Résumé de la thèse

La plupart des inhibiteurs de la protéase du VIH (virus responsable de l’immunodéficience

humain) et des plasmepsines (protéases spécifique de Plasmodium falciparum, responsable du

paludisme) actuellement connus et, pour certains, utilisés en thérapie, possèdent la même unité

centrale peptidomimétique de type diamino-propanol qui est obtenu par ouverture d’un époxyde

-aminé.

N

R

N

OH

inhibiteursR = Bn, Ph, isopropyle...

NO

R

Mettant à profit l’encombrement stérique du groupe CF3, son caractère hydrophobe, nous avons

envisagé de remplacer le groupement hydrophobe présent sur ces inhibiteurs par un groupement

CF3. De plus la présence d’un groupement fluoroalkyle peut augmenter la stabilité hydrolytique

de ces unités peptidomimétiques.

Le but du travail était de préparer l’analogue trifluorométhylé d’un amino époxyde qui sert de

précurseur-clé dans la synthèse d’inhibiteurs de la protéase du VIH ou de plasmepsines.

Les voies de synthèse classiques d’-amino époxydes non fluorés ne sont pas toujours

applicables aux séries fluorées car le groupe CF3 modifie la réactivité de la molécule. Nous

avons réussi à synthétiser les -amino époxydes trifluorométhylés en mettant au point une voie

originale :

L’addition du bromure de vinylmagnésium sur les aldimines trifluorométhylées est efficace en

absence d’agent activant (acide de Lewis, …) et conduit aux amines allyliques correspondantes

avec un excellent rendement, dans des conditions faciles. La réaction effectuée sur l’aldimine

chirale dérivée de l’éther méthylique du (R)-phénylglycinol est très stéréosélective (d.e. > 98%).

L’époxydation de la double liaison ayant échoué, l’époxyde a été préparé via une bromhydrine.

La réaction de NBS (ou Br2) en présence d’eau avec les amines allyliques est remarquablement

régio et stéréosélective grâce à un processus où la formation de l’ion bromonium est

stéréosélective, et où le groupement N-acyle est engagé de façon régio et stéréosélective.

1

L’utilisation de l’aldimine CF3 chirale, dérivée du (R)-phénylglycinol-O-méthylé, a permis

d’obtenir un seul -amino époxyde fluoré énantiopur (R,R) avec une bonne diastéreosélectivité

(d.e. > 98%). Cela correspond à la configuration de la plupart des unités centrales d’inhibiteurs

de plasmepsines, et de certains inhibiteurs de la protéase du VIH tels que l’atazanavir (Reyataz

), lopinavir/ritonavir (Kaletra).

Nous avons ensuite étudié la réactivité des époxydes avec des amines, des nitriles et le bromure

de vinyl magnésium. Avec les amines, la réaction est conduite dans l’eau. Dans toutes ces

réactions, les produits d’ouverture sont obtenus avec d’excellents rendements et la

régiosélectivité est complète, en faveur de l’attaque du carbone terminal. Les diamino alcools,

amino amido alcools et amino alcools allyliques obtenus sont de nouveaux synthons

trifluorométhylés intéressants.

Enfin nous avons tenté d’effectuer, à partir de l’amino époxyde, la synthèse d’analogues

trifluorométhylés de deux inhibiteurs de la protéase du VIH, un inhibiteur symétrique et le

nelfinavir, et d’un inhibiteur de plasmepsines. La synthèse multi-étapes de l’analogue du

nelfinavir a été mise au point et menée jusqu’au bout.

L’ensemble des étapes a ensuite été appliqué à la synthèse d’un inhibiteur connu de

plasmepsines (unité centrale de configuration syn), mais il s’est avéré que ces réactions sont très

sensibles à la structure des substrats mis en jeu. Les mises au point effectuées dans un cas n’ont

pas pu être appliquées sur des modèles différents. La synthèse totale de cet inhibiteur n’est pas

terminée. Aucun des intermédiaires de synthèse n’inhibe la plasmepsine II.

2