

segment est classé comme propre. Si K est pair et que l’égalité entre les deux classes est affichée, le

classifieur KNN choisit la classe d’une façon arbitraire.

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Tableau 2.1: Fonctions des différentes distances

Distance Fonction

Euclidienne

√∑(𝑦𝑖 − 𝑥𝑖)²

𝐿

𝑖=1

Manhattan ∑|𝑦𝑖 − 𝑥𝑖|

𝐿

𝑖=1

Minkowski (∑(|𝑦𝑖 − 𝑥𝑖|)

𝑞

𝐿

𝑖=1

)

1𝑞⁄

Comme le vecteur décrivant un segment temporel est constitué seulement de variables numériques, la

distance euclidienne avec normalisation a été utilisée dans notre cas et une comparaison entre différentes

valeurs de K a été faite pour choisir la meilleure performance.

Figure 2.5: Principe du KNN avec K=5. K: nombre des plus proches voisins, d: distance. Ici, l’échantillon vert est plus proche des 3 éléments de la classe propre, donc il va être classé comme propre.

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Classifieur SVM

Le classifieur SVM est une méthode de classification par apprentissage supervisé basée sur l'utilisation

de fonctions qui permettent une séparation optimale des données. Pour deux classes, le but du SVM est de

trouver un classifieur linéaire appelé hyperplan, qui va séparer les données et maximiser la distance entre

ces deux classes. La figure 2.6 illustre un hyperplan (H) qui sépare les deux ensembles de points.

Les points les plus proches de l’hyperplan, seuls utilisés pour la détermination de ce dernier, sont appelés

vecteurs de support. Il est évident qu’il existe différents hyperplans valides mais la propriété remarquable

des SVM est que cet hyperplan doit être optimal. Simplement, cela revient à chercher un hyperplan dont la

distance aux plus proches points d’apprentissage est maximale. Cette distance est appelée « marge » entre

l’hyperplan et les exemples. L’hyperplan séparateur optimal est celui qui maximise la marge.

Classiquement, le classifieur SVM permet de séparer des données qui sont seulement linéairement

séparables. Il peut être également utilisé avec une fonction noyau (kernel) permettant une séparation non

linéaire. Il existe dans la littérature plusieurs types de fonctions ayant différentes caractéristiques

(Cornuéjols, 2002) qui ne seront pas détaillées dans ce manuscrit. Dans ce travail, une comparaison des

performances du classifieur SVM avec différentes fonctions noyau a été faite (cf chapitre III).

Figure 2.6: Représentation de l’hyperplan (H) séparant les points des deux classes et les vecteurs de support

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Méthode d’évaluation des classifieurs

Dans un premier temps, les performances associées aux deux classifieurs KNN et SVM ont été analysées.

Les segments de chaque classe référence ont été aléatoirement divisés en deux parties: 1) la moitié des

segments a été utilisée dans la phase d’apprentissage, 2) l’autre moitié a été classée par les classifieurs dans

la phase de test. Cette procédure a été répétée pour 10 itérations. À la fin de chaque itération, la performance

des classifieurs KNN et SVM a été évaluée en utilisant deux indices, soit la spécificité et la sensibilité. Les

moyennes de ces indices sur les 10 itérations ont été prises en compte. La sensibilité (Se) est la capacité de

donner un résultat positif si l’hypothèse est vérifiée (dans notre cas c’est la capacité de classer les artéfacts

en classe d’artéfact). Au contraire, la spécificité (Sp) est la capacité de donner un résultat négatif lorsque

l’hypothèse n’est pas vérifiée (classification des segments propres dans la classe propre). Ces deux indices

sont calculés en se basant sur le nombre de vrais positifs (VP), vrais négatifs (VN), faux positifs (FP) et

faux négatifs (FN), tels que Se= VP/ (VP+FN) et Sp= VN/ (VN+FP) en considérant toujours que les positifs

sont les artéfacts.

Procédure de classification

La procédure de détection des artéfacts est basée sur un algorithme original combinant une classification

et l’utilisation d’une fenêtre glissante permettant de balayer l’ensemble du signal. La figure 2.7 illustre la

procédure de classification. Après avoir choisi le classifieur le plus performant, la procédure de rejet

d’artéfacts du signal RESP a consisté à faire passer une fenêtre glissante de durée égale à une minute avec

50% de chevauchement sur la durée totale de l’enregistrement. Chaque segment d’une minute est

automatiquement classé en artéfact ou propre. Les segments (i) classés en artéfacts sont automatiquement

rejetés alors que les segments (i) classés en propre sont comparés avec les segments (i-1) qui les précèdent.

Si le segment (i-1) est classé comme artéfact, le segment (i) d’une minute est retenu. Dans le cas contraire,

les segments (i-1) et (i) sont collés sans la répétition de la partie chevauchée.

(d) Filtrage et lissage

Les segments RESP propres sont ensuite filtrés à l'aide d'un simple filtre passe-bande pour éliminer la

ligne de base et les bruits à haute fréquence (artéfacts environnementaux). Un filtre Savitzky-Golay,

spécialement recommandé pour la préservation de la longueur et la largeur des pics du signal original, a

également été appliqué pour lisser le signal sans distorsion, afin de réduire les artéfacts cardiaques (Savitzky

and Golay, 1964). Le filtre de Savitzky-Golay lisse le signal en appliquant une

approximation polynomiale au sens des moindres carrés. Les deux paramètres de ce filtre, soit l'ordre

polynomial n et la longueur de la fenêtre m, ont été fixés à n = 2 et m = FS / 2 * FM où FS est la fréquence

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d'échantillonnage et FM est la fréquence principale du signal RESP. Ces valeurs ont été choisies en se basant

sur des études antérieures de notre équipe sur le signal respiratoire (Navarro et al., 2015).

Figure 2.7 : Procédure de rejet d’artéfacts. Une fenêtre glissante d’une minute est utilisée avec 50% de chevauchement. A partir du segment Seg (i) de longueur AC équivalent une minute, les variables sont extraites et le Seg (i) est classé par le classifieur en artéfact ou propre. Si Seg (i) est artéfact, il est automatiquement rejeté. Sinon une comparaison avec Seg (i-1) est faite. Si Seg (i-1) est artéfact, Seg(i)= AC sinon Seg(i)= BC. Finalement un signal Resp propre est formé des segments propres adjacents sans la répétition des parties chevauchées.

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2.1.3. Prétraitement du signal ECG

Automatiquement, des segments de l’ECG ont été simultanément rejetés avec les segments RESP classés

comme artéfacts. Pour s’assurer que le signal ECG était complètement nettoyé, une étape de prétraitement

a été ajoutée pour atténuer les artéfacts de mouvements affectant le signal ECG sans avoir d’effet sur le

signal RESP. Cette étape a pour but de faciliter la détection des pics R.

Un algorithme basé sur la transformée en ondelettes est utilisé. La figure 2.8 résume les étapes principales

de l’algorithme appliqué.

Une transformée en ondelettes stationnaire (en anglais:« Stationary wavelet transform »), utilisant

l’ondelette Haar et un ordre M=5, est appliquée sur le signal ECG original (Soriginal) (Li and Lin, 2009). Une

fois les vecteurs de coefficients obtenus (d1, d2, d3, d4, d5, a5) (Annexe A), des seuils supérieurs et inférieurs

sont calculés pour chaque vecteur. Concernant la méthode de calcul des seuils, chaque vecteur est divisé en

plusieurs segments égaux. Le maximum et le minimum de chaque segment sont déterminés. Par la suite,

deux séries de maxima (cmaxima) et de minima (cminima) sont obtenues comme suit (Strasser et al., 2012):

cmaxima=μ ̂(maxima)+σ̂ (maxima) (2.1)

cminima=μ ̂(minima)-σ̂ (minima) (2.2)

où 𝜇 ̂et �̂� représentent la médiane et l’écart médian absolu normalisé respectivement. L’écart médian absolu

est égal à la moyenne des valeurs absolues des différences entre les observations et leur médiane. Ensuite,

le seuil supérieur (Tu) est donné par le plus grand maximum, qui est en dessous de cmaxima. Par analogie, le

seuil inférieur (Ti) est donné par le plus petit minimum qui est au-dessus de cminima. La figure 2.9 illustre un

exemple de détermination des seuils Tu et Ti pour le vecteur de coefficients a5.

Les seuils, décrits par les équations 2.1 et 2.2, sont calculés pour tous les vecteurs de coefficients (d1, d2, d3,

d4, d5, a5). Un seuillage est alors appliqué sur chaque coefficient en conservant les valeurs situées au-delà

les seuils, afin de ne conserver que les portions de signal associées à du bruit. Les valeurs, entre les seuils

minimum et maximum, sont fixées égales à 0. Enfin, un signal Sbruit, représentant les artéfacts de

Figure 2.8: Principales étapes de l'algorithme de rejet d'artéfacts du signal ECG. Le Soriginal est transformé en ondelettes stationnaires d'ordre M=5. Ensuite, des seuils supérieurs et inférieurs sont déterminés pour chaque vecteur de coefficients. Après un certain seuillage, une transformée en ondelettes inverse des valeurs non annulées des coefficients est appliquée pour obtenir Sbruit. . La soustraction du Sbruit de Soriginal, donne Spropre.

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mouvement, est obtenu en appliquant une transformée en ondelettes stationnaires inverse sur les vecteurs

des coefficients non annulés (figure 2.8).

Finalement le signal ECG propre (Spropre) est obtenu par la soustraction du Sbruit de Soriginal :

Spropre=Soriginal - Sbruit (2.3)

Le signal Spropre est ensuite filtré par un filtre passe bas (fréquence de coupure= 5 Hz). La figure 2.10

montre deux exemples d’un ECG typique avant le traitement (noir) et après (rouge) où la détection des pics

R est devenue plus facile.

Figure 2.10: Soriginal (noir) vs. Spropre filtré (rouge)

Figure 2.9: Exemple de détermination des seuils sur a5 (Strasser et al., 2012)

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2.2. Extraction des séries temporelles

Afin d’étudier la VFC, des séries temporelles d’intervalles RR (appelées séries RR) ont été extraites des

segments ECG propres. Elles ont été obtenues par extraction des intervalles de temps entre deux ondes R

successives comme le montre la figure 2.11. L’extraction a été faite en optimisant manuellement un seuil

correspondant à chaque ECG, au-dessus duquel les pics R ont été repérés. Ensuite, les erreurs résiduelles

ont été corrigées manuellement où les pics non détectés ont été ajoutés et les détections erronées ont été

éliminées.

De même, pour l’étude de la VFR, plusieurs séries temporelles ont été extraites du signal RESP propre, soit :

- Le temps inspiratoire (Ti): puisque l’air entrant dans les poumons augmente le volume du thorax pour

atteindre le volume courant, le signal RESP en phase inspiratoire a une valeur croissante. Ti a donc été

extrait en calculant la différence entre un maximum et le minimum qui le précède.

- Le temps expiratoire (Te): contrairement à la phase inspiratoire, en expiration l’air quitte les poumons

ce qui diminue le volume du thorax jusqu’à la capacité résiduelle fonctionnelle. Par conséquent, le signal

RESP a tendance à avoir une valeur décroissante en expiration. Te a donc été calculé en faisant la

différence entre un minimum et le maximum qui le précède.

- La durée totale du cycle respiratoire (Ttot) est la différence entre deux minima successifs représentant la

somme de Ti et Te.

L’extraction des trois séries temporelles est illustrée dans la figure 2.12 et un exemple de chaque série

extraite d’un signal RESP est représenté dans la figure 2.13.

Intervalle RR

Temps (s)

ECG

(V

)

Figure 2.11: Extraction des séries temporelles RR à partir de l'ECG

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2.3. Recherche de segments stationnaires

Classiquement (Doob, 1953), le concept de stationnarité se réfère à des processus stochastiques et est

défini comme une invariance temporelle de propriétés statistiques ou, en d’autres termes, comme

l’indépendance de ces propriétés par rapport à un temps absolu. Dans ce sens, un signal x(t) est stationnaire

Figure 2.13: Extraction des séries temporelles Ti, Te et Ttot du signal RESP après la détection des minimas et des maximas de RESP

Figure 2.12: Extraction des séries temporelles du signal RESP. Ti : temps inspiratoire, Te : temps expiratoire, Ttot : durée totale du cycle respiratoire, RESP : signal respiratoire.

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si l’espérance et la variance sont constantes au cours du temps et la fonction de covariance se réduit à une

fonction d’autocorrélation.

Parmi les différentes méthodes utilisées pour tester la stationnarité dans la littérature, celles qui ont

rencontré le plus de succès au niveau des séries temporelles sont le test KPSS (Kwiatkowski–Phillips–

Schmidt–Shin)(Kwiatkowski et al., 1992) et ses généralisations (Hobijn et al., 2004). Les non-stationnarités

évaluées par ce genre de tests assez spécifiques se réduisent généralement à des tendances ou des

changements de moyenne. Pour dépasser cette limitation, des méthodes alternatives ont été proposées dans

le domaine fréquentiel. Celles-ci sont basées sur la comparaison des caractéristiques spectrales de fenêtres

adjacentes et la construction d’un test statistique pour décider la présence d’une différence significative ou

non entre elles (Vaton, 1998; Fuentes, 2005; Brcich and Iskander, 2006).

Dans notre cas, un test de stationnarité basé sur la représentation temps-fréquence a été appliqué sur

toutes les séries temporelles extraites avant de passer aux analyses. L’idée de base de ce test est que la

stationnarité n’est pas un concept absolu, mais qu’elle n’a de sens que sur une échelle d’observation.

Pareillement à la stratégie de rejet d’artéfacts, la procédure d’extraction des segments stationnaires est basée

sur un algorithme original combinant le test de stationnarité et une fenêtre glissante, de longueur égale à la

durée T du segment à analyser avec 50 % de chevauchement, permettant de balayer l’ensemble du signal.

La figure 2.14 résume les étapes principales du test de stationnarité décrit dans cette section.

L’approche met en jeu deux échelles de temps : une globale fixée par la durée d’observation et une locale

pour mettre en évidence des variations de caractéristiques à l’intérieur de la première. Ce test considère

stationnaire, relativement à un horizon d’observation T, tout signal dont le comportement spectral local est

semblable à son comportement spectral global (Borgnat et al., 2010). Pour un signal donné x(t) de longueur

Figure 2.14: Résumé des différentes étapes du test de stationnarité basé sur les représentations temps-fréquence du signal

Page | 61

T, les spectres locaux Sx,K (tn, f) sont obtenus pour une séquence de N instants tn , répartis sur T, par la

méthode de spectrogramme multifenêtre:

Sx,K(t,f)=1

K ∑ Sx

(hk)(t,f)K

k=1 (2.4)

mettant en jeu une famille de spectrogrammes ordinaires:

Sx(hk)

(t,f)=|∫ x(s)hk(s-t)e-i2πfsds|² (2.5)

pour lesquels les fenêtres à court-terme hk(t) sont des fonctions d’Hermite (Lebedev, 2012). La moyenne

dans la formule du spectrogramme multifenêtre porte sur un petit nombre K de fenêtres, typiquement entre

5 et 10. Il est possible de varier la taille de ces fenêtres (Th), indépendamment de leur forme.

La caractérisation de la stationnarité relative revient à comparer ces spectres locaux au spectre global

obtenu comme suit :

⟨Sx,K(tn,f)⟩n=1

N ∑ Sx,k(tn,f)N

n=1 (2.6)

La comparaison est faite en se basant sur une certaine distance D(Sx,K(tn,.), ⟨Sx,K(tn,.)⟩n), ou mesure de

dissimilarité, D(Sx,K(tn,.), ⟨Sx,K(tn,.)⟩n) étant une combinaison entre la divergence de Kullback-Leibler

symétrisée et la déviation log-spectrale (Annexe A). Après le calcul des différentes distances, le vecteur

suivant est obtenu :

{cnx ∶= D(Sx,K(tn,.), ⟨Sx,K(tn,.)⟩n), n=1,…,N} (2.7)

Ensuite, la variance Θx de cnx est calculée pour être utilisée dans la décision de stationnarité.

Quelle que soit la mesure de dissimilarité obtenue entre les spectres locaux et le spectre global, son

calcul sur une seule observation ne donne jamais un résultat strictement nul dans le cas stationnaire. La

question est de décider dans quelle mesure une valeur non nulle est significative. Afin de répondre à cette

question dans le cadre d’un test statistique, ceci revient à pouvoir disposer d’une référence caractérisant

l’hypothèse nulle de stationnarité. Pour cela, la méthode des « substituts » est utilisée (Schreiber and

Schmitz, 2000). Celle-ci consiste à créer un ensemble de signaux stationnaires à partir du signal original

(Annexe A). Une fois les substituts SJ créés, J étant le nombre de substituts, la même procédure appliquée

sur le signal x(t) pour obtenir Θx est appliquée sur chaque Sj afin d’obtenir Θsj, avec j=1,…, J. À partir de

la distribution gamma de Θsj, un seuil γ est déterminé. Finalement le résultat du test de stationnarité (dx)

sera le suivant:

dx= {1 si Θx >γ non stationnaire0 si Θx <γ stationnaire

(2.8)

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En plus, la valeur de la variance Θx permet de calculer un indice de non-stationnarité (INS) en rapportant

Θx à sa valeur moyenne obtenue pour les substituts, tel que:

INS=√Θx

1

J∑ Θsj

Jj=1

(2.9)

La figure 2.15 présente deux exemples de test de stationnarité appliqué sur deux séries temporelles Ttot.

Le résultat du test est présenté sur des graphes où INS est tracé en fonction de différentes valeurs des fenêtres

K utilisées pour calculer les spectres. Le seuil γ est présenté avec Θx. Quand Ttot est stationnaire, Θx ne

dépasse pas le seuil ce qui n’est pas le cas pour le Ttot non stationnaire.

Résumé de la première étape de la chaine de traitement

Pour résumer, la chaine de traitement commence par une phase de recherche des segments stationnaires.

Elle met en œuvre le rejet des artéfacts du signal RESP et de l’ECG simultanément en plus d’une étape de

γ θx

γ θx

Temps (s)

Tto

t(s)

Tt

ot(

s)

INS

Th /T

Th /T

Temps (s)

INS

Figure 2.15: Exemples de test de stationnarité appliqué sur deux séries Ttot. (Haut, gauche) : Ttot stationnaire, (Haut, droite) : résultat du test où θx < γ (Bas, Gauche): Ttot non stationnaire, (Bas, Droite): résultat du test où θx > γ. T : durée de l’observation x(t), Th : durée de la fenêtre K pour le calcul des spectres, γ : seuil, θx : distance quadratique pour le signal x(t), INS : indice de non stationnarité

Page | 63

prétraitement de l’ECG. Ensuite, les différentes séries temporelles sont extraites et les segments

stationnaires sont repérés. Arrivé à cette phase, les différentes analyses de variabilité cardiaque et

respiratoire et des interrelations cardiorespiratoires peuvent être appliquées.

3. EXTRACTION DES INDICES CARDIORESPIRATOIRES

3.1. Méthodes d’analyses de la VFC

L’observation de la variation du temps qui sépare deux battements cardiaques est très ancienne. On

attribue ainsi à Wang Shuhe (ayant vécu de 180 à 270), précurseur de la médecine chinoise, la citation

suivante extraite de son livre traduit: « si le rythme des battements cardiaques devient aussi régulier que les

frappes d’un pic vert ou que le bruit de la pluie sur le toit des maisons, le patient sera mort dans les quatre

jours suivants » (Wang, 1997).

Pour l’étude de la VFC, différentes méthodes sont utilisées pour analyser les séries temporelles RR. Ces

méthodes font appel à des analyses linéaires (en domaine temporel et fréquentiel) et non linéaires (Task

Force, 1996)(Acharya et al., 2006b). Seulement les méthodes utilisées dans nos études vont être présentées.

Ce sont des méthodes classiques décrivant la VFC au cours du temps, les composantes sympathique et

parasympathique et la complexité de la VFC.

3.1.1. Analyses linéaires

(a) Domaine temporel

L’analyse linéaire dans le domaine temporel fournit des mesures de l’amplitude globale des fluctuations

des intervalles RR autour de leur valeur moyenne. Elle comporte une composante statistique et une autre

géométrique (Task Force, 1996).

Les mesures statistiques peuvent être divisées en deux classes basées sur:

i) des mesures de durée des intervalles RR soit :

- la moyenne : RR̅̅ ̅̅ =1

N∑ RRi

N-1i=1 avec N=nombre de battements (2.10)

- l’écart type estimant la variabilité globale (Task Force, 1996):

SD= 1N-1

√∑ (RRi-RR̅̅ ̅̅ )Ni=1 ² (2.11)

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- le coefficient de variation (%): (SD RR̅̅ ̅̅⁄ )×100, étant le rapport de l’écart type sur la moyenne

multiplié par 100 (Harrington et al., 2003).

ii) la différence de durée des intervalles RR. Parmi ces dernières, la plus utilisée est la RMSSD (Root

Mean Square of Successive Differences) qui estime la variabilité battement à battement donc la

variabilité à court terme (Task Force, 1996):

RMSSD=1

N-1√∑ (RRi-RRi+1)N

i=1 ² (2.12)

où N= nombre de battements.

Les mesures géométriques reposent sur l’étude d’histogrammes de répartition des cycles cardiaques

(Seely and Macklem, 2004). De cette analyse sont extraits :

i) le coefficient d’asymétrie de la distribution (Skewness en anglais) :

Coeff. d' asymétrie= 1σ3 . 1

N-1 . ∑ (RRi-RR̅̅ ̅̅ )3N

i=1 (2.13)

Ce coefficient est égal à 0 si la distribution est symétrique (normale), supérieur à 0 si la distribution est

asymétrique vers la droite et inférieur à 0 dans le cas contraire.

ii) le coefficient d’aplatissement de la distribution (Kurtosis en anglais) :

Coeff. d'aplatissement= 1σ4 . 1

N-1 . ∑ (RRi-RR̅̅ ̅̅ )4N

i=1 (2.14)

Ce coefficient est égal à 0 si la distribution est normale, supérieur à 0 si la distribution est plus pointue

que la normale, et inférieur à 0 dans le cas contraire.

(b) Domaine Fréquentiel

L’analyse fréquentielle est basée sur la décomposition spectrale des séries RR qui relie chaque durée

d’un intervalle RR extraite du signal brut à une amplitude, quantifiée en termes de puissance spectrale.

L’analyse fréquentielle est destinée à être appliquée en conditions stationnaires reflétant au mieux l’état

intrinsèque de l’individu et qui sont peu influencées par les modifications ponctuelles de l’environnement

(Pladys et al., 2015). Par conséquent, il est nécessaire de vérifier la stationnarité du signal avant d’appliquer

les analyses fréquentielles d’où l’importance de la première étape de la chaine de traitement (Weber et al.,

1992) (Seely and Macklem, 2004).

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Dans nos études, les séries RR ont été rééchantillonnées (fréquence de rééchantillonnage= 4 Hz) et la

décomposition spectrale a été obtenue par un modèle autorégressif AR basé sur la méthode de Burg (Burg,

1968), pour estimer les paramètres du modèle, en retenant l’ordre 16 qui correspond en moyenne à l’un des

minimas du critère d’information d’Akaike (Akaike, 1974) (Boardman et al., 2002) (Galbraith and Zinde-

Walsh, 2004). La puissance totale (Ptot), reflétant l’activité autonomique globale, a été calculée comme la

somme des puissances dans deux bandes spectrales, soit la bande basse fréquence (LF, low frequency, 0.02

- 0.25 Hz) et la bande haute fréquence (HF, high frequency, 0.25 - 2 Hz) (Beuchée et al., 2007). La figure

2.16 présente un exemple d’une série temporelle RR avec sa représentation spectrale où les bandes LF et

HF sont bien marquées.

Ces bandes ont été adaptées spécialement pour les agneaux nouveau-nés dans (Grönlund et al., 1989) et

(Grönlund et al., 1991). Ces études sur des agneaux nouveau-nés ont montré que la contribution de la

respiration dans la VFC à cette bande LF est diminuée alors que la contribution de la pression artérielle dans

la VFC a été maximale . Ensuite, la limite supérieure de la bande HF était celle correspondant à la fréquence

respiratoire maximale d'un agneau nouveau-né normal (habituellement autour de 0,6 Hz, ne dépassant

jamais 2 Hz) (Grönlund et al., 1989) (Grönlund et al., 1991).

Les oscillations de basse fréquence (LF) sont considérées comme un reflet simultané du contrôle

sympathique et parasympathique (Task Force, 1996). Mais jusqu’à présent, l’origine du LF est controversée.

Une revue de la littérature met en évidence une série d’études qui dissocient le LF du tonus sympathique et

qui le relient plutôt au baroréflexe artériel (Goldstein et al., 2011). Les oscillations de haute fréquence (HF)

correspondent à l’arythmie sinusale respiratoire et sont essentiellement dépendantes du système

parasympathique. La mesure de puissance des composantes LF et HF est habituellement exprimée en valeur

absolue (ms²). LF et HF peuvent être exprimées en valeurs normalisées, soit LFnu= LF/ (LF+HF) et HFnu=

HF/ (LF+HF). Le rapport LF/HF est un index de la balance sympathovagale cardiaque (Beuchée et al.,

2012). Par exemple, une diminution de LF/HF reflète une réduction du contrôle sympathique et/ou une

augmentation du contrôle parasympathique.

Page | 66

3.1.2. Analyses non linéaires

Des phénomènes non linéaires sont évidemment impliqués dans la genèse de la VFC. Les méthodes

d’analyse non linéaires sont complémentaires aux analyses linéaires. Ces analyses fournissent une

information sur la complexité de la dynamique de la VFC. La complexité est une propriété intermédiaire

entre l’uniformité parfaite et le désordre total (Seely and Macklem, 2004). Dans cette étude, l’analyse non

linéaire se limitera au graphique de Poincaré, à l’entropie, à l’analyse des fluctuations redressées et aux

capacités d’accélération et de décélération.

(c) Graphique de Poincaré

Le graphique de Poincaré a été appliqué pour la première fois au domaine de la variabilité cardiaque

chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (Woo et al., 1992). Il donne une représentation visuelle

qualitative de la VFC permettant d’observer la dispersion des intervalles RR, où chaque intervalle RR

Figure 2.16: Série d'intervalles RR (haut) avec sa représentation spectrale (bas) utilisant un modèle autorégressif. LF : bande spectrale de basse fréquence, HF : bande spectrale de haute fréquence

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(ordonnée) est tracé en fonction de l’intervalle précédent (abscisse) (Acharya et al., 2006b). La forme

géométrique du nuage de points est assimilée à une ellipse dont le centre O correspond à la valeur moyenne

des points recueillis.

Le graphe de Poincaré permet de détecter les battements cardiaques ectopiques, qui figureront

complètement en dehors du nuage de points. Il permet également une évaluation quantitative de la VFC par

le calcul de deux écarts types (SD), soit SD1=√variance (RR (n)- RR(n+1)√2

) la longueur du petit axe de l’ellipse

et SD2=√variance (RR (n)+ RR(n+1)√2

) la longueur du grand axe de l’ellipse (Tulppo et al., 1996) comme le

montre la figure 2.17.

SD1 reflète la variabilité cardiaque à court terme alors que SD2 est une mesure de la variabilité à long

terme (Kubičková et al., 2016). SD1 est fortement correlé avec le RMSSD alors que le SD2 a une forte

corrélation avec le SD.

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(d) Entropie échantillonnée

L’entropie échantillonnée (SampEn) quantifie le degré d’irrégularité d’un signal (Richman and

Moorman, 2000) où une valeur plus élevée implique un plus haut degré d’irrégularité et un signal moins

prédictible (Costa et al., 2017). Schématiquement, l’entropie évalue la probabilité que des segments de m

valeurs de RR qui sont similaires restent similaires lorsque la longueur du segment est augmentée à m+1

(figure 2.18).

Le calcul de l’entropie nécessite de fixer à priori deux valeurs, soit la longueur du segment m et un seuil

de tolérance r. Dans ce travail, les valeurs de m et r étaient fixées à m= 2 et r= 0.2 SD, où SD représente

l’écart type de la série de données. Ces valeurs ont été utilisées pour la détection du sepsis chez les nouveau-

nés (Beuchée et al., 2009), ainsi que pour l’étude de la VFC dans différents stades de conscience chez les

nouveau-nés (Lucchini et al., 2017). Ainsi, à partir d'une série temporelle de L points, x = {x (1), x (2), · ·

·, x (L)}, l’entropie échantillonnée est calculée comme suit:

Figure 2.17: Exemple d'une série d’intervalles RR avec sa représentation Poincaré où SD1 et SD2 sont représentés autour du petit et du grand axe respectivement

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1. (L−m+1) nouveaux vecteurs de m points sont construits:

Xm(i)={x(i), x(i+1),…, x(i+m-1)}, avec i=1,…, L-m+1 (2.15)

2. Ensuite, la distance entre deux vecteurs est calculée comme suit:

d[Xm(i), Xm(j)]= max[|x(i+k)-x(j+k)|] , avec 0 ≤ k ≤ m-1 (2.16)

3. Le nombre de vecteurs identiques à chaque vecteur 𝑋𝑚(𝑖) est identifié pour une distance

𝑑[𝑋𝑚(𝑖), 𝑋𝑚(𝑗)] ≤ r :

Nm(i)=card(d[Xm(i), Xm(j)] ≤ r) (2.17)

4. Soit 𝐶𝑟𝑚(𝑖) =

𝑁𝑚(𝑖)

𝐿−𝑚 la probabilité que 𝑋𝑚 et 𝑋𝑚(𝑗) soient similaires, la moyenne de 𝐶𝑟

𝑚 sur i est :

ϕm(r)=1

L-m ∑ Cr

m(i)L-mi=1 (2.18)

5. En augmentant la longueur des vecteurs à m+1, en répétant la même procédure 𝜙𝑚+1(𝑟) est obtenu et

SampEn est calculée comme suit :

SampEn= limL→∞

[ln (ϕm(r)-ϕm+1(r))] (2.19)

Pour une longueur finie L, SampEn est définie comme suit :

SampEn=ln (ϕm(r)-ϕm+1(r)) (2.20)

L’entropie évalue des données qui doivent être consécutives dans le temps et dont la séquence doit

absolument être préservée lors du traitement du signal ; les artéfacts et données non-stationnaires peuvent

donc considérablement compromettre la fiabilité des résultats.

Figure 2.18: Représentation graphique de l'entropie expliquée sur un une série d’intervalle RR, avec m=2 et r est représenté par le petit espace entre chaque deux lignes horizontales (3 intervalles r), où tous les points qui se trouvent entre les mêmes deux lignes sont semblables. Les lignes rouges représentent les segments similaires pour m=2 et les lignes rouges suivies de lignes vertes représentent les segments similaires pour m=2 et qui restent similaires pour m=m+1=3 (Adaptée du site web Physionet)

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(e) Analyse des fluctuations redressées

L'analyse des fluctuations redressées (DFA, Detrended Fluctuation Analysis) cherche à mettre en

évidence des processus d’autosimilarité dans les séries temporelles RR en calculant la corrélation à

l’intérieur d’un signal. Un système fractal est caractérisé par une invariance d'échelle, c’est à dire que les

mêmes dispositifs sont répétés à différentes échelles de temps (Acharya et al., 2002). Une rupture dans cette

organisation peut rendre le système plus rigide et moins adaptable (Huikuri et al., 2009). Introduite en 1994

(Peng et al., 1994), la DFA a été développée pour faire la distinction entre des variations du rythme cardiaque

provenant de facteurs externes (stress, position, etc…) et des variations intrinsèques du rythme générées par

des systèmes complexes (Peng et al., 1995). Les variations qui surviennent à cause des stimuli extrinsèques

sont présumées causer un effet local, tandis que les variations dues à la dynamique intrinsèque du système

présentent une corrélation à longue distance (Seely and Macklem, 2004).

Brièvement, la DFA consiste à recréer, à partir d’une série temporelle d’intervalles RR de longueur L une

seconde série de données y(k) telle que (Peng et al., 1995):

y(k)= ∑ [RR(i)-RRm]ki=1 (2.21)

où RRm est la moyenne de la série RR et k=1,…, L.

Cette nouvelle série de données y(k) représente schématiquement la tendance des intervalles RR au cours

du temps. Cette courbe de tendance est découpée en fenêtres égales de longueur n. Dans chaque fenêtre, la

tendance locale yn(k) est déterminée par un ajustement linéaire des moindres carrés. La figure 2.19

représente la procédure décrite sur un exemple d’une série y(k).

La série des données est alors redressée en y soustrayant, fenêtre par fenêtre, la tendance locale calculée

précédemment. La racine carrée de cette série de données intégrées est calculée par fenêtre et appelée F(n) :

Figure 2.19 : Série y(k) divisée en fenêtre de longueur n=100. Dans chaque fenêtre la tendance locale est calculée par un ajustement linéaire des moindres carrés (Site web Physionet)

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𝐹(𝑛) = √1

𝐿 ∑ [𝑦(𝑘) − 𝑦𝑛(𝑘)]²𝐿

𝑘=1 (2.22)

Cette procédure est répétée pour différentes longueurs de fenêtres n. Une relation linéaire peut généralement

être trouvée entre n et F(n) dans une échelle logarithmique (Goldberger et al., 2002). La représentation de

Log F(n) en fonction de Log n sur un graphe donne une droite dont la pente représente le coefficient

d’autosimilarité α qui exprime les caractéristiques d’autocorrélation du signal tel que :

α < 0.5 : signal anti-corrélé

α = 0.5 : signal non-corrélé

α > 0.5 : autocorrélation dans le signal

Pour l'analyse des séries temporelles RR, deux indices, α1 et α2, quantifiant les comportements à court et

à long terme, respectivement, ont été proposés (Costa et al., 2017). Chez les prématurés, α1 a été calculé

pour une échelle de 4 à 40 battements et α2 de 40 à 1000 battements; une diminution de α2 a été associée

avec le sepsis (Beuchée et al., 2009). Chez les agneaux nouveau-nés, α1 a été calculé pour une échelle n

allant de 4 à 45 battements (Beuchée et al., 2012).

