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Cancers colo-rectaux métastatiques non résécables ou non opérables Jean-Louis Legoux Alger, cours intensif 2016 SAHGEED

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Cancers colo-rectaux métastatiques non résécables ou non opérables

Jean-Louis Legoux

Alger, cours intensif 2016

SAHGEED  

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Convergences d’intérêts

}  Honoraires pour conférences et formations }  Merck-Serrono }  Roche }  Ipsen }  Novartis

}  Honoraires pour participation à des boards }  Lilly

}  Contribution au financement d’un essai FFCD }  Sanofi

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Cancer colorectal métastatique survie globale en mois

0

5

10

15

20

25

1987 1995 1997 1997 2000 2004 2006

Ttt symptomatique

Fufol, UFT, capécitabine FOLFOX

FOLFIRI LV5FU2

FOLFIRI puis FOLFOX

THERAPIES CIBLEES

Mois

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Trois grandes situations

}  Métastases résécables d’emblée }  Métastases pouvant devenir résécables en cas de

réponse à un traitement médical }  Importance du taux de réponse

}  Métastases qui ne seront jamais toutes résécables ou patient non opérable }  Importance de la survie globale prenant en compte

tous les traitements successifs }  Et du confort de vie pendant le traitement

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Patients non résécables ?

Non-Résécabilité •  des métastases •  de la tumeur primitive

Exemple : cancer du rectum localement avancé

Ø  résistant à la radio-chimiothérapie Ø  ou irradiation préalable (prostate)

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Métastases : Déception de 2006

•  Benoist S et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy : does it mean cure ? JFPD 2006 et J Clin Oncol 2006

•  38 patients : –  < 10 métastases avant chimio –  Disparition d’au moins 1 méta en TDM + écho –  Chirurgie avec écho per-op dans les 4 semaines –  Pas de métastases extra-hépatiques –  Suivi au moins un an après chirurgie

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Non-résécabilité des métastases

S. Benoist : 66 métastases disparues en imagerie

•  22 : vues à la laparotomie •  15 : non visibles = réponse complète

macroscopique et site réséqué 12 : cellules néoplasiques considérées comme viables

•  31 : non visibles = réponse complète macroscopique et site non réséqué

A 1 an : 23 récidives locales 83 % de non-guérisons

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Métastases hépatiques Critères de non-résécabilité

•  Atteinte des 2 pédicules portaux, •  Atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, •  Atteinte des 3 veines sus-hépatiques •  Insuffisance du capital hépatique

La diminution de taille de métastases induisant l’un de ces critères peut rendre le patient résécable

Impossibilité de réséquer tous les sites porteurs de métastases initialement vues

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Métastases hépatiques résécables, pulmonaires non résécables

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Place de la résection de la tumeur primitive ? }  Etudes de cohorte

}  Comparaison de la survie globale des patients }  Patients réséqués > Patients non réséqués }  Pourquoi les a-t’on sélectionnés pour une résection ?

}  Meilleure condition clinique }  Moins de co-morbidités

}  = Biais majeur

}  Essai clinique randomisé PRODIGE }  Chirurgie du primitif d’abord puis chimiothérapie Versus }  Chimiothérapie et recours à la chirurgie si complication locale

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H0 H2 H24 H48

LV5FU2 5-FU 600 LV 400 5-FU 600 LV 400

5FUb 400 5FUb 400

Cure toutes les 2 semaines

LV5FU2

LV 400 5-FU 2400 LV5FU2 Simplifié

5FUb 400

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Associations au LV5FU2 :bi et tri-chimiothérapie

FOLFOX4 simplifié = FOLFOX 6 modifié USA

LV 400

5FUb 400

Oxaliplatine 85

Irinotecan 180

LV 400

5-FU 2400

FOLFIRI

5FUb 400

Oxali 85 LV 400 5-FU 2400

FOLFIRINOX 5FUb 400

Irinotecan 180

5-FU 2400

Bithérapie avec oxaliplatine

Bithérapie avec irinotécan

Trithérapie avec oxaliplatine et irinotécan

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Associations au LV5FU2 : bi-chimiothérapie + thérapie ciblée

}  Anti-angiogénique }  FOLFOX + bevacizumab (Avastin) ou aflibercept (Zaldiar) }  FOLFIRI + bevacizumab (Avastin) ou aflibercept (Zaldiar)

}  Anti-EGFr }  FOLFOX + cetuximab (Erbitux) ou panitumumab (Vectibix) }  FOLFIRI + cetuximab (Erbitux) ou panitumumab (Vectibix)

Les anti-EGFr en monothérapie ont une activité anti-tumorale prouvée

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Que faire en première ligne ?

} Deux options

} Stratégie ascendante : escalade, séquentielle

} Stratégie descendante : désescalade

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4 grands essais : Focus, CAIRO1, FFCD 2000-05, Cunninghan

- Critères d’inclusion : OMS 0 à 2 -  Critères d’exclusion : patients dont les métastases pouvaient devenir résécables après une première ligne de bithérapie

FOCUS CAIRO 1 FFCD 2000-05

Survie globale

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CAIRO : avec capecitabine + irinotécan Toxicités de grade 3-4 en première ligne

Toxicité Séquenciel (capecitabine) N = 397

Bithérapie (Capiri) N =398

p

Syndrome mains-pieds 12 % 6 % 0,002

Diarrhée 11 % 26 % 0,001

Nausées 4 % 10 % 0,004

Vomissements 3 % 9 % 0,0002

Stomatite < 1% 2 % 0,16

Thromboses-embolies (tout grade)

7 % 10 % 0,20

Neutropénie fébrile < 1 % 7 % 0,001

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Avec LV5FU2 : FFCD2000-05

Objectif principal : Survie sans progression

après 2 lignes

cancer colorectal

métastatique N = 410

LV5FU2 FOLFOX6

5FU ou capecitabine ou

autre

FOLFIRI

ligne 1 ligne 2 ligne 3

A

BFOLFOX6 FOLFIRI

* ** ***

* 5FU + acide folinique (AF)

