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  • UNIVERSITE DE BOURGOGNE

    UFR Mdecine

    INSERM U866

    THESE

    Pour obtenir le grade de

    Docteur de luniversit de Bourgogne

    Discipline : Sciences Vie

    Spcialit : Immunologie

    Par Julie VINCENT, Docteur en Mdecine

    ROLES DES CELLULES MYELODES SUPPRESSIVES ET

    DES INFILTRATS IMMUNITAIRES DANS LE CANCER

    Directeur de thse

    Franois Ghiringhelli

    Membres du jury : Pr Bruno CHAUFFERT Rapporteur Pr Jean Franois EMILE Rapporteur Dr Antoine TESNIERE Examinateur Dr Sylvain LADOIRE Examinateur Pr Franois MARTIN Examinateur Pr Franois GHIRINGHELLI Directeur de thse Dr Cdric REBE Co encadrant

  • 2

    REMERCIEMENTS

  • 3

    RESUME

    Le systme immunitaire joue un double rle dans le cancer : il peut non seulement

    supprimer la croissance tumorale en dtruisant les cellules cancreuses, mais aussi

    promouvoir la progression de la tumeur en slectionnant les cellules tumorales ou en crant

    un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre ide principale est de

    dvelopper des stratgies pour mieux comprendre limmunologie du cancer colique.

    Au cours de ma thse, je me suis tout dabord intresse une population du systme

    immunitaire : les MDSC (Myelod Derived Suppressor Cells). Nous avons explor des

    stratgies pour rduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous

    avons pu dcouvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables dinduire

    spcifiquement une mort par apoptose des cellules mylodes suppressives. Nous avons

    ainsi caractris un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet

    immunologique contribue leffet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris.

    Dans une deuxime partie nous avons tudi le rle pronostic des infiltrats immunitaires

    dans une srie de patients prsentant un cancer du clon avec des mtastases hpatiques.

    Nous avons tudi le rle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous

    avons mis en vidence que la prsence dun fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un

    facteur de bon pronostic. Lassociation des 2 marqueurs permet de dfinir 3 groupes

    pronostics et ainsi dindividualiser un groupe de mauvais pronostic ne bnficiant

    probablement pas de la chirurgie hpatique

    Mots-cls : immunosurveillance, MDSC, cancer colique, Treg, CD8

  • 4

    ABSTRACT

    Immune system plays a dual role in cancer: it can not only suppress tumor growth by

    destroying cancer cells, but also promote tumor progression by selecting immunoresistant

    tumor cells or by establishing an immunosuppressive microenvironment. Our main objective

    is to foster on the context of immune response in colon cancer setting

    During my thesis, I focused on one population of the immunosuppressive cells immune

    system: MDSC (myeloid derived suppressor cells). In this work, we explored strategies to

    reduce the number of these cells during tumor growth. We have discovered that small doses

    of 5 Fluorouracil are able to specifically induce apoptotic death of MDSC. We have

    characterized a novel positive immunological effect of 5-fluororuracil. This immunological

    effect contributes to the antitumor effect of 5-fluorouracil in mice.

    In the second part we investigated the prognostic role of immune infiltrates in a series of

    colon cancers with liver metastases. We investigated the prognostic role of tumor infiltrates,

    by CD8, CD45R0 and Foxp3 cells. We found that the presence of a strong infiltrate of tumors

    by CD45RO and Foxp3 cells is a factor of good prognosis. The combination of the two

    markers could be used to define three prognostic groups and underline a poor prognosis

    group which may not benefit of liver surgery

    Keywords: immunosurveillance, MDSC, CD8, Treg, colon cancer

  • 5

    TABLE DES MATIERES

    REMERCIEMENTS ............................................................................................... 2

    RESUME ............................................................................................................. 3

    ABSTRACT .......................................................................................................... 4

    TABLE DES MATIERES ......................................................................................... 5

    LISTE DES FIGURES ........................................................................................... 10

    ABREVIATIONS ................................................................................................. 11

    I. INTRODUCTION .......................................................................................... 14

    A. Le concept dImmunoediting .................................................................................................... 16

    1. La phase dlimination .......................................................................................................... 16

    a) Les effecteurs de la rponse immunitaire anti-tumorale ................................................. 16

    (1) Les cellules dendritiques ........................................................................................... 16

    (2) Les lymphocytes T ..................................................................................................... 17

    (3) Les NK ........................................................................................................................ 17

    (4) Les NKT ...................................................................................................................... 18

    (5) Les lymphocytes T.................................................................................................. 18

    (6) Les lymphocytes B ..................................................................................................... 19

    b) Les preuves du concept dimmunosurveillance ................................................................ 19

    (1) Chez la souris ............................................................................................................. 19

    (2) Chez lhomme ............................................................................................................ 22

    2. La phase dquilibre .............................................................................................................. 23

    3. La phase dchappement ...................................................................................................... 24

    a) Lien entre les caractristiques intrinsques des cellules tumorales et la rponse

    immunitaire ............................................................................................................................... 26

    (1) Autosuffisance aux facteurs de croissance ............................................................... 26

    (2) Insensibilit aux facteurs anti-prolifratifs................................................................ 26

    (3) Evasion de lapoptose ................................................................................................ 27

  • 6

    (4) Angiogense favorise .............................................................................................. 27

    b) Immunoslection ............................................................................................................... 28

    c) Immunosubversion ............................................................................................................ 29

    (1) Les cellules dendritiques ........................................................................................... 29

    (2) Les lymphocytes T ..................................................................................................... 29

    (3) Les lymphocytes T rgulateurs .................................................................................. 30

    (4) Les NKT ...................................................................................................................... 30

    (5) Les lymphocytes B ..................................................................................................... 30

    (6) Les cellules dendritiques plasmacytodes ................................................................. 31

    (7) Les macrophages ....................................................................................................... 31

    B. Les MDSC (Myeloid Derived Suppressor Cells) ......................................................................... 33

    1. Sous-populations ................................................................................................................... 34

    a) Chez la souris ..................................................................................................................... 34

    b) Chez lhomme .................................................................................................................... 35

    2. Origine et devenir des MDSC ................................................................................................ 36

    3. Expansion des MDSC ............................................................................................................. 37

    a) GM-CSF .............................................................................................................................. 37

    b) VEGF .................................................................................................................................. 37

    c) IL-6 et IL-1 ...................................