(f) Capacités d’accélération et de décélération

La technique d’établissement de la moyenne du signal de phase rectifié (phase rectified signal averaging,

PRSA) est une méthode d’analyse de la VFC qui permet de différencier les contributions des branches

parasympathique et sympathique du SNA sur la VFC (Bauer et al., 2006b). Selon certains auteurs, elle

fournit une caractérisation séparée des modulations accélératrices (sympathiques) et décélératrices

(parasympathiques) de la VFC, quantifiées respectivement par la capacité d’accélération (AC) et la capacité

de décélération (DC) (Bauer et al., 2006a). D’autres études (Campana et al., 2010) (Pan et al., 2016)

semblent attribuer les modulations de ces deux indices à l’activité parasympathique. Le calcul d’AC et de

DC se fait en plusieurs étapes (Bauer et al., 2006b), comme le montre la figure 2.20:

1) Définition des ancres: pour le calcul du DC, les intervalles RR plus longs que l'intervalle précédent

sont identifiés comme des ancres (cercles noirs; γ1, γ2, γ3, ... γn). Pour le calcul d’AC, les intervalles

RR plus courts que l'intervalle précédent sont identifiés comme des ancres (cercles blancs).

2) Définition des segments (S1, S2, S3… Sn): des fenêtres de longueur 2L entourant toutes les ancres

sont définies (segments horizontaux). Les segments qui entourent les ancres adjacentes peuvent se

chevaucher.

3) Rectification de phase: les segments sont alignés sur les ancres.

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4) Moyenne du signal: le signal PRSA X(i) est obtenu en faisant la moyenne des signaux dans les

segments alignés, c'est-à-dire que X (0) est la moyenne des intervalles RR sur toutes les ancres

(lignes verticales grises), X (1) et X (-1) sont les moyennes des intervalles RR directement après et

avant les ancres, etc.

5) Quantification: DC est obtenu an appliquant la formule suivante sur les ancres définis pour DC: DC=

[X(0) + X(1)- X(-1)- X(-2)]/4. Pour le calcul d’AC, la même formule est appliquée sur les ancres

définis pour l’AC. Le cercle noir représente X(0) et les cercles blancs représentent les moyennes des

intervalles adjacents.

AC et DC s'avèrent être de très bons outils prédictifs en cardiologie adulte (Bauer et al., 2006a) (Hu et

al., 2016) et en médecine fœtale (restriction de croissance du fœtus) (Huhn et al., 2011) (Graatsma et al.,

2012) (Lobmaier et al., 2012).

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3.2. Méthodes d’analyse de la VFR

L’évolution de la fréquence respiratoire est étudiée principalement à partir des séries temporelles Ttot.

Les méthodes d’analyses linéaires décrites précédemment sont applicables à l’analyse de la VFR. La

moyenne, l’écart-type, les coefficients d’asymétrie, d’aplatissement et de variabilité ont été calculés.

Figure 2.20: Illustration des différentes étapes du calcul d'AC et de DC; i= index du signal PRSA X(i) Adaptée de (Bauer et al., 2006b) avec l'autorisation de The Lancet

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Pour l’analyse dans le domaine fréquentiel, les bornes des bandes de fréquence d’intérêt (LF et HF)

adaptées aux analyses de VFR n’ont pas encore été caractérisées chez les nouveau-nés et chez les agneaux.

Nous nous sommes limités au calcul de la fréquence respiratoire principale dont le pic de puissance est

maximal. Afin d’estimer la fréquence respiratoire principale la décomposition spectrale du signal RESP a

été obtenue par un modèle autorégressif d’ordre 16, basé sur la méthode de Yule-Walker pour estimer les

paramètres du modèle (Marple, 1980).

Les techniques d’analyse non linéaire de la VFR sont semblables à celles de la VFC (Wysocki et al.,

2006b) (Papaioannou et al., 2011). Les indices de Poincaré, SD1 et SD2, et l’entropie échantillonnée ont été

extraits.

De même, ces méthodes ont été appliquées sur les autres séries temporelles extraites, soit Te, Ti et le

rapport (Ti/Ttot) qu’on a appelé Ratio.

3.3. Méthodes d’analyse des interrelations cardiorespiratoires

L’analyse des interrelations cardiorespiratoires effectuée dans ce travail de thèse utilise non seulement

des méthodes déjà rapportées dans la littérature, mais aussi de nouvelles méthodes proposées pour tenter

d’étudier de manière encore plus approfondie ces interrelations. Celles-ci ont été évaluées entre les deux

signaux RR et RESP.

3.3.1. Méthodes de la littérature

(a) Corrélation de Pearson (r²)

La corrélation est une statistique qui caractérise l’existence ou l’absence d’une relation entre deux

variables. L’étude de corrélation linéaire est l’étude de l’intensité de liaison linéaire entre deux variables

aléatoires. Soit rXY le coefficient de corrélation entre deux échantillons X et Y. Pour calculer rXY, il faut

premièrement calculer la covariance entre X et Y. La covariance est une mesure de la variance présente dans

X et Y simultanément. Etant donné que la variance de X (ou Y), de longueur N, est définie comme suit:

X⃡2=1

N-1∑ (Xi-i X̅)² (2.22)

La covariance sera calculée comme suit :

XY ⃡ 2=1

N-1∑ (Xi-i X̅)(Yi-Y̅) (2.23)

Dans cette équation, si Xi tend à être supérieur à sa moyenne en même temps que Yi, la somme sera grande,

indiquant une forte covariation. En divisant par les écarts types des échantillons pris individuellement, la

covariance sera normalisée entre –1 et 1, ce qui est donc l’indice de corrélation souhaité:

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rXY=XY ⃡ 2

X⃡ × Y⃡=

∑ (Xi-i X̅)(Yi-Y̅)

√∑ (Xi-i X̅)²× √∑ (Yi-i Y̅)² (2.24)

En élevant au carré, r²XY donne la quantité de variance en commun entre les deux échantillons, c’est le degré

de corrélation. Il se mesure sur une échelle de 0 à 1. Zéro signifie une absence de corrélation entre X et Y,

alors que 1 signifie une corrélation parfaite, c’est à dire que connaître la valeur d’une mesure nous permet

de connaître exactement la valeur de l’autre. Y peut être décalé d’une certaine valeur τ, et la valeur maximale

de rXY² est prise en compte (Loforte et al., 2006). Donc en considérant que X est le signal RR et Y est le

signal RESP, r²RR,RESP sera donné par la formule suivante :

rRR,RESP2 =maxτ (

E{( RR(t)-E(RR(t)))(RESP(t+τ)-E(RESP(t+τ)))}

[var(RR(t))*var(RESP(t+τ))] 1

2⁄) (2.25)

(b) Coefficient de corrélation non linéaire (h²)

Puisque le coefficient de corrélation r² est sensible seulement aux relations linéaires et les relations entre

les signaux physiologiques sont en majorité non linéaires, il est indispensable d’évaluer le coefficient de

corrélation non linéaire. C’est une méthode bivariée visant à quantifier le degré de dépendance entre deux

séries d’observation X(t) et Y(t) de longueur N. Le coefficient de corrélation non linéaire (h²) est calculé à

partir des signaux X(t) et Y(t) en considérant que la valeur de X est une fonction de la valeur de Y. Etant

donné X, la valeur de Y peut être prédite suivant une courbe de régression non linéaire. La variance de Y

selon cette courbe de régression est appelée la variance expliquée, puisqu’elle est expliquée ou prédite par

la connaissance de X. La variance inexpliquée est estimée par la soustraction de la variance expliquée de la

variance originale. Le coefficient h² sera égal à:

h2= (variance totale-variance inexpliquée) variance totale

(2.26)

En pratique, pour estimer le coefficient h² de la corrélation non linéaire, un nuage de points de Y en fonction

de X est étudié. Les valeurs de X sont subdivisées en intervalles. Pour chaque intervalle i on calcule la valeur

X du point médian (pi) et la valeur moyenne de Y (qi) calculées à partir de l’intervalle en question. La courbe

de régression est obtenue en reliant les points résultants (pi, qi) par des segments de droite. Le coefficient de

corrélation non linéaire entre X et Y est alors calculé comme suit (Loforte et al., 2006):

h²Y/X=∑ Y(k)2-∑ (Y(k)-f(Xi))²

Nk=1

Nk=1

∑ Y(k)²Nk=1

(2.27)

f(Xi) étant l’approximation linéaire par segment de la courbe de régression non linéaire (Pereda et al., 2005).

La mesure h² n’est pas symétrique dans le sens où h²Y/X ≠ h²

X/Y; par conséquent elle peut être porteuse d’une

information sur la direction du couplage entre X et Y (Wendling et al., 2001). Les valeurs de h²Y/X varient

entre 0 (X et Y sont indépendants) et 1 (Y est déterminé par X). Le coefficient h² a été principalement utilisé

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en neurophysiologie (Pijn and Lopes da Silva, 1993) (Wendling et al., 2001) (Kalitzin et al., 2007)

(Wendling et al., 2009). Pareillement à rXY², l’un des processus X(t) ou Y(t) peut être décalé d’une certaine

valeur t et h² est calculé au fur et à mesure. La valeur maximale de h² est prise en compte. Dans notre cas,

si X(t) et Y(t) représentent les signaux RR et RESP respectivement,

h2RR, RESP=maxτ (

∑ RESP(t+τ)2-∑ (RESP(t+τ)-f(RR(t)))²Nk=1

Nk=1

∑ RESP(t+τ)²Nk=1

) (2.28)

(c) Synchronisation de phase

Deux oscillateurs sont synchrones quand leurs phases sont accordées. Généralement, lorsque il existe

une synchronisation entre deux processus temporels X(t) et Y(t), la relation suivante entre leurs phases ϕX(t)

et ϕY(t) est vérifiée (Tass et al., 1998):

nϕX(t)-mϕ

Y(t)=const (2.29)

où n et m sont des nombres entiers qui indiquent le rapport de verrouillage de phase. Or, si X(t) et Y(t) sont

les signaux RESP et RR, m désigne le nombre de battements cardiaques dans n cycles respiratoires.

Les méthodes de synchronisation ont été appliquées sur les signaux cardiorespiratoires (Schäfer et al.,

1998) (Stefanovska et al., 2000) et dans d’autres domaines comme la neurologie (Bhattacharya, 2001)

(Freeman et al., 2003).

L’extraction des phases ϕX (t) et ϕY(t) constitue la première étape de mesure de la synchronisation entre

X et Y. La deuxième étape permet de calculer l’indice de synchronisation appelé cohérence de la phase

moyenne.

- Extraction de phase

L’extraction de phase peut être réalisée en utilisant différentes méthodes (Dennis, 1946). La méthode

utilisée dans ce manuscrit s’appuie sur la représentation analytique du signal et se base sur la transformée

de Hilbert (Dennis, 1946). Classiquement, pour une série temporelle X(t), le signal analytique Zx(t) est défini

comme suit:

Zx(t)=X(t)+i X ̃(t)=AX(t)ei ∅X(t) (2.30)

où 𝐴𝑋(𝑡) et ∅𝑋(𝑡) sont l’amplitude et la phase de X(t), et où 𝑋 ̃(𝑡) = 𝐻[𝑋(𝑡)] est la transformée d’Hilbert

de X(t) donnée par:

X ̃(t)=H[X(t)]=1

π v.p. ∫

X(τ)

t-τ

+∞

-∞ dτ (2.31)

Où v. p. désigne la valeur principale de Cauchy (Annexe A).

La phase instantanée du signal X(t) est alors calculée comme suit:

∅X(t)=arctanX ̃(t)

X(t) (2.32)

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De la même façon, ∅𝑌(𝑡) et 𝐴𝑌(𝑡) peuvent être définies à partir de Y(t).

- Cohérence de la phase moyenne

Dans l’élaboration de l’indice de synchronisation, la distribution de la probabilité de la phase ϕX,Y =ϕX-

ϕY [2π] pour des processus aléatoires indépendants X et Y est supposée uniforme. Le couplage entre les

processus modifie cette distribution. De ce fait, l’intensité d’interaction entre X et Y peut être estimée en

utilisant des indices qui quantifient l’écart de cette distribution par rapport à une loi uniforme ayant le même

support.

La cohérence de la phase moyenne est basée sur la fonction caractéristique de la distribution de la

différence de phase entre X et Y (Mormann et al., 2000). Elle représente le premier mode de Fourier de la

distribution de phase relative (Rosenblum et al., 2004) et elle est définie comme suit (Mormann et al., 2000):

γ= √(1

L ∑ sin(∅X,Y(t)𝑘)L-1

k=0 )2

+ (1

L ∑ cos(∅X,Y(t)𝑘)L-1

k=0 )2 (2.33)

où L est le nombre d’échantillons de la différence de phase.

La valeur de γ est comprise entre 0 (absence de synchronisation) et 1 (synchronisation parfaite).

La figure 2.21 représente un exemple des deux cas extrêmes de synchronisation. Une synchronisation

parfaite est représentée par une différence de phase ϕX,Y constante (a) alors qu’une absence de

synchronisation est montrée par une différence de phase variable (b). Les résultats de la cohérence de la

phase moyenne de ces deux cas sont représentés dans (c) où γ est quasiment 1 pour le premier cas et

quasiment 0 pour le deuxième.

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(d) Cohérence

La fonction de cohérence C fournit à la fois des informations d'amplitude et de phase sur les fréquences

communes entre les deux séquences RR et RESP. Dans cette thèse, la valeur maximale du carré de C, noté

CRR,RESP, a été calculée comme suit (Loforte et al., 2006):

CRR,RESP =C²=max(|SRR-RESP(f)|2

SRR-RR(f) . SRESP-RESP(f)) (2.34)

où SRR-RR(f) et SRESP-RESP(f) sont les densités spectrales de puissance de RR et RESP respectivement, et SRR-

RESP(f) est la densité spectrale croisée entre RR et RESP.

Un spectre de cohérence CRR,RESP(f), dont la valeur est comprise entre 0 (absence de cohérence) et 1

(cohérence maximale), indique pour chaque fréquence, la force de la relation entre les oscillations des

signaux RR et RESP (Souza Neto et al., 2003). La figure 2.22 montre un exemple d’un spectre de cohérence

entre des signaux RR et RESP où un pic de cohérence est clairement présent autour de la fréquence

respiratoire.

Figure 2.21: Exemple illustrant deux cas extrêmes de synchronisation. (a) la différence de phase des signaux X et Y est constante reflétant une synchronisation parfaite entre X et Y avec le résultat de la cohérence de la phase moyenne pour le cas où γ est quasiment 1 (b) la différence de phase des signaux X et Y est variable reflétant une absence de synchronisation entre X et Y avec le résultat de la cohérence de la phase moyenne où γ est quasiment 0.

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(e) Couplage cardioventilatoire

La figure 2.23 illustre la première étape du calcul du CCV. Celle-ci consiste en l’extraction de deux

séries temporelles, formées par 1) les intervalles de temps entre le début de l’inspiration et le battement

cardiaque qui le précède (RI-1) et 2) les intervalles de temps entre le début de l’inspiration et le battement

cardiaque qui le suit (RI+1).

Afin de quantifier le degré de CCV, l’entropie de Shannon (SH) est utilisée comme mesure d’incertitude

de la distribution des intervalles extraits (Larsen et al., 1999). Considérerons l’intervalle RI+1, un couplage

fort est associé à un intervalle RI+1 constant alors que l’absence de couplage est lié à un intervalle RI+1

variable d’une respiration à une autre. Partant de ce principe, des intervalles RI+1 qui ont des valeurs

identiques, donc associés à un fort couplage, peuvent ne contenir aucune incertitude. Dans ce cas-là, la

valeur de SH serait proche de 0. Dans le cas contraire, la valeur de SH atteindrait une valeur finie maximale

(SHmax). Une simple mesure du couplage est de diviser SH par SHmax pour obtenir l’entropie de Shannon

proportionnelle (SHα). Le degré du couplage varie entre SHα =1 (absence de couplage) et SHα =0 (couplage

entier). Pour calculer SHα+1, la distribution des intervalles RI+1 sur toute la durée du segment RESP a été

représentée dans un histogramme de 10 colonnes. Les limites externes variaient entre 0 et la moyenne des

intervalles RR-1/+1 (figure 2.23) sur la durée du segment RESP.

Figure 2.22: A. Exemple du spectre de cohérence CRR,RESP (f) où la valeur maximale de CRR,RESP est 0.84 pour une fréquence égale à 0.42 Hz. B. Une représentation spectrale du signal RESP montrant la fréquence respiratoire principale égale à 0.42 Hz.

A B

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À partir de l’histogramme, SHα+1 est calculée comme suit:

𝑆𝐻 = − ∑ 𝑃. 𝑏. log(𝑃. 𝑏)𝑁𝑏=1 (2.35)

SHmax = −log (1

𝑁) (2.36)

𝑆𝐻𝛼+1 =𝑆𝐻

𝑆𝐻𝑚𝑎𝑥 (2.37)

Avec P= la probabilité observée de la colonne b de l’histogramme et N= le nombre des colonnes (Friedman

et al., 2012). Pour calculer SHα-1, la même procédure est appliquée sur les intervalles RI-1.

(f) Arythmie sinusale respiratoire

L’arythmie sinusale respiratoire est l’interrelation cardiorespiratoire la plus connue en physiologie et en

médecine. Son amplitude peut être calculée comme la différence entre le plus long et le plus court intervalle

RR dans un cycle respiratoire (Carroll et al., 2012). La variable ASR est obtenue en calculant la moyenne

des amplitudes calculées tout au long du signal respiratoire (figure 2.24):

ASR (i)= max1<k<Ni

RR(ki)- min1<k<Ni

RR(ki) (2.38)

ASR=moyenne (ASR(i)) (2.39)

où RR(ki) et Ni sont le kème RR et le nombre total N de RR dans le cycle respiratoire i respectivement.

Figure 2.23: Calcul de la mesure du couplage SHα-1 et SHα+1. Extraction des séries temporelles RI+1 et RI-1 en calculant l’intervalle de temps entre le début de l’inspiration et le battement cardiaque R suivant et précédant le début de l’inspiration respectivement (Larsen et al., 1999).

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3.3.2. Analyse de la VFC par cycle respiratoire

Il s’agit de nouvelles méthodes destinées à l’analyse de la VFC par cycle respiratoire, proposées pour

étudier des interrelations cardiorespiratoires de façon plus approfondie, avec l’espoir de trouver de nouvelles

informations non seulement d’ordre physiologique, mais aussi physiopathologique dans des circonstances

cliniques altérant le contrôle des fonctions cardiaques et respiratoires. Ce qui a poussé à proposer ce type

d’analyse est le fait qu’en période néonatale, les fréquences cardiaque et respiratoire sont élevées. Ainsi,

chez les nouveau-nés humains la FC est de 120 à 160 battements par minute (Fleming et al., 2011) et la FR

est de 40 à 60 cycles respiratoires par minute (Reuter et al., 2014). Cela permet d’avoir autour de 4

battements cardiaques dans un cycle respiratoire, ce qui rend l’analyse de la VFC par cycle respiratoire

possible. Ceci est encore plus vrai chez les agneaux nouveau-nés dont la FC est de 180 à 240 battements par

minute (Ingyinn et al., 2006) et la fréquence respiratoire entre 30 et 60 cycles par minute. Dans ce cas, il est

possible de dénombrer autour de 5 battements par cycle respiratoire.

Variabilité cardiaque dans un cycle respiratoire

Les indices précédents qui ont été présentés peuvent être perçus comme des indices globaux, à long

terme, des interrelations cardiorespiratoires. Dans ce travail, des variables plus locales ont été proposées

afin de caractériser les interrelations à court terme et d'éviter les phénomènes de compensation entre les

cycles respiratoires.

L'objectif est d'analyser la VFC au cours de chaque cycle respiratoire comme suit:

moyennecycle(i)= 1Ni

∑ RR(kiNiki=1 ) (2.40)

SDcycle(i)=√1Ni

∑ (RR(ki)-RR(i)̅̅ ̅̅ ̅̅ ̅̅ )2Ni

ki=1 (2.41)

RMSSDcycle(i)=√1

Ni-1∑ (RR(ki)-RR(ki-1))2Ni

ki=2 (2.42)

médianecycle(i)= médiane1<k<Ni

RR(ki) (2.43)

où Ni est le nombre de battements par cycle respiratoire. Les variables utilisées pour l’analyse, notées

moyennecycle, SDcycle, RMSSDcycle et médianecycle, sont ensuite obtenues en calculant la valeur médiane de

RR(i)̅̅ ̅̅ ̅̅ ̅̅ , SD(i), RMSSD(i) et médiane(i) sur toute la durée du signal respiratoire. La figure 2.24 illustre

l’extraction de ces indices à partir d’un cycle respiratoire.

Dénombrement des intervalles RR dans un cycle respiratoire

Le nombre de battements cardiaques a été extrait de chaque expiration (RRExpi) et inspiration (RRInspi)

(figure 2.24). Deux indices sont alors définis : MeanRRExpi et MeanRRInspi étant respectivement les

moyennes de RRExpi et RRInspi sur tout le signal.

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4. ANALYSE STATISTIQUE

La chaine de traitement a été développée dans le but d’évaluer les effets physiologiques de certaines

situations expérimentales sur le contrôle cardiorespiratoire. Ces protocoles expérimentaux effectués chez

des agneaux miment des situations rencontrées en clinique dans la période néonatale, afin d’en mieux

comprendre la physiopathologie. Toutes les situations étudiées dans cette thèse intègrent une population

d’agneaux contrôles selon les études, soit chaque agneau est son propre contrôle, soit un groupe d’agneaux

contrôles est comparé à un autre groupe d’agneaux soumis à un traitement. Pour cela, à la suite des analyses

des données, un test statistique a été appliqué pour conclure les effets recherchés.

Dans nos études, l’analyse statistique a utilisé une ANOVA mixte (Fitzmaurice et al., 2011). Un modèle

a été utilisé pour chaque indice calculé, dans lequel la variable à expliquer est l’indice et la variable

explicative est la situation expérimentale. L’ANOVA mixte permet de tenir compte de la présence de

données répétées sur les mêmes individus. En effet, pour chaque agneau un certain nombre de segments

Figure 2.24: Calcul de l’ASR et des nouvelles méthodes proposées. Inspi : inspiration, Expi : expiration

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stationnaires (détaillé dans chaque étude) a été analysé donnant lieu à des données répétées pour chaque

agneau. Ces données répétées induisent une corrélation plus importante entre des mesures effectuées sur un

même individu qu’entre des mesures effectuées sur des individus différents. L’ANOVA mixte pour données

répétées permet de corriger les résultats, notamment la variance des paramètres estimés, de la présence de

ces corrélations intra-individuelles. Dans nos études, l’agneau est considéré comme un effet aléatoire et la

situation dans laquelle l’agneau se trouve durant l’expérimentation est considérée comme un effet fixe à

deux niveaux (traitement expérimental ou contrôle), que l’on souhaite comparer. Le modèle statistique

permet d’estimer les niveaux moyens (et leurs variances) de la variable à expliquer dans les deux situations

expérimentales et de les comparer à l’aide d’un test de Student.

Le modèle d’ANOVA mixte suppose que la variable à expliquer suive une loi normale. Pour cela, il est

important de vérifier la normalité des données avant d’appliquer le modèle. Cela a été fait en appliquant le

test de normalité de Shapiro-Wilk (Shapiro and Wilk, 1965). En cas de non-linéarité des données, le modèle

linéaire mixte avec transformation de Box-Cox (Box and Cox, 1964) a été utilisé avec λ=0 ou λ= ½.

L’application de ce modèle a été menée sur le logiciel R studio à l’aide du progiciel (‘package’) « nlme »

(fonction lme)(Pinheiro et al., 2017) .

Lorsque la valeur-p des tests de comparaison des 2 groupes expérimentaux était inférieure à 0.05, les

différences ont été considérées comme statistiquement significatives. De plus, étant donné le nombre

restreint d’agneaux inclus dans les études, les résultats associés à un niveau de significativité < 0.1 ont aussi

été interprétés et commentés en termes de tendance dans le manuscrit.

CONCLUSION

La contribution du chapitre II réside dans la proposition d’une chaine de traitement permettant l’analyse

conjointe de signaux respiratoires et cardiaques. L’objectif global est de pouvoir caractériser au mieux la

variabilité des fréquences cardiaque et respiratoire en tenant compte des interrelations entre ces systèmes.

L’analyse proposée est basée sur la définition d’un ensemble d’indices pouvant être déduits des signaux

acquis durant des expérimentations animales à l’Université de Sherbrooke. Ces signaux expérimentaux étant

souvent bruités avec différents types d’artéfacts (notamment liés aux mouvements des agneaux), il est

nécessaire d’automatiser au maximum l’extraction des segments analysables. Par ailleurs, il faut garder à

l’esprit qu’une partie des indices définis dans la littérature nécessite la stationnarité des signaux à analyser.

Afin d’harmoniser l’ensemble des traitements, il est donc indispensable de définir une phase de recherche

des segments stationnaires. Ainsi la chaine de traitement proposée est constituée de trois étapes principales :

1) l’extraction des portions de signal stationnaires et nettoyées, 2) la définition et le calcul de tous les indices

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permettant la caractérisation des variabilités et interrelations cardiorespiratoires et 3) l’analyse statistique

des résultats.

Concernant l’extraction des segments nettoyés et stationnaires, il a été nécessaire de traiter à la fois les

signaux respiratoires (RESP) et cardiaques (ECG). La chaine de traitement proposée débute par l’analyse

des signaux respiratoires. Le nettoyage de ces signaux (vu comme l’élimination des segments trop bruités)

est basé sur l’utilisation d’une méthode de classification combinée à une fenêtre glissante ce qui est un

apport original de la thèse. Dans ce chapitre, des classifications KNN et SVM ont été proposées et seront

comparées dans le prochain chapitre; mais elles pourraient être facilement substituées, si besoin, par d’autres

méthodes en conservant l’algorithme global. Une méthode de rejet d’artéfacts, basée sur une transformée

par ondelette, a également été utilisée sur l’ECG. Ensuite, les différentes séries temporelles (RR, Ttot, Ti,

Te et Ti/Ttot) sont extraites avant d’appliquer un test de stationnarité sur ces séries temporelles.

Concernant la définition des indices permettant de caractériser les interrelations cardiorespiratoires, un

ensemble de méthodes a pu être proposé afin de caractériser les variabilités cardiaques et respiratoires, ainsi

que leurs interrelations. Il est important de noter que l’une des originalités de notre travail est de proposer

une analyse conjointe de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires. En effet, la plupart des études

de la littérature se limitent surtout à l’analyse de la variabilité cardiaque. La variabilité respiratoire et les

interrelations cardiorespiratoires restent très peu étudiées. Or, les systèmes physiologiques étant fortement

reliés, il est indispensable de pouvoir définir et proposer des indices permettant d’analyser l’ensemble de

ces interactions. Ainsi, la définition des indices décrits dans ce chapitre est une étape importante vers la

caractérisation des interrelations cardiorespiratoires, notamment en période néonatale.

Une des particularités de notre travail est de permettre une étude des interactions entre les systèmes

cardiovasculaire et respiratoire chez le nouveau-né. Dans ce cadre, de nouveaux indices ont pu être proposés

afin d’analyser la variabilité de la fréquence cardiaque par cycle respiratoire. Les indices proposés peuvent

s’interpréter comme des marqueurs associés à la modulation de la VFC liée à l’activité respiratoire.

Bien qu’une partie des méthodes de la chaine de traitement existent déjà dans la littérature, leur

agencement dans une seule chaine complète est une contribution de ce travail. En effet, la combinaison de

ces différentes étapes permet une automatisation partielle du traitement des données expérimentales. Même

s’il persiste deux étapes manuelles, liées à la préparation des classes référence pour la classification et à

l’extraction des pics R, la proposition de la chaine complète est une étape importante pour la sélection des

signaux stationnaires et l’extraction du maximum d’informations contenu dans les signaux expérimentaux.

L’ensemble des méthodes proposées dans ce chapitre sera appliqué à trois études dans la suite de la

thèse : i) l’évaluation des effets de l’exposition secondaire postnatale à la fumée de cigarette, ii) l’étude des

effets d’une hyperbilirubinémie modérée sur le contrôle cardiorespiratoire des prématurés et iii) l’analyse

des conséquences associées à la ventilation en pression positive continue.

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CHAPITRE III

EFFETS DE L’EXPOSITION POSTNATALE A LA FUMEE DE CIGARETTE SUR

L’ACTIVITE CARDIAQUE ET RESPIRATOIRE EN PÉRIODE

NÉONATALE

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INTRODUCTION

L'exposition périnatale à la fumée de cigarette constitue, d’après la campagne « Dodo sur le dos », le

facteur principal de risque pour le syndrome de mort subite du nourrisson (DiFranza et al., 2004) et

l’augmente de 2 à 5 fois (Liebrechts-Akkerman et al., 2011). La nicotine, agent neurotoxique agissant sur

un organisme en développement, est considérée comme l’agent le plus nocif de la fumée de cigarette

(Slotkin, 2004). La plupart des travaux de la littérature ont donc considéré les effets de la nicotine seule au

lieu de l'exposition à la fumée de tabac.

De nombreuses études ont évalué les effets de l'exposition prénatale à la nicotine sur le fœtus et ont

constaté qu'elle provoque des altérations de la fonction du système nerveux central (Hafström et al., 2005).

En effet, la nicotine est capable de traverser le placenta et de modifier le développement des systèmes

contrôlés par l’acétylcholine (ACh) par activation des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs)

(Hall et al., 2016). Normalement, l’activation des AChRs par l’ACh durant la période prénatale joue un rôle

vital dans la survie des cellules, la formation des circuits neuronaux moteurs et sensoriels (Abreu-Villaça et

al., 2011) et le développement des systèmes catécholaminergiques (Exley et al., 2008). L’exposition

prénatale à la nicotine diminue le nombre de cellules dans le cerveau durant les périodes fœtale et néonatale

précoce (Shingo and Kito, 2005) et elle est associée à de différents effets cardiovasculaires, respiratoires,

endocriniens, métaboliques et neuropsychologiques (Bruin et al., 2010).

Les résultats de plusieurs études suggèrent que l'exposition prénatale a une plus grande influence sur la

santé des enfants durant leurs premières années que l'exposition postnatale (Hafström et al., 2005;

Narkowicz et al., 2013; Fuentes-Leonarte et al., 2015). Cependant, selon nos connaissances, les effets de

l’exposition postnatale seule à la fumée de cigarette sur le contrôle cardiorespiratoire n’étaient pas étudiés

et nous n’avons pas retrouvé dans la littérature d’études de ces effets sur la VFC, la VFR et les interrelations

cardiorespiratoires.

L’objectif de ce chapitre est d’étudier les conséquences de l’exposition postnatale à la fumée de cigarettes

sur le contrôle cardiorespiratoire chez les agneaux nouveau-nés. La première section contient la description

du protocole expérimental de l’étude. La deuxième section a pour objectif d’analyser automatiquement les

données. La chaine de traitement décrite au chapitre précédent a donc été exploitée. De la même façon, cette

section présentera des résultats obtenus après les différentes analyses de variabilité cardiaque, respiratoire

et de ses interrelations. Ensuite, les résultats obtenus seront discutés dans la troisième partie du chapitre qui

se terminera avec une conclusion.

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1. PROTOCOLE EXPERIMENTAL

Le protocole de cette étude a été approuvé par le comité d’éthique pour l’expérimentation et les soins

aux animaux de l’Université de Sherbrooke. Douze agneaux, nés à terme, ont été répartis d’une façon

aléatoire en deux groupes, soit le groupe C0 contenant six agneaux témoins exposés à l'air ambiant et un

groupe C20 formé de six agneaux exposés à 20 cigarettes par jour pendant les 15 premiers jours de vie. Les

agneaux du groupe C20 ont été exposés à la fumée de cigarette pendant huit heures par jour. L’exposition a

été faite en utilisant une machine à fumer automatique mise au point et validée au sein de l’unité de recherche

néonatale respiratoire à l’Université de Sherbrooke. La machine à fumer automatique est capable de

reproduire la fumée environnementale de cigarette à laquelle un nouveau-né humain peut être soumis. Elle

fonctionne avec une configuration prédéfinie avec des bouffées de 35 ml de volume durant deux secondes,

avec un intervalle de 30 secondes entre deux bouffées (Duvareille et al., 2010). Les agneaux non sédationnés

étaient installés en permanence durant les 15 jours d’exposition dans un caisson en Plexiglas (1.2 x 1.2 x 1

m) dans laquelle ils pouvaient bouger librement. Un échantillon d'urine a été recueilli pour la mesure du

rapport cotinine/ créatinine aux jours 14 et 15.

Une chirurgie a été réalisée sous anesthésie générale au 12ème jour de vie (Duvareille et al., 2013). Deux

électrodes bipolaires ont été insérées sous le périoste de la cinquième côte gauche pour l'enregistrement de

l’ECG. Au 16ème jour de vie, un enregistrement polysomnographique de six heures (durant le jour) a été

effectué à l'aide du système d'acquisition de données MP100A et du logiciel AcqKnowledge (version 3.7.3,

Biopac Systems Inc., Santa Barbara, CA). Les mouvements respiratoires de la cage thoracique et de

l’abdomen ont été enregistrés par pléthysmographie respiratoire d’inductance (Respitrace, Monitoring

systems, Miami Beach, FL, USA), pour avoir une estimation qualitative des variations du volume

pulmonaire. Les électrodes de l’ECG et les capteurs des mouvements respiratoires étaient connectés à un

émetteur placé sur le dos de l’agneau. Les signaux bruts étaient transmis par un équipement de

radiotélémétrie conçu sur mesure pour le laboratoire (Samson et al., 2011) (figure 3.1). Toutes les variables

ont été enregistrées en continu à une fréquence d'échantillonnage de 1 000 Hz. Le signal RESP a été obtenu

par la somme des deux signaux de mouvements respiratoires (thoraciques et abdominaux).