** 5FU + AF + oxaliplatine

*** 5FU + AF + irinotécan

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Avec LV5FU2 : FFCD2000-05 •  N = 410 •  70 % ont reçu une seconde ligne dans

chacun des bras •  toxicité en première ligne : Arrêt Tox hématologique

– Bras A : 1% 6 % – Bras B : 16 % 37 %

(p<0.0001)

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Stratégie ascendante = séquentielle

}  Commencer par les schémas les moins toxiques }  Pas d’alopécie }  Pas de neuropathie }  Peu de fatigue }  Peu de reports de cures

}  Mais contrôler l’absence de perte de chance : }  Première évaluation précoce à 2 mois

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Quatre études randomisées de phase III

Recommandation de grade A du TNCD.org : stratégie séquentielle ascendante = référence thérapeutique }  Chez les patients non résécables ou non opérables

}  volume tumoral modéré, }  métastases non ou peu symptomatiques, }  non menaçantes à court terme, }  état général non altéré (OMS 0 ou 1) }  ou si état général altéré du fait de l’âge ou d’une

comorbidité }  Veiller à passer à une seconde ligne en cas

d’inefficacité

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52 40 29 18 9 4 367 58 40 24 7 5 1

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 15 18

Months

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l rat

e

At risk

Sequential armCombination arm

HR = 0.96 ; 95% CI = [0.66-1.40]p = 0.96

5810203857856111931496271

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 15 18

Months

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l rat

e

At risk

Sequential armCombination arm

HR = 0.59 ; 95% CI = [0.42-0.82]p = 0.002

29 20 11 4 132 27 21 12 10 6 2

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 15 18

Months

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l rat

e

At risk

Sequential armCombination arm

HR = 0.39 ; 95% CI = [0.23-0.68]p = 0.001

TYMS-5’UTR : polymorphisme prédictif de la Survie Sans Progression

à la ligne 1

Patients 3R/3R HR, 0,96; 95% CI, 0,66-1,40,

Patients 2R/3R HR=0,59; 95% CI, 0,42-0,82

Patients 2R/2R (HR=0,39; 95% CI, 0,23-0,68)

Test de tendance entre les 3 HRs, p=0,006

3R/3R : 5FU seul aussi efficace que 5FU+oxaliplatine

V. Boige JCO 2010

Traitement personnalisé ?

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Si 5FU seul : LV5FU2 classique ou simplifié ?

}  Essai FFCD 2001-02 chez le sujet > 75 ans }  Double randomisation :

}  LV5FU2 seul vs LV5FU2+irinotécan }  LV5FU2 classique (bolus de 5FU à J1 et J2) vs LV5FU2 simplifié

}  282 patients. Survie globale }  5FU : 14.72 mois 5FU + Irinotécan : 14.95 mois }  CLASSIC 15,2 mois SIMPLIFIE: 11,4 mois

HR 0.71 (95% CI 0.55–0.92), p = 0.01

Aparicio T, Annals of Oncology 27: 121–127, 2016

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FFCD 2001-02 : revenir au LV5FU2 classique ?

LV5FU2 vs LV5FU2 + irinotecan

LV5FU2 classique vs LV5FU2 simplifié

SSP

SSP

SG

SG

Gain = 3,8 mois

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Avec une biothérapie ? }  Anti-EGFR :

}  Etude EORTC en cours avec 5FU mono }  Retrait de l’AMM avec 5 FU monothérapie début

2012 }  Anti-angiogéniques : Tebutt et coll. JCO 2010

Cancer colo-rectal avancé -  capecitabine (n = 156) -  capecitabine et bevacizumab ( n = 157) -  capecitabine, bevacizumab, et mitomycine (n = 158)

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Copyright © American Society of Clinical Oncology

Tebbutt, N. C. et al. J Clin Oncol; 28:3191-3198 2010

Courbes de Kaplan-Meier (A)  Survie sans progression (B)  Survie globale

68 % de patients ont reçu une seconde ligne (chimiothérapie sans biothérapie)

Anti-angiogénique : bevacizumab

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Capecitabine 2000 mg/m²/j J1-14 +

Bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 s.

Capecitabine 2000 mg/m²/j s J1-14

Cancer colorectal

métastatique âge ≥ 70 ans

PS 0-2

N =140

N =140

l  Objectif principal : Survie sans progression

l  Stratification : Région / PS

Bevacizumab chez les sujets âgés - Etude de phase III AVEX

R

MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013 Anti-angiogénique : bevacizumab

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Capecitabine  +  Bevacizumab  (n  =  140)  Capecitabine  (n  =  140)  

HR  :  0,53  (IC  95  :  0,41-­‐0,69)  P  <  0,001  

8  

1  

13  

14  

23  

6  

41  

13  

68  

38  

99  

82  

140  

140  

Cape  +  Beva  

Capecitabine  

3  

1  

121  

109  

80  

56  

55  

25  

28  

9  

16  

4  

9  

2  

2  

1  

0  

20  

40  

60  

80  

100  

PFS  esLm

ée  

2  

1  

2  

1  

2

1  

1  

1  

0  

1  

0  

0  

0  

0  

0  

0  

5,1  mois   9,1  mois  

Bevacizumab chez les sujets âgés - Etude de phase III AVEX

MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013

N°  at  risk  

0 4   8   12   16   20   24   28   32   36   40   46  Temps  (mois)  

l  Survie sans progression = Objectif principal

Anti-angiogénique : bevacizumab

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Bevacizumab chez les sujets âgés – Etude de phase III AVEX

N°  at  risk  

0  

20  

40  

60  

80  

100  

Survie  globa

le  

34  44  60  81  95  120  140  Cape  +  Beva   24  126   106   89   67   51   40   16   15   12   10   8   6   5   4   2  

Capecitabine   19  33  49  62  85  108  140   13  120   94   73   57   57   23   11   10   9   7   6   5   5   3   1  

0 4   8   12   16   20   24   28  Temps  (mois)  

32   36   40   44  

16,8  mois   20,7  mois  

MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013

Capecitabine  +  Bevacizumab  (n  =  140)  Capecitabine  (n  =  140)  

HR  :  0,79  (IC  95  :  0,57-­‐1,09)  P  =  0,182  

l  Survie globale

Anti-angiogénique : bevacizumab

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}  Taux de réponse RECIST Cap. + Beva.

