R.E.P.E.R.E.S.

La sous-traitance de R&D

SOMMAIRE

Informations générales sur le développement du médicament La Recherche Clinique en France La sous-traitance Therapharm : une CRO, l’Afcros, Eucrof La négociation

ARTICLE L5311-1 OF CSP

L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé….participe à l’application des lois et règlements… des produits à finalité sanitaire destinés à l’homme et des produits à finalité cosmétique, et notamment :

Les médicamentsLes produits contraceptifs et contragestifsLes biomatériaux et les dispositifs médicaux Les dispositifs médicaux de diagnostic in-vitroLes produits sanguins labilesLes organes, tissus, cellules et produits d’origine humaine ou animaleLes produits cellulaires à finalité thérapeutiqueLe lait maternelLes produits destinés à l’entretien ou à l’application des lentilles de contactLes produits insecticides, acaricides et anti-parasitaires à usage humainLes procédés et appareils destinés à la désinfection des locaux et véhiculesLes produits thérapeutiques annexesLes lentilles oculaires non correctricesLes produits cosmétiquesLes micro-organismes et toxinesLes produits de tatouage

Les nécessités du développement

Une réflexion sur ce que sera le marché de ce type de médicament quelques années plus tard, lorsqu’il sera enfin commercialisé tenter de prévoir quel intérêt il présentera

alors, en terme de santé publique tenter de prévoir quelle sera sa place sur

le marché

Les nécessités du développement

Établirun planning de développementdes prévisions de financementle dépôt de brevetles premières étapes de fabricationles premières étapes de développement

galéniquele développement toxicologique (animal) et

clinique (humain – Phases 1 à 4)

Les nécessités du développementPar la suite prévoir

Le dépôt du dossier d’enregistrement (FR, CEE, US, Japon… Les négociations pour le remboursement Les étapes de synthèse industrielle ou de

fabrication industrielle Les étapes de vérification de la qualité

pharmaceutique Le lancement marketing

PATIENCE

Le développement du médicament est un parcours long (5 à 10 ans) intercontinental coûteux (centaines de millions de dollars) et parsemé d ’obstacles….. …moins d ’une molécule sur 1000 arrive sur le marché le cas des génériques, des maladies orphelines

ETHIQUE

« Le bon sens veut qu’un médicament soit efficace dans l ’indication qu’il revendique et ne soit pas plus nocif, pour le malade qui le prend, que ne le serait spontanément la maladie »

« Essais Cliniques : théorie, pratique et critique », G.Bouvenot & M.Vray, Médecine-Sciences Flammarion

CLINICAL RESEARCHENVIRONMENT

Around 65 CROs from the biggest to the

smallest

1046 clinical trials on Medicinal

products + 24 gene or cell therapyin 2005…..

A strategic central position in Europe

Clinical Fields :• Cancer, hematology : 23%• CNS : 18%• Cardiology : 8%• Infectious diseases : 10%

na(7%)

Phase 4( 12%)

Phase 3(35%)

Phase 2(25%)

Phase 1(21%)

UMANIS Clinical ResearchTHERIAMISTHERAPHARM RecherchesSYNARCRCTSQUINTILESQUANTA MEDICALPAREXEL INTERNATIONALOSMOOPTIMEDOMNICARE CLINICAL RESEARCHMISSION TECMEDIBRIDGEM.D.S PHARMA SERVICESMAPI-NAXIS

KEYRUS BIOPHARMAKENDLE INTERNATIONALIRIS PHARMA & CLIROPHTHAITECICTAICONI 3 RESEARCHHARRISON CLINICAL RESEARCHFOVEAEURAXI PHARMADCICOVANCECLININFOCLINICALLAND

CLINACTCHARLES RIVERCENTRE CAPCEMKA EVALCARDINAL SYSTEMSCAPITOLE SANTEBIOTRIALBIOLOGIE & INDUSTRIEB & CEMOAXONALASTER CEPHACALTIZEMADDSABR PHARMA3ES