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2. EXTRACTION DES CARACTERISTIQUES CARDIORESPIRATOIRES

Une fois les signaux enregistrés, la chaine de traitement décrite dans le chapitre précédent a été appliquée

pour évaluer les effets de 15 jours d’exposition à la fumée de 20 cigarettes par jour sur le contrôle

cardiorespiratoire des agneaux nouveau-nés.

La figure 3.2 rappelle la structure de la chaine de traitement appliquée dans ce chapitre. Les résultats des

deux phases principales, soit l’extraction des segments stationnaires et les analyses, seront présentés dans

la suite.

Figure 3.1: Schéma d’un agneau instrumenté au cours de l’enregistrement. ECG, électrocardiogramme; Respitrace, pléthysmographie respiratoire d’inductance.

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2.1. Extraction des segments stationnaires

Comme déjà présenté dans le chapitre II, la première étape de la chaine de traitement consiste à

sélectionner les segments stationnaires, ce qui nécessite une première phase de rejet d’artéfacts.

2.1.1. Rejet d’artéfact

Le rejet d’artéfact est basé sur un modèle binaire à variables multiples et une classification supervisée

pour distinguer les artéfacts des segments propres du signal RESP. Pour la phase d’apprentissage, deux

classes références ont été préparées à partir du signal RESP et un nombre de variables a été extrait. Ensuite,

on a comparé les performances des deux classifieurs KNN et SVM pour choisir le plus performant. Le

classifieur choisi a été utilisé pour rejeter les artéfacts des signaux RESP enregistrés. Les résultats de ces

différentes étapes sont détaillés ci-dessous.

Préparation manuelle des classes références et extraction des variables

Chacune des classes références, artéfact et propre, ont été préparées en choisissant d’une façon manuelle

100 segments artéfacts et 100 segments propres, d’une minute de durée, à partir des signaux RESP des

douze agneaux présents dans l’étude.

Après l’extraction des différentes variables à partir des deux classes, le test statistique U de Man-Whitney

a été appliqué pour s'assurer que les variables différencient significativement entre les deux classes. Le

Figure 3.2: Structure de la chaine de traitement présentée au Chapitre 2, où les analyses de la VFC sont appliquées juste sur les séries temporelles Ttot

Page | 99

tableau 3.1 présente les valeurs p du test montrant une valeur significative (p< 0.05) pour toutes les variables

extraites.

Tableau 3.1: Résultats du test U de Mann-Whitney

Variables Teste U de Mann-Whitney Valeur P

Absdiff 1.1 e-31 Meanmax 6.5 e-11

SD 5.2 e-27 Kurtosis 7.7 e-29

RMS 1.3 e-24 SH 1.3 e-11

P_bande1 4.2 e-15 P_bande2 7.1 e-17

Les notations reportées ici ont déjà été introduites au chapitre précédent (cf section 1.1.1 (b)). Absdiff: différence absolue entre la

valeur maximale et la valeur minimale du segment RESP; Meanmax: moyenne du segment RESP divisée par sa valeur maximale,

SD: écart-type ; RMS: moyenne quadratique; SH: Entropie de Shannon ; P_bande1: puissance dans la bande de fréquence 0.02-

0.25 Hz ; P_bande2: puissance dans la bande de fréquence 0.25-0.2 Hz.

L’analyse du tableau montre que les deux hypothèses testées sont très tranchées. Ceci s’explique

vraisemblablement par le choix de situations trop idéales. Cette remarque justifie le fait que nous avons

préféré conserver un classifieur pour la décision finale.

Classification

Dans un premier temps, les performances associées aux deux classifieurs KNN et SVM ont été

analysées. Les segments de chaque classe référence ont été aléatoirement divisés en deux parties: 1) la

moitié des segments a été utilisée dans la phase d’apprentissage, 2) l’autre moitié a été classée par les

classifieurs dans la phase de test. Cette procédure a été répétée pour 10 itérations. A la fin de chaque

itération, la performance des classifieurs KNN et SVM a été évaluée en utilisant deux indices: la sensibilité

(Se) et la spécificité (Sp). Les moyennes de ces indices sur les 10 itérations ont été prises en compte.

Les tableaux 3.2 et 3.3 présentent respectivement les résultats de Se et Sp en appliquant la classification

par SVM en utilisant différentes fonctions noyau, et par KNN en utilisant différentes valeurs de K

commençant par K=3 jusqu’à K=9.

Tableau 3.2: Résultats de performance du SVM avec différentes fonctions noyau

Fonction Noyau Moyenne Se Moyenne Sp Linéaire 0.98 0.97

Perceptrons Multicouches 0.93 0.88 Polynomiale 0.98 0.98

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Tableau 3.3: Résultats de performance du KNN avec différents nombre de plus proches voisins K

K Moyenne Se Moyenne Sp 3 1 0.96 4 1 0.97 5 1 0.96 6 1 0.95 7 1 0.94 8 1 0.94 9 1 0.90

En comparant les deux tableaux, on remarque que le classifieur KNN est très légèrement plus performant

que le SVM vu la meilleure sensibilité. La figure 3.4 illustre la représentation graphique par boxplots de la

spécificité du KNN en fonction de différents voisins K.

En se basant sur le tableau 3.3 et la figure 3.3, le KNN avec K=4 voisins (100% Se et 97% Sp) a été

choisi pour la phase de classification de notre chaine de traitement.

2.1.2. Extraction des séries temporelles

Dans cette section, les séries temporelles RR et Ttot ont été extraites des signaux ECG et RESP

respectivement. La figure 3.4 présente un exemple d’extraction des intervalles RR par la détection des pics

R de l’ECG. La figure 3.5 illustre un exemple d’extraction de Ttot par la détection des minimas du signal

RESP.

Sp

éc

ific

ité

Figure 3.3 : Représentation graphique par boxplots [médiane (Q1,Q3)] de la spécificité du KNN en fonction des valeurs de K

Page | 101

2.1.3. Test de stationnarité

Avant l’application du test de stationnarité, la durée des segments à tester a été fixée à 4 minutes. Ce

choix était basé sur un compromis entre la durée et le nombre de segments à analyser. Pour la durée et pour

les analyses de la VFC, il est conseillé de retenir une durée entre 2 et 5 minutes (Task Force, 1996).

Cependant, une durée de 2 minutes est courte pour les analyses de la VFR et des interrelations

cardiorespiratoires. Ceci explique qu’on a augmenté à 4 minutes la durée d’analyse. Ce choix représente un

Figure 3.5: Extraction du Ttot à partir du signal RESP

Figure 3.4: Extraction des intervalles RR à partir d'un ECG

Page | 102

compromis entre la capacité à retenir un plus grand nombre de segments et une analyse fiable de la VFC, la

VFR et les interrelations cardiorespiratoires.

Une moyenne de 300 minutes au total par groupe a été retenue après le test de stationnarité pour les

signaux RR et Ttot, ce qui équivaut à 75 segments de 4 minutes. La figure 3.6 présente les durées

d’enregistrement conservées après la phase de réjection des artefacts et les durées des segments RR et Ttot

gardés après le test de stationnarité pour les groupes C0 et C20. Les détails de ces durées pour chaque agneau

sont présentés dans l’annexe B. Les segments RR et Ttot conservés sont utilisés dans les analyses de la VFC

et VFR respectivement.

Concernant les analyses des interrelations cardiorespiratoires calculées entre les signaux RR et RESP

simultanément stationnaires, des durées de 52 et 68 minutes ont pu être retenues pour les groupes C0 et C20

respectivement. La diminution de ces durées est due à la non stationnarité du signal RESP, ce qui a entrainé

de ne pas prendre en compte les mesures effectuées sur un agneau de chaque groupe. Les détails des durées

pour chaque agneau sont présentés dans l’annexe B.

Figure 3.6: Résultats des durées conservées après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes C0 et C20

Page | 103

Pour terminer cette section, la figure 3.7 illustre un exemple d’application de la première phase de la

chaine de traitement sur deux signaux RESP et ECG. Après la détection des artéfacts (rouges), ces segments

sont rejetés. Puis à partir des segments propres (bleus), les séries temporelles Ttot et RR sont extraites à

partir des signaux RESP et ECG respectivement. Ensuite, le test de stationnarité est appliqué sur Ttot et RR.

Les résultats du test montrent que la stationnarité a été rejetée pour le segment Ttot alors qu’elle a été

acceptée pour le segment RR.

Page | 104

Temps (s) Temps (s) Th /T

Temps (s) Temps (s)

Temps (s)

Th /T

Figure 3.7: Extraction des segments stationnaires. Commençant par le rejet des portions artéfactées (rouge) du signal RESP, les segments propres (bleu) sont extraits. Ensuite, les séries temporelles sont extraites (Ttot dans la figure) à partir des segments RESP propres et filtrés (b). Le test de stationnarité est appliqué sur les séries extraites, et dans l’exemple illustré la stationnarité est refusée (c). Concernant le signal ECG, les segments correspondant (à l’échelle de temps) aux segments RESP propres sont retenus et une phase de prétraitement additionnel (réduction d’artéfacts et filtrage) est appliquée sur ces segments pour faciliter la détection des pics R (d). Ensuite les séries RR sont extraites (e) et le test de stationnarité est appliqué (f). La stationnarité est acceptée dans ce cas.

Page | 105

2.2. Résultats des analyses

Les analyses sont appliquées sur des segments stationnaires de quatre minutes. Avant de détailler les

résultats des indices obtenus, il convient de signaler que la moyenne du rapport cotinine/ créatinine mesurée

aux jours 14 et 15 était 0.012 chez le groupe C0 et elle augmentait à 1.535 chez le groupe C20 montrant

l’effet de l’exposition à la fumée de cigarette (Duvareille et al., 2013).

2.2.1. Analyses de la VFC

Un modèle AR d’ordre 16 a été utilisé pour les analyses fréquentielles de la VFC. Aucune différence

significative n’a été observée entre les deux groupes concernant les analyses de la VFC. Les tableaux 3.4 et

3.5 détaillent les résultats de ces analyses. Ils sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type et la valeur

p du modèle ANOVA mixte est indiquée. Pour mémoire, l’ANOVA mixte est un modèle statistique

permettant d’analyser des données répétées sur les mêmes individus.

Tableau 3.4: Analyses linéaires de la VFC dans les domaines temporel et fréquentiel

VFC Domaine Temporel

moyenne ± écart-type C0 moyenne ± écart-type C20

ANOVA Mixte Valeur p

Moyenne (ms) 312.96 ± 53.19 309.62 ± 38.26 0.48

Ecart-type (ms) 13.21 ± 4.43 12.65 ± 4.52 0.76

RMSSD (ms) 8.16 ± 9.89 9.07 ± 35.07 0.53

Coeff. d’asymétrie 0.18 ± 0.75 0.29 ± 0.96 0.55

Coeff. d’aplatissement 5.04 ± 5.71 6.76 ± 7.17 0.45

VFC Domaine Fréquentiel

HF (ms²) 35.09 ± 41.71 18.32 ± 14.13 0.85

LF (ms²) 40.76 ± 20.97 45.05 ± 26.01 0.87

HFnu 35.73 ± 24.17 28.92 ± 15.3 0.7

LFnu 64.26 ± 24.17 71.04 ± 15.3 0.5

LF/HF 4.61 ± 5.83 3.51 ± 2.61 0.74

Puissance Totale (ms²) 77.93 ± 53.66 63.37 ± 33.59 0.7

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Tableau 3.5: Analyses non linéaires de la VFC

VFC Analyses non linéaires

moyenne ± écart-type C0 moyenne ± écart-type C20


SD1 (ms) 7.08 ± 4.74 5.37 ± 2.31 0.61

SD2 (ms) 16.99 ± 5.01 16.91± 6.12 0.94

SampEn 2.02 ± 0.46 1.84 ± 0.7 0.33

α1 0.97 ±0.26 1.05 ± 0.16 0.33 VFC: Variabilité de la fréquence cardiaque; SampEn: entropie échantillonnée; α1: indice de la DFA

2.2.2. Analyses de la VFR

Le tableau 3.6 présente les résultats des indices linéaires et non linéaires de la VFR. Seul le coefficient

d’aplatissement est significatif et est plus petit dans le groupe C20 (p <0.05).

Tableau 3.6: Analyses de la VFR

VFR

moyenne ± écart-type C0



Moyenne (s) 1.59 ± 0.36 1.74 ± 0.37 0.59

Ecart-type (s) 0.21 ± 0.09 0.2 ± 0.08 0.68

Coeff. d’asymétrie 0.02 ± 1.1 -0.17 ± 0.81 0.74

Coeff. d’aplatissement 7.21 ± 3.6 4.61 ± 1.89 0.01*

SD1 (s) 0.16 ± 0.06 0.14 ± 0.039 0.6

SD2 (s) 0.24 ± 0.12 0.24 ± 0.119 0.67

SampEn 2.11 ± 0.47 2.25 ± 0.56 0.15 VFR: Variabilité de la fréquence respiratoire ; SampEn: entropie échantillonnée

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La valeur inférieure du coefficient d’aplatissement chez les agneaux C20 signifie que la distribution du

Ttot présente des valeurs aberrantes plus fréquentes par rapport aux agneaux C0 comme le montre la figure

3.8.

2.2.3. Analyses des interrelations cardiorespiratoires

Le tableau 3.7 présente les analyses des interrelations cardiorespiratoires calculées entre les signaux RR

et RESP stationnaires ; une diminution de l’ASR et du CCV était observée dans le groupe C20.

Tableau 3.7: Analyses des interrelations cardiorespiratoires

Interrelations Cardiorespiratoires




h2RR,RESP 0.13± 0.12 0.16 ± 0.15 0.39

h2RESP,RR 0.13± 0.11 0.14± 0.13 0.45

r2RR,RESP 0.11 ± 0.1 0.1± 0.1 0.39

ASR (ms) 23.23 ±9.77 15.21 ± 6.25 0.03**

SHα+1 0.88 ± 0.06 0.93 ± 0.04 0.03**

SHα-1 0.86 ± 0.06 0.91 ± 0.05 0.02**

CRR,Resp 0.8 ± 0.19 0.89 ± 0.08 0.14

γRR,RESP 0.28 ± 0.17 0.33 ± 0.19 0.39

h2RR RESP, h2RESP,RR: coefficients de corrélation non linéaire; r2RR,RESP: coefficient de corrélation linéaire; ASR: amplitude de

l’arythmie sinusale respiratoire; SHα +1, SHα -1: entropie de Shannon pour les séries RI+1 et RI-1 respectivement représentant le

couplage cardioventilatoire; CRR,Resp: cohérence max; γRR,RESP: indice de synchronisation (cohérence de la phase moyenne),

Figure 3.8: Exemple de la distribution du Ttot avec une fonction de densité normale d’un agneau du groupe C0 (gauche) et d’un agneau du groupe C20 (droite) montrant la différence du coefficient d’aplatissement

Page | 108

Finalement, le tableau 3.8 présente les résultats des analyses des intervalles RR par cycle respiratoire

montrant une différence additionnelle dans les interrelations cardiorespiratoires. L’écart-type et le RMSSD

sont significativement plus petits dans le groupe C20.

Tableau 3.8:Analyses des interrelations cardiorespiratoires proposées





MeanRRExpi 4.05 ± 0.88 3.77 ± 0.82 0.9

MeanRRInspi 2.42 ± 0.35 2.52 ± 0.61 0.98

moyennecycle (ms) 336.55 ± 71.95 320.69 ± 44.49 0.1*

SDcycle (ms) 9.04 ± 3.87 5.42 ± 2.45 0.02**

RMSSDcycle (ms) 9.9 ± 5.58 5.14 ± 2.07 0.04**

médianecycle (ms) 337.17 ± 72.13 320.69 ± 44.49 0.18

MeanRRExpi, MeanRRInspi: moyenne des nombres de RR dans une expiration et une inspiration respectivement; moyennecycle, SDcycle,

RMSSDcycle, médianecycle: moyenne, écart-type, RMSSD et médiane des intervalles RR par cycle respiratoire

3. DISCUSSION

Ce chapitre a permis d’étudier des enregistrements physiologiques prolongés dans le but d’évaluer les

effets d’une exposition postnatale précoce à la fumée de cigarette sur le contrôle cardiorespiratoire. Nos

résultats montrent 1) une modification de la distribution de la fréquence respiratoire et 2) une diminution du

couplage cardiorespiratoire. Aucun effet sur la VFC n’a été observé. Ces analyses ont été effectuées

automatiquement en exploitant la chaine de traitement proposée dans le chapitre II. Elle nous a permis

d’obtenir des segments stationnaires d’une durée relativement longue pour étudier la VFC, la VFR et les

interrelations cardiorespiratoires.

Le système nerveux central est l'un des organes cibles lors de l'exposition périnatale à la nicotine via sa

liaison aux nAChr (Bamford et al., 1996). Ces récepteurs sont présents dans les réseaux neuronaux

complexes des centres de contrôle cardiorespiratoire situés dans le tronc cérébral. Hafström et al ont revu

avec attention les études expérimentales évaluant les effets cardiorespiratoires de l'exposition à la nicotine

au cours du développement (Hafström et al., 2005). Les résultats étaient variables et souvent peu concluants,

ce qui s'explique, au moins en partie, par les différents types d'exposition dans différentes espèces et

l'utilisation fréquente de doses supra-cliniques de nicotine. Les fréquences cardiaque et respiratoire, les

apnées et les soupirs ont été déjà évaluées chez les agneaux nouveau-nés de cette étude dans (Duvareille et

al., 2013). Selon nos connaissances, à part cette dernière, les études évaluant l'influence de l'exposition

Page | 109

postnatale à la fumée de cigarette sur le contrôle cardiorespiratoire n’existent pas. Par contre, les études

évaluant les effets de l'exposition prénatale ou périnatale à la nicotine sont très fréquentes dans la littérature.


La plupart des études animales signalant des altérations de la fonction du système nerveux autonome

après une exposition périnatale à la nicotine utilisent des niveaux de nicotine beaucoup plus élevés que ceux

mesurés lors de l'exposition chez le nouveau-né humain (Hussein et al., 2007). En revanche, les taux de

cotinine urinaire mesurés chez les agneaux de notre étude sont semblables à ceux rapportés chez les

nouveau-nés humains soumis à l'exposition secondaire à la fumée de cigarettes (Duvareille et al., 2013).

Chez les humains, à l'inverse de la présente étude, les résultats antérieurs avaient conduit à conclure que

l'exposition postnatale au tabac réduisait la VFC chez les nourrissons (garçons) (Dahlström et al., 2008). Il

existe cependant des différences d’exposition importantes avec notre travail. En effet, dans l’étude de

Dahlström, l'exposition due à la mère fumeuse était à la fois à travers le placenta pendant la grossesse et

dans le lait durant un allaitement de six semaines, ce qui multiplie les voies et la durée de l'exposition aux

substances toxiques du tabac. Une réduction de la VFC a été observée chez des nourrissons des mères

fumeuses (Franco et al., 2000). D’autres études sont plus en accord avec nos résultats. Les données

épidémiologiques suggèrent que les principaux effets du tabagisme passif sur la santé du nourrisson sont

liés à l'exposition prénatale (Hafström et al., 2004). En effet, alors qu'une fréquence cardiaque accrue a été

observée chez les agneaux âgés de 5 jours exposés à la nicotine avant leur naissance (Hafström et al., 2002),

une perfusion postnatale de nicotine pendant trois semaines n'a pas altéré la réponse de la fréquence

cardiaque à l'hypoxie. En résumé, et à l'inverse de l'exposition prénatale, les résultats disponibles, dont les

nôtres, n'ont pas été en mesure de montrer que l'exposition postnatale précoce à la fumée de tabac est

suffisante pour modifier le contrôle autonome de la fréquence cardiaque des nouveau-nés à terme et sains.


Il a été précédemment montré que la fréquence respiratoire n'a pas été significativement modifiée par

l'exposition postnatale à la fumée de cigarette (Duvareille et al., 2010). Pareillement à la VFC, ces résultats

étaient en contradiction avec les données antérieures montrant une augmentation de la fréquence respiratoire

suite à une exposition prénatale à la nicotine chez les agneaux, ce qui suggère un effet accru de l'exposition

à la nicotine pendant la gestation (Hafström et al., 2002).

Nos analyses plus avancées de la VFR suggèrent qu'une exposition postnatale précoce à la fumée de

tabac altère le contrôle de la fréquence respiratoire. La plus petite valeur du coefficient d’aplatissement chez

les agneaux C20 signifie que la distribution du Ttot présente des valeurs aberrantes plus fréquentes par

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rapport aux agneaux C0 soulignant les altérations de la VFR. Quelle que soit l’origine, l’altération de la

VFR observée dans notre étude, suggère pour la première fois, qu’une courte exposition postnatale précoce

à la fumée de cigarette peut avoir des effets nocifs sur le contrôle respiratoire.

3.3. Interrelations cardiorespiratoires

Une des contributions originales de nos travaux est la démonstration que l'exposition postnatale précoce

à la fumée de cigarette diminue l’intensité des interrelations cardiorespiratoires. La diminution de l’arythmie

sinusale respiratoire observée dans cette étude a été déjà signalée dans différentes conditions pathologiques

(Carroll et al., 2012) (Schulz et al., 2015). Elle a été également observée chez des nouveau-nés dont la mère

fumait durant la grossesse (Schuetze and Eiden, 2006). Les mécanismes centraux contribuant à l’ASR

comprennent la modulation directe du tonus vagal de la fréquence cardiaque par la commande respiratoire

centrale (Louw et al., 2008), de sorte qu’une diminution de l’ASR est généralement considérée comme un

indice de diminution du tonus parasympathique (Carroll et al., 2012). Bien que nos analyses de la VFC

n'aient pas permis de trouver une différence statistiquement significatives des indices du tonus

parasympathique entre les deux groupes, une diminution de la moyenne de HF et de SD1 est clairement

visible dans le groupe C20 (tableaux 3.4 et 3.5).

Une diminution du couplage cardioventilatoire a été observée chez le groupe C20. Le couplage

cardioventilatoire déclenche le début de l'inspiration. Bien que l'information afférente provienne

vraisemblablement des barorécepteurs cardiovasculaires et qu’elle soit transmise via des neurones de second

ordre du noyau du tractus solitaire à plusieurs centres respiratoires du tronc cérébral (Galletly and Larsen,

1997) (Galletly and Larsen, 1998), le mécanisme exact par lequel l'activité cardiaque déclenche l'inspiration

n'est pas clair. Selon nos connaissances, le couplage cardioventilatoire n'a pas été étudié précédemment en

relation avec l'exposition secondaire à la fumée de cigarette.

Enfin, l’analyse des intervalles RR par cycle respiratoire a montré une diminution de l'écart type et du

RMSSD des intervalles RR chez les agneaux C20, ce qui reflète une diminution de la variabilité globale et

à court terme d'un cycle respiratoire à un autre.

Dans l'ensemble, la diminution de la force des interrelations cardiorespiratoires peut avoir plusieurs

conséquences néfastes. Tout d'abord, elle peut diminuer l'efficacité des échanges gazeux, ce qui est

probablement sans conséquences importantes dans les conditions de base, mais peut devenir crucial dans le

cas d'un état pathologique tel que la prématurité (Elder et al., 2010). Deuxièmement, la rupture du couplage

des oscillateurs de contrôle cardiaque et respiratoire peut diminuer l'adaptabilité de chaque oscillateur en

réponse aux stimuli sensoriels (Dick et al., 2014).

Page | 111

3.4. Limites de l’étude

Plusieurs choix méthodologiques pour les analyses ont entraîné des limites importantes, qui devraient

être corrigées à l'avenir. Les segments contenant des apnées et des soupirs ont été éliminés de l’étude. Bien

que nous ayons supposé que les segments stationnaires étaient principalement dans le sommeil NREM, nous

n'avons pas tenté de prendre en compte les états de conscience.

En ce qui concerne les expérimentations animales, la principale limitation est liée au petit nombre

d'agneaux, ce qui est principalement relié à des considérations éthiques et au coût élevé de l'expérimentation

durant 16 jours. De plus, comme les agneaux étaient non sédationnés et bougeaient librement, les signaux

ECG et RESP étaient souvent de mauvaise qualité et les segments stationnaires plus rares. Les analyses de

la VFR étaient limitées par le fait qu’on utilisait la pléthysmographie d’inductance respiratoire non calibrée,

ce qui exclut l'analyse de la variabilité du volume courant. Le choix de l'utilisation d'une telle

instrumentation peu invasive a cependant été délibéré pour étudier les animaux libres de se déplacer. Enfin,

nous n'avons étudié que les agneaux à terme; l'étude d’agneaux prématurés aurait pu montrer des altérations

beaucoup plus prononcées, comme ceci a été le cas dans les études précédentes sur les chémoréflexes

laryngés (St-Hilaire et al., 2007).

CONCLUSION

Les résultats montrent qu'une faible exposition à la fumée de cigarettes limitée à la période postnatale

précoce est suffisante pour modifier la stabilité du système respiratoire et diminuer le couplage entre les

systèmes cardiaque et respiratoire. Ils suggèrent que de telles modifications peuvent avoir des conséquences

cliniquement significatives sur la fonction cardiorespiratoire lorsque d'autres conditions telles que la

prématurité et/ou l'infection, par exemple, se produisent chez le nourrisson. Il importe ici de mentionner

toutefois que ces constats restent à démontrer.

Page | 112

RÉFÉRENCES

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CHAPITRE IV

EVALUATION DES EFFETS DE L’HYPERBILIRUBINEMIE MODEREE SUR

LE CONTROLE CARDIORESPIRATOIRE EN PERIODE NEONATALE

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INTRODUCTION

L'hyperbilirubinémie (HB) résultant d'un déséquilibre entre la production de bilirubine et son élimination

est la condition clinique la plus fréquente nécessitant une évaluation et une prise en charge urgentes pendant

la période néonatale (Kaplan et al., 2011). La bilirubine est un pigment biliaire de coloration jaune dont

75% est le produit du catabolisme de l’hème de l’hémoglobine (Shapiro, 2003). Les 25% restants sont issus

de la dégradation d’autres protéines, telles que la myoglobine et les cytochromes. L'hyperbilirubinémie est

responsable de l’ictère néonatal ou jaunisse qui est une pathologie touchant 60% des nouveau-nés à terme

et 90% des prématurés (Maisels and McDonagh, 2008) (Watson, 2009). Elle se manifeste par une coloration

jaune de la peau et des muqueuses.

En faible quantité, la bilirubine peut avoir des propriétés anti-oxydantes utiles chez les nouveau-nés

présentant une immaturité des systèmes antioxydants à la naissance (Dennery, 2012). Par contre, l’HB

néonatale peut induire des dommages neurologiques (Brites, 2012). Lorsque la capacité de liaison de

l'albumine est dépassée, la bilirubine non conjuguée soluble dans les lipides devient toxique à cause de sa

capacité d’accéder au système nerveux central et de se déposer principalement dans les ganglions de la base,

l'hippocampe, les noyaux sous-thalamiques et le cervelet (Diamond and Schmid, 1968) (Bhutani and

Johnson-Hamerman, 2015). Le sous-comité de l’Académie Américaine de Pédiatrie (AAP) travaillant sur

l’hyperbilirubinémie suggère d’employer le terme « encéphalopathie bilirubinique aigue (EBA) » pour

décrire les manifestations aigues de la toxicité de la bilirubine observées durant les premières semaines de

vie et qui sont généralement réversibles après un traitement adéquat, et d’utiliser le nom « kernictère » pour

décrire le syndrome de séquelles neurologiques chroniques et permanentes associées à des manifestations

plus graves et généralement irréversibles (American Academy of Pediatrics Subcommittee on

Hyperbilirubinemia, 2004). Les symptômes de la toxicité de la bilirubine peuvent se manifester sous forme

de cris aigus, de diminution de la prise alimentaire, de somnolence, d’hypotonie ou de léthargie (Johnson et

al., 2009), et peuvent évoluer pour arriver à un dysfonctionnement du tronc cérébral, qui se traduit par des

troubles auditifs (Saluja et al., 2010) (Shapiro and Popelka, 2011) et cardiorespiratoires. Ces symptômes

peuvent s’aggraver pour atteindre des désordres moteurs (Bhutani and Wong, 2015).

Au niveau cardiorespiratoire, plusieurs études ont liés l’HB aux apnées (Amin, 2004) (DiFiore et al.,

2004) (Johnson et al., 2009). Amin el al. présentent une revue de la littérature regroupant ces études (Amin

et al., 2014). Parmi les différents travaux, nous citons ceux de (Govaert et al., 2003) et (Gkoltsiou et al.,

2008) menés chez des prématurés et montrant que les apnées sont un signe clinique fréquent de l’EBA. Une

étude récente, constituant une partie de notre étude actuelle, a montré une diminution de la fréquence

respiratoire et une augmentation de la durée des apnées chez les prématurés avec une HB modérée (150-

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250 µmol/L) (Specq et al., 2016). A noter que les prématurés sont plus susceptibles à développer une HB

plus sévère et plus durable que chez les enfants à terme (Watchko, 2016).

Actuellement, les études portant sur les analyses de variabilité pour évaluer les effets indésirables de

l’HB sur les fonctions autonomiques sont rares (Javorka et al., 2017). Une étude a supposé que l'HB pourrait

influencer le contrôle cardiovasculaire chez les nouveau-nés via la neurotoxicité de la bilirubine (Uhrikova

et al., 2015). Les analyses dans les domaines temporel et fréquentiel de la VFC n'ont montré aucune

différence, mais plusieurs indices non linéaires ont détecté un changement subtil du contrôle

cardiovasculaire vers une activité parasympathique accrue et/ou une diminution de l'activité sympathique

chez les nouveau-nés à terme ictériques. Une autre étude sur la VFC menée sur 50 nouveau-nés à terme

avec une HB sévère a montré une augmentation de la RMSSD et du HF et une diminution du rapport LF/HF

(Özdemir et al., 2017). Ces résultats montrent que l’HB peut provoquer un dysfonctionnement du système

nerveux autonome en faveur d'une prédominance parasympathique chez les nouveau-nés atteints de jaunisse

néonatale.

Selon nos connaissances, il n’y a pas d’étude antérieure sur les effets de l’HB néonatale sur la VFR et

les interrelations cardiorespiratoires. L’objectif du travail rapporté dans ce chapitre est d’étudier les effets

physiologiques immédiats et retardés de l’HB modérée sur la VFC, la VFR et les interrelations

cardiorespiratoires chez des agneaux prématurés en appliquant la chaine de traitement développée et les

différentes analyses présentées dans le chapitre II. Le protocole expérimental de l’étude sera présenté dans

la première section du chapitre; les résultats des analyses seront détaillés et discutés dans la deuxième et la

troisième section respectivement pour terminer par une conclusion. Notre étude fait partie d’une étude plus

générale sur les mêmes agneaux qui concernait, entre autres, le contrôle cardiorespiratoire et l’inflammation

au niveau des centres cardiorespiratoires. Certains résultats sont publiés dans (Specq et al., 2016) et une

analyse préliminaire de la VFC et la VFR ont déjà été rapportées dans une thèse de doctorat de l’université

de Sherbrooke (Specq, 2013).


Le protocole de cette étude a déjà été décrit en détails dans (Specq, 2013) (Specq et al., 2016). L’étude

présentée dans ce chapitre ne s’intéresse qu’à une partie du protocole, qui sera résumé ici. Les

expérimentations ont été menées chez 10 agneaux nés prématurément (âge gestationnel de 133 jours vs 147

jours à terme). Durant les 48 premières heures de vie, les signes vitaux, incluant la fréquence cardiaque et

respiratoire, la saturation en oxygène transcutanée, la température rectale, la glycémie et le poids ont été

suivis. Les expérimentations ont débuté au 5ème jour de vie lorsque les agneaux avaient acquis une totale

autonomie locomotrice et alimentaire.

Page | 119

La figure 4.1 décrit la stratégie expérimentale. Au premier jour de l’expérimentation (J0), le 5ème jour

postnatal, les agneaux ont été instrumentés. Ils ont été séparés en deux groupes : le groupe contrôle (n = 5)

et le groupe hyperbilirubinémie (n = 5) chez lequel une hyperbilirubinémie (HB) modérée a été induite

pendant 17 h, via l’injection intraveineuse de bilirubine. Les agneaux du groupe contrôle ont reçu une

solution placebo dépourvue de bilirubine. Les enregistrements ont débuté 6 h après le début de l’injection

des solutions, lorsque les taux sanguins de bilirubine se sont stabilisés aux valeurs cibles fixées, entre 150

et 250 µmol/L (Specq et al., 2016). Afin d’étudier l’effet immédiat de l’HB modérée sur la VFC, la VFR et

les interrelations cardiorespiratoires, les signaux ECG et RESP ont été enregistrés au cours de

Figure 4.1 : Stratégie expérimentale de l’étude. Cinq jours après leur naissance, les agneaux ont subi une première série d’expérimentations à J0. Une hyperbilirubinémie modérée a été induite. Les signaux ECG et RESP ont été enregistrés pour 6h. Puis à 8 jours de vie, à J3, après normalisation de la bilirubinémie, les agneaux ont été soumis aux mêmes enregistrements. Enreg.: enregistrements des signaux ECG et RESP.

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polysomnographies de 7 h pendant la nuit (10:00 p.m. à 5:00 a.m.). Durant ces enregistrements, les agneaux

sans sédation étaient installés dans une chambre ventilée en Plexiglas (1.2 x 1.2 x 1 m) dans lequel ils étaient

libres de leurs mouvements.

Au jour 3 de l’expérimentation (J3), le 8ème jour postnatal, soit 72 h après le début de l’induction de l’HB,

les mêmes enregistrements ont été réalisés afin d’évaluer les effets retardés de l’HB modérée sur le contrôle

cardiorespiratoire. Toutes les expérimentations ont été réalisées en utilisant le même système d’acquisition

décrit dans le chapitre III.