Cap. p

RO  (%)   19,3   10,0   0,042  Contrôle  (RO  +  stables)   74,3   57,9   0,005  

% Cap. + Beva. Cap. Hémorragies   0   0,7  HTA   2,2   1,5  ATE  veineux   8,2   4,4  ATE  artériels   3,7   1,5  Fistules   0   0  Syndromes  mains-­‐pieds   14,9   6,6  Diarrhées   6,7   6,6  Asthénie   5,2   4,4  

Beva chez les sujets âgés -AVEX

MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013

l  Toxicités grade 3-4

Anti-angiogénique : bevacizumab

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Essai AVEX : un essai de première ligne seulement

}  Non une stratégie en 2 lignes voire plus : seulement 37 % ont reçu une seconde ligne versus 60-70% dans les études européennes et australienne

}  Traitements reçus en seconde ligne :

Seconde ligne Capecitabine-bevacizumab

Capecitabine seule

5FU Continu mono (?)

17 % 18 %

Irinotecan+5FU 6 % 3 %

Oxaliplatin+5FU 2 % 1 %

Cetuximab 3 % 2 %

Panitumumab 1 % 4 %

Anti-angiogénique : bevacizumab MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013

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Que retenir de ces études }  Utiliser un anti-angiogénique en première ligne n’est pas

indispensable }  Son absence en première ligne est compensée par la seconde

ligne de traitement même sans anti-angiogénique

}  Si patient non ou peu symptomatique et non résécable }  La stratégie d’escalade n’est pas délétère }  Elle permet d’éviter des effets secondaires gênant la vie

quotidienne souvent pendant 6 mois }  Pendant cette période, le patient peu s’acclimater à une vie

rythmée par ses chimiothérapies tous les 15 jours, qui va être la sienne 2 à 3 ans.

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Que faire en première ligne ?

} Deux options

} Stratégie ascendante : escalade ou séquentielle

} Stratégie descendante : désescalade

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Que faire en première ligne ? Stratégie descendante

}  Indications TNCD : }  Métastases menaçantes }  Progression tumorale rapide }  Symptômes menaçants liés à la tumeur

primitive }  Altération de l’état général liée au cancer

}  Bi-chimiothérapie : FOLFOX ou FOLFIRI }  Trithérapie

}  Bi-chimiothérapie + anti-angiogénique ou anti-EGFr

}  FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI

}  (Quadrithérapie : FOLFOXIRI + bevacizumab)

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Commencer par une bithérapie de chimiothérapie : avec des pauses ?

}  Pause complète }  Pause d’oxaliplatine ou d’irinotécan, en

poursuivant le 5FU : traitement d’entretien } Continuer, arrêter ou changer la thérapie

ciblée ?

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Commencer par une bithérapie de chimiothérapie, avec des pauses ? Traitement d’entretien

}  Etude Optimox 1 C. Tournigand JCO 2006 }  620 patients

}  FOLFOX4 continu }  Versus }  FOLFOX7 pendant 3 mois puis LV5FU2 6 mois puis reprise FOLFOX7

Tournigand C et al. JCO 2006;24:394-400

©2006 by American Society of Clinical Oncology

Contrôle maladie

PFS PFS : 9.0 mois bras A versus 8.7 mois bras B (HR = 1.06; 95% CI, 0.89 to 1.20; p = 0,.47)

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OPTIMOX 1 - Survie globale

Tournigand C et al. JCO 2006;24:394-400

©2006 by American Society of Clinical Oncology

Seconde ligne > 70 % patients dans les deux bras

HR = 0.93 (IC 95% = 0.72 à 1.11; p = 0,.49)

Folfox avec pauses sans oxaliplatine median 21.2 mois

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OPTIMOX 2 : pause complète

}  N = 200 }  Survie globale

}  Traitement d’entretien : 23.8 mois }  Pause complète : 19.5 mois HR = 0.88; p = 0,42

}  Survie à 2 ans }  Traitement d’entretien : 50 % }  Pause complète : 39,4 %

Chibaudel B et al JC0 2009

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GISCAD : FOLFIRI 2 mois/4

Labianca R et al. Ann Oncol 2011;22:1236-1242

© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]

Survie globale

Survie sans progression

Labianca R et al. Ann Oncol 2011;22:1236-1242

© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]

Pause complète

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Pause thérapeutique : méta-analyse }  Après 6 mois de contrôle de la maladie }  Plusieurs études

}  Schéma de première ligne dans la méta-analyse : }  LV5FU2 ou FUFOL }  5FU-oxaliplatine }  5FU-oxaliplatine cetuximab (études COIN)

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ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

}  Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique complète à la chimiothérapie continue jusqu’à progression

La pause thérapeutique : méta-analyse

Auteurs, années Maughan, 2003 Chibaudel, 2009 (OPTIMOX2)

Adams, 2011 (MRC COIN)

Wasan, 2012 (MRC COIN-b)

