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RSA des xénobiotiques

Dis moi qu’elle est ta structure …je te dirai qu’elles sont tes propriétés

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Introduction

• La chimie pharmaceutique s'intéresse à la conception, à la préparation et à l'interprétation du mode d'action des médicaments.

• L’étude de la chimie des xénobiotiques vise à établir des relations entre structure et activitébiologique ainsi que devenir objectif d’enseignement.

• Cours introductif venant compléter support en ligne et TD.

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Plan

• Hydrocarbures• Dérivés halogénés• Alcools => voir aussi TD • Aldéhydes et cétones• Acides => voir aussi TD• Amines => voir aussi TD

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Hydrocarbures

• Aliphatiques / cycliques• Saturés / insaturés

ALCANESALCENES

HYDROCARBURES AROMATIQUES

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Alcanes• Les liaisons C-C et C-H

n'étant pas polarisées, les alcanes sont apolaires et inertes.

• Apolaires, ils sont insolubles dans l'eau et solubles dans les solvants organiques non polaires.

• Inertes, ceci est rappelé par le terme de "paraffine", du latin "parum affinis " (qui a peu d'affinité).

• Gazeux, faibles liaisons intermoléculaires

C

H

H

H

C

H

H

H

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C

H

H

H

C

H

H

H

• RéactivitéQuasi nulle

•MétabolismeRareC hydroxylation et conjugaison

• Propriétés biologiquesGaz: neurotoxiqueLiquides, solides: inertes

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Alcènes

L'introduction d'une insaturation dans la molécule:• accroît sa lipophilie,• augmente sa réactivité.

C

H

H

H

C

H

H

H

- Br

+ Br

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C

H

H

H

C

H

H

H

• RéactivitéForte: additions, oxydations

• MétabolismeEpoxydation

• Propriétés biologiquesGaz: neurotoxiquesLiquides: toxiques

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Epoxydation

Fixation aux sites nucléophiles de la cellule

Mort cellulairenécrose, apoptose

Mutation Tumeur

Enzymes de biotransformation

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Hydrocarbures aromatiques

• RéactivitéForte: additions, oxydations•MétabolismeLarge Vd, bioaccumulableEpoxydationHAP inducteurs métaboliques• Propriétés biologiquesLiquides: toxiques

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Solubilité et réactivité des alcanes et alcènes expliquent

(choisir réponse fausse)

1. Le rancissement des matières grasses insaturées (beurre)2. La non utilisation des alcanes en tant qu’excipent dans les

formes à usage externe (pommades)3. Les précautions de conservations de certains médicaments

(atmosphère inerte, abris de la lumière)4. L’utilisation par voie orale de l’huile de paraffine pour adsorber

les composer toxiques lipophiles5. Des mécanismes de cytotoxicité ubiquistes faisant intervenir

une oxydation des liaisons insaturées6. Le caractère gazeux des composés de faible poids moléculaire7. La bioaccumulation des composés cycliques

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La neurotoxicité des alcanes et alcènes volatils est liée à:

(choisir réponse juste)

1. La prise de la place de l’oxygène sur l’hémoglobine avec formation de carboxyhémoglobine

2. Une irritation des alvéoles avec hypersécrétion de mucus qui limite les échanges gazeux

3. Un blocage de la respiration cellulaire par complexation des cytochromes

4. La prise de la place de l’oxygène dans l’air qui n’est plus en concentration suffisante

5. Un blocage des centres nerveux respiratoires et cardiaques6. La réduction de l’hémoglobine (Fe2+) en methémoglobine

(Fe3+) qui devient incapable de fixer l’oxygène7. La perturbation du gradient de protons dans les mitochondries 12

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Dérivés halogénés• La liaison C-X est

polarisée.• L'introduction d'un

halogène n'augmente que modérément la polarité de la molécule : les dérivés halogénés ne sont pas miscibles à l'eau.