Item 2004 2005Nb of trials 1250 1070Nb of medicinal products 1223 1046Nb of gne or cell therapies trials 27 24Commercial sponsors 71% 71%Academics 29% 29%Substantial amendment 2290 2900SAEs 70600 70664New safety events 80 ?Nb of inspections 37 ?Phase I 22% 21%Phase II 25% 25%Phase III 32% 35%Phase IV 13% 12%NA 11% 7%Oncology-Haematology 23% 23%SNC 15% 18%Cardiology 9% 8%Infectious diseases 9% 10%

EVOLUTION

Clinical Trials: Letters of Intent

900

1 000

1 100

1 200

1 300

1 400

1 500

1 600

1 700

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

2005

REGULATORY CONTEXTREGULATORY CONTEXTEUROPEAN

TEXTS

Clinical trials directive2001/20/ CE May 2001

Detailed guidancesApril 2003 - April 2004 – 2005 ?

The CTA dossier for the competentauthority

Content of 2 databases (2)-Eudract-Eudravigilance CT module

Ethics committee dossier

Adverse reactions reporting

GMP directiveOct. 2003

GCP directiveApril 2005

REFERENCES (EEC)

Directive 2001/20/EC of 4 April 2001Detailed guidance for authorization of a clinical trial (10/2005)Guideline on the requirements to investigational and medicinal products (12/2004)Detailed guidance for Ethics Committee (04/2004)Detailed guidance for Adverse Reaction Report (04/2004)Detailed guidance for Eudravigilance (04/2004)Detailed guidance for EUDRACT (04/2003)Directive 2005/28/CE of 8 April 2005ICH topics E6 : « note for guidance on good clinical practice » January 1990Directive 2003/94/CE of 8 October 2003 + annex 13 (07/2003)Notice to applicants. Questions and answers. (01/2005)

FRANCE REFERENCESLaw n°88-1138 dated 20/12/1988Law n°2004-806 dated 09/08/2004

Title 5: Research and Training to HealthChapter II: Biomedical Research (Articles 88 to 97 / L1121-1 to 1125-4)

Title 6 : Diverses dispositionsArticle 139: SAE and CosmetologyArticle 149: Tatoo Products

Law n°2006-450 du 18/04/2006Articles 31 and 32:

Decree n°2006-477 dated 26/04/2006Decrees, arretes and circulars dated 25/04, 26/04, 27/04, 19/05, 24/05, 26/05/2006Articles L1126-1, L1142-1, L5311-1 of CSPLaw « DMOS » dated 23/01/1993 of CSP-Article L4113-6Charter of Medical Visit dated 22/12/2004CNIL: Law dated 6 January 1978

« DMOS » LAW

Article L4113-6 of CSP dated 23/01/1993 and L2002-303 dated 04/03/2002

« Est interdit le fait, pour les membres des professions médicales mentionnées au présent livre, de recevoir des avantages en nature ou en espères sous quelque forme que ce soit, d’une façon directe ou indirecte, procurée par des entreprises assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale. Est également interdit le fait, pour ces entreprises de procurer ou proposer ces avantages. Toutefois, l’alinéa précédent ne s’applique pas aux avantages prévus par conventions passées… soumises pour avis au Conseil Départemental de l’Ordre Compétent… »

MEDICAL VISIT CHARTER

Text dated 22/12/2004 signed by Mr Le Sourd (LEEM) and Mr Renaudin (CEPS)« …la mise en place (recrutement et relations financières avec les médecins) d’analyses pharmaco-économiques ainsi que d’études cliniques, y compris celles de Phase IV, et d’études observationnelles, ne rentrent pas dans les missions du délégué médical. En revanche, ce dernier peut en assurer le suivi. »

DECREES, ORDERS, CIRCULARS25/04/2006: a maximum 4500 € allowance during 12 consecutive months

26/04/2006: projected budget to provide when submission of a new CPP to agreement

27/04/2006: List of information transmitted by AFSSAPS to the organism in charge of EUDRACT database

19/05/2006: Content and investigator brochure presentation modalities of a human use drugs biomedical research

19/05/2006: Presentation modalities and substantial modification request content of a human use drugs biomedical research to AFSSAPS