Nombre de patients randomisés 354 216 1 037 169

Âge médian (ans) 64 67 63 64

CT initiale De Gramont, FU infusionnel ou raltitrexed

mFOLFOX7 FOLFOX ou XELOX

5-FU + oxaliplatine + cétuximab

CT continue Idem que initialement OPTIMOX1 Idem que initialement Cétuximab

Objectif principal SG Durée de contrôle de la maladie SG Survie sans échec

thérapeutique

Objectifs secondaires SSP, QoL, toxicité, taux de réponse

SG, SSP, taux de réponse

SSP, toxicité, taux de réponse, QoL SG, toxicité, tolérance

SG, bras continu versus intermittent

11,3 versus 10,8 mois

23,8 versus 19,5 mois

15,8 versus 14,4 mois

20,1 versus 18,4 mois

SG (HR, IC95) HR = 0,87,

IC95 : 0,69-1,10 HR = 0,85,

IC95 : 0,62-1,17 HR = 0,92,

IC95 : 0,82-1,04 HR = 0,80,

IC95 : 0,52-1,24

Intervalle sans CT (bras intermittent) 4,3 mois 3,9 mois 3,7 mois 3,7 mois

Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras continu) 30 % 63 % 62 % Non renseigné

Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras intermittent) 35 % 51 % 52 % Non renseigné

Suivi médian 16,8 mois 40,7 mois 20,9 (bras continu) 21,8 mois (bras intermittent) Non renseigné

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ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé

}  Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusqu’à progression par rapport à la pause thérapeutique complète

}  Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie

ü  Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois ü  Survie globale

Hazard ratioi.v. random. IC95

0,01 0,1En faveur

de la CT continueEn faveur

du traitement intermittent

1 10 100

ÉtudesHazard ratio

i.v. random. IC95

Maughan, 2003 0,87 (0,69-1,10)Chibaudel, 2009 0,85 (0,62-1,17)Adams, 2011 0,92 (0,82-1,04)Wasan, 2012 0,80 (0,52-1,24)

Total (IC95) 0,90 (0,82-0,99)

La pause thérapeutique : méta-analyse

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Pauses après bi-chimio +/- thérapie ciblée

Pause complète Thérapie ciblée seule

5FU seul

Poursuite bi-chimio +/- ciblée

Méta-analyse plutôt contre la pause

TTD capox beva puis Beva = capox + beva

Optimox 1 entretien 6 mois = FOLFOX continu

Thérapie ciblée seule

-  COIN Folfox cetux puis cetux tendance > - TIME Folfiri puis cetux ? -  AIO 0207 Folfox beva puis beva non > pause - PRODIGE 9 Folfiri puis beva. beva non > pause

Pas de comparaison beva versus cetux

Pas de comparaison

Thérapie ciblée + 5FU

- AIO 0207 Folfox beva puis 5FU + beva non > pause - CAIRO 3 Capox beva puis Cape + beva > pause

-  AIO 0207 Folfox puis 5FU+beva non > beva

Pas de comparaison

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Que proposer au patient ?

}  Le 5FU monothérapie ? } La pause complète ? } A discuter avec lui

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.

Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676

Oxali 85 LV 400 5-FU 2400

FOLFIRINOX (France)

5FUb 400 Irinotecan

180

Oxali 85 LV 200 5-FU 3200

FOLFOXIRI (Italie)

Irinotecan 165

Que faire si on commence par une trithérapie FOLFIRINOX ?

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FOLFOXIRI

}  ASCO 2006 }  Folfoxiri versus Folfiri. 244 patients }  Toxicités : Folfiri Folfoxiri

}  Diarrhée grade 3-4 12% 20% }  Vomissements grade 3-4 2% 7% }  Stomatite grade 3-4 3% 5% }  Neurotoxicité périphérique grade 2-3 0% 20%

}  Neutropénie grade 4 11% 17% }  Neutropénie fébrile 3% 5%

Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676

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FOLFOXIRI }  ASCO 2006 Folfoxiri versus Folfiri 244 patients

}  Avec un suivi moyen 15.2 mois Folfiri Folfoxiri

}  Progressions : 112 104 }  Décès 81 65 }  SSP 6.9 9.8 mois HR : 0.63

p = 0.0006 }  Survie globale 16.7 22.6 mois HR : 0.70

p=0.032

Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676

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.

Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676

©2007 by American Society of Clinical Oncology

FOLFOXIRI

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Que faire si on commence par une trithérapie FOLFIRINOX ?

}  Essai du GONO. Falcone A. JCO 2007 : FOLFOXIRI 6 mois }  Echec de l’obtention de la résécabilité à 3 mois et à 6 mois : 64 %

des patients avec foie seul site, 85 % pour l’ensemble }  Changement de trithérapie ?

}  FOLFIRI (ou FOLFOX) – cetuximab (RAS non muté) }  FOLFIRI (ou FOLFOX) – bevacizumab }  Pas de donnée scientifique validant cette stratégie

}  Poursuite jusqu’à toxicité ou progression ? }  Désescalade thérapeutique ?

}  Folfiri }  (Folfox) }  LV5FU2 : puis ré-escalade à la progression }  GONO « seconde ligne » 76 % : reprise FOLFOX (12%), FOLFIRI (22%)

FOLFOXIRI (14%), Mitomycine (14 %) cetuximab (2%), autres (14%)

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R

FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB

à Objectif principal : PFS avec HR 0,75

A.  Falcone,  et  al.,  ASCO  2013,  A  3505  

l   Schéma  de  l’étude  

FOLFIRI + BEVA BEV 5 mg/kg, irinotecan 180 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU bolus 400 mg/m2,

5FU infusion 2400 mg/m2 sur 48h, J1-J14

CCRm  non  résécable  L1  

OMS  0-­‐2  

12  cycles  puis  relais  par    5FU  +  BEVA      jusqu’à  

progression  

FOLFOXIRI + BEVA BEV 5 mg/kg, irinotecan 165 mg/m2,

oxaliplatine 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU infusion 3200 mg/m2 sur 48h, J1-J14

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FOLFOXIRI + BEVA en 1ère ligne du CCRm non résécable : Objectif principal : PFS

0   6   12   18   24   30   36   42   48  0  

20  

40  

60  

80  

100  

Temps  (mois)  

