Résistances acquises aux Anti-Vitamines K Rôle des apports alimentaires en Vitamine K Bruno...
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Résistances acquises aux Anti-Vitamines KRésistances acquises aux Anti-Vitamines K
Rôle des apports alimentaires en Vitamine KRôle des apports alimentaires en Vitamine K
Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT
Médecine VasculaireMédecine Vasculaire
CHU AMIENSCHU AMIENS
Patients mal équilibrés sous AVKPatients mal équilibrés sous AVK
20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés20 à 25 % des patients sous AVK sont mal équilibrés : :• compliance, observance insuffisantes :
coopération et adhésion insuffisantes au traitement
• interactions médicamenteuses
• pathologie intercurrente : fièvre, diarrhée, vomissements ...
• modification, fluctuations
ou inconstance des apports en Vit KKumar S Thromb Haemost 1989;62:729-732
Marongiu F Lancet 1992;340:545-546 Booth SL Thromb Haemost 1997;77:504-509
Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998
Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39
Résistance aux AVK (1)Résistance aux AVK (1)Définition Patients nécessitant de fortes doses d’AVK > doses usuelles
pour maintenir INR en zone thérapeutique
Etiologies - compliance, observance insuffisantes
- TP-INR non valide (prélèvement) ou non applicable (ACC)
- interactions médicamenteuses : induction enzymatique
anticonvulsivants, barbituriques, carbamazépine
- apports alimentaires importants en Vit K
- hypothyroïdie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie
- œdème, syndrome néphrotique
- malabsorption de l’AVK
- résistance génétique aux AVK
Hulse ML Pharmacotherapy 1996;16:1009-1017
Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998Coumadin® DuPont Pharma 1999. www.coumadin.com
Schved JF Sang Thromb Vaiss 2000;12:26-39
Résistance aux AVK (2)Résistance aux AVK (2)
Interactions médicamenteuses cliniquement significatives :
médicaments disponibles en France
vitamine K*#
sucralfate*#
cholestyramine*#
alcoolisme chronique : consommation alcool 250g/j, durée > 3 mois *#
anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine*#
antibiotiques : griséofulvine, rifampicine*#
aminoglutéthimide#
chlordiazepoxide#*Fédération italienne des cliniques d’anticoagulant 1998
#Hirsh J Chest 2001;119:8S-21S
#Wells PS Ann Intern Med 1994;121:676-683
Concordance de posologie AVK au sein des couplesConcordance de posologie AVK au sein des couplesSuivi 10/93 à 05/94 sous phenprocoumon
Couples [(n=33)(n=33)]
versus
Contrôles [(n=33) (n=33)]
appariés âge, sexe, INR cible
Posologie de phenprocoumon
corrélation entre époux
r = 0,57r = 0,57 p = 0,0008
non retrouvée chez contrôles
Effet des apports en Vit K1 ?
van Haeften TW BMJ 1997;314:1386
Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK Variation saisonnière de l’effet anticoagulant des AVK
382 patients sous acénocoumarol depuis au moins 5 ans
suivi 5 ans (1987 – 1991) : 25 864 INR soit 421 INR/mois
Parme
INR moyen/saison dose moyenne/saisonAcénocoumarol
Automne 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/jHiver 3,1 [3 – 3,2] 2,3 mg/j
Printemps 2,9 [2,85 – 3] 2,3 mg/jÉté 2,9 [2,85 – 3] 2,4 mg/j
p = 0,018 NS
Manotti C Thromb Haemost 1994;71:802-803
Apports en Vit K1 Apports en Vit K1 effet anticoagulant AVK effet anticoagulant AVK
1000 µg de Vit K1 / jour sous forme de :
épinards 300 g
broccolis 400 g
choux de Bruxelles 400 g
laitue 750 g
Interférence avec Warfarine 1000 µg de Vit K1/ jour pendant
7 jours 2 jours 1 jour
Patients avec TP 9/13 3/7 2/5
infra-thérapeutiques 69%69% 43%43% 40%40%IC 95% [39 – 91] [5 – 85] [10 –
86]
Pedersen FM J Intern Med 1991;229:517-520
Neutralisation AVK Neutralisation AVK Vit K1 IV faible dose Vit K1 IV faible dose