2. ETUDE DES EFFETS IMMEDIATS DE L’HB MODEREE

Utilisant la même procédure expliquée aux chapitre III, la chaine de traitement décrite au chapitre II a

été appliquée sur cette deuxième situation expérimentale pour évaluer les effets immédiats (J0) de l’HB

modérée sur le contrôle cardiorespiratoire des agneaux prématurés. Les résultats des deux phases principales

de cette chaine: (1) l’extraction des segments stationnaires et (2) l’extraction des indices à partir des signaux

enregistrés en J0 sont présentés dans cette section.


Comme déjà présenté dans le chapitre II, le processus d’extraction des segments stationnaires débute par

une première phase de rejet d’artéfacts, suivie d’une phase d’extraction des séries temporelles proprement

dite. Dans cette étude sur l’HB, le RR a été extrait de l’ECG et les séries Ttot, Ti, Te et Ratio ont été extraites

du signal RESP. Pour les analyses de la VFC et VFR, la figure 4.2 résume pour chaque groupe, contrôle et

HB, les durées conservées des enregistrements des signaux ECG et RESP, en J0, après le rejet des artéfacts,

ainsi que la somme totale des durées de segments stationnaires de 4 minutes pour chaque série temporelle

extraite. Concernant les analyses des interrelations cardiorespiratoires calculées sur les segments où les

signaux RR et RESP étaient simultanément stationnaires, 27 et 39 segments de 4 min ont pu être retenus

pour les groupes contrôle et HB respectivement. Les détails de ces durées sont donnés pour chaque agneau

dans l’annexe C.

Page | 121


Dans toute cette section, les résultats montrant des différences significatives (p ≤ 0.05) ou des tendances

(p≤ 0.1) entre les deux groupes contrôle et HB sont présentés. Les détails de tous les résultats se trouvent

dans l’annexe C. Les différentes analyses de VFC, VFR et interrelations cardiorespiratoires sont appliquées

sur les segments stationnaires de 4 minutes extraits dans l’étape précédente. L’interprétation physiologique

des modifications observées, comme les chapitres précédents, est reportée tout à la fin du chapitre.

2.2.1. Analyse de la VFC

Le tableau 4.1 détaille les résultats significatifs des analyses linéaires dans les domaines temporel et

fréquentiel, de la VFC au jour (J0). Ils sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type. La valeur p du

Figure 4.2: Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes contrôle et HB en J0

Page | 122

modèle ANOVA mixte est indiquée également. La variabilité globale en domaine temporel, ainsi que le HF,

le LF et la puissance totale dans le domaine fréquentiel ont tendance à augmenter dans le groupe HB.

Tableau 4.1: Résultats significatifs des analyses linéaires de la VFC au jour (J0)

VFC : variabilité de la fréquence cardiaque ; HF : puissance dans la bande haute fréquence ; LF : puissance dans la bande basse fréquence

Le tableau 4.2 détaille les résultats des analyses non linéaires de la VFC au jour (J0). Les capacités de

décélération et d’accélération augmentent significativement dans le groupe HB.

Tableau 4.2: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC au jour (J0)


moyenne ± écart-type Contrôle

moyenne ± écart-type HB


DC 0.336 ± 0.468 1.072 ± 0.179 0.02**

AC 0.247 ± 0.418 0.829 ± 0.478 0.005** DC : capacité de décélération ; AC : capacité d’accélération

2.2.2. Analyse de la VFR

Les analyses de la VFR sont appliquées sur les segments stationnaires de 4 min extraits des quatre séries

temporelles extraites du signal RESP. Le tableau 4.3 présente les différences significatives entre les deux

groupes obtenues en comparant la fréquence respiratoire ainsi que les résultats des analyses linéaires et non

linéaires des séries Ttot, Ti, Te et Ratio. Les résultats non significatifs sont montrés à l’annexe C.





Coeff. de variation (%) 4.5 ± 1.97 5.23 ± 1.44 0.1*


HF (ms²) 19.07 ± 32.34 26.225 ± 20.81 0.07*

LF (ms²) 40.76 ± 20.97 55.9 ± 30.53 0.06*

Puissance Totale (ms²) 56.885 ± 51.5 82.13 ± 45.07 0.1*

Page | 123

Tableau 4.3: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR

VFR : variabilité de la fréquence respiratoire ; SD1 et SD2 : indices de Poincaré ; SampEn: entropie échantillonnée

La fréquence respiratoire diminue significativement dans le groupe HB. Les indicateurs linéaires

(moyenne et écart-type), et non linéaires (SD1 et le SD2) de Ttot augmentent significativement dans le

groupe HB. Les mêmes variables extraites de la série Ti augmentent significativement dans le groupe HB,

alors que SampEn a tendance à diminuer. Pour la série Te, la moyenne, l’écart-type, le SD1 et le SD2

augmentent dans le groupe HB.

2.2.3. Analyse des interrelations cardiorespiratoires

Concernant l’analyse des interrelations cardiorespiratoires, le tableau 4.4 présente les résultats

significatifs entre les deux groupes. Les détails des résultats de cette analyse se trouvent dans l’annexe C.

La synchronisation, le nombre d’intervalles RR dans une expiration et dans une inspiration augmentent

significativement dans le groupe HB. La RSA a tendance à augmenter dans le groupe HB.

VFR Variables




Fréquence Respiratoire (Hz) 1.32 ± 0.225 0.728 ± 0.11 0.007**

Ttot Moyenne (s) 0.7 ± 0.1 1.4 ± 0.3 0.001**

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.05 0.2 ± 0.09 0.006**

SD1 (s) 0.08 ± 0.03 0.16 ± 0.07 0.006**

SD2 (s) 0.1 ± 0.07 0.25 ± 0.12 0.01**

Ti Moyenne (s) 0.4 ± 0.06 0.7 ± 0.1 0.002**

Ecart-type (s) 0.05 ± 0.02 0.1 ± 0.06 0.002**

SD1 (s) 0.04 ± 0.01 0.1 ± 0.05 0.001**

SD2 (s) 0.06 ± 0.02 0.1 ± 0.07 0.003**

SampEn 4 ± 0.6 3.4 ± 0.6 0.07*

Te Moyenne (s) 0.4 ± 0.08 0.8 ± 0.2 0.004**

Ecart-type (s) 0.09 ± 0.03 0.13 ± 0.06 0.02**

SD1 (s) 0.07 ± 0.03 0.1 ± 0.04 0.08*

SD2 (s) 0.1 ± 0.04 0.2 ± 0.08 0.02**

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Tableau 4.4: Résultats significatifs de l'analyse des interrelations cardiorespiratoires





ASR (ms) 7.89 ± 6.39 15.93 ± 6.36 0.07*

γRR,RESP 0.018 ± 0.013 0.11 ± 0.05 0.003**

Analyse RR/ cycle

respiratoire

MeanRRExpi 1.23 ± 0.21 2.1 ± 0.25 <0.001**

MeanRRInspi 1.48 ± 0.3 2.45 ± 0.4 <0.001**

ASR: amplitude de l’ASR ; γRR,RESP : indice de synchronisation ; MeanRRExpi: nombre d’intervalles RR dans une expiration ; MeanRRInspi: nombre d’intervalles RR dans une inspiration

3. ETUDE DES EFFETS RETARDES DE L’HB MODEREE

Les effets retardés de l’HB modérée sur le contrôle cardiorespiratoire des agneaux prématurés ont été

étudiés à partir des enregistrements réalisés à J3 (72 h après le début de l’induction de l’HB), après

normalisation de la bilirubinémie. Les résultats des deux phases principales de la chaine de traitement : (1)

l’extraction des segments stationnaires de 4 min et (2) l’extraction des indices calculés à partir des signaux

enregistrés à J3 seront présentés dans cette section.


Pour les analyses de la VFC et VFR, la figure 4.3 résume pour chaque groupe, contrôle et HB, les durées

conservées des enregistrements des signaux ECG et RESP, en J3, après le rejet des artéfacts et la somme

totale des durées des segments stationnaires de 4 minutes pour chaque série temporelle extraite. Concernant

les analyses des interrelations cardiorespiratoires calculées entre les signaux RR et RESP simultanément

stationnaires, 41 et 45 segments de 4 min ont pu être retenus pour les groupes contrôle et HB respectivement.

Les détails de ces durées sont représentés pour chaque agneau dans l’annexe C.

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Comme la section précédente, seuls les résultats montrant des différences significatives (et des

tendances) entre les deux groupes contrôle et HB sont présentés. Les détails de tous les résultats se trouvent

dans l’annexe C.


Aucun résultat significatif n’est observé dans les analyses linéaires de la VFC en J3. Le tableau 4.5

détaille les résultats des analyses non linéaires de la VFC en J3. Les capacités de décélération et

d’accélération augmentent significativement dans le groupe HB.

Figure 4.3 : Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes contrôle et HB en J3

Page | 126

Tableau 4.5: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC en J3





DC 0.34 ± 0.39 0.79 ± 1.2 0.005**

AC 0.132 ± 0.227 0.48 ± 0.72 0.02** DC : capacité de décélération ; AC : capacité d’accélération


Le tableau 4.6 présente les différences significatives entre les deux groupes obtenues en comparant la

fréquence respiratoire ainsi que les résultats des analyses linéaires et non linéaires des séries Ttot et Te.

Aucun résultat significatif n’est montré au niveau des séries Ti et Ratio. Les détails des résultats de la VFC

se trouvent dans l’annexe C.

Tableau 4.6: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR en J3

VFR Variables




Fréquence Respiratoire 0.98 ± 0.168 0.77 ± 0.22 0.08*

Ttot Moyenne (s) 1 ± 0.2 1.4 ± 0.4 0.06*

Ecart-type (s) 0.17 ± 0.1 0.22 ± 0.1 0.1*

SD1 (s) 0.1 ± 0.05 0.2 ± 0.09 0.03**

Te Moyenne (s) 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 0.006**

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.06 0.2 ± 0.07 0.002**

Coeff. d’asymétrie 0.6 ± 1 -0.08 ± 0.9 0.004**

SD1 (s) 0.08 ± 0.03 0.12 ± 0.06 0.02**

SD2 (s) 0.1 ± 0.08 0.2 ± 0.1 0.02** VFR : variabilité de la fréquence respiratoire ; SD1 et SD2 : indices de Poincaré

Dans le groupe HB, la fréquence respiratoire a tendance à diminuer. Dans le domaine linéaire, la

moyenne et l’écart-type de Ttot ont tendance à être plus grands dans ce même groupe. Dans le domaine non

linéaire, le SD1 augmente significativement. La moyenne, l’écart-type, le SD1 et le SD2 de Te augmentent

alors que le coefficient d’asymétrie diminue dans le groupe HB.

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significatifs entre les deux groupes. Les détails des résultats de cette analyse se trouvent dans l’annexe C.

Le nombre d’intervalles RR dans une expiration et dans une inspiration augmente significativement dans le

groupe HB, et la synchronisation a tendance à augmenter.

Tableau 4.7: Résultats significatifs de l'analyse des interrelations cardiorespiratoires





γRR,RESP 0.057 ± 0.045 0.132 ± 0.1 0.09*

Analyse RR/ cycle

respiratoire

MeanRRExpi 1.59 ± 0.29 1.92 ± 0.32 0.04**

MeanRRInspi 2.03 ± 0.45 2.48 ± 0.475 0.02**

γRR,RESP : indice de synchronisation ; MeanRRExpi: nombre d’intervalles RR dans une expiration ; MeanRRInspi: nombre d’intervalles RR dans une inspiration

4. DISCUSSION

Ce chapitre a permis d’étudier les effets immédiats et retardés de l’hyperbilirubinémie modérée sur le

contrôle cardiorespiratoire des agneaux prématurés. Nous avons noté des modifications très nettes en J0

entre le groupe contrôle et le groupe HB. Ces modifications sont atténuées après 72h d’induction de HB

modérée. Cependant, les analyses de certaines variables, liées surtout à la VFR et aux interrelations

cardiorespiratoires, montrent qu’il n’y a pas une atténuation complète des effets de l’HB induite 72h plus

tôt. Nos résultats montrent: (1) une augmentation de la variabilité globale de la VFC et des activités

sympathiques et parasympathiques à J0 ; ces effets sont globalement atténués à J3; (2) une diminution de la

fréquence respiratoire accompagnée par une augmentation de la variabilité à long et à court terme de la VFR

à J0 et J3; (3) une augmentation de la durée de l’inspiration et avec une élévation de sa variabilité à long et

à court terme et une diminution de sa complexité à J0, avec disparition de ces effets à J3; (4) une

augmentation de la durée de l’expiration et de la variabilité à J0 et J3; (5) une augmentation du couplage

cardiorespiratoire et le nombre d’intervalles RR dans une expiration et dans une inspiration à J0 et J3.

La bilirubine est un antioxydant puissant aux valeurs normales de bilirubinémie, mais aussi une

neurotoxine aux valeurs élevées, en particulier pour les prématurés. La bilirubine non conjuguée diffuse

passivement à travers la barrière hémato-encéphalique, et les neurones sont exposés à un stress oxydatif

Page | 128

accru et à une diminution de la prolifération neuronale. La toxicité de la bilirubine provoque des lésions du

système nerveux central par son dépôt dans des zones cérébrales sélectives, comme le tronc cérébral,

l'hippocampe, le cervelet et certains noyaux du tronc cérébral (Johnson and Bhutani, 2011) (Bhutani and

Wong, 2015). Jusqu’à présent, à notre connaissance, il n'y a aucune preuve claire du rôle de l'HB sur les

fonctions du système nerveux autonome (SNA) chez les prématurés.

Comme déjà mentionné, l’étude présentée dans ce chapitre fait partie d’une étude plus générale effectuée

par notre équipe sur l’effet de l’hyperbilirubinémie sur les mêmes agneaux prématurés. Les résultats obtenus

sur le contrôle cardiovasculaire et respiratoire peuvent être résumés comme suit. Tout d’abord, des

anomalies du contrôle de la coordination succion-déglutition lors de la prise du biberon ont été observés

(Bourgoin-Heck et al., 2015). De plus, des perturbations du contrôle cardiorespiratoire, au niveau des

réponses réflexes à la stimulation laryngée, à la stimulation des fibres C sensitives bronchopulmonaires et à

la réponse à l’hypoxie ont été montrées. Ces observations étaient accompagnées d’une inflammation au

niveau des centres cardiorespiratoires du tronc cérébral et plus particulièrement dans la région du complexe

dorsal du vague (Specq et al., 2016). Enfin, l’électroencéphalogramme (EEG) montrait une encéphalopathie

bilirubinémique sous la forme d’une activité électrique monotone, non modulée par les stades de conscience

(Specq et al., 2016).

Les résultats du travail présenté dans ce chapitre sont discutés ci-dessous.


Effets immédiats de l’HB modérée (J0):

Comme déjà présenté dans le chapitre II (section 2.1.1), les variations dans le spectre de haute fréquence

HF reflète l’activité parasympathique du SNA, alors que les oscillations de basse fréquence (LF) sont

considérées comme un reflet simultané du contrôle sympathique et parasympathique. L’observation d’une

augmentation légère de la puissance totale (indice de l’activité autonomique globale), ainsi que la tendance

à l’augmentation des puissances spectrales en HF et LF dans le groupe HB, suggèrent que l’HB modérée

augmente à la fois l’activité sympathique et parasympathique du SNA. Ces observations en analyse linéaire

fréquentielle sont cohérentes avec les résultats significatifs des analyses non linéaires. Les capacités de

décélération (DC) et d’accélération (AC) augmentent également dans le groupe HB. En adoptant le point de

vu que ces deux indices reflètent l’activité parasympathique (Campana et al., 2010) (Pan et al., 2016), leur

augmentation indique un activité parasympathique accrue. Globalement, les effets immédiats de l’HB

modérée sont une altération du contrôle de l’activité cardiaque par le système nerveux autonome avec une

co-activation sympathovagale. Ces résultats sont en cohérences avec les résultats préliminaires de la VFC

rapportés dans une thèse antérieure au sein de l’équipe à Sherbrooke (Specq, 2013).

Page | 129

Effets retardés de l’HB modérée (J3):

Globalement, on constate que l’effet de l’HB modérée sur la VFC est atténué après normalisation de la

bilirubinémie. Cependant, les paramètres DC et AC demeurent augmentés dans le groupe HB, témoignant

ainsi de la persistance d’une augmentation des modulations accélératrices et décélératrices de la VFC chez

les agneaux prématurés exposés à la bilirubine. Ces observations indiquent également le caractère réversible

(au moins partiellement) des effets aigus de l’HB modérée sur la VFC.

Dans la littérature, très peu d'études ont analysé l'effet de l'HB sur le SNA et la plupart d'entre elles ont

porté sur les effets de la photothérapie qui permet de traiter l’HB néonatale (Weissman et al., 2009)

(Uhrikova et al., 2015) (Özdemir et al., 2017). Weissman et al ont montré une diminution de la VFC durant

la photothérapie chez 30 enfants nés à terme et ictériques (Weissman et al., 2009). Uhrikova et al. ont étudié

l'effet de l'HB et de la photothérapie sur le SNA de 20 nouveau-nés à terme ictériques en étudiant la VFC

sur 40 min d’enregistrement ECG. En comparant avec 20 nouveau-nés sains, les analyses dans les domaines

temporel et fréquentiel de la VFC n'ont montré aucune différence, mais plusieurs indices non linéaires ont

détecté un changement subtil du contrôle cardiovasculaire vers une activité parasympathique accrue et/ou

une diminution de l'activité sympathique chez les nouveau-nés à terme ictériques (Uhrikova et al., 2015).

Ozdemir et al ont montré que l’HB sévère peut provoquer un dysfonctionnement autonome en faveur d'une

prédominance parasympathique chez 50 nouveau-nés à terme atteints d'une jaunisse néonatale (Özdemir et

al., 2017).

Bien qu’il soit toujours possible que la bilirubine ait un effet variable d’une espèce animale à l’autre, les

différences constatées avec nos résultats pourraient plutôt être liées au fait que ces études ont été effectuées

chez les nouveau-nés nés à terme, au contraire de nos études chez l’agneau prématuré. Des études chez les

nouveau-nés humains prématurés ayant une hyperbilirubinémie modérée sont nécessaires.



L’HB modérée diminue la fréquence respiratoire. Cette diminution est accompagnée d’une prolongation

de la durée de l’inspiration (Ti) et de l’expiration (Te). Les variabilités à court (écart-type et SD1) et à long

terme (SD2) de ces trois séries temporelles semblent être plus élevées dans le groupe HB. En plus, la

complexité de la durée de l’inspiration, traduite par la SampEn, a tendance à diminuer dans le groupe HB.


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Soixante-douze heures après l’induction de l’HB, la durée des cycles respiratoires (Ttot) et de

l’expiration (Te), ainsi que leur variabilité, demeurent plus élevées chez les agneaux HB. Le coefficient

d’asymétrie est négatif dans le groupe HB indiquant qu’il y a quelques expirations qui sont un peu plus

courtes que la majorité. Les effets de l’HB modérée sur le Ti ont disparu.

Selon nos connaissances, il n’y a pas d’autre équipe qui a étudié les effets de l’HB sur la VFR. Nos

résultats montrent que globalement, l’HB modérée altère la VFR en modifiant la fréquence respiratoire et

la durée des cycles respiratoires et que ces perturbations persistent même après la normalisation de l’HB.

Comme pour la VFC, ces altérations de la VFR sont probablement liées à l’action toxique de l’HB sur les

centres respiratoires du tronc cérébral déjà observée par notre équipe (Specq et al., 2016).

4.3. Interrelations cardiorespiratoires


L’arythmie sinusale respiratoire a tendance à augmenter dans le groupe HB. Les mécanismes centraux

contribuant à l’ASR comprennent la modulation directe du tonus vagal de la fréquence cardiaque par la

commande respiratoire centrale (Louw et al., 2008), de sorte qu’une augmentation de l’ASR est

généralement considérée comme un indice d’augmentation du tonus parasympathique (Carroll et al., 2012).

Ce résultat est en cohérence avec l’augmentation de l’HF indiquant une activation de l’activité

parasympathique. De plus, une augmentation de la synchronisation cardiorespiratoire est observée dans le

groupe HB. Les mécanismes physiologiques exacts responsables de la synchronisation cardiorespiratoire

sont jusqu'à présent mal compris. Enfin, l’analyse des intervalles RR par cycle respiratoire a montré une

augmentation du nombre d’intervalles RR dans l’expiration et l’inspiration. Cette augmentation peut être

expliquée, au moins en partie, par la prolongation de la durée de l’inspiration et de l’expiration, sans

diminution de la fréquence cardiaque.


Les effets observés à J0 ont persisté 72h après l’induction de l’HB modérée sauf pour l’ASR. Les effets

de l’HB sur l’ASR ont disparu ce qui est en accord avec les résultats de la VFC à J3.

Selon nos connaissances, il n’existe aucune étude d’analyse des interrelations cardiorespiratoires dans la

littérature qui a évalué les effets de l’HB chez les prématurés. Cependant, à part les travaux de notre équipe,

il existe quelques publications sur l'effet de l'HB sur le contrôle cardiorespiratoire. Dans une étude

observationnelle prospective menée sur des prématurés (âge gestationnel : 27-33 semaines), Amin et al. ont

montré que la présence d’une HB non conjuguée, même après sa normalisation, est associée aux apnées

Page | 131

centrales des prématurés (Amin and Wang, 2015). Mesner et al. ont rapporté la présence de dépôts de

bilirubine à la surface ventrale du bulbe chez des ratons après induction d’une hyperbilirubinémie sévère

(425 μmol / L) et transitoire (environ 2 heures). Simultanément, les résultats ont montré une diminution de

la réponse à l'hypoxie et à l'hypercapnie, ce qui pourrait expliquer l'association entre la jaunisse et les apnées

centrales. Les auteurs ont émis l'hypothèse que la bilirubine induit des dommages aux voies autonomiques

dans le tronc cérébral et peut contribuer à la survenue d'apnées chez les bébés prématurés ictériques (Mesner

et al., 2008).


Cette étude présente cependant quelques limites qu’il convient de mentionner. En ce qui concerne les

expérimentations animales, la première limitation est liée au petit nombre d'agneaux, ce qui est dû au coût

très élevé des agneaux prématurés, à la complexité des soins postnataux et à un taux de mortalité de 25%.

Il est important de souligner que l’équipe de Sherbrooke est la seule actuellement à utiliser un modèle

d’agneau prématuré chronique (Samson et al., 2018).

De plus, l’absence de sédation, bien que cruciale pour éviter des effets indésirables sur la fonction

cardiovasculaire et respiratoire et permettre d’étudier des animaux libres de se déplacer, a entrainé des

signaux ECG et RESP parfois de mauvaise qualité et des segments stationnaires plus rares. Enfin, une autre

limite de l’étude concerne le fait que nous avons utilisé la pléthysmographie d’inductance respiratoire non

calibrée, ce qui exclut l'analyse de la variabilité du volume courant. Comme déjà mentionné, le choix de

l'utilisation d'une telle instrumentation peu invasive a cependant été délibéré pour permettre l’étude

d’animaux libres de leurs mouvements.

CONCLUSION

Nos résultats mettent en évidence une coactivation sympathovagale immédiatement après l’induction de

l’HB modérée ; cet effet a disparu après 72 h reflétant le caractère réversible des effets aigus de l’HB

modérée sur la VFC. Les altérations observées au niveau du système respiratoire et des interrelations

cardiorespiratoires en J0 ont persisté jusqu’à J3, indiquant une influence plus marquée de l’HB sur le

système de contrôle respiratoire.

En combinant nos résultats avec les résultats antérieurs de notre équipe, nous montrons que les anomalies

du contrôle cardiorespiratoire de base (sans stimulation) retrouvées dans le présent travail s’accompagnent

d’altérations des réponses réflexes à diverses stimulations déjà publiées. De plus, nous pouvons faire

l’hypothèse que l’activité très monotone (et très anormale) des neurones corticaux des deux hémisphères

Page | 132

cérébraux (observée au niveau de l’EEG) s’accompagne d’une diminution des influx neuronaux à point de

départ cortical stimulant les centres respiratoires. Ceci pourrait contribuer à expliquer la diminution de la

fréquence respiratoire et de la complexité du Ti et peut-être l’augmentation de la synchronisation

cardiorespiratoire. En quelque sorte, la diminution des influences corticales sur les centres respiratoires

entraine une diminution de la variabilité.

Les altérations du contrôle cardiorespiratoire mises en évidence dans cette étude sont la conséquence

d’une HB modérée qui est une condition néonatale souvent rencontrée en clinique. Les niveaux de bilirubine

pouvant entraîner une telle toxicité sont actuellement inconnus chez un nouveau-né donné. Ainsi, les

indicateurs cardiorespiratoires présentés dans cette étude peuvent constituer un outil de caractérisation de la

toxicité de la bilirubine en clinique. De ce fait, un monitoring continu de la VFC, la VFR et des interrelations

cardiorespiratoires pourrait donner un signal d’alarme sur la toxicité. Ceci permettrait une adaptation des

traitements de l’HB afin de limiter ses complications aiguës, comme les anomalies cardiorespiratoires,

pouvant mettre en danger rapidement la santé des nouveau-nés. Un traitement précoce et optimal de l’HB

pourrait aussi limiter les désordres chroniques attribués à la toxicité de la bilirubine.

Page | 133

RÉFÉRENCES

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Page | 135

CHAPITRE V

INFLUENCE DE LA PRESSION POSITIVE CONTINUE SUR LE CONTROLE

CARDIORESPIRATOIRE PENDANT LA PERIODE NEONATALE

Page | 136

Page | 137

INTRODUCTION

La pression positive continue (PPC) est une forme non invasive d'assistance respiratoire qui est utilisée

pour aider les nourrissons à respirer spontanément en appliquant une pression de distension des voies

aériennes constante (DiBlasi, 2009). En effet, les systèmes cardiovasculaire et respiratoire, incluant leurs

systèmes de contrôle, sont immatures en période postnatale précoce, et les nouveau-nés ont des risques

significatifs de développer des bradycardies et des apnées. La PPC est utilisée pour le traitement de ce type

de pathologies (Committee on Fetus and Newborn and American Academy of Pediatrics, 2014) et elle est

également recommandée pour traiter le syndrome de détresse respiratoire néonatale (Roehr et al., 2007). La

PPC peut être administrée à l'aide de différents dispositifs, habituellement à l'aide d'un masque nasal ou de

canules nasales (nPPC). L'application de la PPC conduit à une stabilisation des voies aériennes, une

augmentation du volume pulmonaire, une diminution de la résistance des voies aériennes, une diminution

de l’effort respiratoire et un maintien de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) (Heinze et al., 2009;

Winter et al., 2010; Roehr et al., 2011). Son application génère également des effets mécaniques sur le

système cardiovasculaire entraînant des modifications de l'hémodynamique et de l'activité du système

nerveux autonome régulant la fréquence cardiaque (Hsu et al., 1996) (Beker et al., 2014).

Malgré son utilisation fréquente dans la pratique clinique, les effets physiologiques de la PPC sur les

rythmes respiratoire et cardiaque ne sont pas complètement élucidés en période néonatale. La variabilité de

la fréquence cardiaque (VFC) a été étudiée dans différentes situations cliniques, avec différents niveaux de

PPC et à différents âges mais pas pendant la période néonatale en dehors d’une situation pathologique.

Différents effets ont été démontrés chez les enfants et les adultes.

Une VFC altérée observée chez des nourrissons (âgés entre 9 et 17 semaines) souffrant d'apnées

obstructives du sommeil (AOS) a été normalisée après 10 ± 4 jours de traitement par nPPC (Harrington et

al., 2003). De même, un traitement de trois mois par nPPC des adultes atteint d’AOS a été associé à une

diminution du tonus sympathique associée à une amélioration de la maladie (Roche et al., 1999).

Quelques études utilisant la PPC pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive ont été

rapportées. Dans les travaux de Butler et al., une application à court terme de 10 cmH2O de PPC a permis

une augmentation de la VFC et de l'activité parasympathique sans influencer l'activité cardiaque

sympathique (Butler et al., 1995). Dans l'étude de Terziyski et al. sur les patients atteints d'insuffisance

cardiaque congestive et d'apnées centrales au cours du sommeil, un traitement PPC pour une nuit complète

avec un titrage manuel de la PPC à partir de 4 cmH2O jusqu’à 10 cmH2O a conduit à une diminution de la

plupart des indices de la VFC (Terziyski et al., 2016a).

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D’après ce qui précède, les effets physiologiques de la nPPC sur la VFC semblent être influencés par

l'âge et les pathologies. Quant à la variabilité de la fréquence respiratoire (VFR), elle est moins étudiée avec

l’application d’une pression positive continue. Une étude très récente montre une augmentation de la VFR

en appliquant différents niveaux de pression positive variant entre 5 et 11 cmH2O sur des adultes souffrant

d’apnées de sommeil obstructives (Alsaggaf et al., 2017). Puisque la nPPC est l'un des traitements les plus

utilisés pour les apnées néonatales et le syndrome de détresse respiratoire néonatale, nous avons établi une

étude pour évaluer les effets propres à la nPPC sur les agneaux nouveau-nés en bonne santé. Nous pensons

qu’une meilleure compréhension des effets physiologiques de la nPPC est importante pour mieux

comprendre les changements observés dans les situations pathologiques. À notre connaissance, il n’existe

pas d’étude évaluant les effets physiologiques de la nPPC sur la VFC, la VFR et les interrelations

cardiorespiratoires des nouveau-nés.

L’objectif de ce chapitre est donc d’analyser les conséquences de l’application d’une pression positive

continue sur les interactions cardiorespiratoires chez des agneaux nouveau-nés sains. La chaine de

traitement introduite au chapitre II est une nouvelle fois appliquée afin de déterminer les indices de VFC,

VFR et des interrelations cardiorespiratoires. Comme ces analyses restent observationnelles, elles seront

complétées par une analyse à base d’un modèle pour contribuer à l’interprétation des résultats obtenus.

Celle-ci a pour objectif de poser et tester les hypothèses permettant de mieux comprendre les conséquences

respiratoires, hémodynamiques et autonomiques d’une PPC. Sans revenir sur toutes ces qualités, l’analyse

par modèle semble pertinente dans ce cas car elle permet : i) d’intégrer des connaissances physiologiques

dans l’analyse des données, ii) d’étudier des mécanismes physiologiques difficiles à observer avec des

méthodes non-invasives (le tonus sympathique à titre d’exemple), iii) de pouvoir tester en simulation

l’influence d’une thérapie (application de la pression positive). Le modèle proposé a été adapté afin de

reproduire en simulation les résultats obtenus durant les étapes d’expérimentation animale et ainsi estimer

certaines variables non-observables (pression artérielle et pleurale,…). La première section du chapitre

contient la description du protocole expérimental de l’étude. La deuxième section décrit le modèle

mathématique et les méthodes d’analyse des paramètres. La troisième section présente les résultats obtenus

après l’exploitation de la chaine de traitement mais sera très enrichie par l’interprétation à base de modèle

qui sera optimisé à cet effet. Les résultats seront discutés dans la cinquième partie du chapitre qui se

terminera avec une conclusion.

Page | 139


Le protocole de cette étude a été approuvé par le comité d’éthique pour l’expérimentation et les soins

aux animaux de l’université de Sherbrooke. Les sept agneaux impliqués dans l'étude sont nés à terme. Le

jour de l'expérimentation, ils étaient âgés de 2 à 3 jours et pesaient 3,2 ± 0,5 kg. Les agneaux se déplaçaient

librement dans une chambre en plexiglas placée dans une pièce à température contrôlée à 26ºC.

Les animaux ont été instrumentés juste avant les enregistrements. Le système Infant Flow (Cardinal

Health, Dublin, OH) avec de l'air humidifié et réchauffé a été utilisé pour induire la PPC. Afin de délivrer

la PPC, un masque nasal fait sur mesure pour les agneaux a été installé sur le museau de l'agneau. La figure

5.1 illustre un exemple d’un agneau instrumenté pour les enregistrements (Hadj-Ahmed et al., 2012) ainsi

que la stratégie expérimentale. Au premier jour de l’expérimentation, les agneaux ont été aléatoirement

classés en un groupe contrôle qui ne recevait pas de nPPC et un groupe nPPC qui recevait une PPC de 6

cmH2O. Le niveau de PPC a été sélectionné en fonction de ce qui est rapporté en pratique clinique (Roehr

et al., 2007). Les enregistrements des signaux RESP et ECG ont duré pendant six heures pour les deux

groupes. Après 24h, les agneaux ont changé de groupe et les agneaux qui étaient dans le groupe contrôle

ont reçu une PPC de 6 cmH2O et les autres agneaux sont devenus le groupe contrôle. Les signaux RESP et

ECG ont été de nouveau enregistrés pendant six heures. De ce fait, dans cette étude, chaque agneau est son

propre contrôle.

(b) (a)

Figure 5.1: (a) Instrumentation de l’agneau : le ventilateur Inflant Flow a été utilisé pour induire la PPC qui a été délivrée à l’agneau par un masque nasal. L’électrocardiogramme (ECG) et les mouvements respiratoires du thorax et de l’abdomen acquis par pléthysmographie respiratoire d’inductance (Respitrace) sont captés et transmis à un émetteur qui envoie ces signaux à un récepteur par un système de radiotélémétrie. Adaptée de (Hadj-Ahmed et al., 2012). (b) Stratégie expérimentale: 6h d’enregistrement des signaux ECG et RESP pour les agneaux des deux groupes au jour 1; au jour 2 les agneaux des deux groupes sont inversés pour que les contrôles du jour 1 reçoivent 6 heures de nPPC au cours du deuxième enregistrement.