PFS  

54   60  

0  0  

0  0  

3  8  

10  15  

22  27  

42  64  

93  125  

198  203  

256  252  

FOLFOXIRI  +  bev  FOLFIRI  +  bev  

Suivi  médian  :  26,6  mois  

N°  at  risk  FOLFIRI+bev  FOLFOXIRI  +  bev  

0  3  

0  1  

PD-­‐free  rate  at  2  years  :  11,4%  vs  20,3%  

A.  Falcone,  et  al.,  ASCO  2013,  A  3505  

Événements SSP médiane

FOLFIRI + bev 225 9,7 mois

FOLFOXIRI+ bev 199 12,2 mois

UnstraLfied  HR  :  0,73  (0,60-­‐0,88)  P  =  0,0012    

StraLfied  HR  :  0,71  (0,59-­‐0,86)  P  =  0,0006  

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FOLFOXIRI+ BEVACIZUMAB : Objectifs secondaires

A.  Falcone,  et  al.,  ASCO  2013,  A  3505  

l   Taux  de  réponse    REPONSE (%) FOLFOXIRI BEVA FOLFIRI BEVA p

RR 65 53 0,006

Stable 24 32

Progression 2 5

NA 9 10

l   RésecLon  des  MH  à   12  vs  15  %  sur  l’ensemble  de  la  populaOon  à   28  vs  32  %  pour  les  MH  exclusives  

l   PFS  selon  T.  adj.  :  HR  =  0,68  en  l’absence,  HR  =  1,18  avec    

l   SG  de  l’ensemble  des  paLents  :  31  mois  

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A la progression sous chimiothérapie }  Changer de chimiothérapie cf. TNCD }  Changer de chimiothérapie en gardant la même thérapie

ciblée ? }  Anti-VEGF : 2 essais en faveur de la poursuite }  Anti-EGFr : pas d’essai

}  Changer à la fois de chimiothérapie et de thérapie ciblée ? }  PRODIGE 18 }  SPIRITT, SWOG

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Poursuite de l’anti-VEGF lors du changement de chimiothérapie

}  Etude TML et BEBYP (phase II italienne) : poursuite du bevacizumab

}  Etude VELOUR (changement d’anti-VEGF) : différence significative en SSP, pas en SG

}  PRODIGE 18 : à progression sous bi-chimiothérapie + bevacizumab }  Changer de chimio et de biothérapie }  Changer de chimio et garder bevacizumab

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Etude TML : bevacizumab poursuivi au changement de chimiothérapie : Survie Globale en ITT

OS  esLm

ate  

Time  (months)  

1.0  

0.8  

0.6  

0.4  

0.2  

0    0  6  12  18  24  30  36  42  48  

No.  at  risk  CT  410  293  162  51  24  7  3  2  0  BEV  +  CT  409  328  188  64  29  13  4  1  0  

9.8  mo   11.2  mo  

CT  (n=410)  BEV  +  CT  (n=409)  

UnstraLfieda  HR:  0.81  (95%  CI:  0.69–0.94)  p=0.0062  (log-­‐rank  test)  

StraLfiedb  HR:  0.83  (95%  CI:  0.71–0.97)  p=0.0211  (log-­‐rank  test)  

Median  follow-­‐up:  CT,  9.6  months  (range  0–45.5);  BEV  +  CT,  11.1  months  (range  0.3–44.0)  

 aPrimary  analysis  method;  bStra;fied  by  first-­‐line  CT  (oxalipla;n-­‐based,  irinotecan-­‐based),  first-­‐line  PFS  (≤9  months,  >9  months),  ;me  from  last  dose  of  BEV  (≤42  days,  >42  days),  ECOG  performance  status  at  baseline  (0,  ≥1)  D.  Arnold  et  al.,  ASCO2012,  A  3503   Delta médiane : 1,4 mois

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Aflibercept : SSP chez les patients ayant reçu du bevacizumab en première ligne

0   3   15  

Time  (months)  

30  6   9   12   18   21   24   27  

1.0  

0.0  

0.9  

0.8  

0.7  

0.6  

0.5  

0.4  

0.3  

0.2  

0.1  

Symbol=  Censor  Placebo/FOLFIRI  

Aflibercept/FOLFIRI  

Median  =  3,9  months  Median  =  6,7  months  

HR  :  0,661  [95%  CI  :  0,512-­‐0,852]  

187  

186  

96  

124  

33  

66  

19  

23  

6  

3  

2  

2  

Placebo  

AFLI  

Number  at  risk  

8  

7  

C.  Allegra  et  al.,  ASCO  2012,  A  3505     Analyse de sous-groupe planifiée

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Aflibercept : SG chez les patients ayant reçu du bevacizumab en première ligne

0   3   15  

Time  (months)  

30  6   9   12   18   21   24   27   33  

1.0  

0.0  

0.9  

0.8  

0.7  

0.6  

0.5  

0.4  

0.3  

0.2  

0.1  

Symbol=  Censor  Placebo/FOLFIRI  

Aflibercept/FOLFIRI  

Median  =  11,7  months  Median  =  12,5  months  

HR  :  0,862  [95,34%  CI  :  0,673-­‐1,104]  

187  

186  

170  

178  

138  

150  

115  

121  

54  

59  

37  

36  

Placebo  

AFLI  

Number  at  risk  

81  

89  

13  

13  

22  

22  

C.  Allegra  et  al.,  ASCO  2012,  A  3505     Analyse de sous-groupe planifiée

Delta médiane 0,8 mois

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PRODIGE 18 : après bi-chimio + bevacizumab

}  Critère principal : survie sans progression (SSP) à 4 mois

}  Critères secondaires : taux de réponse, SSP, survie globale, tolérance, qualité de vie

Amendement juin 2014 : KRAS sauvage exons 3,4 ; NRAS sauvage exons 2, 3, 4

Jusqu’à progression ou toxicité limitante

Évaluation TDM toutes les 6 semaines

Critères principaux d’inclusion • CCRM • KRAS sauvage (exon 2) • Progression après première ligne par fluoropyrimidine + irinotécan ou oxaliplatine et bévacizumab • PS ECOG 0 ou 1