Patients (n=31) sous warfarine avec INR > 5
sans hémorragie ni insuffisance hépato-cellulaire
Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique (minimum 24 h)
Administration IV de Vit K1 : 500 à 1000 µg
Dose VitK1 IV INR obtenu à 24 h
INR [2 – 3] INR < 2
1 000 µg 8/10 80 %80 % 5/10 50 %50 %
500 µg 13/21 62 %62 % 0/21 0 %0 %Shetty HG Thromb Haemost 1992;67:13-15
Neutralisation AVK Neutralisation AVK Vit K1 per os faible dose Vit K1 per os faible dosePatients (n=62) sous warfarine avec 4,4 < INR < 10
sans hémorragie, ni haut risque hémorragique
Arrêt warfarine jusqu'au retour à INR dans intervalle thérapeutique
Administration per os de Vit K1 : 1000 µg
INR moyen [IC 95%] Intervalle
Initial 5,85,8 [5,5 - 6,1] [4,5 - 9,5]
Après Vit K
16h J1 2,92,9 [2,5 - 3,2] [1,3 - 8,9]
reprise warfarine : 37/63 59% à J1
2ème jour 2,22,2 [1,9 - 2,5]
3ème jour 2,12,1 [1,8 - 2,4]
Crowther MA Thromb Haemost 1998;79:1116-1118
AVK AVK Suppléments vitaminiques contenant Vit K1 Suppléments vitaminiques contenant Vit K1
Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5]
Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K
Apport per os Vit K1 pharmacologique (période 1 semaine)
Vit K1 100 µg/j 200 µg/j 300 µg/j 500 µg/j
INR moyen -11,5 %-11,5 % -23 %-23 % -26 %-26 % -31,5 %-31,5 % (4
INR/semaine)
Risque d ’interaction significative avec AVK Risque d ’interaction significative avec AVK
si dose Vit K1 > 150 µg/jsi dose Vit K1 > 150 µg/jSchurgers ISTH 2001
Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (1)
50 patients débutant la Warfarine : entretien diététique à 2 et 8 semaines
Israël
Apports importants en Vit K1 [ 250 µg/j] chez 18/50 36 %36 %
épinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/jépinards 50g/j, broccoli 100g/j, laitue 200g/j, chou 200g/j
associés à une résistance relative à warfarine chez 16/50 32 %32 %
16/1816/18Résistance relative Warfarine
exprimée en Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt
ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m2)
Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistancecompliance, médicament, maladie intercurrente
Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399
Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (2)Apports journaliers en Vit K1
modérés < 250 µg/j importants 250 µg/j(n = 32) (n = 18)
Apports Vit K1 133 50 µg/j 505 181 µg/j
Posologie d'entretienWarfarine 4,44,4 1,3 mg/j p = 0,033 5,85,8 1,8 mg/j
ISW* 1,1 15/32 47 %47 % p = 0,008 16/18 89 %89 %
Détection des apports importants en Vit K1 ( 250 µg/j) par ISW* ISW* 1,1 1,1
spécificité 53 %53 % sensibilité 89 %89 %
*Index de Sensibilité à Warfarine à 8 semaines Ttt
ISW = dernière valeur INR / dose finale Warfarine (mg/j/m2)
Spécificité faible ISW pour apports Vit K1 : autres causes de résistancecompliance, médicament, maladie intercurrente
Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399
Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3)Apports en Vit K1 et sensibilité aux AVK (3)
Résistance relative Warfarine : ISW 1,1
Index de Sensibilité à Warfarine (8 semaines Ttt)
ISW > 1,1 ISW 1,1
INR au 5ème jour de warfarine
médiane 3 p < 0,001 1,9
Dose de warfarine
Dose cumulée initiale 25,425,4 6,4 mg p = 0,009 32 9,2 mgpour INR 2
Posologie d'entretien 3,53,5 1,0 mg/j p < 0,001 5,75,7 1,7 mg/j
Lubestky A Thromb Haemost 1999;81:396-399
Régime stabilisé, carencé en Vit K1 Régime stabilisé, carencé en Vit K1 et patients mal équilibrés sous AVKet patients mal équilibrés sous AVK
20 patients sous acénocoumarol depuis au moins 1 an
Equilibre insuffisant si nécessité de > 20 INR / anabsence d'autre cause déséquilibre que le régime en Vit K1
% INR dans l'intervalle thérapeutiqueAvant régime (2 mois) Sous régime stabilisé Vit K1 pendant 2 mois:
20 – 40 µg/j20 – 40 µg/j
Contrôle Régime
Groupe 1 (n = 10) 38/71 60/71
53 %53 % [42 – 64] 84 %84 % [69 – 98]
p = 0,0002 : : 31 %31 % [17 – 45]
Groupe 2 (n = 10) 38/61 35/61
62 % [48 – 73] 57 % [45 – 70]
NSMarongiu F Lancet 1992;340:545-546 Sorano GG Haemostasis 1993;23:77-82
Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1)Apports en Vit K1 et fracture de hanche (1)
Étude prospective de cohorte : Framingham Heart Study
335 ; 553 âge moyen : 75 ans [68 - 94]
suivi 7 ans 1988 -1995
fractures ostéoporotiques de hanche : 2,3 % ; 6,4 %
Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche4ème quartile versus 1er quartile
médiane : 254 µg/j médiane : 56 µg/j
7 / 227 3,1 %3,1 % p < 0,04 16 / 223 7,2 %7,2 % RR ajusté* = RR ajusté* = 0,350,35 -65 %-65 %
IC 95% [0,13 – 0,94]*ajustement : âge, sexe, BMI, activité physique, tabac, alcool
apports énergie, Ca++, Vit D, caféine
Mais aucune association entre ostéodensitométrie et apports en vit K1 Booth SL Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208
Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2)Apports en Vit K1 et fracture de hanche (2)Etude prospective de cohorte : Nurses' Health Study Cohort
72 327 , âge : 38 - 63 ans, suivi 10 ans
270 fractures de hanche lors d'un traumatisme modéré
Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche
2-5ème quintile ( 109 µg/j) versus 1er quintile ( < 109 µg/j)
RR ajusté* = RR ajusté* = 0,700,70 [0,53 – 0,93] -30 %-30 %*ajustement : âge ; apports en calcium, Vit D, protéines, alcool, caféine ; BMI ;
ménopause et THS ; tabac ; activité physique.
5ème quintile : > 242 µg/j
Effet seuil : 109 µg/j d'apports en Vit K1
Apports en laitue et risque relatif de fracture de hanche
[ > 227g/jour] versus [ < 227g/semaine]
RR = 0,55RR = 0,55 [0,40 – 0,78] -45 %-45 %Feskanich D Am J Clin Nutr 1999;69:74-79
Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 1994Ensminger AH Ensminger AH Foods & Nutrition Encyclopedia 2Foods & Nutrition Encyclopedia 2ndnd Edition Edition 1994 1994
Curative chick bioassaydose minimum maintenant normale
la coagulation de poussins au bout d’un mois
Thé vert
Café
Porc
Beurre
Œuf
Blé, avoineversus
dosage en HPLC : Gold Standart
Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001Aliments riches en Vit K : Erreurs jusqu’en 2001Fédération italienne des Cliniques d’anticoagulant 1998
beurre, œufs, thon
Diététique et nutrition 5ème édition Apfelbaum M 1999
poisson, foie
Dictionnaire Vidal 2001 : anticoagulants oraux
carottes, abats, céréales
GEHT 2000
foie
Carnet de traitement anticoagulant : Fédération Française Cardiologie
foie, thé vert
Fiche de transparence AFSSAPS AVK Presse Med 2001;30:325-332
abats, carottes, foie, tomates
Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC Tables d’aliments riches en Vit K : évaluation par HPLC USAUSA
UKUK
AutricheAutriche
FinlandeFinlande
HollandeHollande
RFARFA
Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1869-1873.
Ferland G, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1992;40:1874-1877.
Booth SL, Sadowski JA. J Agric Food Chem 1995;43:1574-1579.
Shearer MJ. J Nutr 1996;126(4 Suppl):1181S-1186S.Bolton-Smith C, Shearer MJ. Br J Nutr 2000;83:389-399.
Jakob E, Elmadfa I. Food Chemistry 1996;56:87-91.
Koivu TJ, Piironen VI. J Agric Food Chem 1997;45:4644-4649.Piironen V, Koivu T. Food Chemistry 1997;59:473-480.
Vermeer C. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:339-353.Schurgers LJ, Vermeer C Haemostasis 2000;30:298-307
Scherz H, Senser F éditeurs. La composition des aliments, tableaux des valeurs nutritives, 5ème édition, fondé par Souci SW, Fachmann W, Kraut H. Medpharm, Stuttgart, 1994, 1091p.
France ?France ?
Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (1) Plantes (1)
Bette ou blette : 830 µg/100g [665 – 1215]
Broccoli : 180 µg/100g [110 – 270]
Chicorée frisée : 230 µg/100g
Choux de Bruxelles : 280 µg/100g [150 – 470]
Choux : 60 µg/100g [22 – 530]
Chou rouge : 30 µg/100g [8 – 50]
Chou blanc : 70 µg/100g [50 – 165]
Chou (sans précision) :
170 µg/100g [50 – 1100]
Choucroute : 25 µg/100g [13 – 80]
Choux frisé : 770 µg/100g [535 – 1460]
Collard (proche du choux frisé mais sans feuilles frisées) : 410 µg/100g [370 – 440]
LégumesLégumes : apports en µg/100g
Cresson : 280 µg/100g [170 – 350]
Epinards : 380 µg/100g [240 – 1150]
Fenouil (feuilles) : 240 µg/100g*
Laitue : 150 µg/100g [80 – 1300]
Laitue croquante : 35 µg/100g [30 – 40]
Pourpier : 380 µg/100g
Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (2) Plantes (2)
Artichaut : 14 µg/100g
Asperge : 60 µg/100g [24 – 340]
Avocat : 20 µg/100g [9 – 40]
Carotte : 10 µg/100g [5 – 20]
Chou-fleur : 20 µg/100g [5 – 300]
Celeri : 19 µg/100g [14 – 29]
Céléri rave : 41 µg/100g [12 – 100]*
Concombre : 19 µg/100g [7 – 26]
Haricot vert : 36 µg/100g [12 – 50]
Okra, gombo (bonnet grec) : 40 µg/100g
Poireau : 14 µg/100g [11 – 44]
Pois : 30 µg/100g [20 – 40]
Potiron, citrouille : 16 µg/100g
Tomate : 6 µg/100g [3 – 19]
LégumesLégumes : apports en µg/100g
Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (3) Plantes (3)
Herbes aromatiquesHerbes aromatiquesAmarante : 1140 µg/100g
(colorant alimentaire rouge)
Aneth : 280 µg/100g
Ciboulette ou ciboule : 270 µg/100g [190 – 570]
Coriandre : 910 µg/100g [310 – 1510]
Menthe : 230 – 860 µg/100g
Persil : 550 µg/100g [360 – 900]
Légumes secsLégumes secsFèves : 19 µg/100g
Haricot de Soissons : 8 – 19 µg/100g
Lentilles : 22 µg/100g
Pois chiches : 21 µg/100g
Soja : 40 µg/100g [35 – 50]
FruitsFruitsKiwi : 27 µg/100g [25 – 35]
Cassis : 30 µg/100g
Groseille (rouge) : 11 µg/100g
Frambroise : 10 µg/100g
Prune : 12 µg/100g [8 – 15]
Rhubarbe : 11 µg/100g*
Noix Noix Pistache : 70 µg/100g [50 – 70]
Cajou : 26 µg/100g*
Pécan : 10 - 13 µg/100g
Noix mélangées sans cacahuètes :
13 µg/100g
Apports en µg/100g
Variation du contenu en Vit K1 Variation du contenu en Vit K1 Plantes PlantesStade de maturation, degré de pigmentation verte (contenu chlorophylle) Saison (été > hiver)
Feuilles externes Vit K1 > feuilles internes
Peau, pelure, épluchure Vit K1 > chair, racine, bulbe-oignon, tubercule, jus de fruits
Stabilité vit K lors cuisson (ébullition,vapeur, micro-ondes), irradiation-, séchage, congélation
Graines et farines de céréales : pauvres en Vit K1
(Ferland 92)(Booth 93)(Shearer 96)(Koivu 97)
(Booth 99)(Bolton-Smith 00)
Chloroplaste : siège de Vitamine K1Chloroplaste : siège de Vitamine K1
Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (4) Plantes (4)Huiles végétales et produits dérivésHuiles végétales et produits dérivés : apports en µg/100g
Huiles
Pépins de raisin : 280 µg/100g*
Soja : 150 µg/100g [130 – 200]
Colza : 140 µg/100g [110 – 170]
Graine de potiron, citrouille : 112 µg/100g
Coton : 60 µg/100g
Olive : 50µg/100g [30 – 80]
Germe de blé : 24 µg/100g*
Noix : 15 µg/100g [10 – 15]
Carthame : 11 µg/100g [6 – 28]
Margarines : 50 µg/100g [13 – 110]
Mayonnaise : 62 µg/100g [42 – 81]
Vinaigrette : 51 µg/100g
Vitamine K1 : huilesVitamine K1 : huiles
Variation du contenu en Vit K1 Variation du contenu en Vit K1 Plantes Plantes