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2. MODÉLISATION DES INTERACTIONS CARDIO-RESPIRATOIRES

Afin de compléter nos analyses de variabilité cardiaque, respiratoire et des interrelations cardio-

respiratoires, il nous a semblé important dans ce chapitre d’adjoindre une analyse par modèle. Un modèle

est une représentation compacte et simplifiée du fonctionnement d’un système réel permettant de générer

un comportement entrée/sortie conforme aux observations. Le plus souvent un modèle est présenté sous

forme d’un ensemble d’instructions, règles, équations ou contraintes. Concernant les systèmes complexes,

la modélisation permet de décrire le comportement d’un système sous certaines conditions et avec certains

paramètres initiaux.

Dans le cadre de nos travaux, l’objectif du modèle est d’avoir un outil de raisonnement permettant de

mieux comprendre les conséquences de l’utilisation de la PPC. Il doit permettre de mettre en évidence

l’influence des paramètres physiologiques sur les variables observées afin de mieux comprendre les résultats

obtenus avec la chaine de traitement. Afin de déterminer les paramètres les plus influents sur certaines

variables, tel que l’intervalle RR, nous avons mis en œuvre des méthodes d’analyse de sensibilité qui seront

également présentées dans cette section.

2.1. Etat de l’art

Le nombre de modèles du système cardiovasculaire adaptés aux nourrissons et aux nouveau-nés reste

très faible par rapport aux représentations adultes. L'un des premiers travaux effectué par Beneken

(Beneken, 1965) (Beneken and DeWit, 1967) proposait un modèle compartimental dynamique de la

physiologie cardiovasculaire. Ce modèle a été complété par la régulation à court, moyen et long terme de la

pression artérielle par Guyton et al (Guyton et al., 1972). En 1997, Pennati et al. ont présenté un premier

modèle de système cardiovasculaire fœtal (Pennati et al., 1997). Le modèle a été validé en comparant

plusieurs valeurs d'indice de courbes de vitesse simulées à des formes d'onde Doppler expérimentales. En

utilisant le modèle de Beneken et Guyton comme base mathématique, Sá Couto et Goodwin (Sá Couto et

al., 2002) (Goodwin et al., 2004b) (Sá Couto et al., 2006) ont proposé des modèles de la physiologie

cardiovasculaire des nouveau-nés. Ces travaux ont intégré un processus d'estimation des paramètres par

étapes pour adapter le modèle à la physiologie du nourrisson ; de plus, des modifications structurelles étaient

appliquées pour simuler les malformations cardiaques congénitales. Une correction de ces modèles a été

proposée dans (Zijlmans et al., 2009). En 2010, Sa Couto et al ont présenté un simulateur de soins périnataux

aigus, à savoir un modèle de transitions hémodynamiques normales observées pendant et peu après la

naissance (Sá-Couto et al., 2010).

Ces modèles cardiovasculaires ont été complétés par des représentations de boucles de régulation (Dat,

2010), qui incluent un système de contrôle baroréflexe, basé sur les travaux de (Ursino and Magosso, 2000)

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et (Wesseling and Settels, 1985). Dans (Jennekens et al., 2011), un modèle décrivant l'hémodynamique et

la barorégulation a été adapté à un nourrisson prématuré de 28 semaines de gestation avec un poids à la

naissance de 1000g et un canal artériel fermé. La sortie hémodynamique de ce modèle est comparable à la

littérature et le modèle simule l'intervalle RR et la pression sanguine. En utilisant ce modèle, il est possible

de quantifier la maturation du baroréflexe chez les prématurés et de simuler des interventions cliniquement

pertinentes. Enfin, plus récemment, Soleymani et al (Soleymani et al., 2015) ont présenté un modèle

mathématique du système cardiovasculaire d'un nouveau-né avec cinq systèmes d'organes périphériques, le

canal artériel et le baroréflexe.

Plusieurs modèles des mécaniques respiratoires de l’adulte ont été proposés (Rolle et al., 2013). Les

modèles à un compartiment peuvent être aussi simples que le modèle linéaire, mono-alvéolaire (Davis et

al., 1988a) ou non-linéaire pour différencier les phases inspiratoire et expiratoire (Crooke et al., 2002). Otis

et al ont proposé des modèles à deux compartiments pour tenir compte des différences de ventilation entre

diverses régions du poumon (Otis et al., 1956). Des modèles à multi-compartiments plus récents ont été mis

en place pour expliquer la distribution hétérogène de la ventilation dans les poumons (Winkler et al., 1995).

Divers modèles de mécanique respiratoire ont été adapté des modèles adultes et utilisés pour étudier la

précision de mesure de l'impédance respiratoire chez le nouveau-né (Schmidt et al., 1998) ou pour estimer

les résistances respiratoires chez les agneaux (Jakubowska et al., 1993) (Davis et al., 1988a, 1988b).

Dans ce chapitre, afin d'étudier les interactions cardiorespiratoires chez les agneaux nouveau-nés dans

des conditions de contrôle et de nPPC, nous avons choisi d’adapter à ces conditions expérimentales trois

sous-modèles différents déjà développés et spécialement adaptés aux agneaux nouveau-nés (Le Rolle et al.,

2008, Sá Couto et al., 2006, Le Rolle et al., 2013a, 2015a, 2016).

2.2. Structure globale du modèle des interactions cardio-respiratoires

La figure 5.2 représente la structure globale du modèle. Ce dernier inclut: 1) la mécanique du système

respiratoire, 2) le système cardiovasculaire et 3) le baroréflexe.

Comme déjà mentionné, l’objectif de ce chapitre est d’analyser certaines des conséquences respiratoires,

hémodynamiques et autonomiques de l’application de la PPC. Ainsi, le modèle global peut se limiter à une

description des interactions mécaniques entre les systèmes respiratoire et cardiovasculaire et à la modulation

de l’activité du système nerveux autonome. Cette version n’inclut donc pas de description des échanges

gazeux, ni des mécanismes de régulation liés aux chémoréflexes périphériques artériels ou centraux

impliquant la variation de la fréquence respiratoire. Ce modèle ne prétend donc pas proposer une description

exhaustive des interactions cardiorespiratoires mais sa structure permet de proposer une interprétation dans

le cadre de l’application d’une ventilation à pression positive.

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Dans les paragraphes subséquents, chaque sous-modèle (modèle du système respiratoire,

cardiovasculaire, baroréflexe) est présenté et le couplage entre les trois modèles est détaillé. À noter que les

différents paramètres utilisés dans les modèles sont présentés dans le tableau D.10 (annexe D) avec leur

définition, leur valeur de base et leur unité.

2.2.1. Mécanique du système respiratoire

Le modèle utilisé est composé des voies aériennes supérieures, intermédiaires et inférieures, du

compartiment alvéolaire, de la cavité pleurale et de la paroi thoracique. La figure 5.3 illustre l’analogie

électrique de ce modèle. Ce dernier a déjà été proposé et validé dans le cadre de travaux antérieurs conduits

en collaboration entre les équipes de Rennes et de Sherbrooke (Le Rolle et al., 2008, Le Rolle et al., 2013b)

et les paramètres ont déjà pu être adaptés à l’agneau nouveau-né.

Les voies aériennes supérieures sont principalement composées des voies nasales, du pharynx, du larynx

et de la partie supérieure de la trachée. Dans cette structure complexe, le comportement du flux d'air est

représenté par une résistance non linéaire de Rohrer:

Ru= K1+ K2.V̇ (5.1)

Figure 5.2: Structure globale du modèle mathématique groupant trois sous-modèles: le modèle de la mécanique du système respiratoire, le modèle cardiovasculaire et le modèle du système baroréflexe. L'entrée du premier modèle est la pression au niveau du masque nasal (Pao), fixée à 0 cmH2O pour la condition de contrôle ou à 6 cmH2O pour la condition nPPC. La pression pleurale (Ppl) et le volume alvéolaire (VA) calculés dans le premier modèle respiratoire exercent une influence sur les pressions des cavités intrathoraciques et sur la résistance des capillaires pulmonaires dans le modèle cardiovasculaire. Enfin, l'entrée du modèle baroréflexe est la pression des artères intrathoraciques (PArtIntra) calculée dans le modèle cardiovasculaire

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où Ru est la résistance des voies aériennes supérieures, K1 est la composante de la résistance au flux

laminaire, K2 est la composante de la résistance décrivant la turbulence et V̇ est le flux. La pression Pu dans

les voies aériennes supérieures est représentée comme suit:

Pu= Ru.V̇ + Iu.V̈ (5.2)

où Iu est l’inertance des voies aériennes supérieures et V̈ est l’accélération.

Les voies aériennes intermédiaires sont modélisées par une résistance non linéaire et une relation

pression-volume pour prendre en compte les variations de volume pendant le cycle respiratoire. La

résistance RC varie inversement avec le carré du volume des voies respiratoires:

Rc= K3.(Vcmax Vc⁄ )2 (5.3)

où K3 est la valeur de résistance lorsque le volume des voies aériennes intermédiaires Vc est égal à son

maximum Vcmax (Golden, 1972). La relation pression-volume est définie par:

Vc= Vcmax (1+exp (-a (Ptm-b)))⁄ (5.4)

Figure 5.3 : Analogie électrique du modèle du système respiratoire néonatal. Pao est la pression au niveau de l’ouverture des voies aériennes. Les voies aériennes supérieures sont caractérisées par une résistance Ru et une inertance Iu, à travers lesquelles la pression des voies respiratoires supérieures Pu diminue. Les voies respiratoires intermédiaires sont modélisées par une résistance (Rc) et une relation entre le volume des voies aériennes Vc et la pression transmurale Ptm. Pmus est la pression générée par la contraction des muscles respiratoires. VA est le volume du compartiment alvéolaire. Pla, Pel, PViscoet Ppl sont respectivement les pressions des voies aériennes inférieures, du recul élastique des poumons, viscoélastiques et pleurale. Les flèches indiquent les directions d’application des pressions et l'élément associé à chaque pression.

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où a et b sont des constantes et Ptm est la pression transmurale, c'est-à-dire la différence entre la pression

intraluminale des voies aériennes intermédiaires et la pression pleurale (Avanzolini et al., 2001).

Les voies aériennes inférieures sont traditionnellement caractérisées par un flux d'air laminaire, de ce

fait une résistance linéaire Rp définit une relation entre le flux alvéolaire V̇A et la pression intraluminale Pla:

Pla= Rp. V̇A (5.5)

Toutes les alvéoles sont généralement modélisées par un seul compartiment, qui a des propriétés

linéaires:

Pel= VA Cpul⁄ (5.6)

où VA est le volume alvéolaire, Cpul est la compliance pulmonaire et Pel est la pression de recul élastique des

poumons. Afin d'augmenter l'applicabilité du modèle aux conditions néonatales, le comportement

viscoélastique du tissu pulmonaire a été pris en compte en combinant Cpul en série avec une compliance

linéaire CVisco et une résistance RVisco. La pression alvéolaire est calculée comme la somme de la pression de

recul élastique pulmonaire Pel, de la pression viscoélastique PVisco et de la pression pleurale Ppl :

PA= Pel + PVisco+ Ppl (5.7)

Les voies aériennes et les alvéoles sont entourées chez le nouveau-né d'une paroi thoracique souple, dont

les propriétés sont supposées linéaires:

Ppthor= V Cpthor⁄ (5.8)

où Ppthor est la pression thoracique, Cpthor est la compliance de la paroi thoracique et V est le volume total du

système respiratoire. La pression pleurale est estimée en tenant compte de l’ensemble des muscles

respiratoires (Pmus), tels que :

Ppl= Ppthor- Pmus (5.9)

Enfin, l’activité de l’ensemble des muscles respiratoires est modélisée:

Pmus= Pmax (B0+(1-B0).(tr Ti⁄ )β.e-((tr Ti⁄ )β+1)) (5.10)

où Pmax correspond à l'activité musculaire maximale, B0 est le niveau basal à la fin de l'expiration, tr est le

temps écoulé depuis le début du cycle respiratoire actuel et Ti est la durée de l'inspiration. De plus, les

paramètres α et β caractérisent le signal Pmus pendant l'inspiration et l'expiration respectivement. Cette

définition analytique est particulièrement importante et originale car elle permet d’obtenir des signaux

simulés reflétant les variations observées expérimentalement au cours du cycle respiratoire. Cette relation

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présente des analogies avec les générateurs de rythme respiratoire présentés dans des modèles récents (Ben-

Tal, 2006) (Ben-Tal and Smith, 2008) (Molkov et al., 2014). Dans le modèle présenté dans cette thèse, la

fréquence respiratoire est définie comme une constante mais cette relation analytique a l’avantage d’être

facilement compatible avec un futur modèle des variations de la fréquence respiratoire.

Enfin, les deux conditions expérimentales étudiées dans ce chapitre sont représentées par la pression au

niveau du masque (Pao) fixée à 0 cmH2O pour la condition contrôle et à 6 cmH2O pour la condition nPPC.

La Pao est utilisée pour calculer la pression intrathoracique (Pintrathor):

Pintrathor= Pao- Pc- Pu (5.11)

où Pc représente la pression intraluminale des voies aériennes intermédiaires.

Bien sûr, un tel modèle ne prend de sens que si ces paramètres sont adaptés à l’agneau nouveau-né. Ceci

a été réalisé dans le cadre d’un travail antérieur où l’ensemble des paramètres du modèle a été identifié

(Rolle et al., 2013b) (Annexe D).

2.2.2. Système cardiovasculaire

Le modèle du système cardiovasculaire utilisé est basé sur celui de (Goodwin et al., 2004a) (Sá Couto et

al., 2006) où les différentes cavités représentées dans la figure 5.2 sont intégrées: les oreillettes et les

ventricules droit et gauche, les quatre valves (tricuspide, mitrale, pulmonaire et aortique), le système

vasculaire pulmonaire (artères, capillaires et veines pulmonaires) et le système vasculaire systémique

(artères et veines intrathoraciques et extrathoraciques).

La figure 5.4 représente le modèle du système cardiovasculaire. Pour chacune des cavités citées, le

modèle retenu est capable de calculer la pression, le débit et le changement de volume. Les équations des

compartiments du modèle sont couplées car le débit entrant dans un compartiment dépend également de la

pression du compartiment en amont et le changement de volume résulte de la différence entre les débits

entrant et sortant. Les relations entre les variables sont contrôlées par la résistance, l'élastance et le volume

non comprimé.

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La pression transmurale P(t) dans un compartiment est une fonction linéaire de la différence entre le

volume du compartiment V(t) et le volume non comprimé (VNC) (pour V(t) > VNC):

P(t)= E.(V(t)- VNC) (5.12)

où E représente l’élastance. Pour les compartiments situés dans la cage thoracique, la pression

intrathoracique Pintrathor, calculée dans le modèle respiratoire, est ajoutée à la pression transmurale pour

obtenir la pression absolue, ce qui constitue un premier couplage entre le modèle cardiovasculaire et le

modèle respiratoire.

L’élastance E(t) des chambres cardiaques varie dans le temps, reflétant la contraction. L’élastance des

oreillettes est représentée comme suit (Goodwin et al., 2004a):

E(t)={EminO+(EmaxO-EminO). sin ( π t

Tsa ) ; si 0 ≤ t < Tsa

EminO ; autre (5.13)

Figure 5.4: Modèle du système cardiovasculaire. P: pression, V: volume, R: résistance. AP: artères pulmonaires, AI: artères intrathoraciques, AE: artères extrathoraciques, VP: veines pulmonaires, VE: veines extrathoraciques, VI: veines intrathoraciques, OG: oreillete gauche, VG: ventricule gauche, OD: oreillette droite, OG: oreillette gauche.

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où EminO et EmaxO sont respectivement l’élastance minimale et maximale des oreillettes qui seront notées

EminOD et EmaxOD pour l’oreillette droite et EminOG et EmaxOG pour l’oreillette gauche; Tsa est la durée de la

systole auriculaire. L’élastance des ventricules sont représentées comme suit:

E(t)={EminV+(EmaxV-EminV). sin ( π

t -(Tsa +Tav )

Tsv ) ; si Tsa+ Tav ≤t < Tsa+ Tav+Tsv

𝐸minV ; autre (5.14)

où EminV et EmaxV sont respectivement l’élastance minimale et maximale des ventricules qui seront notées

EminVD et EmaxVD pour le ventricule droit et EminVG et EmaxVG pour le ventricule gauche; Tav et Tsv sont

respectivement le délai atrioventriculaire et la durée de la systole ventriculaire.

Le débit d'entrée F(t) d’un compartiment est une fonction linéaire de la pression dans le compartiment

en amont [Pentrant (t) et P (t)] :

F(t) = (Pentrant(t) − P(t)) R⁄ (5.15)

où R est la résistance au débit d’entrée.

Le changement de volume V(t) d’un compartiment est égal à la différence entre F(t) et le débit de sortie

du compartiment Fsortie(t):

V(t) = ∫(F(t) − Fsortie(t)) dt (5.16)

Un autre couplage entre le modèle cardiovasculaire et le modèle respiratoire est l’influence de la pression

alvéolaire sur les capillaires pulmonaires où les changements de la résistance capillaire (RCP) dépendent du

volume alvéolaire (VA) calculé dans le modèle respiratoire (Lu et al., 2001):

RCP = RCP0(1 + VA VAmax⁄ )2 (5.17)

où RPC0 est une constante pour définir l'amplitude de la résistance capillaire et VAmax est le volume alvéolaire

maximal.

2.2.3. Baroréflexe

Le modèle de baroréflexe comprend les barorécepteurs artériels et les voies afférentes, les centres du

contrôle cardiovasculaire et enfin les voies efférentes sympathiques et parasympathiques (Le Rolle et al.,

2013a, 2015a, 2016). La dynamique des barorécepteurs est représentée dans la figure 5.5 par un filtre du

premier ordre dont le gain et la constante de temps sont notés Kbaro et Tb.

En résumé, l'entrée des barorécepteurs est la pression artérielle intrathoracique (PAI) calculée dans le

modèle cardiovasculaire. Les voies afférentes regroupent les nerfs afférents reliant les barorécepteurs aux

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centres de contrôle cardiovasculaire. Les variations provenant des centres de contrôle cardiovasculaire

influent les voies efférentes sympathiques contrôlant la fréquence cardiaque (FC), la contractilité cardiaque,

la résistance artériolaire périphérique et le tonus veineux, ainsi que les voies efférentes parasympathiques

qui ne contrôlent que la fréquence cardiaque. L'effet de la respiration sur la FC est modélisé comme une

inhibition vagale lors de l'inspiration exprimée par la multiplication de l'activité vagale par [1-Kr× (VA

VAmax)],

où Kr est le gain respiratoire (Van Roon et al., 2004) (Le Rolle et al., 2015b). VA et VAmax sont calculés dans

le modèle respiratoire.

La même structure basée sur une fonction de normalisation, un retard et un filtre du premier ordre, est

appliquée à chaque voie efférente. La fonction de normalisation est représentée par la relation d'entrée-sortie

sigmoïde suivante (Lu et al., 2001):

Fx(t) = ax +bx

etaux (PB(t)−Mx)+1 (5.18)

où PB est la pression des barorécepteurs artériels; ax, bx, taux et Mx sont utilisés pour ajuster la forme

sigmoïdale; et x ϵ {V, S, R, VV, E} se réfère à la contribution vagale (V), la contribution sympathique (S),

la résistance systémique (R), le volume veineux (VV) et le contrôle de la contractilité cardiaque ou élastance

(E), respectivement. Chaque branche est associée à un retard (τ), un gain (K) et une constante de temps (T)

décrivant une fonction de transfert du premier ordre.

Figure 5.5: Modèle du baroréflexe. L’entrée est la pression artérielle intrathoracique (PAI) calculée dans le modèle cardiovasculaire. Les barorécepteurs et les voies efférentes sympathique et vagale sont représentés par des filtres du premier ordre avec des gains K et des constantes de temps T. Les centres de contrôle cardiovasculaire traitent les afférences en provenance des barorécepteurs et les transforment en des efférences. Les sorties du modèle sont : les réponses sympathique S et vagale V, la fréquence cardiaque FC, l’élastance reflétant la contractilité cardiaque, la résistance systémique et le volume veineux. Ces trois derniers sont contrôlés juste par la branche sympathique efférente. L’influence de la respiration sur la FC est présentée. VA, VAmax et Kr sont le volume alvéolaire et le volume alvéolaire max calculés dans le modèle respiratoire et le gain respiratoire

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La FC est obtenue en ajoutant les contributions sympathique (S) et vagale (V) à une fréquence cardiaque

intrinsèque (FC0):

FC = FC0 + S − V (5.19)

2.3. Analyse de sensibilité

L’analyse de sensibilité (AS) est souvent introduite pour déterminer les paramètres du modèle qui

influent le plus sur des sorties déterminées du modèle, plus précisément, dans notre application traitée ici,

des sorties liées aux intervalles RR et à l’arythmie sinusale respiratoire (ASR).

De manière générale, un modèle mathématique est un système d’équations représentant le comportement

d’un processus dynamique. Il se compose de variables d’entrée notées X, de variables de sortie notées Y et

d’une relation entre celles-ci. On représente souvent un modèle de la façon suivante : Y = f(X). Les

méthodes d’analyse de sensibilité permettent d’analyser l’influence, sur les sorties du modèle, d’une

perturbation exercée sur les entrées. La méthode de Morris fréquemment utilisée pour ce type d’approche a

été retenue dans ce travail (Morris, 1991). Synthétiquement, cette dernière fait partie des méthodes de

criblage (de type « One-At-the-Time (OAT) »), c’est-à-dire une seule entrée est modifiée à la fois et l’effet

de chaque variation est étudié sur la sortie. Cette méthode permet ainsi de classer les entrées selon trois

catégories :

- entrées ayant des effets négligeables

- entrées ayant des effets linéaires et sans interaction

- entrées ayant des effets non linéaires et/ou avec interactions (sans distinction de ces deux types d’effets).

À chaque entrée est attribué un effet élémentaire EEi représentant la variation de la sortie Y associée à

la variation de l’entrée Xi. Pour une valeur donnée de X, l’effet élémentaire de la i-ème entrée est défini

comme suit:

EEi(X)= |Y(X1,…,Xi +∆,…, Xn)-Y(X1,…, Xi,…,Xn)

∆| (5.20)

où ∆ est le saut de variation de la valeur de départ de Xi choisie aléatoirement de son domaine de définition.

La méthode de Morris consiste à répéter r fois le calcul de l’effet élémentaire pour chaque entrée, en

tirant aléatoirement le point de départ Xi. Chaque répétition k (k = 1, …, r) permet d’évaluer un effet

élémentaire EEi(X)k par entrée Xi. L’ensemble du plan d’expériences (r répétitions) fournit un r-échantillon

des effets pour chaque entrée Xi, dont sont issus les indices de sensibilité μi∗ =

1

𝑟∑ |𝐸𝐸𝑖(𝑋)𝑘|𝑟

𝑘=1 qui est la

moyenne des valeurs absolues des effets élémentaires et σi qui est l’écart-type des effets élémentaires.

Ainsi, plus μi∗est importante, plus l’entrée Xi contribue à la dispersion de la sortie. σi mesure quant à lui

la linéarité du modèle étudié. En effet, si la sortie dépend linéairement de Xi et que Xi n’interagit pas avec

d’autres entrées Xj (j ≠i), l’effet d’une perturbation élémentaire de Xi est identique quelle que soit sa position

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dans l’espace des entrées (donc aussi quelle que soit la valeur des autres entrées) : les n effets élémentaires

sont égaux et σi est alors égal à 0. Par conséquent, plus σi est élevé (par rapport à μi∗), moins l’hypothèse de

linéarité et de non interaction est pertinente. On peut représenter les effets élémentaires sur un graphique,

en mettant en abscisse μ∗et en ordonnée σ comme dans la figure 5.6.

Dans notre étude, l’AS a été menée pour identifier les paramètres du modèle qui influent sur six sorties

prédéterminées : le RR et le ASR en condition contrôle (RRcont et ASRcont), le RR et le ASR en condition

nPPC (RRnPPC et ASRnPPC), ainsi que la différence entre les deux conditions pour le RR et le ASR: ∆RR et

∆ASR.

3. RESULTATS

Dans un premier temps, comme pour les situations précédentes, la chaine de traitement décrite au

chapitre II a été appliquée sur cette troisième situation pour évaluer les effets de l’application de 6 cmH2O

de nPPC sur le contrôle cardiorespiratoire des agneaux nouveau-nés. Les résultats des deux phases

principales de cette chaine, c’est-à-dire (1) l’extraction des segments stationnaires et (2) le calcul des indices

caractérisant la VFC, VFR et les interrelations cardiorespiratoires sont présentés dans cette section. Dans

un deuxième temps, pour l’analyse par modèle, les résultats de l’analyse de sensibilité sont présentés et

quelques paramètres sensibles sont sélectionnés pour une calibration manuelle afin de reproduire les

résultats obtenus en expérimentation animale et montrer les influences respiratoires, hémodynamiques et

autonomiques de l’application de la nPPC.

Figure 5.6: Schéma de Morris avec les entrées dont les effets sont qualifiés de négligeable, linéaire et non linéaire et/ou avec interactions avec d’autres variables d’entrée

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La figure 5.7 résume pour chaque condition, contrôle et nPPC, la durée des segments conservés des

enregistrements des signaux ECG et RESP après le rejet des artéfacts, ainsi que la somme totale des durées

de segments stationnaires de 4 minutes pour chaque série temporelle à utiliser dans les analyses de VFC et

de VFR. Concernant les analyses des interrelations cardiorespiratoires calculées à partir des segments

simultanément stationnaires des signaux RR et RESP, 40 et 96 segments de 4 min ont pu être retenus pour

les conditions contrôle et nPPC respectivement. Les détails de ces durées sont présentés pour chaque agneau

dans l’annexe D.

3.2. Résultats des analyses de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires

Dans toute cette section, les résultats montrant des différences significatives entre les deux conditions

contrôle et nPPC sont présentés. Les détails de tous les résultats se trouvent dans l’annexe D. Les différentes

analyses de VFC, VFR et interrelations cardiorespiratoires sont appliquées sur les segments stationnaires de

Figure 5.7: Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des conditions contrôle et nPPC

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4 minutes extraits dans l’étape précédente. Comme dans les chapitres précédents l’interprétation des

modifications retrouvées est reportée à la fin du chapitre.


Les tableaux 5.1 et 5.2 présentent respectivement les résultats significatifs des analyses linéaires (dans

le domaine temporel et fréquentiel) et non linéaires de la VFC. Ils sont présentés sous forme de moyenne ±

écart-type. La valeur p du modèle ANOVA mixte est indiquée également. Le coefficient d’asymétrie et la

SampEn augmentent en condition nPPC alors que les autres variables diminuent.

Tableau 5.1: Résultats significatifs des analyses linéaires (dans les domaines temporel et fréquentiel) de la VFC

VFC Domaine temporel


moyenne ± écart-type nPPC


Moyenne (ms) 335.8 ± 39.25 263.4 ± 31.04 < 0.001**

Ecart-type (ms) 15.39 ± 4.45 10.78 ± 4.06 0.01**

RMSSD (ms) 7.84 ± 7.72 3.85 ± 4.65 0.01**

Coeff. d’asymétrie -0.08 ± 0.8 0.66 ±1.03 0.02**

Domaine fréquentiel

LF (ms²) 54.9 ± 33.13 35.69 ± 24.04 0.07*

HF (ms²) 25.65 ± 19.78 12.45 ± 8.48 0.06*

Puissance Totale (ms²) 80.55 ± 47.04 48.15 ± 31.18 0.04** VFC : variabilité de la fréquence cardiaque ; HF : puissance dans la bande haute fréquence ; LF : puissance dans la bande basse fréquence;

Tableau 5. 2: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC





SD1 (ms) 5.2 ± 2 3.9 ± 1.3 0.1*

SD2 (ms) 21.66 ± 6.27 14.73 ± 5.64 0.01**

SampEn 0.07 ± 0.07 0.2 ± 0.25 0.01**

AC (ms) 1.08 ± 0.72 0.67 ± 0.42 0.01**

DC (ms) 1.32 ± 0.72 0.84 ± 0.53 0.05** SD1 et SD2 : indices de Poincaré ; SampEn : entropie échantillonnée; DC : capacité de décélération ; AC : capacité d’accélération

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Les analyses de la VFR sont appliquées sur les segments stationnaires de 4 min conservés des quatre

séries temporelles extraites du signal RESP. Le tableau 5.3 présente les résultats significatifs des analyses

linéaires et non linéaires des séries Ttot, Ti, Te et Ratio ainsi que la fréquence respiratoire principale. La

fréquence respiratoire diminue dans la condition nPPC. L’augmentation de Ttot et de Te est associée à une

diminution des coefficients de variation de Ttot et de Ti et une tendance à la diminution des SD1 de Ti et

Ratio. Tableau 5. 3: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR

VFR




Fréquence Respiratoire (Hz) 0.9 ± 0.2 0.7 ± 0.1 0.04**

Ttot

Moyenne (ms) 1.2 ± 0.26 1.47 ± 0.3 0.05**

Coeff de variation (%) 11.33 ± 9.4 8.8 ± 2.78 0.07*

Ti

Coeff de variation (%) 11.26 ± 2.91 8.3 ± 2.12 0.04**

SD1 (ms) 0.01 ± 0.003 0.008 ± 0.002 0.08*

Te

Moyenne (ms) 0.66 ± 0.15 0.82 ± 0.2 0.04**

Ratio

SD1 (ms) 0.02 ± 0.007 0.016 ± 0.007 0.06* VFR : variabilité de la fréquence respiratoire ; SD1 : indice de Poincaré



significatifs entre les deux conditions contrôle et nPPC. Le nombre des battements cardiaques dans

l’inspiration et dans l’expiration augmente dans la condition nPPC alors que la moyenne des intervalles RR

diminue par cycle respiratoire.

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Tableau 5.4: Résultats significatifs des analyses des interrelations cardiorespiratoires

Interrelations

cardiorespiratoires moyenne ± écart-type

Contrôle moyenne ± écart-type

nPPC MLM

Valeur p

meanRRInspi 1.717 ± 0.36 2.432 ± 0.819 0.004**

meanRRExpi 2.002 ± 0.49 3.161 ± 0.719 0.0001**

moyennecycle (ms) 330.76 ± 38.76 261.64 ± 31.31 <0.0001**

RMSSDcycle 6.9 ± 3 4.7 ± 2 0.04**

médianecycle (ms) 330.7 ± 39 261.5 ± 31.5 <0.0001** meanRRInspi : nombre de RR dans une inspiration ; meanRRExpi: nombre de RR dans une expiration ; moyennecycle: moyenne des intervalles RR par cycle respiratoire ; RMSSDcycle : RMSSD des intervalles RR par cycle respiratoire ; médianecycle : médiane des intervalles RR par cycle respiratoire

3.3. Modélisation des interactions cardiorespiratoires

Comme nous l’avons mentionné dans la partie présentation du modèle, les deux situations

expérimentales, contrôle et nPPC, sont introduites dans le modèle en modifiant la Pao, représentant dans

notre cas la pression au niveau du masque nasal, de 0 cmH2O (contrôle) à 6 cmH2O (nPPC) au cours de la

simulation. À la fin d’une simulation, les six sorties suivantes sont étudiées: RRcont, ASRcont, RRnPPC,

ASRnPPC, ∆RR et ∆ASR avec

∆RR= RRnPPC – RRcont (5.21)

∆ASR= ASRnPPC – ASRcont (5.22)

3.3.1. Etude de la sensibilité des paramètres

L'analyse de sensibilité de Morris est appliquée avec r = 10 répétitions, comme suggéré par (Campolongo

and Saltelli, 1997) sur p = 43 paramètres du modèle. Le tableau D.10 à l’annexe D présente les 43 paramètres

avec leurs définitions, leurs valeurs de base et les unités. Le domaine de définition des paramètres a été fixé

à partir des valeurs de base présentées dans le tableau D.10 et une variation de plus ou moins 30% a été

appliquée. Les résultats pour les sorties liées au RR et à ASR sont représentés dans les figures 5.8 et 5.9

respectivement où les effets des paramètres sont présentés dans les plans μ * - σ. Seuls les paramètres ayant

des effets importants ont été annotés pour améliorer la lisibilité de ces graphes.

Selon la figure 5.8, les paramètres ayant des effets non négligeables sur chaque sortie liée au RR sont les

suivants:

- Sur RRcont: la fréquence cardiaque intrinsèque (FC0), le gain de la contribution vagale (Kv), le gain des

barorécepteurs (Kbaro), un paramètre lié à la voie efférente vagale (av) et le gain respiratoire (Kr)

Page | 155

- Sur RRnPPC: la fréquence cardiaque intrinsèque (FC0), le gain respiratoire (Kr), le gain des barorécepteurs

(Kbaro), la compliance pulmonaire (Cpul), le gain de la contribution vagale (Kv) et un paramètre lié à la

voie efférente vagale (av)

- Sur ∆RR: la fréquence cardiaque intrinsèque (FC0), le gain de la contribution vagale (Kv), des paramètres

liés à la voie vagale (av et bv), le gain des barorécepteurs (Kbaro), la compliance pulmonaire (Cpul) et la

compliance de la paroi thoracique (Cpthor).

À part ces paramètres qui sont les plus influents sur le ∆RR, un sous-groupe de paramètres a une moindre

influence: l’élastance maximale et minimale des ventricules gauche et droit (EmaxVG et EmaxVD, EminVG et

EminVD), l’élastance minimale des oreillettes droite et gauche (EminOD et EminOG) , la compliance des veines

intra et extrathoraciques (CVI et CVE), la résistance des veines intrathoraciques et des artérioles (RVI et

Rarteriole), la compliance des veines pulmonaires (CVP), la compliance des artères extrathoraciques (CAE),

le gain du volume veineux (KVV), le volume non comprimé des artères intrathoraciques (VncAI) et un

paramètre lié à la voie vagale (tauv).