(n = 130)

Bras A mFOLFOX6 ou FOLFIRI

+ bévacizumab (n = 65)

Bras B mFOLFOX6 ou FOLFIRI

+ cétuximab (n = 65)

R

1:1

CT crossover

Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Hiret S et al., abstr. 3514, actualisé

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PRODIGE 18 : après bi-chimio + bevacizumab

CT + bévacizumab (n = 65)

CT + cétuximab (n = 65)

SSP à 4 mois, % (IC95) 82 (72-91) 68 (56-79) RO, % (IC95) 25 (14-35) 32 (20-44)

Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Hiret S et al., abstr. 3514, actualisé

è Chez des patients atteints CCRM RAS sauvage en progression après CT + bévacizumab, il n’existe pas d’arguments dans cette étude de phase II pour le switch vers CT + cétuximab en deuxième ligne

Mois Mois

Survie globale Survie sans progression Bévacizumab

Cétuximab Bévacizumab

Cétuximab

(%) (%) Médiane

(IC95)

19,3 (12,0-23,5)

11,4 (7,7-16,8)

Médiane (IC95)

7,3 (5,8-8,5)

5,7 (4,4-7,1)

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Bevacizumab ou cetuximab en première ligne : que choisir ?

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Etude FIRE 3: Design de l’étude

}  Objectif principal : Taux de Réponse en ITT }  Objectifs secondaires :

}  PFS }  Survie globale }  Intensité de la réponse

FOLFIRI + CTX 400 puis 250 mg/m2

FOLFIRI + BEV 5 mg/kg

R

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

735 CCRm non prétraités

ê 592 KRAS WT

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Etude FIRE 3 : Taux de réponse

}  Objectif principal : Taux de réponse (TR)

FOLFIRI  +  Cetuximab   FOLFIRI  +  Bevacizumab  Odds  raLo   p  

TR   %   95%-­‐CI   %   95%-­‐CI  

En  ITT    (N=592)   62.0   56.2  -­‐  67.5   58.0   52.1  -­‐  63.7   1.18  

0.85  -­‐  1.64   0.183  

Evaluables  pour  la  réponse  (N=526)  

72.2   66.2  -­‐  77.6   63.1   57.1  -­‐  68.9   1.52  1.05  -­‐  2.19   0.017  

p = Fisher’s exact test (one-sided)

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

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Etude FIRE 3 : Survie sans progression

12   24   36   48  

Mois  depuis  début  du  traitement  

0 0.0  

0.25  

0.75  

1.0  

Prob

abilité  de  survie  

60  

0.50  

72  

297  295  

N°  at  risk  100  99  

19  15  

10  6  

5  4  

3  

Evénements    n/N  (%)  

SSP  médiane  (mois)  

95%-­‐CI  

FOLFIRI  +  Cetuximab  

250/297  (84,2%)   10,0   8,8  -­‐  10,8  

FOLFIRI  +  Bevacizumab  

242/295  (82,0%)   10,3   9,8  -­‐  11,3  

HR  1,06  (95%  CI  0,88  -­‐  1,26)  Log-­‐rank  p=0,547  

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

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Etude FIRE 3 : Survie globale

12   24   36   48  

Mois  depuis  début  du  traitement  

0 0.0  

0.25  

0.75  

1.0  

Prob

abilité  de  survie  

60  

0.50  

72  

297  295  

N°  at  risk  218  214  

111  111  

60  47  

29  18  

9  

Evénements    n/N  (%)  

SG  médiane  (mois)   95%-­‐CI  

FOLFIRI  +  Cetuximab  

158/297  (53,2%)   28,7   24,0  -­‐  36,6  

FOLFIRI  +  Bevacizumab  

185/295  (62,7%)   25,0   22,7  -­‐  27,6  

HR  0,77  (95%  CI  0,62  -­‐  0,96)  Log-­‐rank  p=0,017  

2  

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

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Etude FIRE 3: Traitements de 2ème ligne

FOLFIRI  +  Cetuximab  n=297  

FOLFIRI  +  Bevacizumab  n=295  

P  

Tout  traitement  en  2ème  ligne,  %  

65.7   61.7   0.347  

Bevacizumab  En  2ème  ligne,  %  

48.2   17.6  

AnL-­‐EGFR  En  2ème  ligne,  %  

14.4   42.9  

P = two-sided Fisher’s exact test p

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

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FIRE 3 : Impact des mutations RAS

Rare KRAS mutations NRAS mutations

~ 50% ~ 40%

~ 10%

RAS wt KRAS mut

Nouvelle RAS mut

V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

Douillard et al., New Engl J Med 2013; 369:1023-24

RAS wt

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12 24 36 48 Mois depuis début du traitement

0 0.0

0.25

0.75

1.0 P

roba

bilit

é de

sur

vie

60

0.50

72

171 171

N° at risk 128 127

71 68

39 26

20 48

6

HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92) Log-rank p=0,011

FIRE 3 : Survie globale - RAS* wild type

Evénements    n/N  (%)  

 médiane  (mois)   95%-­‐CI  

FOLFIRI  +  Cetuximab  

91/171  (53,2%)   33,1   24,5  -­‐  39,4  

FOLFIRI  +  Bevacizumab  

110/171  (64,3%)   25,6   22,7  -­‐  28,6  

*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type

1

Δ = 7,5 mois

V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014

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CALGB/SWOG 80405 ASCO 2014

»  Pas de détermination RAS complète »  14 % de patients en situation néo-adjuvante : cetux néfaste dans new-EPOC »  Peu d’arrêts pour progression : 27 % bras beva 32 % bras cetux

100

80

60

40

20

0

% S

ans

évèn

emen

ts

0 12 24 36 48 60 72 84 Temps (Mois)

P = 0.34 HR 0.925 (0.78-1.09)

Arm N (Evénements)

SG (m) médiane 95% CI

Chemo + Cetux 578 (375) 29.9 27.0-32.9

Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2

75% FOLFOX

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FIRE 3 : Conclusions

» Détermination complète du statut RAS indispensable avant prescription d’anti-EGFR

» Résultats complets en 2016 ou 2017 de l’essai du CALGB ?