Huiles végétales et produits dérivésHuiles végétales et produits dérivés
margarine, mayonnaise, assaisonnement (vinaigrette)
gâteaux, pâtisseries
Flacon en verre transparent et exposition lumière
perte de Vit K1 perte de Vit K1
Durée d’exposition 2j 10 j
lumière du jour 90 %90 % 90 %
lumière fluorescente 50 % 90 %90 %
(Ferland 92)
Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Aliments riches en Vit K1 : phylloquinone Plantes (5) Plantes (5)
Plats préparésPlats préparésSalade assaisonnée : 100 µg/100g
Salade de choux cru : 60 µg/100g [45 – 100]
Bœuf chow mein : 30 µg/100g
Nouilles au thon : 20 µg/100g
Thon à l'huile : 6 – 24 µg/100g
Samosa viande : 17 µg/100g
Taco/toscada : 16 µg/100g
Friand viande : 12,5 µg/100g
Chips de pomme de terre : 9 – 15 µg/100g
Œufs brouillés : 12 µg/100g
Pain de viande : 12 µg/100g
DessertsDessertsMuffin aux myrtilles : 25 µg/100g
Pop-corn éclatés dans l'huile : 20 µg/100g
Cake : 13 - 18 µg/100g
Biscuit gingembre : 15 µg/100g
Brownies : 14 µg/100 g
Crackers : biscuit salé au beurre :
13 µg/100g
Gâteau roulé : 11 µg/100 g
Tarte aux pommes : 11 µg/100 g
Tarte au potiron : 10 µg/100 g
Cookies : 10 µg/100 g
Beignet : 10 µg/100 g
Préparation avec huiles végétales : Apports en µg/100g
Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones Aliments riches en Vit K2 : ménaquinones Bactéries Bactéries
Apports en µg/100g Vit K1Vit K1 Vit K2 Vit K2 MK-4MK-4 MK-nMK-n
Foie de ruminantFoie de ruminant : vache 10 - 20 (MK-7 à 13)
Cuisse d’oie 30
Pâté de foie d’oie 11 370
FromagesFromages : fermentation bactérienne > moisissuresTous types 2,5 - 15 0,5 - 10 50 [20 - 80] (MK-7 à 9)lait caillé 25 [20 - 80] (MK-8 à 9)durs (Hollandais) 10 75 [65 - 85] (MK-8 à 9)mous (Français) 55 [50 - 60] (MK-8 à 9)
Beurre 11 15Jaune d’œuf 31
Soja fermenté Soja fermenté NattoNatto 20 - 30 800 - 1100Natto bacillus ménaquinone MK-7
Vitamine K2 : fermentation bactérienneVitamine K2 : fermentation bactérienne
Biodisponibilité des Vit K1 & K2 Alimentaires Biodisponibilité des Vit K1 & K2 Alimentaires
Volontaires sains (6 ; 6 ) sous Acénocoumarol INR [2 - 2,5]
Diète stabilisée évitant aliments très riches en Vit K
Repas unique avec aliments très riches en Vit K
INR durée biodisponibilité*
Epinards 400g (1500 µg Vit K1) -14 %-14 % 24 h24 h 10 %10 %
Broccolis 400g (625 µg Vit K1) -14 %-14 % 24 h24 h 35 %35 %
Natto 100g (1000 µg MK-7) -24 %-24 % 4 j
*versus apport pharmacologique per os en Vit K1 (période 1 semaine)
Repas unique riche Vit K1 : faible risque déstabilisation AVKRepas unique riche Vit K1 : faible risque déstabilisation AVK
Repas unique riche Vit K2 (MK-7): risque réel de déstabilisation AVKRepas unique riche Vit K2 (MK-7): risque réel de déstabilisation AVK
Fromages ?Fromages ?Schurgers ISTH 2001
Apports en Vit K en cas de traitement par AVKApports en Vit K en cas de traitement par AVK
Sensibilité relative AVK si Apports Vit K1 < 250 µg/j< 250 µg/j (Lubestky 99)
Equilibre Ttt AVK si Régime stabilisé, carencé Vit K1 = 20 - 40 µg/j20 - 40 µg/j(Marongiu 92)
Apports en Vit K1 et risque relatif de fracture de hanche
Nurses' Health Study Cohort (Feskanich 99)
Effet seuil : absence de risque si apports Vit K1 109 µg/j 109 µg/j
ChoixChoix
Apports Journaliers Recommandés en Vit K = 1µg/kg/j1µg/kg/jNational Research Counsil 1989 65 µg/j65 µg/j --80 µg/j80 µg/j
StabilisationStabilisation des apports en Vit K plutôt que restriction (Booth 97)