Globalement, l’intervalle RR est plutôt influencé par les paramètres liés au baroréflexe avec une

prédominance de la contribution vagale. Certains paramètres respiratoires, tels que Cpul et Cpthor, ont

également une influence importante sur RRnPPC et ∆RR, ce qui souligne l’importance des interrelations entre

Figure 5.8: Moyenne absolue (μ *) et écart-type (σ) des effets élémentaires pour RRcont, RRnPPC et ∆RR. Seulement les paramètres les plus significatifs ont été annotés. FC0: fréquence cardiaque intrinsèque, Kv: gain de la contribution vagale, Kbaro: gain des barorécepteurs, av,bv,tauv : paramètres liés à la voie vagale, Kr: gain respiratoire, Cpul: compliance pulmonaire, Cpthor: compliance de la paroi thoracique, EminOD et EminOG: élastance minimale des oreillettes droite et gauche, EminVG et EminVD : élastance minimale des ventricules gauche et droite, EmaxVG : élastance maximale du ventricule gauche, VncAI: volume non comprimé des artères intrathoraciques, Rartériole : résistance des artérioles, RVI : résistance des veines intrathoraciques, CVP, CVI, CVE, CAE: compliance des veines pulmonaires, intra- et extrathoraciques et des artères extrathoraciques, KVV : gain du volume veineux

Page | 156

les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Les résultats de l’analyse de sensibilité sur ∆RR montrent

également la présence d’un groupe de paramètres de moindre influence qui sont des indices de la

contractilité cardiaque (élastances), du système cardiovasculaire et du retour veineux (les compliances et les

résistances observées et le KVV). Ces paramètres sont principalement liés à la précharge qui constitue la

phase de remplissage des ventricules. La précharge constitue un déterminant principal du volume d’éjection

systolique (VES) ventriculaire (Tyberg, 1992). Puisque, comme déjà mentionné dans le chapitre I, le débit

cardiaque dépend de la fréquence cardiaque (FC) et du VES, donc une variation de la précharge agit sur le

débit cardiaque. Par suite, la fréquence cardiaque, donc le RR, peut être influencée par des changements de

ces paramètres.

Selon la figure 5.9, les paramètres ayant des effets non négligeables sur chaque sortie liée à l’ASR sont

les suivants:

- Sur ASRcont: le gain de la contribution vagale (Kv), la fréquence cardiaque intrinsèque (FC0), le gain

des barorécepteurs (Kbaro), la compliance de la paroi thoracique (Cpthor), la compliance des veines

intrathoraciques (CVI), des paramètres liés à la voie efférente vagale (bv et aV), l’élastance minimale du

Figure 5.9: Moyenne absolue (μ *) et écart-type (σ) des effets élémentaires pour ASRcont, ASRnPPC et ∆ASR. Seulement les paramètres les plus significatifs ont été annotés. FC0: fréquence cardiaque intrinsèque, Kv: gain de la contribution vagale, Kbaro: gain de la fonction de transfert du barorécepteur, av,bv,tauv : paramètres liés à la voie vagale, Kr: gain respiratoire, Cpul: compliance pulmonaire, Cpthor: compliance de la paroi thoracique, EminOG: élastance minimale de l’oreillette gauche, EminVG et EmaxVD : élastance minimale et maximale des ventricules gauche et droite, EminVG : élastance minimale du ventricule gauche,Rarteriole : résistance des artérioles, RVI: résistance des veines intrathoraciques, CVP, CVI, CVE, CAE:, CAI: compliance des veines pulmonaires, intra- et extrathoraciques et des artères extra- et intrathoraciques

Page | 157

ventricule et de l’oreillette gauche (EminVG et EminOG), le gain respiratoire (Kr), la résistance des artérioles

(Rarteriole) et la compliance des veines extrathoraciques (CVE)

- Sur ASRnPPC: la fréquence cardiaque intrinsèque (FC0), le gain de la contribution vagale (Kv), le gain

des barorécepteurs (Kbaro), la compliance des veines intrathoraciques (CVI), des paramètres liés à la voie

efférente vagale (av et bv) et la résistance des veines intrathoraciques (RVI)

- Sur ∆ASR: le gain de la contribution vagale (Kv), la compliance de la paroi thoracique (Cpthor), des

paramètres liés à la voie efférente vagale (bv et tauv), le gain des barorécepteurs (Kbaro), la fréquence

cardiaque intrinsèque (FC0), l’élastance minimale de l’oreillette gauches (EminOG), la compliance des

veines intrathoraciques (CVI) et le gain respiratoire (Kr).

En plus de ces paramètres qui sont les plus influents sur le ∆ASR, un sous-groupe de paramètres est

associé avec des influences moins importantes: la résistance des artérioles (Rarteriole), les élastances

minimale du ventricule gauche et maximales des ventricules gauche et droit (EminVG, EmaxVG et EmaxVD),

les compliances des veines extrathoraciques et des artères extra- et intrathoraciques (CVE et CAE et CAI)

et la compliance pulmonaire (Cpul).

Les résultats mettent en évidence les interactions cardiorespiratoires par l’influence des paramètres des

trois modèles sur l’ASR. Comme pour les résultats de l’analyse de sensibilité sur ∆RR, un groupe de

paramètres liés à la précharge ont une moindre influence sur les résultats du ∆ASR. Comme mentionné dans

le chapitre I, l’ASR provient d’une interaction complexe au niveau central et périphérique. Cette interaction

est effectivement montrée par le modèle, les paramètres les plus influents étant liés aux centres de contrôle

cardiovasculaire (KV, tauV, Kr) ou liés à la précharge. Ces derniers ont une influence indirecte sur la pression

artérielle qui joue un rôle important dans la genèse de l’ASR (cf chapitre I, Section 3).

3.3.2. Etude in silico de l’influence de la nPPC

L’analyse de sensibilité effectuée, l’objectif est alors d’utiliser le modèle pour évaluer les variations de

plusieurs variables, non mesurées en expérimentation, après l’application de la nPPC. Dans notre étude, ces

variables sont liées soit à la respiration (pression pleurale), soit à l’hémodynamique (pression artérielle,

pression dans le ventricule gauche et pression dans l'oreillette droite), soit au système nerveux autonome

(contributions sympathique et vagale).

L’analyse de sensibilité a permis d’identifier cinq paramètres retrouvés le plus souvent comme étant ceux

auxquels le RR et ASR sont le plus sensibles : FC0, Kr, KV, Kbaro et av. Ces paramètres ont été modifiés

manuellement afin de reproduire les résultats expérimentaux des six sorties: RRcont, ASRcont, RRnPPC,

ASRnPPC, ∆RR et ∆ASR. Le tableau 5.5 résume les intervalles de variation des sorties où la borne inférieure

représente la différence entre leur valeur moyenne et l’écart-type et la borne supérieure est leur valeur

Page | 158

moyenne + l’écart-type. Les bornes de ∆RR et de ∆ASR sont calculées selon les équations 5.21 et 5.22

appliquées sur les bornes de RRcont, ASRcont, RRnPPC et ASRnPPC.

Tableau 5. 5 : Intervalles de variation des résultats expérimentaux des six sorties

RRcont (ms) RRnPPC (ms) ASRcont (s) ASRnPPC (s) ∆RR (ms) ∆ASR (ms)

[297 ; 375] [233 ; 294] [8 ; 18.8] [6.6 ; 16.8] [-80.61 ; -64.19] [-2 ; -1.4]

Les résultats de la simulation obtenus après un réglage manuel des paramètres sélectionnés pour

reproduire les résultats expérimentaux observés sont présentés ci-dessous en montrant les influences de la

nPPC sur certaines variables respiratoires, hémodynamiques et liées au SNA. Ces influences sont discutées

à la fin du chapitre (Section 4).

Influence de la nPPC sur la respiration

La figure 5.10 représente la pression pleurale avant et après l’application de la nPPC. L’instant de

l’application de la nPPC est marqué par la ligne verticale rouge. En respiration spontanée, la pression est

négative. L’application de 6 cmH2O de nPPC entraine l’augmentation de la pression pleurale, qui reste

cependant négative.

Influences hémodynamiques de la nPPC:

La figure 5.11 représente l’augmentation de la pression de l’oreillette droite après l’application de la

nPPC. La figure 5.12 présente les variations de la pression du ventricule gauche et de la pression artérielle.

Les deux pressions diminuent après l’application de la nPPC. En effet, d’après la figure 5.10, l’application

de la nPPC augmente la pression pleurale. Ceci augmente la pression dans l’oreillette droite et tend à

diminuer le retour veineux. Conséquemment, la pression dans le ventricule gauche diminue, reflétant une

diminution de la précharge, ce qui finalement diminue le débit cardiaque et la pression artérielle.

Figure 5.10: Influence de la nPPC sur la pression pleurale. Ligne rouge : l’instant de l’application de la nPPC

Page | 159

Figure 5.12: Influence de la nPPC sur la pression du ventricule gauche (haut) et de la pression artérielle (bas)

Figure 5.11: Influence de la nPPC sur l’oreillette droite

Page | 160

Influences de la nPPC sur le SNA:

La figure 5.13 représente les variations du RR et des contributions sympathique et vagale.

La moyenne des intervalles RR se situe autour de 316 ms et diminue jusqu’à atteindre environ 254 ms

après l’application de la nPPC. Il est donc possible d’observer une baisse de l’intervalle RR d’environ 62

ms. Les résultats des simulations obtenues avec le modèle sont donc cohérents avec les intervalles des

résultats obtenus avec l’analyse de la base de données. La diminution des intervalles RR avec la nPPC est

associée à une légère augmentation de la contribution sympathique et une baisse plus importante de

l’activité vagale. Les variations des modulations vagale et sympathique sont principalement liées à la baisse

de la pression artérielle et, également, à la modulation des centres de contrôle cardiovasculaire représentée

dans le modèle. Les différences observées entre les modifications des contributions vagale et sympathique,

peuvent notamment s’expliquer par la modulation de l’activité parasympathique par la respiration décrite

dans le modèle et par la moindre influence du gain sympathique sur le RR observée dans les analyses de

sensibilité.

Les petites variations apparaissant le long du signal RR correspondent à l’influence de la respiration

(arythmie sinusale respiratoire). L’ASR diminue de 9 ms à 6.5 ms après l’application de la PPC. Cette

diminution peut notamment s’expliquer par les modifications induites au niveau des centres de contrôle

cardiovasculaire. Cependant, bien qu’une diminution de l’ASR soit observée au niveau du modèle et de la

moyenne de l’amplitude de l’ASR calculée in vivo, cette diminution n’est pas statistiquement significative.

Pour essayer d’expliquer cette absence de différence significative entre les deux conditions, une analyse de

sensibilité locale sur l’ASRcont , l’ASRnPPC et le ∆ASR a alors été appliquée.

Figure 5.13: Influence de la nPPC sur le RR (droite) et les contributions sympathique (gauche, haut) et vagale (gauche, bas)

Page | 161

L’analyse de sensibilité locale consiste à étudier le comportement d’une sortie en fonction des variations

d’un seul paramètre du modèle par simulation. Un paramètre de chaque sous-modèle a été sélectionné à

partir des résultats de l’analyse de sensibilité déjà appliquée plus haut. Ces paramètres sont: Cpthor (du modèle

du système respiratoire), EminVG (du modèle du système cardiovasculaire) et Kbaro (du modèle du

baroréflexe). Pour chaque paramètre, cinq valeurs sont choisies: sa valeur de base (tableau D.10, annexe D)

et des variations de +10 % , +30%, -10% et -30 %. Pour chacun des paramètres choisis, cinq simulations

sont effectuées et les variations de l’ASRcont, l’ASRnPPC et le ∆ASR sont évaluées. La figure 5.14 présente

les résultats de l’analyse de sensibilité locale. Dans la condition contrôle, le comportement de l’ASRcont est

uniforme, c’est-à-dire qu’une augmentation de la valeur de l’ASRcont suit toujours une augmentation de la

compliance pulmonaire ou du gain de la contribution vagale. De plus, l’ASRcont diminue avec

Figure 5.14: Analyse de sensibilité locale. Variations de l’ASRcont, l’ASRnPPC et le ∆ASR suivant les variations de la compliance pulmonaire Cpthor (haut), l’elastance minimale du ventricule gauche EminVG (milieu) et le gain des barorécepteurs Kbaro (bas)

Page | 162

l’augmentation de la valeur de l’élastance minimale du ventricule gauche. Au contraire, après application

de la PPC, la valeur de l’ASRnPPC tantôt augmente, tantôt diminue lorsque les valeurs des trois paramètres

sont augmentées. Cette différence de comportement entre ASRcont et ASRnPPC est bien montrée en illustrant

les variations de ∆ASR en fonction des variations des paramètres sélectionnés. Il est clair que la courbe

représentant les variations de ∆ASR n’est pas uniforme pour les trois paramètres ce qui amène à conclure

qu’avec l’application de la PPC, le comportement de l’ASR dépend largement des caractéristiques propres

de l’individu. Cette observation explique le résultat du test statistique appliqué sur les amplitudes de l’ASR

calculées pour les deux conditions: avec l’application de 6 cmH2O de PPC, la réponse de l’ASR dépend de

chaque agneau.

4. DISCUSSION

Ce chapitre a permis d'évaluer les effets à court terme de l’application d’une nPPC à 6 cmH2O sur le

contrôle cardiorespiratoire d’agneaux nouveau-nés en bonne santé. Nos résultats mettent en évidence: i) une

augmentation de la fréquence cardiaque associée à une diminution significative des indices calculés dans le

domaine temporel et fréquentiel de la VFC et à une augmentation de la complexité des séries d'intervalles

RR, ii) une augmentation de la durée du cycle respiratoire principalement due à une augmentation du temps

expiratoire, iii) une diminution de la VFR qui peut être interprétée comme une stabilisation du rythme

respiratoire, iv) des changements minimes dans les interrelations cardiorespiratoires qui peuvent être

interprétés comme une absence d'altération des interactions cardiorespiratoires physiologiques, v) une

augmentation de la pression pleurale et une diminution des pressions artérielle et du ventricule gauche avec

une augmentation de la contribution sympathique à la fréquence cardiaque, vi) les influences des paramètres

respiratoires sur la fréquence cardiaque, ainsi que l’influence des paramètres du modèle respiratoire et du

modèle cardiovasculaire sur l’ASR soulignant les interactions cardiorespiratoires, vii) la dépendance de la

réponse de l’ASR de chaque agneau.

4.1. Effets de l’application d’une nPPC de 6 cmH2O sur le contrôle cardiorespiratoire

Le but principal du système cardiorespiratoire est de fournir de l'oxygène à tous les organes du corps via

les échanges gazeux. La pression positive continue réduit le travail des muscles respiratoires, maintient les

voies aériennes ouvertes et améliore les échanges gazeux (Pantoni et al., 2011). Dans le cas du système

cardiorespiratoire, les modifications de la pression pleurale ou intrathoracique et du volume pulmonaire

induites par la nPPC affectent de multiples fonctions du système cardiovasculaire comme la fréquence

cardiaque, le remplissage auriculaire (précharge) et la vidange ventriculaire (postcharge) (Shekerdemian

and Bohn, 1999). Les effets de nPPC sur la VFC, la VFR et les interrelations cardiorespiratoires sont

discutés ci-dessous à partir des résultats que nous avons obtenus.

Page | 163

4.1.1. Variabilité de la fréquence cardiaque

La première étude évaluant les effets de la ventilation à pression positive intermittente (VPPI) sur la

fonction cardiaque a présenté une diminution du débit cardiaque chez des sujets sains recevant une VPPI

nasale (Cournand and Motley, 1948). Cette observation a été expliquée en montrant que le remplissage

ventriculaire droit était inversement lié à la pression intrathoracique. Par conséquent, lorsque cette dernière

augmente avec la pression positive, la précharge ventriculaire droite diminue, entraînant une chute du débit

cardiaque. Dans un cœur normal, le débit cardiaque dépend en grande partie de la précharge, et la PPC réduit

le débit cardiaque en diminuant la précharge du ventricule gauche sans affecter la postcharge (John D.

Zoidis, 2003). En tant que mécanisme compensatoire, le baroréflexe artériel agit par stimulation du système

nerveux sympathique / retrait de l'activité parasympathique afin d'augmenter la fréquence cardiaque et la

contractilité du myocarde (Young, 2010). Ceci explique très probablement l'augmentation observée de la

fréquence cardiaque reflétée par la diminution du RR moyen, ainsi que certains des changements observés

dans la VFC après l'application de la nCPAP (tableau 5.1). Pareillement à nos observations de diminution

des indices de la VFC, une étude sur les effets de la nPPC sur la VFC pendant la nuit chez des patients

atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'apnée obstructive du sommeil a retrouvé une diminution

significative des paramètres SD, RMSSD, LF et HF (Terziyski et al., 2016b). Les auteurs ont relié ces

résultats à la diminution de l’indice apnée-hypopnée observée pendant le traitement par nPPC et ont attribué

cette diminution à la normalisation respiratoire sans tenir compte de la possibilité d'un effet direct de la

nPPC sur le contrôle autonomique. L'augmentation de la FC associée à la diminution de la VFC est

compatible avec les changements hémodynamiques physiologiques attendus qui sont eux-mêmes en accord

avec les changements observés avec le modèle des interactions cardiorespiratoires dans notre étude. En

effet, il est probable que ces changements sont induits pour compenser une tendance à la diminution du

retour veineux et du remplissage ventriculaire due à une augmentation de la pression intrathoracique.

Concernant la dynamique de la VFC, une diminution des AC et DC lors de l’application de la nPPC a

été observée dans notre travail. Des études antérieures ont relié ces deux composants aux activités

sympathique et vagale respectivement (Bas et al., 2015; Kantelhardt et al., 2007; Bauer et al., 2006). Mais,

comme déjà mentionné, une étude récente basée sur une approche de modélisation a révélé que DC et AC

étaient fortement corrélés à l'activité vagale sans être affectés par l'activité sympathique (Pan et al., 2016).

Ces résultats étaient en accord avec une étude précédente qui avait montré que DC et AC étaient tous les

deux dépendants de l'activité vagale (Campana et al., 2010). En combinant ces résultats avec la diminution

des paramètres RMSSD et HF, nous attribuons donc plutôt leur réduction à un retrait du tonus vagal. Une

augmentation de SampEn a été observée après l'application de nPPC reflétant une augmentation de la

complexité de la VFC qui reflète la capacité de s'adapter aux changements des conditions externes. Une

Page | 164

augmentation du SampEn a été observée en étudiant la VFC après l’application de la PPC pour une nuit

chez des patients souffrant de OSA. Cette observation est généralement interprétée comme une amélioration

de la santé (Wu et al., 2014).

4.1.2. Variabilité de la fréquence respiratoire

Dans l'ensemble, nous avons observé en réponse à la nPPC une réduction de la fréquence respiratoire,

l’augmentation de la durée du cycle respiratoire étant attribuée à une prolongation du temps expiratoire.

Cette fréquence respiratoire diminuée était associée à une réduction de la variabilité de la durée du cycle

respiratoire et du temps inspiratoire (coefficients de variation plus faibles pour Ttot et Ti et SD1 plus faible

pour Ti). Ces résultats reflètent un rythme respiratoire stabilisé. Nous pouvons supposer que ces résultats

peuvent être influencés par la diminution de l'activité vagale puisqu'il a été déclaré que le blocage vagal

prolonge les durées inspiratoire et expiratoire et réduit la variabilité de la fréquence respiratoire (Dhingra et

al., 2011).

4.1.3. Interrelations cardiorespiratoires

Bien qu'aucune différence ne soit observée entre les deux groupes au niveau des interrelations

cardiorespiratoires à long terme, les différences dans l’analyse de la VFC par cycle respiratoire sont claires.

Le nombre de battements cardiaques est augmenté dans l'inspiration et l'expiration dans le groupe nPPC;

ceci peut s'expliquer par l'augmentation de la fréquence cardiaque et la prolongation du cycle respiratoire.

Les analyses d'interrelations cardiorespiratoires à long terme ont été développées pour quantifier la force

de l'association entre les systèmes cardiaque et respiratoire sous le contrôle autonome central (Dick and

Morris, 2004). L'absence d'altération de l'interaction cardiorespiratoire malgré les changements observés à

la fois au niveau de la VFC et de la VFR est rassurante car elle suggère que la PPC n'altère pas l'efficacité

du couplage cardiorespiratoire physiologique.

4.2. Interprétation des interactions cardiorespiratoires par le modèle

L’objectif principal de notre approche par modèle est de mieux comprendre l’influence de la nPPC en

reproduisant les résultats des variables préalablement évaluées dans l'analyse des données expérimentales:

la moyenne de l’intervalle RR et l'arythmie sinusale respiratoire dans les deux conditions, contrôle et nPPC,

ainsi que la différence entre les deux conditions ∆RR et ∆ASR.

Les résultats de l'AS montrent l’importance des paramètres liés au baroréflexe, surtout à la contribution

vagale, et des paramètres cardiovasculaires liés à la précharge. Ces résultats soutiennent nos interprétations

des résultats expérimentaux où nous avons tenu compte du retrait du tonus vagal. En plus, nous observons

Page | 165

une influence des compliances pulmonaire et de la paroi thoracique sur les sorties. Ces résultats sont en

accord avec une étude plus ancienne montrant que la compliance pulmonaire diminuait avec l'application

d’une nPPC maintenue à 5-7 cmH2O chez les nouveau-nés sains (Saunders et al., 1976). D’autres travaux

encore plus anciens avaient révélé que la compliance pulmonaire statique chez les nourrissons anesthésiés

et paralysés augmentait initialement puis restait constante pour des pressions de distension allant jusqu'à

+30 cmH2O; au-dessus de cette pression, la compliance commençait à diminuer (Nightingale and Richards,

1965). Ces études confirment que la nPPC a des effets sur les compliances respiratoires leur permettant

d'avoir une influence sur les sorties analysées, ce que notre approche par modèle a retrouvé.

L’optimisation manuelle des paramètres sélectionnés de l’AS a permis une reproduction des résultats

expérimentaux et d’appréhender les effets de 6 cmH2O de nPPC sur plusieurs variables physiologiques non

mesurées en expérimentation. Dans la suite, une discussion des influences respiratoires, hémodynamiques

et autonomiques de la nPPC seront discutées.

Influence de la nPPC sur la respiration

La pression pleurale augmente après l’application de la nPPC, ce qui a été préalablement documentée

(Fessler, 1995). Cette augmentation est liée à la diminution des efforts inspiratoires durant la nPPC et à

l’augmentation de la pression intrathoracique secondaire à l’augmentation de la pression dans les voies

aériennes.

Influences hémodynamiques de la nPPC

Une augmentation de la pression de l’oreillette droite a été observée avec la nPPC, de même qu’une

diminution de la pression du ventricule gauche et de la pression artérielle.

Au niveau du ventricule droit, le volume d’éjection systolique dépend, entre autres, du retour

veineux. Lors de l’application d’une assistance respiratoire à pression positive telle qu’une PPC,

l’augmentation de la pression pleurale entraine une augmentation en parallèle de la pression dans les cavités

cardiaques droites (Guyton et al., 1957). Comme la pression veineuse systémique varie peu dans ces

conditions (Jellinek et al., 2000), la diminution du gradient de pression entre les veines extrathoraciques et

l’oreillette droite tend à diminuer le retour veineux au cœur droit (Guyton, 1955). Suite à la diminution du

retour veineux, et en raison de l’arrangement en série du cœur droit et du cœur gauche, le volume

télédiastolique (précharge) du ventricule gauche diminue. Finalement, la diminution du retour veineux au

cœur droit lors de l’application d’une assistance respiratoire à pression positive entraine une diminution du

débit cardiaque et de la pression artérielle systémique (Bendjelid and Romand, 2007).

Page | 166

Influences de la nPPC sur le SNA

Une diminution de la durée des intervalles RR avec diminution de leur amplitude, reflétant une

diminution de l’ASR, est accompagnée d’une légère augmentation de la contribution sympathique et une

diminution de la contribution vagale lors de l’application de la nPPC. La diminution des intervalles RR

reflète l’augmentation de la FC rapportée dans la section 5.1.1. Les résultats des études antérieures

concernant le tonus sympathique sont contradictoires dans la littérature. Ainsi, contrairement à plusieurs

études où le tonus sympathique a diminué lors de l’application d’une PPC dans des conditions pathologiques

comme l’insuffisance cardiaque congestive et le syndrome d’apnées obstructives de sommeil (Kaye et al.,

2001; Drager et al., 2013), d’autres ont montré une augmentation du tonus sympathique chez des patients

souffrant d’une insuffisance cardiaque (Heindl et al., 2001). La diminution de la contribution vagale est en

cohérence avec nos résultats expérimentaux qui montrent une diminution de la RMSSD et de l’HF qui sont

des indices de l’activité vagale (Section 5.1.1.). Bien qu’une diminution de l’ASR soit observée au niveau

du modèle et de la moyenne de l’amplitude de l’ASR calculée in vivo, cette diminution n’est pas

statistiquement significative et n’est pas toujours vraie. Or, l’analyse de sensibilité locale appliquée pour

expliquer cette différence montre qu’avec l’application de la PPC, le comportement de l’ASR dépend

largement des caractéristiques propres de l’individu et elle est susceptible d’augmenter ou de diminuer selon

ces caractéristiques.

Bien que les influences respiratoires et hémodynamiques de la nPPC soient déjà bien connues dans la

littérature, leur reproduction à partir du modèle décrit dans ce chapitre confirme l’adaptabilité du modèle

aux conditions expérimentales de l’étude et permettent donc son utilisation dans des travaux futurs.


La principale limite de cette étude est qu'un seul niveau de nPPC (6 cmH2O) a été testé, sans étudier les

effets d'autres niveaux de nPPC. En fait, ce niveau a été choisi car il est largement utilisé pour les nouveau-

nés en clinique (Roehr et al., 2007). Néanmoins, d’autres niveaux de pressions peuvent être testés en

utilisant le modèle décrit dans le chapitre.

Une autre limitation est liée à l’analyse in silico pour reproduire les résultats expérimentaux. La

calibration des paramètres a été faite manuellement. Les résultats de cette analyse peuvent être améliorés en

appliquant un algorithme d'optimisation (Ojeda et al., 2014) (Le Rolle et al., 2015a). C'est une perspective

importante qui devrait être appliquée dans nos prochaines études.

Page | 167

CONCLUSION

L’objectif de cette expérimentation était d’évaluer les effets de l’application à court terme d’une nPPC

de 6 cmH2O sur le contrôle cardiorespiratoire d’agneaux nouveau-nés en bonne santé. L’originalité de ce

chapitre est d’avoir proposé une analyse simultanée de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires

et d’avoir complété l’étude de ces interactions cardiorespiratoires par une approche par modèle. Les résultats

principaux qui ont pu être observés sont l’augmentation de la fréquence cardiaque accompagnée d’une

inhibition vagale avec l’application de 6 cmH2O de nPPC. Comme déjà mentionné, l’étude a été menée sur

des agneaux nouveau-nés en condition physiologique normale et il serait intéressant d’évaluer l'effet de la

PPC dans un contexte pathologique. Plusieurs études de la littérature concernant les effets de la nPPC sur

le contrôle cardiorespiratoire ont été rapportées et montrent que les effets dépendent de la population et de

la pathologie traitée.

Les répercussions sur le plan clinique de cette étude sont significatives. En effet, notre étude a permis de

mettre en évidence les effets physiologiques sur le système cardiorespiratoire du traitement par nPPC, en

dehors d’une pathologie concomitante. Nos résultats peuvent contribuer à une meilleure compréhension de

l’état cardiorespiratoire lors de l’utilisation d’une nPPC. Le modèle des interactions cardiorespiratoires

présenté pour la première fois dans ce chapitre pourrait aussi être utilisé dans des travaux futurs pour simuler

une pathologie pulmonaire à compliance altérée et anticiper l’influence de la nPPC (effets bénéfiques ou

délétères) sur le contrôle cardiorespiratoire.

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CONCLUSION ET PERSPECTIVES

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Page | 175

L’immaturité rhombencéphalique en période néonatale précoce contribue au développement de

pathologies néonatales qui affectent le contrôle cardiorespiratoire. Physiologiquement, les systèmes

cardiovasculaire et respiratoire sont intimement reliés au niveau anatomique et fonctionnel. La

manifestation physiologique la plus remarquable des interrelations cardiorespiratoires est l’arythmie

sinusale respiratoire (Anrep et al., 1936a, 1936b) qui résulte de deux mécanismes: i) la modulation directe

des neurones préganglionnaires vagaux cardiaques par les centres de contrôle respiratoire centraux, ii)

l’inhibition des neurones préganglionnaires vagaux cardiaques par l’inflation pulmonaire. Ensemble, ces

deux mécanismes augmentent la fréquence cardiaque pendant l'inspiration et la diminuent durant

l'expiration. (Spyer and Gilbey, 1988). L'interdépendance de l'activité oscillatoire des systèmes

cardiovasculaire et respiratoire est physiologiquement cruciale pour assurer des échanges gazeux cellulaires

compatibles avec la vie au niveau de tous les organes, et il a été démontré que l’ASR contribue à

l’augmentation de l’efficacité des échanges gazeux (Hayano et al., 1996). Les évaluations approfondies des

systèmes cardiovasculaire et respiratoire, ainsi que leurs interrelations pendant la période néonatale

permettent d'identifier et de traiter rapidement les maladies cardiorespiratoires tout en favorisant une

croissance et un développement normaux (Blackburn, 2014).

Dans la littérature, le rythme cardiaque a été largement étudié pour évaluer sa capacité à détecter des

états pathologiques en période néonatale (Clairambault et al., 1992) (Rosenstock et al., 1999) (Lake et al.,

2002) (Jost et al., 2016). Dans ce contexte, différentes méthodes d'analyse linéaires et non linéaires ont été

utilisées pour quantifier l'état du système cardiovasculaire afin de révéler un dysfonctionnement. Comparé

au rythme cardiaque, le rythme respiratoire a été moins exploité (Aranda et al., 1983) (Kinkead et al., 2009).

Quant aux interrelations cardiorespiratoires, il existe des études qui s’intéressent aux réponses

cardiorespiratoires dans différentes conditions (Poets et al., 1999) (Neff et al., 2004) (Boudaa et al., 2013)

et d’autres à la synchronisation et la coordination entre les deux activités oscillatoires des systèmes

cardiovasculaire et respiratoire (Hoyer et al., 1998) (Mrowka et al., 2000) (Lucchini et al., 2016).

Le modèle ovin est un modèle privilégié pour étudier la physiologie du contrôle cardiorespiratoire

néonatal et les pathologies associées. Ceci est dû à la similarité du développement périnatal des poumons et

du cœur, et aux analogies observées pour la maturation postnatale nerveuse du système de contrôle

cardiorespiratoire chez l’agneau et le nouveau-né humain (Jonker et al., 2007) (Bensley et al., 2010)

(Samson et al., 2018). L’acquisition des signaux ECG et RESP des agneaux constitue une première étape

menant à l’évaluation de l’état de leur système cardiorespiratoire. Ces signaux permettent d’évaluer

l’activité des systèmes cardiovasculaire et respiratoire en calculant différents indices associés à la variabilité

des fréquences cardiaque (VFC) et respiratoire (VFR) et aux interrelations cardiorespiratoires.

Page | 176

Dans le contexte de cette thèse, les signaux expérimentaux ont été acquis durant plusieurs protocoles à

l’université de Sherbrooke. Les enregistrements ont été réalisés pendant plusieurs heures sur des agneaux

nouveau-nés sans sédation et libres de leurs mouvements.

Les objectifs de cette thèse de doctorat étaient : i) de mettre au point de nouvelles techniques adaptées à

la période néonatale d'analyse automatique des signaux physiologiques ECG et RESP afin d’étudier la VFC

et la VFR, ainsi que les interrelations cardiorespiratoires dans des conditions expérimentales où les animaux

étaient libres de leurs mouvements; ii) de valider ces techniques et de les utiliser sur des modèles ovins

pour mieux comprendre les altérations du contrôle cardiorespiratoire dans des situations expérimentales

mimant l’exposition à la fumée de cigarette, l’hyperbilirubinémie néonatale du prématuré et l’exposition à

une pression positive continue.

La première contribution de ce travail est la proposition d’une chaine de traitement semi-automatique

permettant l’analyse conjointe de signaux ECG et RESP. Le but de cette chaine est d’obtenir des segments

optimaux pour les analyses subséquentes tout en réduisant le temps de travail sur nos données

expérimentales. Elle est constituée des étapes suivantes: nettoyage des signaux expérimentaux enregistrés,

extraction des séries temporelles à partir de l’ECG et de RESP, définition des segments stationnaires et

calcul des indices de VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires. Une méthode originale combinant

le classifieur « K-plus proches voisins » et une fenêtre glissante est proposée pour balayer d’une façon

automatique l’ensemble du signal et rechercher les segments dépourvus d’artéfacts. Ensuite, puisque la

définition de certains des indices à calculer nécessite la stationnarité des signaux traités, et afin

d’harmoniser le calcul des indices et d’appliquer l’ensemble des analyses sur les mêmes segments, un test

de stationnarité est utilisé. Le test de stationnarité, basé sur la représentation fréquentielle du signal et

combiné avec une fenêtre glissante, est appliqué sur les séries temporelles extraites afin de sélectionner les

segments stationnaires. Bien que la majorité des méthodes utilisées dans la chaine de traitement existe déjà

dans la littérature, leur agencement dans une seule chaine complète représente une contribution originale

de ce travail.