» Chez les patients sans mutation RAS : commencer par FOLFIRI-cetuximab ?

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ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé

69

}  Stratification }  Région }  Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N) }  Temps jusqu’au stade métastatique

➜  Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD et al., ASCO 2012, abstr. 3502)

Étude CORRECT : phase III randomisée régorafénib au-delà de la 2e ligne

ü  Critères de jugement –  Principal : SG (HR de 0,75 en faveur

du bras expérimental) –  Secondaires : SG, RO, toxicité,

biomarqueurs, pharmacocinétique

CCRm après échec

des molécules actives (n = 760)

Régorafénib + soins de support (n = 505)

160 mg × 1/j 3 sem./4

Placebo + soins de support (n = 255) 3 sem./4

R 2:1

Poursuite du traitement jusqu’à

progression, toxicité ou refus du

patient

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➜  Confirmation de l’efficacité du régorafénib après échec de toutes les molécules actives dans tous les sous-groupes ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé

} Régorafénib après la 2e ligne

Réponse Régorafénib (n = 505)

Placebo (n = 255)

p

Contrôle de la maladie (%) 41 14,9 0,000001

Régorafénib 160 mg Placebo

Régorafénib (n = 505)

Placebo (n = 255)

SG médiane, mois IC95 6,4

5,8-7,0 5,0

4,4-5,9

HR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94

p 0,0038

SG à 6 mois (%) 52,2 43,1

SG à 12 mois (%) 24,1 17,0

Survie Globale

Delta médiane : 1,4 mois

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Régorafenib : tolérance Effets  indésirables  %   Regorafenib  

n=505  Placebo  n=253  

Tous  grades   Gr  ade  3   Grade  4   Grade  5   Tous  grades   Grade  3   Grade  4   Grade  5  

Syndrome  main  pied   46.6   16.6   0   0   7.5   0.4   0   0  

FaLgue   47.4   9.2   0.4   0   28.1   4.7   0.4   0  

Hypertension   27.8   7.2   0   0   5.9   0.8   0   0  

Diarrhée   33.8   7.0   0.2   0   8.3   0.8   0   0  

Rash/desquamaLon   26.0   5.8   0   0   4.0   0   0   0  

Anorexie   30.4   3.2   0   0   15.4   2.8   0   0  

Mucites  orales   27.2   3.0   0   0   3.6   0   0   0  

Thrombocytopénie   12.6   2.6   0.2   0   2.0   0.4   0   0  

Fièvre   10.4   0.8   0   0   2.8   0   0   0  

Nausée   14.4   0.4   0   0   11.1   0   0   0  

Adverse  events  leading  to  permanent  Tx  disconLnuaLon  

8.2%   1.2%  

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TAS 102 : un nouvel anti-mitotique

}  Trifluridine, analogue de la thymidine + tipiracil hydrochloride, inhibiteur de la thymidine

phosphorylase

}  Essai Recourse }  Cf. essai CORRECT }  Survie globale : 7,1 mois vs 5,3 mois sous placebo HR 0,68 ( 0.58 - 0.81; p<0.001) }  Effets secondaires hématologiques proches de ceux du 5FU

Mayer RJ, NEJM 2016

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Essai Recourse TAS102

Mayer RJ, NEJM 2016

TAS 102 Placebo

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Fin

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Chimio + bevacizumab : pauses sans chimio

}  Etude du TTD (Espagne) }  Xelox + beva 6 cycles de 3 semaines }  Puis randomisation

}  Beva + xelox }  Beva seul

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Díaz-Rubio E et al. The Oncologist 2012;17:15-25

©2012 by AlphaMed Press

Survie sans progression

Survie globale

Chimio + bevacizumab : pauses sans chimio

©2012 by AlphaMed Press

- On peut faire une pause en poursuivant bevacizumab seul -  Pas de comparaison avec

-  un bras de pause complète -  un bras de 5FU seul

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Quel genre de pause ?

Pause complète sans chimio ni thérapie ciblée vs thérapie ciblée poursuivie seule }  Après chimio + EGFr :

} Avec FOLFOX : essai COIN-B : petite phase II plutôt favorable à la maintenance par cetuximab (actif en monothérapie)

} Avec FOLFIRI : essai PRODIGE-Time débuté }  Après chimio + anti-VEGF : essai FFCD-PRODIGE 9

terminé

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CAIRO 3 : entretien par Capécitabine +Bevacizumab

pause

Capécitabine + bevacizumab

R

538 patients CCRM

L1 RP ou SD

Après 6 CAPOX

M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502

à Objectif principal : PFS 2* *Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox

PFS 2 * PFS 1

Reprise Capox

PD PD

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Bras Pause Bras

Entretien HR ajusté

N 279 279

PFS 1 4,1 8,5 HR 0,41 P<0,001

PFS 2 10,5 11,8 HR 0,77 p<0,007

OS 18,2 21,7 HR 0,8 P=0,035

M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502

pause complète < capécitabine+bevacizumab

CAIRO 3 : entretien par Capécitabine + Bevacizumab

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PFS 1

PFS

1 pr

obab

ility

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 6 12 18 24 30 36

Observation

Maintenance

0.8

Adjusted HR 0,41; p<0,001

279 279

85 172

18 89

9 44

6 29

6 15

3 9

P value <0,00001  

PFS

2 pr

obab

ility

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 6 12 18 24 30 36

Observation

Maintenance

0.8

Adjusted HR 0,77 ; p=0,007

279 279

207 207

111 130

42 65

16 38

11 23

4 12

P value = 0.028  

Objectif principal : PFS 2

OS  médiane  (mois)  (95%-­‐CI)  