19/05/2006: Content and presentation modalities of information related to final report and to final report summary

19/05/2006: Declaration modalities, format and content of a biomedical research security report

24/05/2006: Contents, format and methods of presentation to the AFSSAPS of biomedical research authorization file

24/05/2006: Contents, format and methods of Adverse Events and new events declarations in biomedical research

24/05/2006: Contents, format and submission modalities of a dossier to the CPP for a biomedical research project

24/05/2006: Contents and presentation modalities of a biomedical research protocol

26/05/2006: Modification of the order dated 10/05/1995 (related to GMP)

PROCEDURE FOR PROCEDURE FOR STARTING A CLINICAL TRIALSTARTING A CLINICAL TRIAL

Sponsor- CTA EudraCT nb- dossier

Ethics Committee  

Afssaps

FavourableOpinion

Authorisation

Start of the CT

Parallel procedure possible

European data base Eudract

THE CTA DOSSIER IN FRANCETHE CTA DOSSIER IN FRANCE

Administrative Administrative dossier :dossier :- The European request form- …

+

The The Investigational Investigational Medicinal Product Medicinal Product DossierDossier (IMPD):- Tested IMP- Comparator(s)

3 parts /English* or French/Submission electronic

The CT dossierThe CT dossier :- Protocol- Investigator’s Brochure- Information leaflet and consent of subjects

+

IMPD : all data available on the IMP :

1. Quality data2. Non clinical data3. Clinical data

Full IMPD

Simplified IMPD

MA in France or in another Member

State

Previous CTA in France

MA in USA or Japon

ATU de cohorte

OR

IMPD : Investigational medicinal product dossierMA : Marketing AuthorisationATU : autorisation temporaire d’utilisation

TIME LINES FOR CTA & OPINIONTIME LINES FOR CTA & OPINION (60 days max. in the directive)

Member state Competent authority Ethics CommitteeUK - 30, 60 days

-Phase 1 = 14, 21days60 days

Belgium - 28 days-Phase 1 : 15 days

- 28 days- Phase 1 : 15 days

Germany - 30 days-Phase 1 : 15 . 30 days

- 60 days-Phase 1 : 15 . 30 days

Sweden - 30, 60 days < 60 days

Netherlands - 49 days- Phase 1 : 21 days

60 days

Spain, Italy < 60 days 60 days

France < 30, 60 days- Phase 1, simplified IMPD : 14, 30 days

< 35, 60 days

AFSSAPS answers within

less than 30 days or 60 days

if additional question

Clinical Research: a French priority

Research Tax credit

Simplified IMPD if Japanese or

US or EC registration

Competitive costs for clinical research in

Europe

Documentation for CTA by

AFSSAPS in English, except

IC in French Free scientific advice of the

AFSSAPS

Clinical studies performed in

English even in France

-“Plan Cancer”

- National Research Agency, etc

France: 10% less than UK or Germany and 30% less than US

Possible electronic format

One Ethics Committee

approval per study since 1988

EC approval is within 35 days

and can be faster (7 to 14 days)

National AFSSAPS clinical

trial Register

Available advertising for

patient recruitment

Patient associations

involved in the EC approval

All the included patients has to be covered by the National

Health insurance

LEEM, the French Pharma Industry Association (> 250 members) is totally involved to reinforce the french clinical research attractivity

For all the Pharma Industry clinical research is a priority

« France is a leading country for Clinical Research in Europe  »

FRENCH CLINICAL FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACTIVITYRESEARCH ATTRACTIVITY

La sous traitance A tous les niveaux depuis la synthèse chimique jusqu’à

la pub, en passant par la galénique, la clinique, le réglementaire, la com, les Biotech Raisons :

Optimisation des ressources internesNiveler les pics d’activité selon les phases de développement ou des phasesTrouver le savoir faire spécifiquePallier tout arrêt de développement ou de commercialisationTrouver les malades

En clinique, nous parlons de CRO (Contract Research Organisation)