• La polarisation de la liaison C-X confère une forte réactivité aux dérivés halogénés qui ont de ce fait de nombreuses propriétés.

C

H

H

X

C

H

H

H-δ

+δ

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C

H

H

X

C

H

H

H-δ

+δ

• Forte réactivitéRéactions hétérolytiques (EN2, SN2), Réactions homolytiques (radicalaires), Oxydations

• MétabolismeTrès variable

• Propriéts biologiquesNombreuses

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• MétabolismeLarge Vd des composés liquides non volatils

Persistance variable selon les composés : Bio-accumulation possible dans l’organisme et les écosystèmes cf. EcotoxExcrétion biliaire, CEH (nombreux douvicides)

Biotransformations nombreuses (parfois bioactivations en composés plus toxiques):

DéshydrohalogénationDéshalogénation oxydativeDéshalogénation réductiveConjugaison au GSH

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• Propriétés biologiques- Anesthésique: chloroforme- Antiseptique et désinfectant: eau de javel, bétadine- Antiparasitaire: lindane, fipronil … insectes, helminthes- Polluant: HCH, DDT, dioxines …

Remarque: introduction d’un halogène modifie la pharmacologie de molécules complexesEx1: modification de l’affinité au récepteurEx2: résistance à des processus métaboliquesEx3: modifie la cinétique

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Modification de l’affinité pour le récepteur

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Résistance à des processus métaboliques

Chloramphénicol: antibactérien spectre Gram + et Gram –Résistances : acétylation par les bactéries (CAT)

Florfénicol: résiste aux CAT

CH3IC=OIO

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N

HN

NH

S

OCH3

O

O

N

HN

SCH3

Cl

Cl

Cl

Modification du devenir

Fenbendazole: antiparasitaire poison du fuseauSpectre: nématodes (digestifs et respiratoires), cestodes

Triclabendazole: antiparasitaire poison du fuseauSpectre: douve

Solubilité et réactivité des dérivés halogénés

(choisir réponse fausse)

1. Les précautions de conservations de certains médicaments (atmosphère inerte, abris de la lumière)

2. L’usage en tant qu’antiseptique et désinfectant (eau de javel, iode et ses dérivés: BÉTADINE, VÉTÉDINE)

3. La forte hydrosolubilité des composés de faible poids moléculaire (chloroforme, tétrachlorure de carbone)

4. Des biotransformations possibles par deshalogénation conduisant à des dérivés oxydés ou réduits

5. Des biotransformations possibles par conjugaison directe au glutathion

6. La bioaccumulation des composés halogénés cycliques7. Des particularités d’élimination telle une forte excrétion biliaire

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Alcools, aldéhydes et cétones• La liaison C-OH ou C=O est polarisée.• L'introduction d'un oxygène augmente la polarité de la molécule : selon leur

taille les alcools, aldéhydes et cétones sont miscibles à l'eau ou amphiphiles.• La plupart des aldéhydes et cétones sont solubles dans les solvants

organiques apolaires.• La réactivité des alcools provient du clivage de la liaison O-H et de la liaison C-

O et de leur sensibilité à l’oxydation.

C

H

H

IOI

C

H

H

H-δ

+δ

H

Assez stables

C

H

IOI

C

H

H

H-δ

+δ

Moins stables

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Clivage de la liaison O-H: formation des esters

Clivage de la liaison C-O: formation des éthers

Nombreuses applicationsPour les médicaments« Prodrogues »Cf. TD

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– Aldéhydes et cétones: polymérisation– Eau, alcools, hydrures– Composés azotés

Imine -CH=N- = base de schiffRéaction coloréeToxicité

Clivage de la liaison C=O: formation des imines

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Viande grillée ou … légumes bouillis ?