ObservaLon   10,5  (9,3  –  12,3)  

Maintenance   11,8  (10,2  –  13,3)  

StraLfied  HR   0,81  (0,67  -­‐  0,98)  

OS  médiane  (mois)  (95%-­‐CI)  

ObservaLon   4,1  (3,9  -­‐  4,4)  

Maintenance   8,5  (6,9  -­‐  10,2)  

StraLfied  HR   0,44  (0,36  -­‐  0,53)  

M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502

CAIRO 3 : entretien par Capécitabine +Bevacizumab

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Médiane de SG en mois

CAIRO 3 : Survie globale selon réponse au traitement d’induction

p<0.0001

SG p

roba

bilit

é

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 12 24 36 48 60

0.8

M. Koopman et al., ASCO 2014, A 3504

RC/RP (n=366)

Observation   18,8 m [95% CI: 17,6-22,1]  Maintenance   24,1 m [95% CI: 22,4-27,5]  

SD (n=191)

Observation   15,2 m [95% CI: 13,1-18,8]  Maintenance   16,9 m [95% CI: 14,2-19,3]  

Traitement d’induction par : 6 cycles de CAPOX-B avant randomisation non inclus (4-5 mois)

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Médiane de SG en mois

Traitement d’induction par : 6 cycles de CAPOX-B avant randomisation non inclus (4-5 mois)

CAIRO 3 : Survie globale selon bras de traitement et caractéristiques tumorales

p<0.0001 SG p

roba

bilit

é

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 12 24 36 48 60

0.8

M. Koopman et al., ASCO 2014, A 3504

Metachrone (n=147) Observation   25,8 m [95% CI: 19,2-31,4]  Maintenance   24,5 m [95% CI: 22,0-30,4]  

Synchrone-R (n=180) Observation   18,0 m [95% CI: 14,6-21,7]  Maintenance   25,0 m [95% CI: 21,2-18,3]  

Synchrone-nR (n=230) Observation   16,3 m [95% CI: 14,1-18,3]  Maintenance   14,9 m [95% CI: 11,8-19,0]  

R=Tumeur primitive Réséquée ; nR non Réséquée

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Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essai AIO 0207

Bev

5FU + Bev

à  Objectif principal TTFS ( Time To Failure Strategy=équivalent à la SSP 1 si pas de réintroduction)

à  Objectifs secondaires : SPS, SG à  Suivi médian = 27 mois

Pause complète

R 5FU+Ox+Bev 24 semaines

(n=840)

SD ou PR n=473

l  CCRM L1, étude de non infériorité

D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503

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Critère d'évaluation principal TFS : Bev vs. FP/Bev

0.0  

0.2  

0.4  

0.6  

0.8  

1.0  Taux  sa

ns  évène

men

t  FP/Bev:  n=141,  115  évènements,  médiane  =  6.8  mois  Bev:              n=153,  129  évènements,  médiane  =  6.5  mois  

0   4   8   12   16   20   24   28   32   36  38  2   6   10   14   18   22   26   30   34  HR=0.98,  95%  CI:  0.76-­‐1.26    Log  rank  test:  p=0.85  

Temps  (mois)  

D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503

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Critère d'évaluation principal TFS : sans thérapie vs. FP/Bev

Temps  (mois)  0.0  

0.2  

0.4  

0.6  

0.8  

1.0  Taux  sa

ns  évène

men

t  FP/Bev:  n=141,  115  évènements,  médian  e=  6.8  mois  Sans  thérapie  :  n=153,  138  évènements,  médiane  =  6.1  mois  

0   4   8   12   16   20   24   28   32   36  38  2   6   10   14   18   22   26   30   34  HR=1.22,  95%  CI:  0.96-­‐1.57    Log  rank  test:  p=0.11  

D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503

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Survie Globale depuis le début de la maintenance

FP/be  v:  n=157,  70  évènements,  médiane  =  23.8  mois  Bev  :  n=156,  67  évènements,  médiane  =  26.2  mois  Sans  thérapie  :  n=156,  66  évènements,  médiane  =  23.1  mois  

0   5   10   15   20   25   30   35   40   45  Temps  (mois)  

0.0  

0.2  

0.4  

0.6  

0.8  

1.0  

SG  médiane  tous  paOents:  23.7  mois  (depuis  randomisaOon)    

N=473  Interim  analysis:  203  évènements  Log  rank  p=0.70  

Taux  sa

ns  évène

men

t  

D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503

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l  Pourquoi si peu de réintroduction ? (progression, toxicité, chir des métastases)

l  A noter l’absence de bras par 5FU seul (seul standard d’entretien formellement démontré)

5FU+Bev Bev Pause p

Réintroduction 5FU+OX+Bev 21% 43% 45% <0,05

SSP 6,2 4,8 3,6 <0,0001

SG (depuis R) 23.8 26.2 23,1 0,7

Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essai AIO 0207

l  60% de répondeurs 40% de stables

D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503

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Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essais AIO 0207 et CAIRO 3

}  CAIRO 3 montre un bénéfice net du traitement d’entretien par 5FU-beva en PFS2 chez tous les malades mais une simple tendance pour la SG.

}  AIO 0207 montre que le traitement d’entretien par 5FU-beva peut représenter un standard.

}  si un petit effet du traitement d’entretien par beva seul a pu être démontré, il ne semble pas cliniquement pertinent.

}  La recherche de facteurs prédictifs du bénéfice d’une pause complète reste un challenge majeur +++

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Que faire si on commence par une trithérapie ? }  FOLFIRINOX - FOLFOXIRI

}  5FU + Irinotécan + oxaliplatine

}  FOLFIRI + thérapie ciblée }  FOLFOX + thérapie ciblée

}  Laquelle choisir ? }  Quel traitement d’entretien ? }  Que faire lors de la progression ?

}  Changer de thérapie ciblée ? }  Changer de chimiothérapie ?