La deuxième contribution de cette thèse de doctorat est l’analyse conjointe de la VFC, VFR et des

interrelations cardiorespiratoires. Selon nos connaissances, la combinaison de ces trois analyses est peu

fréquente dans la littérature. Une étude très récente a combiné ces trois types d’analyses chez le nouveau-

né pour caractériser les interactions cardiorespiratoires dans différents états de sommeil (Lucchini et al.,

2017) ; néanmoins un seul indice basé sur l’entropie a été utilisé pour étudier les interrelations

cardiorespiratoires. Un ensemble de méthodes existantes est appliqué afin de caractériser les variabilités

cardiaques et respiratoires, ainsi que leurs interrelations. Le choix des indices calculés était basé sur deux

facteurs principaux: i) l’applicabilité sur les signaux ECG et RESP et ii) la capacité de fournir différents

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types d’informations. Les principales informations obtenues étaient liées à l’amplitude et la distribution des

fluctuations des fréquences cardiaque et respiratoire, l’état du SNA, la complexité et la dynamique des

signaux, le degré de dépendance (corrélation) entre les deux signaux cardiaque et respiratoire, la direction

du couplage, l’intensité de la synchronisation de phase et l’ASR. Cependant, l’une des particularités de ce

travail est d’étudier des interactions entre les systèmes cardiovasculaire et respiratoire chez le nouveau-né.

Dans ce cadre, et tenant compte des caractéristiques propres de ces deux systèmes en période néonatale, de

nouveaux indices sont proposés afin d’analyser la variabilité de la fréquence cardiaque par cycle

respiratoire. Etant donné que chaque cycle respiratoire est associé à plusieurs cycles cardiaques, il est donc

possible d’étudier les variations des indices temporels de VFC avec la respiration. Nous pensons que

l’utilisation de ces méthodes en clinique peut constituer un outil de suivi continu et très précis pour une

meilleure détection de l’instant du déclenchement d’un dysfonctionnement.

La chaine de traitement des signaux ECG et RESP a été validée sur une première situation expérimentale

qui est l’exposition des agneaux nouveau-nés à la fumée de cigarette. Le but de cette expérimentation était

de reproduire les effets de l’exposition secondaire à la fumée de cigarette sur le contrôle cardiorespiratoire

des nouveau-nés. Nos résultats montrent qu’une exposition des agneaux nouveau-nés à 20 cigarettes/jour

pendant les 15 premiers jours de vie induit une modification de la distribution de la fréquence respiratoire

et une diminution du couplage cardiorespiratoire. Aucun effet sur la VFC n’est observé. Ces résultats

indiquent qu'une exposition à la fumée de cigarette limitée à la période postnatale précoce est suffisante

pour modifier la stabilité du système respiratoire et diminuer le couplage entre les systèmes cardiaque et

respiratoire. Ils suggèrent que de telles modifications peuvent avoir des conséquences cliniquement

significatives sur la fonction cardiorespiratoire lorsque d'autres conditions telles que la prématurité et/ou

l'infection, par exemple, se produisent chez le nourrisson. Il importe ici de mentionner toutefois que ces

hypothèses restent à démontrer. Nous avons dans le chapitre III présenté les limites de cette étude; il nous

semble plus important dans cette conclusion de préciser les perspectives. La perspective majeure est

d’étudier les altérations cardiorespiratoires chez des agneaux prématurés pour tester l’hypothèse que ces

dernières sont plus prononcées, comme ceci a été observé pour les chémoréflexes laryngés (St-Hilaire et

al., 2007).

La deuxième situation expérimentale exploitée est l’hyperbilirubinémie (HB) des prématurés. L’objectif

de cette expérimentation était d’évaluer les effets physiologiques immédiats (après 6h d’induction, à J0) et

retardés (après 72 h, à J3) de l’HB modérée sur le contrôle cardiorespiratoire chez des agneaux prématurés.

Les résultats de l’analyse de la VFC mettent en évidence une coactivation sympathovagale immédiatement

après l’induction de l’HB modérée ; cet effet a disparu après 72 h reflétant le caractère réversible des effets

aigus de l’HB modérée sur la VFC. À l’inverse, les altérations observées au niveau de la VFR et des

interrelations cardiorespiratoires à J0 ont persisté jusqu’à J3, indiquant une influence plus marquée de l’HB

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sur le système de contrôle respiratoire. En combinant ces résultats avec les résultats antérieurs de l’équipe

sur ces mêmes agneaux (Bourgoin-Heck et al., 2015) (Specq et al., 2016), nous émettons deux hypothèses:

i) les altérations de la VFC, la VFR et des interrelations cardiorespiratoires sont reliées à l’inflammation

observée au niveau du tronc cérébral, en particulier au niveau du NTS impliqué dans le contrôle

cardiorespiratoire, ii) l’activité anormale très monotone des neurones corticaux des deux hémisphères

cérébraux s’accompagne d’une diminution des influx neuronaux à point de départ du cortex stimulant les

centres respiratoires, ce qui pourrait expliquer les altérations observées au niveau de la VFR et des

interrelations cardiorespiratoires. L’HB modérée est une condition néonatale souvent rencontrée en clinique,

pour laquelle les signes de toxicité nerveuse ne sont pas directement reliés au niveau d’HB mesuré dans le

sang. Les anomalies des indices de VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires retrouvées dans cette

étude pourraient constituer un outil de caractérisation de la toxicité de la bilirubine et de sa sévérité chez le

nouveau-né humain. De ce fait, un monitoring continu de la VFC, de la VFR et des interrelations

cardiorespiratoires pourrait donner un signal d’alarme sur la toxicité de l’HB et permettre une action rapide

pour adapter les traitements et limiter les complications aiguës de l’HB pouvant mettre en danger les

nouveau-nés. Bien que l’analyse des apnées chez les mêmes agneaux ait déjà été rapportée (Specq et al.,

2016), cette étape a été faite d’une façon manuelle, ce qui est fastidieux dans le cas de longs enregistrements.

Une autre perspective potentiellement importante réside dans l’ajout de l’analyse automatique des

événements respiratoires (apnées, bradycardies) à la chaine de traitement, afin de l’utiliser dans des études

futures.

La troisième situation expérimentale est l’exposition des agneaux nouveau-nés à terme sains à une

pression positive continue nasale (nPPC). L’objectif de cette expérimentation était d’évaluer les effets de

l’application à court terme d’une nPPC de 6 cmH2O sur le contrôle cardiorespiratoire des agneaux nouveau-

nés en bonne santé. Outre l’application de la chaine de traitement pour évaluer les effets de la nPPC sur les

indices de VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires, l’originalité de cette étude, représentant une

troisième contribution originale de ce travail, réside dans l’intégration d’une analyse utilisant un modèle des

systèmes cardiovasculaire et respiratoire adapté à l’agneau nouveau-né. Les résultats de cette analyse par

modèle montrent une altération de la VFC sous la forme d’une diminution de l’activité parasympathique et

d’une augmentation de la complexité des séries d'intervalles RR. Concernant l’analyse de la VFC par cycle

respiratoire, le nombre de battements cardiaques a augmenté dans l'inspiration et l'expiration dans le groupe

nPPC; ceci peut s'expliquer par l'augmentation de la fréquence cardiaque et la prolongation du cycle

respiratoire. Malgré les altérations observées simultanément de la VFC et de la VFR, aucune modification

des interrelations cardiorespiratoires à long terme n’est retrouvée, ce qui est rassurant en raison de leur

grande importance physiologique. L’analyse à base de modèle a permis de mettre en évidence les paramètres

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respiratoires, cardiovasculaires et autonomiques ayant une influence importante sur la réponse à la PPC.

Elle a aussi permis de montrer que l’ASR est influencée par les paramètres des trois modèles ce qui est en

rapport avec le fait qu’elle est déterminée à la fois par des interactions centrale et périphérique. Globalement,

l’analyse montre qu’une PPC de 6 cmH2O augmente la pression pleurale, ce qui augmente la pression dans

l’oreillette droite et tend à diminuer le retour veineux. Conséquemment, la pression dans le ventricule gauche

diminue, reflétant une réduction de la précharge, ce qui finalement diminue le débit cardiaque et la pression

artérielle systémique. Enfin, la contribution sympathique augmente légèrement alors que la contribution

vagale diminue, ce qui est cohérent avec nos résultats expérimentaux. Bien que nos résultats concernant les

modifications des pressions par la PPC aient déjà été rapportés dans la littérature, ils permettent de confirmer

que le modèle est bien adapté à nos conditions expérimentales. La contribution la plus importante du modèle

est qu’il a permis d’approfondir l’analyse de l’effet d’une nPPC 6 cmH2O sur l’ASR chez les agneaux

nouveau-nés. En particulier, il a permis d’expliquer l’absence d’une différence statistiquement significative

entre les deux conditions au niveau de l’amplitude de l’ASR calculée en expérimentation. L’analyse de

sensibilité locale appliquée sur l’ASR montre qu’avec l’application de la PPC, le comportement de l’ASR

dépend largement des caractéristiques propres de l’individu et elle est susceptible d’augmenter ou de

diminuer selon ces caractéristiques alors qu’en condition contrôle le comportement de l’ASR suit une

tendance uniforme. Finalement, l'évaluation et la compréhension des effets physiologiques propres à la

nPPC chez des sujets sains sont importantes comme première étape pour mieux évaluer les changements

observés dans les états pathologiques nécessitant une nPPC. Dans ces situations où le fonctionnement d’un

ou plusieurs constituants du système cardiovasculaire et/ou respiratoire est anormal, les altérations

observées dans notre étude pourraient être très néfastes si le système de contrôle cardiorespiratoire du

nouveau-né n’est pas capable de supporter de telles conséquences. De plus, la sélection d’un niveau optimal

de PPC est cruciale en pathologie. En perspective de ce travail, le modèle peut être utilisé pour évaluer

l’évolution des effets observés avec le changement du niveau de nPPC. De plus, différentes situations

expérimentales peuvent être reproduites en utilisant le modèle, comme le cas d’une pathologie pulmonaire

avec compliance altérée.

Pour finir, nous désirons souligner une des grandes particularités de la chaine de traitement proposée qui

est son caractère générique. Sa structure lui permet d’être applicable pour le traitement des signaux acquis

dans différentes conditions expérimentales, notamment en période néonatale. La mise au point d’une telle

série de méthodes, permettant une automatisation partielle du calcul des indices cardiorespiratoires,

constitue un apport potentiellement important pour le traitement de grandes bases de données avec des

applications directes dans les travaux futurs sur les nouveau-nés humains à Rennes et sur les agneaux à

Sherbrooke. Son association, même si des méthodes d’identification restent à mettre en place, avec le

modèle physiologique est aussi un autre point qu’il convient de souligner. Ceci a permis d’enrichir les

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interprétations et de montrer le bien-fondé de cette démarche associant le traitement du signal et

l’explication par les modèles. Le but est de combiner des informations provenant de différents domaines

pour mieux comprendre le système de contrôle cardiorespiratoire dans différentes situations. L’analyse des

interrelations cardiorespiratoires fournit une couche supplémentaire pour évaluer l’état du système

cardiorespiratoire très complexe.

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RÉFÉRENCES

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LISTE DES PUBLICATIONS

1. Revue Internationale: - Sally Al-Omar, Virginie Le Rolle, Alain Beuchée, Nathalie Samson, Jean-Paul Praud, Guy Carrault.

“Assessment of Tobacco Smoke Effects on Neonatal Cardiorespiratory Control Using a Semi-

Automated Processing Approach”, In: Medical & Biological Engineering & Computing Journal (En

révision)

- Sally Al-Omar, Virginie Le Rolle, Patrick Pladys, Nathalie Samson, Guy Carrault, Jean-Paul Praud.

“Influence of nasal CPAP on cardiorespiratory control in the neonatal period”, In: Respiratory Physiology

and Neurobiology (En preparation)

2. Conférence Internationale:

- Sally Al-Omar, Virginie Le Rolle, Nathalie Samson, Jean-Paul Praud, Guy Carrault.

"Effects of postnatal environmental tobacco smoke on cardio-respiratory control in newborn lambs", In:

Computing in Cardiology Conference, 2016; pp: 905-908

3. Examens validés à l’Université de Sherbrooke :

- Cours Physiologie des Systèmes, PHS708; Note: A

- Examen Pré-doctoral:

Sujet: « Stimulation Vagale: Bases théoriques et applications physiophatologiques »

Jury : Pr Jean-Paul Praud Directeur de Thèse

Pr Guy Carrault Directeur de Thèse

Pr Ahmed Chraïbi Directeur de Jury

Pr Serge Marchand Examinateur interne

Pr Richard Kinkead Examinateur externe

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ANNEXE A

Cette annexe est divisée en trois parties. La première présente une brève introduction sur la transformée

en ondelettes utilisée pour l’atténuation des artéfacts du signal ECG. La deuxième concerne le test de

stationnarité appliqué. En effet, le test calcul une certaine distance entre les spectres locaux et le spectre

global. Le calcul de cette distance est expliqué et la méthode des substituts « Surrogates » et comment les

extraire du signal est détaillée. La dernière partie de cette annexe donne des explications concernant la

transformée d’Hilbert utilisée pour extraire la phase des signaux RR et RESP pour calculée l’indice de

synchronisation de phase qui est l’une des mesures des interrelations cardiorespiratoires.

1.1. Transformée en ondelettes:

La transformée en ondelettes est un outil qui décompose le signal en ses composantes fréquentielles tout

en préservant la localisation afin d’obtenir une représentation temps-fréquence du signal et un compromis

entre la résolution temporelle et la résolution fréquentielle. Elle est définie pour un signal f(t) comme suit :

f(a,b)=1

√a ∫ f(t)ψ (

t-b

a) dt

+∞

-∞ (A.1)

avec a est le facteur de dilatation et b le facteur de translation. Plus a est petit moins l’ondelette, qui est la

fonction analysante, est étendue temporellement, donc plus la résolution fréquentielle est élevée. Une

famille d’ondelettes ψa,b construite à partir d’une ondelette mère ψ est représentée par:

ψ(a,b)=1

√a ψ (

t-b

a) (A.2)

Le résultat de cette transformée correspond à une série de coefficients d'ondelettes. Mallat a proposé un

algorithme rapide pour calculer les coefficients d'ondelettes se basant sur une analyse multi-résolution qui

conçoit la transformée en ondelettes discrètes comme une séquence d’application de filtres. En effet, un

signal est formé de composantes basses fréquences ou approximations et de composantes hautes fréquences

ou détails. Selon (Mallat, 1989), les détails et les approximations peuvent être séparés en faisant appel à une

paire de filtres complémentaires: un filtre passe bas H et un filtre passe haut G. Ainsi l'analyse multi-

résolution permet une décomposition multi-échelle du signal de départ en séparant à chaque niveau de

résolution les basses fréquences (approximation) et les hautes fréquences (détails) du signal. La transformée

en ondelettes stationnaires est similaire à la transformée en ondelettes discrète, sauf que à chaque itération,

différents filtres passe bas et passe haut sont utilisés. Un signal X(n), avec n échantiloons, décomposé par

une transformée d’ondelettes stationnaire d’ordre M peut être représenté comme suit :

X(n) = aM (n) + ∑ dm(n)Mm=1 (A.3)

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où aM (n) représente l'approximation du signal d'origine au niveau m=M de décomposition, et d1…dM

représentent les détails du signal X(n). La figure A1.1 représente un exemple de décomposition d’un signal

X(n) en ses coefficients d’approximations et de détails pour M=3.

1.2. Test de stationnarité :

Distance utilisée pour comparer les spectres locaux et le spectre global :

Soit G(f) et H(f) deux spectres donnés. La distance utilisée pour comparer les spectres locaux et le spectre

global, ou mesure de dissimilarité, est une combinaison entre la divergence de Kullback-Leibler symétrisée:

DKL(G̃,H̃) ∶= ∫ (G̃(f)-H̃(f)) logG̃(f)

H̃(f)Ω df (A.4)

où �̃�(𝑓) et �̃�(𝑓) sont les spectres normalisés, issus de G(f) et H(f), sur le domaine Ω ; et la déviation log-

spectrale:

DLSD(G,H) ∶= ∫ |logG(f)

H(f)| df

Ω (A.5)

Méthode de substituts « Surrogates » :

Celle-ci repose sur le fait que la stationnarité, pour un spectre marginal donné, correspond à la situation

où la description spectrale n’est attachée à aucune structuration cohérente en temps. Ainsi, pour générer les

substituts, soit x(k) la transformée de Fourier du signal x(n), de longueur T:

x(k)=A(k)ei∅(k) (A.6)

Figure A1.1: Décomposition d'un signal X(n) en ses coefficients d’approximations (am) et de détails (dm) pour M=3 et m=1,2,3 en utilisant une transformée d’ondelettes stationnaire

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C’est dans la phase de celle-ci que sont codées les relations entre composantes pouvant conduire à des

comportements temporels structurés. Un signal stationnaire se différencie d’un signal non stationnaire, de

même spectre, par une phase spectrale aléatoire. De ce fait, il suffit de rendre aléatoire la phase du spectre

d’une observation quelconque pour la rendre stationnaire. Un substitut s(n) est donc généré en remplaçant

la phase φ(k) par une séquence ψ(k) de variables indépendantes et identiquement distribuées selon une loi

uniforme sur [−π, π] (Richard et al., 2010):

s(n)=1

T ∑ A(k)eiψ(k)ei2πnk/T

k (A.7)

Ainsi, il est maintenant possible de créer autant de substituts stationnaires ce qui permet la caractérisation

d’une distribution d’ensemble de l’hypothèse nulle de stationnarité pour n’importe quel descripteur choisi

en vue de comparer les propriétés locales et globales.

1.3. Synchronisation de phase:

Cette section explique en détail la transformée d’Hilbert utilisée pour extraire la phase des signaux RR

et RESP pour le calcul de l’indice de synchronisation de phase.

Transformée d’Hilbert

Classiquement, pour une série temporelle X(t), le signal analytique Zx(t) est défini comme suit:

Zx(t)=X(t)+i X ̃(t)=AXH(t)ei ∅X

H(t) (A.8)

où 𝐴𝑋𝐻(𝑡) et ∅𝑋

𝐻(𝑡) sont l’amplitude et la phase de X(t), et où 𝑋 ̃(𝑡) = 𝐻[𝑋(𝑡)] est la transformée d’Hilbert

de X(t) donnée par:

X ̃(t)=H[X(t)]=1

π v.p. ∫

X(τ)

t-τ

+∞

-∞ dτ (A.9)

Où v. p. désigne la valeur principale de Cauchy définie comme:

v.p. ∫ .+∞

-∞= lim

ε→0A→0

[∫ .-ε

-A+ ∫ .

+A

+ε] (A.10)

Brièvement, la valeur principale de Cauchy est un outil utile qui permet d'extraire des quantités limitées

et significatives à partir d'expressions mal définies. Considérons une fonction de valeur réelle f et son

intégrale sur un intervalle [a, b]=∫ 𝑓(𝑥) 𝑑𝑥𝑏

𝑎. Supposons que pour une valeur x0 ϵ [a, b], f est illimité,

l’intégrale de f sur [a, b] peut ne pas exister. Dans ce cas-là, on considère l’intégrale comme suit:

∫ f(x) dxb

a= lim

ε1→0∫ f(x)dx

x0-ε1

a+ lim

ε2→0∫ f(x)dx

b

xo+ε2 (A.11)

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où les limites sont prises indépendamment l'une de l'autre. Toutefois, ces limites peuvent ne pas exister. Une

autre possibilité est de regarder une limite symétrique appelée la valeur principale de Cauchy:

limε→0

[∫ f(x)dxx0-ε

a+ ∫ f(x)dx

b

xo+ε] =̇v.p. ∫ f(x) dx

b

a (A.12)

Cette valeur peut exister même si les limites individuelles n’existent pas.

Dans le domaine fréquentiel, le signal analytique s’écrit (Marple, 1999):

ZX(f)= {

2 X(f) pour f>0

X(0) pour f=00 pour f<0

(A.13)

où X(f) est la transformée de Fourrier de X(t). Le signal analytique contient donc seulement les composantes

fréquentielles du signal X(t).

Références

Mallat, S.G., 1989. A theory for multiresolution signal decomposition: the wavelet representation. IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 11, 674–693. doi:10.1109/34.192463

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Richard, C., Ferrari, A., Amoud, H., Honeine, P., Flandrin, P., Borgnat, P., 2010. Statistical hypothesis testing with time-frequency surrogates to check signal stationarity, in: 2010 IEEE International Conference on Acoustics, Speech and Signal Processing. Presented at the 2010 IEEE International Conference on Acoustics, Speech and Signal Processing, pp. 3666–3669. doi:10.1109/ICASSP.2010.5495887

Page | 190

ANNEXE B

Cette annexe présente les tableaux détaillés des durées conservées après chaque étape de la procédure

d’extraction des segments stationnaires. Les durées retenues des signaux ECG et RESP après le rejet

d’artefacts sont présentées pour chaque agneau des groupes C0 et C20. Ensuite, les durées de la somme

totale des segments de 4 min conservées après le test de stationnarité sur les séries temporelles RR et Ttot

sont montrées. Enfin, les durées totales des segments RR et RESP simultanément stationnaires de 4 min

sont détaillées pour chaque agneau.

Une moyenne de 300 minutes au total par groupe a été retenue après le test de stationnarité pour les

signaux RR et Ttot, ce qui équivaut à 75 segments de 4 minutes. Les segments RR et Ttot conservés sont

utilisés dans les analyses de la VFC et VFR respectivement. Concernant les analyses des interrelations

cardiorespiratoires calculées entre les signaux RR et RESP simultanément stationnaires, des durées de 52 et

68 minutes ont pu être retenues pour les groupes C0 et C20 respectivement. La diminution de ces durées est

due à la non stationnarité du signal RESP, ce qui a entrainé de ne pas prendre en compte les mesures

effectuées sur un agneau de chaque groupe.

Extraction des segments stationnaires

Tableaux B.1 et B.2 présentent les durées d’enregistrement conservées après la phase de réjection des

artefacts et les durées des segments RR et Ttot gardés après le test de stationnarité pour chaque agneau des

groupes C0 et C20.

Tableau B.1: Durées des périodes d'ECG et des segments RR retenus après rejet des artéfacts et test de stationnarité par agneau de chaque groupe (C0 et C20)

Agneau Durée d’ECG après rejet des

artéfacts (min)

Durée de RR après test de

stationnarité (min)

C0 C20 C0 C20

1 44 89 32 60

2 114 87.5 72 52

3 86 79.5 60 60

4 58 90 32 36

5 122.5 72 84 48

6 68 75.5 16 24

Total 492.5 493.5 296 280

Page | 191

Tableau B.2: Durées des périodes de RESP et des segments Ttot retenus après rejet des artéfacts et test de stationnarité par agneau de chaque groupe (C0 et C20)

Agneau Durée de RESP après rejet des

artéfacts (min)

Durée de Ttot après test de

stationnarité (min)

C0 C20 C0 C20

1 44 89 28 68

2 114 87.5 48 44

3 86 79.5 76 44

4 58 90 20 56

5 122.5 72 56 52

6 68 75.5 52 12

Total 492.5 493.5 280 276

Le tableau B.3 présente la durée totale analysée des segments RR et RESP simultanément stationnaires.

Tableau B.3: Durée des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires

Agneau Durée de RR et de RESP après test de stationnarité (min)

C0 C20

1 8 12

2 8 12

3 8 36

4 24 4

5 4 4

Total 52 68

Page | 192

ANNEXE C

Vu que seuls les résultats significatifs ont été présentés dans le chapitre V, cette annexe présente les

résultats détaillés des analyses de la VFC, VFR et des interrelations cardiorespiratoires appliquées pour

évaluer les effets immédiats et retardés sur le contrôle cardiorespiratoires des agneaux prématurés.

1. Effets Immédiats de la HB:


Le tableau C.1 présente les durées d’enregistrement conservées après la phase de réjection des artefacts

pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et HB au jour (J0) après l’injection de l’HB.

Tableau C.1 : Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe

Agneau Durée des enregistrements après rejet des artéfacts (min)

C HB

1 56.5 135.5

2 72 79

3 86.5 68.5

4 107 93.5

5 108 132.5

Total 430 509

Le tableau C.2 présente le nombre des segments RR de 4 min conservées après le test de stationnarité


Page | 193

Tableau C.2: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe

Le tableau C.3 présente le nombre des segments Ttot, Ti, Te et Ratio (Ti/Ttot) de 4 min conservées après

le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et HB au jour (J0) après l’injection de

l’HB.

Tableau C.3: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe

Le tableau C.4 présente le nombre des segments RR et RESP de 4 min, simultanément stationnaires,

conservées après le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et HB au jour (J0)

après l’injection de l’HB.

Agneau Nombre des segments RR stationnaires de 4 min

C HB

1 9 8

2 11 11

3 15 7

4 7 7

5 3 1

Total 45 34

Agneau Ttot Ti Te Ratio

C HB C HB C HB C HB

1 7 5 5 2 7 2 9 6

2 4 9 3 4 9 7 10 17

3 5 16 5 11 5 9 12 15

4 4 5 5 3 5 4 12 4

5 4 0 2 0 7 0 15 0

Total 24 35 20 20 33 22 58 42

Page | 194

Tableau C.4: Nombre des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires

Agneau Nombre de RR et de RESP après test de stationnarité

C HB

1 8 5

2 5 11

3 6 16

4 4 7

5 4 0

Total 27 39


VFC

Le tableau C.5 détaille les résultats des analyses linéaires, dans les domaines temporel et fréquentiel, de

la VFC au jour (J0). Le tableau C.6 détaille les résultats des analyses non linéaires de la VFC au jour (J0).

Ils sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type. La valeur p de l’ANOVA mixte est indiquée

également.

VFR

Le tableau C.7 détaille les résultats des analyses linéaires et non linéaires de la VFR sur les différentes

séries Ttot, Ti, Te et le tableau C.8 présente les résultats des analyses sur la série Ratio.

Interrelations cardiorespiratoires

Le tableau C.9 présente les résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires évaluées entre les

signaux RR et RESP de 4 min et simultanément stationnaires.

Page | 195

Tableau C.5: Résultats des analyses linéaires de la VFC en J0


moyenne ± écart-type C




Moyenne (ms) 284.184 ± 26.53 295.63 ± 56.8 0.8

Ecart-type (ms) 12.93 ± 6.02 15.3 ± 4.51 0.17

RMSSD (ms) 8.5 ± 9.07 7.82 ± 9.72 0.57




HF (ms²) 19.07 ± 32.34 26.225 ± 20.81 0.07*

LF (ms²) 40.76 ± 20.97 55.9 ± 30.53 0.06*

HFnu 25.25 ± 16.14 30.65 ± 12.18 0.5

LFnu 74.75 ± 16.14 69.34 ± 12.18 0.4

LF/HF 4.24 ± 2.52 2.92 ± 2.04 0.4

Puissance Totale (ms²) 56.885 ± 51.5 82.13 ± 45.07 0.1*

Tableau C.6 : Résultats des analyses non linéaires de la VFC en J0





SD1 (ms) 5.54 ± 4.51 6.39 ± 2.55 0.3

SD2 (ms) 17.17 ± 7.83 20.61 ± 6.15 0.16

SampEn 2.02 .175 ± 0.215 0.067 ± 0.07 0.2

DC 0.336 ± 0.468 1.072 ± 0.179 0.02**

AC 0.247 ± 0.418 0.829 ± 0.478 0.005**

α1 1.173 ± 0.19 1.05 ± 0.16 0.42

Page | 196

Tableau C.7: Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te en J0

VFR Ttot




Coeff de variation (%) 15.7 ± 5.6 14.9 ± 6 0.6 Moyenne (s) 0.7 ± 0.1 1.4 ± 0.3 0.001**

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.05 0.2 ± 0.09 0.006**


Coeff. d’aplatissement 9.8 ± 7 7.5 ± 4.4 0.6

SD1 (s) 0.08 ± 0.03 0.16 ± 0.07 0.006**

SD2 (s) 0.1 ± 0.07 0.25 ± 0.12 0.01**

SampEn 3.2 ± 0.7 3.2 ± 0.4 0.9

Ti

Coeff de variation (%) 14.05 ± 5.2 16.9 ± 7.8 0.2

Moyenne (s) 0.4 ± 0.06 0.7 ± 0.1 0.002**

Ecart-type (s) 0.05 ± 0.02 0.1 ± 0.06 0.002**


Coeff. d’aplatissement 9.2 ± 7.2 7.3 ± 4 0.6

SD1 (s) 0.04 ± 0.01 0.1 ± 0.05 0.001**

SD2 (s) 0.06 ± 0.02 0.1 ± 0.07 0.003**

SampEn 4 ± 0.6 3.4 ± 0.6 0.07*

Te

Coeff de variation (%) 20.2 ± 5.9 19.1 ± 6.4 0.6 Moyenne (s) 0.4 ± 0.08 0.8 ± 0.2 0.004**

Ecart-type (s) 0.09 ± 0.03 0.1 ± 0.06 0.02**

Coeff. d’asymétrie 0.8 ± 0.9 0.5 ± 1 0.6


SD1 (s) 0.07 ± 0.03 0.1 ± 0.04 0.08*

SD2 (s) 0.1 ± 0.04 0.2 ± 0.08 0.02**

SampEn 3.7 ± 0.7 3.4 ± 0.6 0.2

Page | 197

Tableau C.8: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio en J0

VFR Ratio




Coeff de variation (%) 11.4 ± 3.8 11.6 ± 3.8 0.8 Moyenne (s) 0.5 ± 0.03 0.5 ± 0.03 0.7

Ecart-type (s) 0.05 ± 0.02 0.05 ± 0.02 0.9



SD1 (s) 0.05 ± 0.02 0.05 ± 0.02 0.7

SD2 (s) 0.05 ± 0.02 0.05 ± 0.02 0.9

SampEn 4.7 ± 0.5 4.8 ± 0.5 0.7

Tableau C.9 : Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires en J0





Fréquence Respiratoire 1.32 ± 0.225 0.728 ± 0.11 0.007**

RR par cycle respiratoire

MeanRRInspi 1.23 ± 0.21 2.1 ± 0.25 <0.001**

MeanRRExpi 1.48 ± 0.3 2.45 ± 0.4 <0.001**

moyennecycle 330.76 ± 38.76 261.64 ± 31.31 0.7

médianecycle 277.13 ± 30.66 311.705 ± 62.65 0.6

SDcycle 3.77 ± 3.69 5.63 ± 2.4 0.5

Interrelations à long terme

ASR 7.89 ± 6.39 15.93 ± 6.36 0.07*

SHα+1 0.91 ± 0.14 0.95 ± 0.105 0.3

SHα-1 0.94 ± 0.09 0.94 ± 0.104 0.8

h²RR,Resp 0.041 ±0.031 0.085 ± 0.06 0.3

h²Resp,RR 0.063 ± 0.046 0.085 ± 0.047 0.2

γRR,RESP 0.018 ± 0.013 0.11 ± 0.05 0.003**

r2RR,RESP 0.024 ± 0.028 0.05 ± 0.04 0.3

CRR-Resp 0.7 ± 0.157 0.786 ± 0.112 0.2

Page | 198

2. Effets Retardés de la HB :


Le tableau C.10 présente les durées d’enregistrement conservées après la phase de réjection des artefacts


Tableau C.10: Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe


C HB

1 42 89

2 139.5 197

3 108.5 138

4 46 46.5

5 113.5 115.5

Total 449.5 586

Le tableau C.11 présente le nombre des segments RR de 4 min conservées après le test de stationnarité


Tableau C.11: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe


C HB

1 17 12

2 6 21

3 12 4

4 11 11

5 1 6

Total 47 54

Le tableau C.12 présente le nombre des segments Ttot, Ti, Te et Ratio (Ti/Ttot) de 4 min conservées

après le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et HB au jour (J3) après l’injection

de l’HB.

Page | 199

Tableau C.12: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe


C HB C HB C HB C HB

1 6 9 5 1 6 7 15 14

2 9 15 6 13 8 11 10 26

3 8 14 4 10 6 15 11 14

4 11 5 5 3 9 4 11 9

5 11 4 5 1 9 7 15 5

Total 45 47 25 28 38 44 62 68

Le tableau C.13 présente le nombre des segments RR et RESP de 4 min, simultanément stationnaires,

conservées après le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et HB au jour (J3)

après l’injection de l’HB.

Tableau C.13: Nombre de segments avec RR et RESP simultanément stationnaires


C HB

1 6 10

2 8 15

3 7 12

4 9 5

5 11 3

Total 41 45


VFC

Le tableau C.14 détaille les résultats des analyses linéaires, dans les domaines temporel et fréquentiel,

de la VFC au jour (J3). Le tableau C.15 détaille les résultats des analyses non linéaires de la VFC au jour

(J3). Ils sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type. La valeur p de l’ANOVA mixte est indiquée

également.

Page | 200

VFR

Le tableau C.16 détaille les résultats des analyses linéaires et non linéaires de la VFR sur les différentes

séries Ttot, Ti, Te et le tableau C.17 présente les résultats des analyses sur la série Ratio.


Le tableau C.18 présente les résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires évaluées entre

les signaux RR et RESP de 4 min et simultanément stationnaires.