Quelles prestations

Conseil, savoir faire therapeutique, pharmaclogique Prestations médicales (phase 1,

médecins hospitaliers et libéraux) Prestations intellectuelles Outsourcing

Quels volumes

9 à 10 Milliards de $ 1 CRO US : 20%

40% aux US, 30% en CEEContrat de 3 mois à 3 ans

THERAPHARM RECHERCHESCRO

THERAPHARM Recherches60, rue CarnotF-92100 Boulogne Billancourt

+33 (0)1 46 99 94 50 +33 (0)1 46 99 94 51

THERAPHARM Recherches5, boulevard Henri BecquerelF-14052 Caen Cedex 04

+33 (0)2 31 53 63 00 +33 (0)2 31 53 63 01

Business

Marketing

Accountancy

Personnel

ClinicalPharmacology

Clinical studies

Biometrics

Quality Ass.

IT

Outsourcing

Agnès CLEMENTAdm. & Fin. Director

Antoine COURNOTPresident

Business Director

Philippe RENOUTOperations Director

Vice General Manager

Purchasing

Development

Budget

FeasibilityStudies

Regulatory

ITDevelopment

Advice

LogisticsClinical

Development

Therapeuticareas

ClinicalStudies

RegulatoryCountries

MethodologyServices • Cancerology• CNS• Cardiology• Infectiology• Rheumatology• Gynaecology• Ophtalmology• Medical devices• Vaccines• Endocrinology

• Phase I-IIa• Phase IIB-III• Phase IV• Post-Marketing Studies

• France• UK• Germany• Spain• Belgium• Hungary• Netherlands• Sweden• Poland• Romania• North Africa

• Protocol&CRF• Regulatory affairs• Investigator’s recruitment• Monitoring• Project managt• Pharmacovigilance• Data keyboarding• Data management• Biostatistics• Medical writing• Site audit

Outsourcing

FinancialManagement

ITDevelopment

Association

• Clinical Research Associates• Project Leaders• Pharmacovigilance• Quality Assurance• Assistants• Nurses

• Investigators• Patients• Hospitals

• E-CRF• E-diary patients• Website

A French association of CROs created in November 2002

44 CROs members THERAPHARM is one

of the member

9 working groups A Web site:www.afcros.asso.fr

PresidentAntoine COURNOT

Vice-PresidentsMichel ABITEBOULGérard SORBATreasurersHervé BLANCHARDFranck SEVENIERSecretariesFrédérique CABRIERESDenis COMETManagement Committee other membersDominique GERBETAnne-Marie MASQUELIERPatrick OZANNERégine ROUZIER

AFCROS COMMITMENTSAFCROS COMMITMENTS

Promotion of Clinical TrialsIn France

Information, transparency and respect for contractual commitments

Working procedures and personnel qualification

Ethics

Transparency and quick answer to tenders

Financial and legaltransparency

A European Federation of CROs created in October 2005

National CROs France (AFCROs) Netherlands Germany Czech Republic Spain Italy United Kingdom

250 European CROs Its headquarters are in the Netherlands

EUCROF

EUCROF COMMITMENTSEUCROF COMMITMENTS

Clinical ResearchIn Europe

Harmonization & promotion of highquality standards

Promotion

Discussion with European organisms

Subject discussions with Pharmaceutical

Industry

Information exchangeamong members

Development of transcontinental

relations

L’Attractivité

Indicateur d’Activité

Les appels d’offre

• Le savoir faire (négo avec les opérationnel)• Le prix (négo avec les achats)• Mais les délais (tout retard de

commercialisation = perte plusieurs M$/jour) - Pénalités

• Contrat cadre sans engagement sauf celui des prix et de la ristourne sur le volume

• 3 à 5 CRO par offres d’appels - 1 à 15 jours /devis

• Audit préalable

Les risques• Le risque contractuel• Le risque réglementaire• Le risque médical

• Délégation de taches/responsabilités• Objectifs de résulats (lesquels) ou de

moyens• Inspections

La concurrence

• En France, entre CROs• Dans la CEE (Nouvelle Directive)• Pays Emergents (Est, Asie, Inde,

Chine)• Labo – CRO = même galère

QUESTIONS

• Merci de votre attention.

• Des questions ?