Imine -CH=N- = base de schiffRéarrangement d'Amadori (cétosamines) Réaction de Maillard (glycosylamines N-substituées)=> Produits de Maillard: la glycathion (diabète, cétose métabolique)

Sucres + protéines

La glycation, un phénomène culinaireLors du chauffage des aliments à haute température (> 100°C mais surtout > 180°C) lors de la cuisson au four ou à la poêle, on parle de dégradation de Strecker qui donne l’aspect bruni et odorant à l’aliment. Ainsi, la consommation d’un steak de viande bien grillée équivaut en terme de toxicité environ à celle de la consommation de 1 000 cigarettes. Il n’est donc pas étonnant que la fréquence des cancers digestifs soit corrélée à la fréquence de consommation de viande grillée. Les végétaux grillés sont moins toxiques mais restent néanmoins à éviter. (NutraNews.org)

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• Métabolisme- Composés liquides, non volatils, dont Vd = eau pour composés à petite taille- Faible persistance, forte excrétion urinaire :

Mannitol diurétique osmotique

- Biotransformations nombreuses (parfois bioactivations en composés plus toxiques):

Oxydation des alcools => aldéhydes, cétonesRéduction des aldéhydes/cétonesOxydation aldéhydes/cétones => acides

carboxyliques

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Streptomycine Streptomycine oxydée = inactive

Streptomycine réduite = Dihydro-streptomycine, plus stable, mêmes propriétés

OHICH2

OHIC=O

Stabilité: sensibilité aux oxydations

Stockage

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Propriétés biologiques

Dépresseur SNCAntiseptique: éthanol à 70%Métabolique: propylène glycol Diurétique: mannitol(Solvants: glycérol, polyoxyéthylène glycol) Remarque: hydroxyle participe souvent à la réactivité de molécules complexes (fixation au récepteur) sans avoir de fonction propre peut être remplacé par un gpmt fonctionnel équivalent)

Propriétés biologiques des alcoolsExemple de l’éthanol

(choisir réponse fausse)

1. Picoler fait pisser2. Picoler rend joyeux3. Picoler rend con4. Picoler fait grossir5. Picoler conduit à une induction métabolique des P450 2E1 à

l’origine de processus d’oxydo-réduction cytotoxiques impliqués dans l’hépatotoxicité de certains médicaments (paracétamol)

6. Picoler entraine la cirrhose7. Picoler rend beau fort et intelligent

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Acides

• Les liaisons C=O et O-Hsont polarisées, en fonction de leur taille les acides sont miscibles à l'eau ou amphiphiles.

• En milieux aqueux, la polarisation de la liaison C=O permet la rupture de la liaison O-H qui confère l’acidité.

• Réactivité permet la formation de sels et de dérivés: esters et amides.

C

IOI

IOI

C

H

H

H-δ

+δ

H

H+

Acidité

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Acides: formation de selsCf. TD

Poudre à solubiliser

Suspension

HYDROSOLUBLE

NON HYDROSOLUBLE

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Remarque: dérivés d’acides

• Esters (cf. alcools) et amides (cf. amines)

Acide para-aminobenzoique

Diéthyl-éthanolamine

Liaison covalenteEstérases plus actives que amidases

Liaison covalente esters et amides sont de nouvelles molécules

Amino-diéthylamine

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• Devenir– Absorption variable selon force de l’acide

(diffusion passive limitée si rapport I/NI >100)

– Distribution extracellulaire (rapport I/NI défavorable à accumulation intracellulaire)

– Excrétion: souvent urinaire sous forme active – Remarque : esters et amides: sont neutres devenir fonction

du reste de la molécule

• Biotransformations– Acides: glucurono- et sulfoconjugués– Remarque : esters et amides : hydrolysés puis conjugués

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Propriétés biologiquesAction caustique

destruction des structures cellulaires caractère irritant des préparations injectables.

Modification du pH- Acidifiants digestifs: acide acétique à 6 % (vinaigre officinal),

traitement de l'intoxication par l'urée (polygastriques).- Sels alcalinisants: lactate de sodium (Ringer lactate), par voie IV,

lutte contre l'acidose, alcalinisants urinaires.