Tableau C.14 : Résultats des analyses linéaires de la VFC en J3






Moyenne (ms) 276.826 ± 25.8 276.38 ± 42.91 0.88

Ecart-type (ms) 11.205 ± 5.714 12.313 ± 6.61 0.3

RMSSD (ms) 4.48 ± 8.94 6.62 ± 9.5 0.57




HF (ms²) 11.184 ± 24.73 20.91 ± 34.03 0.5

LF (ms²) 33.86 ± 49.48 40.8 ± 37.4 0.2

HFnu 23.25 ± 14.17 22.99 ± 13.5 0.39

LFnu 76.74 ± 14.17 77.0 ± 13.5 0.57

LF/HF 5.28 ± 4.62 5.70 ± 5.58 0.47

Puissance Totale (ms²) 45.05 ± 72.187 61.72 ± 67.7 0.3

Page | 201

Tableau C.15: Résultats des analyses non linéaires de la VFC en J3





SD1 (ms) 3.98 ± 2.39 4.797 ± 3.89 0.3

SD2 (ms) 15.2 ± 7.9 16.63 ± 8.71 0.16

DC 0.34 ± 0.39 0.79 ± 1.2 0.005**

AC 0.132 ± 0.227 0.48 ± 0.72 0.02**

SampEn 0.21 ± 0.196 0.193 ± 0.214 0.21

α1 1.2 ±0.188 1.2 ± 0.218 0.43

Page | 202

Tableau C.16 : Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te en J3

VFR Ttot





Moyenne (s) 1 ± 0.2 1.4 ± 0.4 0.06**

Ecart-type (s) 0.2 ± 0.1 0.2 ± 0.1 0.1*



SD1 (s) 0.1 ± 0.05 0.2 ± 0.09 0.03**

SD2 (s) 0.2 ± 0.1 0.3 ± 0.1 0.2

SampEn 3.16 ± 0.6 3 ± 0.4 0.5

Ti


Moyenne (s) 0.4 ± 0.1 0.6 ± 0.2 0.2

Ecart-type (s) 0.08 ± 0.07 0.1 ± 0.08 0.3

Coeff. d’asymétrie 0.7 ± 1 0.3 ± 0.9 0.4


SD1 (s) 0.06 ± 0.04 0.08 ± 0.07 0.5

SD2 (s) 0.09 ± 0.08 0.1 ± 0.09 0.3

SampEn 3.6 ± 0.7 3.5 ± 0.5 0.9

Te

Coeff de variation (%) 18.8 ± 10.1 19.7 ± 7 0.3

Moyenne (s) 0.6 ± 0.1 0.8 ± 0.2 0.006**

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.06 0.2 ± 0.07 0.002**

Coeff. d’asymétrie 0.6 ± 1 -0.08 ± 0.9 0.004**


SD1 (s) 0.08 ± 0.03 0.12 ± 0.06 0.02**

SD2 (s) 0.1 ± 0.08 0.2 ± 0.1 0.02**

SampEn 3.6 ± 0.7 3.2 ± 0.5 0.2

Page | 203

Tableau C.17: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio en J3

Tableau C.18: Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires en J3





Fréquence Respiratoire (Hz) 0.98 ± 0.168 0.77 ± 0.22 0.08*

RR par cycle respiratoire

MeanRRInspi 1.59 ± 0.29 1.92 ± 0.32 0.04**

MeanRRExpi 2.03 ± 0.45 2.48 ± 0.475 0.02**

moyennecycle 280.91 ± 29.108 310.27 ± 71.398 0.7

médianecycle 280.195 ± 28.96 308.82 ± 69.16 0.6

SDcycle 6.14 ± 7.15 11.43 ± 17.42 0.7


ASR 14.27 ± 15.3 28.7 ± 39.55 0.6

SHα+1 0.901 ± 0.179 0.915 ± 0.184 0.7

SHα-1 0.89 ± 0.18 0.915 ± 0.169 0.6

h²RR,Resp 0.09 ± 0.1 0.15 ± 0.19 0.9

h²Resp,RR 0.106 ± 0.092 0.148 ± 0.17 0.8

γRR,RESP 0.057 ± 0.045 0.132 ± 0.1 0.09*

r2RR,RESP 0.065 ± 0.083 0.108 ± 0.162 0.7

CRR-Resp 0.75 ± 0.164 0.805± 0.125 0.6

VFR Ratio





Moyenne (s) 0.4 ± 0.03 0.4 ± 0.04 0.2

Ecart-type (s) 0.05 ± 0.02 0.05 ± 0.02 0.8



SD1 (s) 0.05 ± 0.02 0.05 ± 0.02 0.5

SD2 (s) 0.05 ± 0.02 0.06 ± 0.02 0.4

SampEn 4.8 ± 0.6 4.6 ± 0.4 0.5

Page | 204

Cette annexe a présenté les résultats détaillés des analyses. On a étudié les effets immédiats et retardés

de l’hyperbilirubinémie modérée sur le contrôle cardiorespiratoire des agneaux prématurés. Nous avons

noté des modifications très nettes en J0 entre le groupe contrôle et le groupe HB. Ces modifications semblent

s’atténuer après 72h d’induction de HB modérée. Cependant certaines variables, liés surtout à la RRV et

aux interrelations cardiorespiratoires, montrent qu’il n’y a pas une atténuation complète des effets de

l’induction de la bilirubine. Nos résultats montrent: (1) une augmentation de la variabilité globale de la

VFC et des activités sympathiques et parasympathiques en J0, ces effets sont globalement atténués en J3;

(2) une diminution de la fréquence respiratoire en J0 et J3; (3) une prolongation des cycles respiratoires

accompagnée par une augmentation de la variabilité à long et à court terme de la VFR en J0 et J3; (4) une

augmentation des durées d’inspiration avec une élévation de la variabilité à long et à court terme de ces

durées et une diminution de leur complexité en J0, tous ces effets semblent disparaître en J3; (5) une

augmentation des durées d’expiration et de la variabilité de ces durées en J0 et J3; (6) une augmentation du

couplage cardiorespiratoire et le nombre des intervalles RR dans une expiration et dans une inspiration en

J0 et J3.

Page | 205

Page | 206

ANNEXE D

Cette annexe présente les tableaux détaillés des durées conservées après chaque étape de la procédure

d’extraction des segments stationnaires. Les durées retenues des signaux ECG et RESP après le rejet

d’artefacts sont présentées pour chaque agneau des groupes contrôle et nPPC. Ensuite, les durées de la

somme totale des segments de 4 min conservées après le test de stationnarité sur les séries temporelles RR

et Ttot sont montrées. Après, les durées totales des segments RR et RESP simultanément stationnaires de

4 min sont détaillées pour chaque agneau. Enfin, les résultats détaillés des analyses de la VFC, la VFR et

les interrelations cardiorespiratoires seront présentés. A la fin de l’annexe, les paramètres du modèle sont

présentés et les 43 paramètres utilisés dans l’analyse de sensibilité sont bien indiqués. Les résultats qui

peuvent être mis en évidence dans cette annexe sont: i) une augmentation de la fréquence cardiaque associée

à une diminution significative des indices calculés dans le domaine temporel et fréquentiel de la VFC et à

une augmentation de la complexité des séries d'intervalles RR, ii) une augmentation de la durée du cycle

respiratoire principalement due à une augmentation du temps expiratoire, iii) une diminution de la VFR qui

peut être interprétée comme une stabilisation du rythme respiratoire, iv) des changements minimes dans les

interrelations cardiorespiratoires qui peuvent être interprétés comme une absence d'altération des

interactions cardiorespiratoires physiologiques, v) une augmentation de la pression pleurale et une

diminution des pressions artérielle et du ventricule gauche avec une augmentation de la contribution

sympathique à la fréquence cardiaque.

1. Extraction des segments stationnaires

Le tableau D.1 présente les durées d’enregistrement conservées après la phase de réjection des artefacts

pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et nPPC.

Page | 207

Tableau D.1: Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe


C nPPC

1 20 36

2 64 32

3 52 128

4 32 24

5 68 72

6 20 88

7 36 152

Total 292 532

Le tableau D.2 présente le nombre des segments RR de 4 min conservées après le test de stationnarité

pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et nPPC.

Tableau D.2: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe


C nPPC

1 12 32

2 64 32

3 48 112

4 32 24

5 60 72

6 16 68

7 36 152

Total 268 492

Le tableau D.3 présente le nombre des segments Ttot, Ti, Te et Ratio (Ti/Ttot) de 4 min conservées après

le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes Contrôle (C) et nPPC.

Page | 208

Tableau D.3: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe

Le tableau D.4 présente le nombre des segments RR et RESP de 4 min, simultanément

stationnaires, conservées après le test de stationnarité pour chaque agneau des groupes contrôle (C)

et nPPC.

Tableau D.4: Nombre des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires


C nPPC

1 1 8

2 10 4

3 8 19

4 1 5

5 10 16

6 2 12

7 8 32

Total 40 96


C nPPC C nPPC C nPPC C nPPC

1 3 9 0 8 4 9 1 8

2 10 4 7 3 12 2 5 1

3 8 20 9 24 4 10 7 18

4 1 5 0 1 3 4 1 1

5 11 16 9 2 11 13 7 2

6 2 15 1 4 2 16 0 1

7 8 32 5 13 8 33 4 15

Total 54 101 31 55 44 79 25 46

Page | 209

2. Résultats des analyses

VFC

Le tableau D.5 détaille les résultats des analyses linéaires, dans les domaines temporel et

fréquentiel, de la VFC. Le tableau D.6 détaille les résultats des analyses non linéaires de la VFC.

Ils sont présentés sous forme de moyenne ± écart-type. La valeur p de l’ANOVA mixte est indiquée

également.

VFR

Le tableau D.7 détaille les résultats des analyses linéaires et non linéaires de la VFR sur les

différentes séries Ttot, Ti, Te et le tableau D.8 présente les résultats des analyses sur la série Ratio.


Le tableau D.9 présente les résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires évaluées

entre les signaux RR et RESP de 4 min et simultanément stationnaires.

Page | 210

Tableau D.5: Résultats des analyses linéaires de la VFC

Tableau D.6: Résultats des analyses non linéaires de la VFC


moyenne ± écart-type C moyenne ± écart-type nPPC


SD1 (ms) 5.2 ± 2 3.9 ± 1.3 0.1*

SD2 (ms) 21.66 ± 6.27 14.73 ± 5.64 0.01**

SampEn 0.07 ± 0.07 0.2 ± 0.25 0.01**

DC 1.32 ± 0.72 0.84 ± 0.53 0.05**

AC 1.08 ± 0.72 0.67 ± 0.42 0.01**

α1 1.1 ± 0.2 1.2 ± 0.1 0.5


moyenne ± écart-type C moyenne ± écart-type nPPC


Coeff. de variation (%) 4.7 ± 2 4 ± 1 0.4

Moyenne (ms) 335.8 ± 39.25 263.4 ± 31.04 < 0.001**

Ecart-type (ms) 15.39 ± 4.45 10.78 ± 4.06 0.01**

RMSSD (ms) 7.84 ± 7.72 3.85 ± 4.65 0.01**

Coeff. d’asymétrie -0.08 ± 0.8 0.66 ±1.03 0.02**

Coeff. d’aplatissement 4 ± 2 6 ±7 0.2


HF (ms²) 25.65 ± 19.78 12.45 ± 8.48 0.06*

LF (ms²) 54.9 ± 33.13 35.69 ± 24.04 0.07*

HFnu 30.7 ± 13.5 27.2 ± 8.7 0.8

LFnu 69.3 ± 13.5 72.9 ± 8.7 0.7

LF/HF 4.24 ± 2.52 2.92 ± 2.04 0.4

Puissance Totale (ms²) 3.2 ± 2.5 3.1 ± 1.5 0.04**

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Tableau D.7: Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te

VFR Ttot





Moyenne (s) 1.2 ± 0.26 1.47 ± 0.3 0.05**

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.04 0.13 ± 0.04 0.8

Coeff. d’asymétrie 0.9 ± 1 0.8 ± 0.9 0.6


SD1 (s) 0.02 ± 0.01 0.02 ± 0.004 0.2

SD2 (s) 0.2 ± 0.06 0.2 ± 0.05 0.8

SampEn 4 ± 0.4 4 ± 0.3 0.9

Ti

Coeff. de variation (%) 11.3 ± 2.9 8.3 ± 2.12 0.04**

Moyenne (s) 0.6 ± 0.1 0.7 ± 0.2 0.4

Ecart-type (s) 0.07 ± 0.02 0.06 ± 0.02 0.2

Coeff. d’asymétrie 0.74 ± 1 0.05± 0.1 0.9

Coeff. d’aplatissement 6.9 ± 4.4 6.4 ± 7 0.9

SD1 (s) 0.01 ± 0.003 0.008 ± 0.002 0.08*

SD2 (s) 0.09 ± 0.03 0.08 ± 0.03 0.2

SampEn 4.7 ± 0.4 4.8 ± 0.4 0.4

Te

Coeff. de variation (%) 11.2 ± 2.9 10.6 ± 3.2 0.2 Moyenne (s) 0.7 ± 0.2 0.8 ± 0.2 0.04**

Ecart-type (s) 0.07 ± 0.03 0.09 ± 0.03 0.6



SD1 (s) 0.01 ± 0.003 0.01 ± 0.003 0.5

SD2 (s) 0.1 ± 0.03 0.1 ± 0.04 0.6

SampEn 4.6 ± 0.4 4.5 ± 0.4 0.6

Page | 212

Tableau D.8: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio

VFR Ratio




Coeff. de variation (%) 10.7 ± 3 10.2 ± 3 0.7 Moyenne (s) 0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.3 0.2

Ecart-type (s) 0.1 ± 0.04 0.1 ± 0.05 0.3



SD1 (s) 0.02 ± 0.007 0.01 ± 0.006 0.06

SD2 (s) 0.1 ± 0.06 0.1 ± 0.07 0.3

SampEn 4.4 ± 0.5 4.5 ± 0.5 0.3

Tableau D.9: Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires





Fréquence Respiratoire 1.32 ± 0.225 0.728 ± 0.11 0.04**

VFC par cycle respiratoire

meanRRInspi 1.717 ± 0.36 2.432 ± 0.819 0.004**

meanRRExpi 2.002 ± 0.49 3.161 ± 0.719 0.0001**

moyennecycle 330.76 ± 38.76 261.64 ± 31.31 <0.0001**

RMSSDcycle 6.9 ± 3 4.7 ± 2 0.04**

médianecycle 330.7 ± 39 261.5 ± 31.5 <0.0001**

SDcycle 5.4 ± 2.3 4 ± 1.8 0.2


ASR 13.4 ± 5.4 11.7 ± 5.1 0.6

SHα+1 0.9 ± 0.03 0.9 ± 0.2 0.2

SHα-1 0.9 ± 0.03 0.9 ± 0.1 0.4

h²RR,Resp 0.05 ±0.04 0.05 ± 0.03 0.9

h²Resp,RR 0.06 ± 0.03 0.06 ± 0.03 0.8

γRR,RESP 0.2 ± 0.1 0.2 ± 0.07 0.9

r2RR,RESP 0.03 ± 0.03 0.03 ± 0.02 0.5

CRR-Resp 0.7 ± 0.2 0.7 ± 0.1 0.9

Page | 213

3. Modèle des interrelations cardiorespiratoires

Dans cette section, les paramètres utilisés pour établir le modèle sont présentés dans le tableau D.10 avec

leurs définitions, leurs valeurs de base, leurs unités et la référence des articles à partir desquels les valeurs

de ces paramètres sont extraites. Les 43 paramètres utilisés dans l’analyse de sensibilité globale sont

marqués avec des étoiles à côté de leurs noms dans la première colonne.

Tableau D.10: Les paramètres du modèle d’interactions cardiorespiratoires. * : paramètre impliqué dans l'analyse de sensibilité

Paramètres Définition Valeur de base Unités Référence

Modèle Respiratoire

Pmax Activité maximale des muscles

respiratoires

2.09 p.u. (Rolle et al.,

2013)

Par_Alpha Forme du signal de l’activité des

muscles respiratoires durant

l’inspiration

4.706 cmH2O (Rolle et al.,

2013)

Par_Beta Forme du signal de l’activité des

muscles respiratoires durant

l’expiration

0.92 cmH2O (Rolle et al.,

2013)

Ti Durée de l’inpiration 0.683 s Résultats

expérimentaux

Cpul * Compliance des poumons 0.00373 L. cmH2O-1.kg-1 (Rolle et al.,

2013)

Cpthor * Compliance de la paroi thoracique 0.01075 L. cmH2O-1.kg-1 (Rolle et al.,

2013)

K1 * Composante de la résistance au flux

laminaire

2.323 cmH2O.s.L-1 (Rolle et al.,

2013)

K2 * Composante de la résistance au flux

turbulent

465 cmH2O.s.L-1 (Rolle et al.,

2013)

K3 * Résistance quand le volume des

voies respiratoires intermédiaires est

maximale


2013)

Page | 214

Par_a Constante utilisée pour calculée le

volume des voies respiratoires

intermédiaires

0.35 cmH2O -1 (Rolle et al.,

2013)

Par_b Constante utilisée pour calculée le

volume des voies respiratoires

intermédiaires

0.2 cmH2O -1 (Rolle et al.,

2013)

Rp * Résistance linéaire des voies

respiratoires inférieures


2013)

Iu * Inertance des voies respiratoires

supérieures

0.33 cmH2O-1.s2.L-1 (Rolle et al.,

2013)

Vcmax Valeur maximale du volume des

voies respiratoires intermédiaires

0.008 L (Rolle et al.,

2013)

RVisco Résistance du comportement

viscoélastique des poumons

1 cmH2O.s.L-1 (Rolle et al.,

2013)

CVisco Compliance linéaire du

comportement viscoélastique des

poumons

0.5 L. cmH2O-1.kg-1 (Rolle et al.,

2013)

Kpul * Gain des alvéoles 3 p.u. Estimé

Kr * Gain respiratoire 0.5 p.u. Estimé

VAmax Volume alvéolaire maximale 0.025 ml Estimé

VAmin Volume alvéolaire minimale 0.007 ml Estimé

Modèle Cardiovasculaire

EmaxVG * Elastance maximale du ventricule

gauche

53.1 mmHg.ml-1 (Sá Couto, 2009)

EminVG * Elastance minimale du ventricule

gauche


EmaxOG * Elastance maximale de l’oreillette

gauche


EminOG * Elastance maximale de l’oreillette

gauche


EmaxVD * Elastance maximale du ventricule

droit


Page | 215

EminVD * Elastance minimale du ventricule

droit


EmaxOD * Elastance maximale de l’oreillette

droite


EminOD * Elastance maximale de l’oreillette

droite


VncVG Volume non comprimé du ventricule

gauche

0.5 ml (Sá Couto, 2009)

VncVD Volume non comprimé du ventricule

droit

0.33 ml (Sá Couto, 2009)

VncOG Volume non comprimé de

l’oreillette gauche

0.25 ml (Sá Couto, 2009)

VncOD Volume non comprimé de

l’oreillette droite

0.25 ml (Sá Couto, 2009)

Rbloquant Résistance des valves fermées 100 mmHg.ml-1 estimé

Rpassant Résistance des valves ouvertes 0.01 mmHg.ml-1 estimé

CAI* Compliance des artères

intrathoraciques

0.0735 L. cmH2O-1.kg-1 (Sá Couto, 2009)

VncAI * Volume nom comprimé dans les

artères intrathoraciques

9.16 ml (Sá Couto, 2009)

CAE * Compliance des artères

extrathoraciques

0.17 mmHg-1.ml (Sá Couto, 2009)

VncAE Volume nom comprimé dans les

artères extrathoraciques

24.2 ml (Sá Couto, 2009)

RAE* Résistance des artères

extrathoraciques


Rartérioles * Résistance des artérioles 4.2 mmHg.ml-1 (Sá Couto, 2009)

CVI * Compliance des veines

intrathoraciques

2 mmHg-1.ml (Sá Couto, 2009)

VncVI Volume nom comprimé dans les

veines intrathoraciques

77.8 ml (Sá Couto, 2009)

CVE* Compliance des veines

extrathoraciques

4 mmHg-1.ml (Sá Couto, 2009)

Page | 216

VncVE Volume nom comprimé dans les

veines extrathoraciques

65.4 ml (Sá Couto, 2009)

RVI* Résistance des veines

intrathoraciques


RVE* Résistance des veines

extrathoraciques


CAP * Compliance des artères pulmonaires 0.015 mmHg-1.ml (Sá Couto, 2009)

VncAP Volume nom comprimé dans les

artères pulmonaires

3.27 ml (Sá Couto, 2009)

RCP* Résistance des capillaires

pulmonaires


CVP * Compliance des veines pulmonaires 2.08 mmHg-1.ml (Sá Couto, 2009)

VncVP Volume nom comprimé dans les

veines pulmonaires

22.9 ml (Sá Couto, 2009)

RVeinPul * Résistance des veines pulmonaires 0.015 mmHg.ml-1 (Sá Couto, 2009)

Modèle Baroréflexe

Kbaro * Gain des barorécepteurs 1 p.u. estimé

Tbaro Constante de temps utilisée dans la

fonction de transfert des

barorécepteurs

0.5 s (Le Rolle et al.,

2015)

KV * Gain de la contribution vagale 1.1 Hz estimé

TV Constante de temps utilisée dans la

fonction de transfert de la

contribution vagale


2015)

av * Paramètre pour ajuste la forme

sigmoïde de la voie vagale

0.9 p.u. (Lu et al., 2001)

bv * Paramètre pour ajuste la forme


1 p.u. (Lu et al., 2001)

tauv * Paramètre pour ajuste la forme


-0.04 s (Lu et al., 2001)

Pb_mean_v Paramètre pour ajuste la forme


65 Hz estimé

Page | 217

τv Retard utilisée dans la fonction de

transfert de la contribution vagale


2015)

KS * Gain de la contribution sympathique 1 Hz (Lu et al., 2001)

TS Constante de temps utilisée dans la


contribution sympathique


2015)

as * Paramètre pour ajuste la forme

sigmoïde de la voie sympathique

0 p.u. (Lu et al., 2001)

bs * Paramètre pour ajuste la forme


1 p.u. (Lu et al., 2001)

taus * Paramètre pour ajuste la forme


0.09 s (Lu et al., 2001)

Pb_mean_s Paramètre pour ajuste la forme


75 Hz estimé

τs Retard utilisée dans la fonction de

transfert de la contribution

sympathique

4 s estimé

aE Paramètre pour ajuste la forme

sigmoïde de la contractilité

0 p.u. (Lu et al., 2001)

bE Paramètre pour ajuste la forme


0.7 p.u. (Lu et al., 2001)

tauE Paramètre pour ajuste la forme


0.04 s (Lu et al., 2001)

Pb_mean_E Paramètre pour ajuste la forme


65 Hz estimé

τE Retard utilisée dans la fonction de

transfert de la contractilité

3 s (Lu et al., 2001)

TE Constante de temps utilisée dans la


contractilité

10 s (Lu et al., 2001)

aVV Paramètre pour ajuste la forme

sigmoïde du volume veineux

0 p.u. (Lu et al., 2001)

Page | 218

b VV Paramètre pour ajuste la forme


0.7 p.u. (Lu et al., 2001)

tau VV Paramètre pour ajuste la forme


0.04 s (Lu et al., 2001)

Pb_mean_VV Paramètre pour ajuste la forme

sigmoïde du retour veineux

65 Hz estimé

τ VV Retard utilisée dans la fonction de

transfert du volume veineux

3 s (Lu et al., 2001)

T VV Constante de temps utilisée dans la

fonction de transfert du volume

veineux

6 s (Lu et al., 2001)

FC0 * Fréquence cardiaque intrinsèque 4 bpm estimé

Kelast * Gain de la contractilité cardiaque 1 p.u. (Lu et al., 2001)

KRsys * Gain de la résistance systémique 1 p.u. (Lu et al., 2001)

KVvein * Gain du volume veineux 1 p.u. (Lu et al., 2001)

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LISTE DES FIGURES

Figure 1.1: Anatomie du cœur .................................................................................................................... 14 Figure 1.2: Schéma général du baroréflexe.. .............................................................................................. 18 Figure 1.3: Les différentes ondes d'un électrocardiogramme ..................................................................... 20 Figure 1.4: Vue sagittale des régions respiratoires dans le tronc cérébral. ................................................ 25 Figure 1.5: Mouvements du thorax et de l'abdomen acquis par pléthysmographie respiratoire d’inductance, et le signal somme représentant les variations de volume pulmonaire (RESP) .......................................... 27 Figure 1.6: Les régions impliquées dans le contrôle cardiovasculaire et respiratoire dans le tronc cérébral. ..................................................................................................................................................................... 29 Figure 2.1: Schéma illustratif des différentes étapes de la chaine de traitement terminant avec les analyses statistiques ................................................................................................................................................... 46 Figure 2.2: Signal RESP présentant des artéfacts de mouvements et des évènements respiratoires (apnée et soupir) .......................................................................................................................................................... 48 Figure 2.3: Diagramme de flux de l'algorithme de rejet d'artéfacts du signal RESP ................................. 50 Figure 2.4: Exemple de chaque classe référence ........................................................................................ 50 Figure 2.5: Principe du KNN avec K=5. .................................................................................................... 52 Figure 2.6: Représentation de l’hyperplan (H) séparant les points des deux classes et les vecteurs de support ..................................................................................................................................................................... 53 Figure 2.7 : Procédure de rejet d’artéfacts.. ............................................................................................... 55 Figure 2.8: Principales étapes de l'algorithme de rejet d'artéfacts du signal ECG ..................................... 56 Figure 2.9: Exemple de détermination des seuils sur a5 ............................................................................ 57 Figure 2.10: Soriginal (noir) vs. Spropre filtré (rouge) .............................................................................. 57 Figure 2.11: Extraction des séries temporelles RR à partir de l'ECG ........................................................ 58 Figure 2.12: Extraction des séries temporelles du signal RESP. ................................................................ 59 Figure 2.13: Extraction des séries temporelles Ti, Te et Ttot du signal RESP ......................................... 59 Figure 2.14: Résumé des différentes étapes du test de stationnarité basé sur les représentations temps-fréquence du signal ...................................................................................................................................... 60 Figure 2.15: Exemples de test de stationnarité appliqué sur deux séries Ttot ............................................ 62 Figure 2.16: Série d'intervalles RR (haut) avec sa représentation spectrale (bas) utilisant un modèle autorégressif. ............................................................................................................................................... 66 Figure 2.17: Exemple d'une série d’intervalles RR avec sa représentation Poincaré ................................. 68 Figure 2.18: Représentation graphique de l'entropie expliquée sur un une série d’intervalle RR .............. 69 Figure 2.19 : Série y(k) divisée en fenêtre de longueur n=100 .................................................................. 70 Figure 2.20: Illustration des différentes étapes du calcul d'AC et de DC ................................................... 73 Figure 2.21: Exemple illustrant deux cas extrêmes de synchronisation. .................................................... 78 Figure 2.22: Exemple du spectre de cohérence CRR,RESP (f). ...................................................................... 79 Figure 2.23: Calcul de la mesure du couplage SHα-1 et SHα+1. ................................................................... 80 Figure 2.24: Calcul de l’ASR et des nouvelles méthodes proposées. Inspi : inspiration, Expi : expiration82 Figure 3.1: Schéma d’un agneau instrumenté au cours de l’enregistrement. ............................................. 97 Figure 3.2: Structure de la chaine de traitement présentée au Chapitre 2 .................................................. 98 Figure 3.3 : Représentation graphique par « boites à moustaches » ......................................................... 100 Figure 3.4: Extraction des intervalles RR à partir d'un ECG .................................................................... 101 Figure 3.5: Extraction du Ttot à partir du signal RESP ............................................................................ 101 Figure 3.6: Résultats des durées conservées après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes C0 et C20 .......................................................................................................... 102 Figure 3.7: Extraction des segments stationnaires ................................................................................... 104

Page | 221

Figure 3.8: Exemple de la distribution du Ttot ........................................................................................ 107 Figure 4.1 : Stratégie expérimentale de l’étude. ....................................................................................... 119 Figure 4.2: Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes contrôle et HB en J0 ......................................................................... 121 Figure 4.3 : Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des groupes contrôle et HB en J3 ......................................................................... 125 Figure 5.1: (a) Instrumentation de l’agneau (b) Stratégie expérimentale: .............................................. 139 Figure 5.2: Structure globale du modèle mathématique groupant trois sous-modèles: le modèle de la mécanique du système respiratoire, le modèle cardiovasculaire et le modèle du système baroréflexe. ... 142 Figure 5.3 : Analogie électrique du modèle du système respiratoire néonatal. ........................................ 143 Figure 5.4: Modèle du système cardiovasculaire. .................................................................................... 146 Figure 5.5: Modèle du baroréflexe. .......................................................................................................... 148 Figure 5.6: Schéma de Morris avec les entrées dont les effets sont qualifiés de négligeable, linéaire et non linéaire et/ou avec interactions avec d’autres variables d’entrée............................................................... 150 Figure 5.7: Résultats des durées conservées (en min) après chaque étape de la procédure d'extraction des segments stationnaires des conditions contrôle et nPPC ........................................................................... 151 Figure 5.8: Moyenne absolue (μ *) et écart-type (σ) des effets élémentaires pour RRcont, RRnPPC et ∆RR. ................................................................................................................................................................... 155 Figure 5.9: Moyenne absolue (μ *) et écart-type (σ) des effets élémentaires pour ASRcont, ASRnPPC et ∆ASR. ................................................................................................................................................................... 156 Figure 5.10: Influence de la nPPC sur la pression pleurale. Ligne rouge : l’instant de l’application de la nPPC .......................................................................................................................................................... 158 Figure 5.11: Influence de la nPPC sur l’oreillette droite .......................................................................... 159 Figure 5.12: Influence de la nPPC sur la pression du ventricule gauche (haut) et de la pression artérielle (bas) ........................................................................................................................................................... 159 Figure 513: Influence de la nPPC sur le RR (droite) et les contributions sympathique (gauche, haut) et vagale (gauche, bas) .................................................................................................................................. 160 Figure 5.14: Analyse de sensibilité locale. ............................................................................................... 161 Figure A1.1: Décomposition d'un signal X(n) en ses coefficients d’approximations (am) et de détails (dm) pour M=3 et m=1,2,3 en utilisant une transformée d’ondelettes stationnaire ........................................... 187

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LISTE DES TABLEAUX

Tableau 2.1: Fonctions des différentes distances ....................................................................................... 52

Tableau 3.1: Résultats du test U de Mann-Whitney ................................................................................... 99

Tableau 3.2: Résultats de performance du SVM avec différentes fonctions noyau ................................... 99

Tableau 3.3: Résultats de performance du KNN avec différents nombre de plus proches voisins K ...... 100

Tableau 3.4: Analyses linéaires de la VFC dans les domaines temporel et fréquentiel ........................... 105

Tableau 3.5: Analyses non linéaires de la VFC ....................................................................................... 106

Tableau 3.6: Analyses de la VFR ............................................................................................................. 106

Tableau 3.7: Analyses des interrelations cardiorespiratoires ................................................................... 107

Tableau 3.8:Analyses des interrelations cardiorespiratoires proposées ................................................... 108

Tableau 4.1: Résultats significatifs des analyses linéaires de la VFC au jour (J0) .................................. 122

Tableau 4.2: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC au jour (J0) ........................... 122

Tableau 4.3: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR ............................ 123

Tableau 4.4: Résultats significatifs de l'analyse des interrelations cardiorespiratoires ............................ 124

Tableau 4.5: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC en J3 ..................................... 126

Tableau 4.6: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR en J3 ................... 126

Tableau 4.7: Résultats significatifs de l'analyse des interrelations cardiorespiratoires ............................ 127 Tableau 5.1: Résultats significatifs des analyses linéaires (dans les domaines temporel et fréquentiel) de la VFC ........................................................................................................................................................... 152

Tableau 5. 2: Résultats significatifs des analyses non linéaires de la VFC.............................................. 152

Tableau 5. 3: Résultats significatifs des analyses linéaires et non linéaires de la VFR ........................... 153

Tableau 5.4: Résultats significatifs des analyses des interrelations cardiorespiratoires .......................... 154

Tableau 5. 5 : Intervalles de variation des résultats expérimentaux des six sorties ................................. 158

Tableau B.1: Durées des périodes d'ECG et des segments RR retenus après rejet des artéfacts et test de stationnarité par agneau de chaque groupe (C0 et C20) ............................................................................ 190 Tableau B.2: Durées des périodes de RESP et des segments Ttot retenus après rejet des artéfacts et test de stationnarité par agneau de chaque groupe (C0 et C20) ............................................................................ 191

Tableau B.3: Durée des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires ................................. 191 Tableau C.1 : Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe ................................................................................................................................................................... 192

Tableau C.2: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ................................................................................................................................................................... 193

Tableau C.3: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ....................................................................................................................................... 193

Tableau C.4: Nombre des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires .............................. 194

Tableau C.5: Résultats des analyses linéaires de la VFC en J0 ............................................................... 195

Tableau C.6 : Résultats des analyses non linéaires de la VFC en J0 ....................................................... 195

Tableau C.7: Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te en J0 .................................. 196

Tableau C.8: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio en J0 .................................................. 197

Tableau C.9 : Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires en J0 ................................... 197 Tableau C.10: Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe ................................................................................................................................................................... 198 Tableau C.11: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ........................................................................................................................................................ 198

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Tableau C.12: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ....................................................................................................................................... 199

Tableau C.13: Nombre de segments avec RR et RESP simultanément stationnaires ............................. 199

Tableau C.14 : Résultats des analyses linéaires de la VFC en J3 ............................................................. 200

Tableau C.15: Résultats des analyses non linéaires de la VFC en J3 ...................................................... 201

Tableau C.16 : Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te en J3 ............................... 202

Tableau C.17: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio en J3 ............................................... 203

Tableau C.18: Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires en J3 .................................. 203 Tableau D.1: Durées des périodes d'enregistrement après rejet des artéfacts par agneau de chaque groupe……………………………………………………………………………………………… 207

Tableau D.2: Nombre de segments RR, de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ................................................................................................................................................................... 207 Tableau D.3: Nombre de segments Ttot, Ti Te et Ratio de 4 min, après le test de stationnarité, par agneau de chaque groupe ....................................................................................................................................... 208

Tableau D.4: Nombre des segments avec RR et RESP simultanément stationnaires .............................. 208

Tableau D.5: Résultats des analyses linéaires de la VFC ........................................................................ 210

Tableau D.6: Résultats des analyses non linéaires de la VFC ................................................................. 210

Tableau D.7: Résultats des analyses de la VFR sur les séries Ttot, Ti et Te ........................................... 211

Tableau D.8: Résultats des analyses de la VFR sur la série Ratio ........................................................... 212

Tableau D.9: Résultats des analyses des interrelations cardiorespiratoires ............................................. 212 Tableau D.10: Les paramètres du modèle d’interactions cardiorespiratoires. * : paramètre impliqué dans l'analyse de sensibilité ............................................................................................................................... 213

Sally Al Omar

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