Caractère chélateur: - chélates insolubles (cf. Ac oxalique -> oxalates de calcium et

insuffisance rénale)- chélates solubles: EDTA -> lutte contre les intoxications par certains

métaux lourds (Plomb: Pb", Cuivre: Cu++...), Tétracyclines, quinolones: caractère chélateur entraîne une diminution de la biodisponibilité lors d'administration par VO avec du lait; participe au mécanisme d'action

AutresLe groupement acide est rencontré dans de nombreux médicaments, son estérification (et amidation) entraîne une perte d’activité.

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Amines• La polarité de la liaison C-NI

est variable. Les amines I et Il forment des liaisons hydrogènes intermoléculaires mais pas aussi fortes que celles des alcools. Toutes les amines sont solubles dans une grande variété de solvants organiques.

• Le doublet non liant de l’azoteest à l’origine de la réactivité: formation de sels, amides et nombreuses réactions à caractère nucléophile.

NucléophilieBasicité

+

C

H

H

N_

C

H

H

H

R1 ou H H ou R2

Nombreuses incompatibilités

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Réactivité

• Formation de sels: cf. acides• Formation d’amides: cf. acides• Caractère nucléophile: cf. aldéhydes• Oxydations:

Précautions de conservation

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Remarque: Ammoniums quaternaires

• Neuromédiateurs

• Surfactifs cationiques

• Herbicides

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Devenir• A, D, ETrès variables selon l’amine ou son dérivé

- bases fortes: toujours ionisées, pas absorbées, distribution extracellulaires

- bases intermédiaires dont forme NI liposoluble: bien absorbées, trappage ionique intracellulaire, Vd large

- bases très faibles, amides, dérivés nitrés: basicité ne s’exprime pas

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Biotransformations

• N-oxydation: cf. dérivés nitrés• Réduction des dérivés nitrés: Ex Nitrobenzène• Hydroxylation du C en α

– N-désalkylation: départ du substituant (aldéhyde ou cétone), libération de l'amine sous forme réduite

– Désamination: conséquence de l'oxydation du C en α

• Hydrolyse des amides: cf. acides• Conjugaisons:

– Glucuronoconjugaison– Sulfoconjugaison – N-acétylation

Réactivité et propriétés biologiques des acides et des amines

(choisir réponse fausse)

1. Il existe de nombreuses incompatibilités chimiques galéniques avec les médicaments acides ou basiques

2. Les composés de pKa ou pKb voisins de 1 ou 14 sont qualifiés de caustiques

3. On peut utiliser des sels d’acides pour alcaliniser le sang4. Les acides de pKa > 5 et les amines de pKb <9 sont peu

diffusibles5. Les bases de pKb voisin de 7-9 peuvent subir un fort trappage

ionique intracellulaire6. Le caractère acide ou basique s’exprime peu in vivo pour les

acides de pKa >12 et les bases de pKb<27. Il existe une excrétion urinaire par transporteur actif des acides 40

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Epilogue neurotoxique

Propane (C3H8): mort par arrêt respiratoire et cardiaque

Chloroforme (CHCl3): anesthésique

Ethanol (CH3CH2OH): ébriété, dépression

Acide formique (HCOOH), methyl amine (CH3NH2): aucune neurotoxicité

Comment expliquez-vous ces différences?

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Conclusions

Structure détermine:

Solubilité hydrosoluble, non hydrosoluble type de préparation galénique, mode d’administration, devenir dans l’organisme des PA

Stabilité (oxydation, réduction, hydrolyse) précautions dans la conservation des médicaments, modalités d’administration ET réactivité biologique

Action pharmacologique Toxicité Biotransformations

Caractère acide, basique, neutre type de préparation galénique, mode d’administration, ET devenir dans l’organisme

Illustration et applications vétérinaires en TD