Relations Hôte-Microorganisme et Virulence

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Relations Hôte- Microorganisme et Virulence Faculté de Pharmacie

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Relations Hôte-Microorganisme et Virulence. Faculté de Pharmacie. Objectifs. Niveau 1 : Virulence = adhésion + subst agr + résist moyens défense Adhésion à cellules-cibles : pour multiplication ou prélude à pénétration Substances agressives - PowerPoint PPT Presentation

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Relations Hôte-Microorganismeet Virulence

Faculté de Pharmacie

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Objectifs• Niveau 1 :

– Virulence = adhésion + subst agr + résist moyens défense– Adhésion à cellules-cibles : pour multiplication ou prélude à

pénétration– Substances agressives

• Toxines protéiques à action directe et/ou indirecte (destr mb, ADP-ribosylation, protéolyse spécif, superAg, autres)

• Endotoxine portée par LPS des BGN (lipide A). Stimule monocytes, Mφ, d’où fièvre, leucopénie, CIVD, hTA, choc. Potentialisé par supAg

• Enzymes, produits de dégradation cellulaire et métab bactérien

– Aptitude à survivre chez l’Hôte• Résistance aux moyens de défense• Capacité à se multiplier chez l’hôte (ex : captation du fer)

• Niveau 2 :– Parasitisme extra cellulaire ou intracellulaire facultatif ou

obligatoire– Selon les agents infectieux, prédominance d’un mécanisme

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L'Homme vit dans un environnement peuplé de très nombreux micro-organismes : bactéries, virus, champignons  L'Homme lui-même (= 1013 cellules) héberge 1014 bactéries (surtout tube digestif)

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RELATIONS FONCTIONNELLES

ENTRE LES BACTERIES ET L'HOMME

1)     Absence de croissance 

2)     Symbiose : effet bénéfique pour les deux parties 

3)     Commensalité ou saprophytisme : pas d'effet bénéfique ou nocif pour

l'hôte

4)     Parasitisme Préjudice pour l'hôte (pathogénicité)

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POURQUOI UNE BACTERIE EST-ELLE PATHOGENE ?

Des bactéries généralement saprophytes peuvent devenir pathogènes chez des immuno-déprimés Des bactéries considérées comme habituellement "pathogènes" peuvent exister chez des sujets sains (porteurs sains )

Facteurs propres à la bactérie(Facteurs de virulence)

Facteurs propres à l’hôte(Moyens de défense de l’hôte)

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Parasites extra-cellulaires

• Staphylococcus

• Streptococcus

• Vibrio cholerae

• Bordetella pertussis

EXEMPLES

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Parasites intra-cellulaires facultatifs

• Mycobacterium tuberculosis

• Legionella pneumophila

• Listeria monocytogenes

• Brucella melitensis

EXEMPLES

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Parasites intra-cellulaires stricts

• Chlamydia trachomatis

• Rickettsia conorii

• Anaplasma phagocytophilum

• Coxiella burnetii

EXEMPLES

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FACTEURS D’ADHÉSION

PROTEINES DE SURFACE :

Portées par des pili � Exemple : pili des E. coli uropathogènes

Non portées par des pili� Exemple : protéines « d’opacité » de N. gonorrhoeae

 ROLES :

Maintien et multiplication bactérienne à la surface des � cellules d’un organe-cible

Les bactéries restent insensibles au balayage des � muqueuses par les sécrétions

Etape préalable à une éventuelle pénétration intra-cellulaire�

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SUBSTANCES AGRESSIVES

• TOXINES  – Protéiques (ou exotoxines)– Lipopolysaccharidiques (LPS ou endotoxine) 

• ENZYMES

• PRODUITS DU METABOLISME BACTERIEN (amines, ou du pH, etc)   

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Action des toxines

• Soit directe• Soit indirecte en stimulant de façon

inadéquate le système immunitaire ou d’autres cellules de l’hôte (manipulation du fonctionnement cellulaire)

• Soit directe et indirecte

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2.1. TOXINES PROTEIQUES (EXOTOXINES)

• Protéines à activités biologiques délétères pour l’organisme ou les cellules.

• Sécrétion active vers l’extérieur des bactéries ( exotoxines)

• Sécrétion types III et IV• Parfois externalisation seulement à l’occasion

de la lyse bactérienne (toxines de Clostridium)• Modes d’action très divers.

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1er Mode d’action :Destruction membranaire

- Effet : destruction de la membrane cellulaire et/ou (faible dose) stimulation inadéquate des cellules

Exemples : toxines , , et leucocidine de Staphylococcus aureus, cytolysines diverses de Clostridium spp.

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• Toxines de bactéries à Gram positif– Celles activées par des groupements thiol (Ex :

streptolysine O, pneumolysine, listériolysine O, perfringolysine O)

– Celles produites par S. aureus ou Clostridium (Ex : toxines , , et leucocidine, toxine β-1 de Clostridium perfringens)

• Toxines RTX (repeat in toxin family) des bactéries à Gram négatif– Ex : Hémolysine de E. coli, leucotoxine de

Pasteurella haemolytica, adénylate-cyclase-hémolysine de Bordetella pertussis)

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2e M.A. : ADP-ribosylation de molécules de la machinerie cellulaire

NAD+ acide nicotinique + ADP-ribose.ET

L’ADP-ribose est transféré sur une molécule-cible dépendant de la toxine impliquée

• Effet : inactivation ou activation permanente de la molécule-cible, i.e. de molécules de la machinerie cellulaire comme les protéines Ras, Rab impliquées dans le trafficking cellulaire ou de facteurs d’élongation de la synthèse protéique

• Exemples : toxine de cholérique, toxine diphtérique, toxine pertussique, exoenzyme S de Pseudomonas aeruginosa, toxines C2 et C3 de Clostr. botulinum

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Toxine ADP-ribosylante

Cible Effet

- Toxine diphtérique

- Exotoxine A de P. aeruginosa

EF-2 Inhibition de la synthèse protéique

- Toxine cholérique- Toxine LT (E. coli)- Toxine pertussique

GS, GT, GI, Go

Découplage entre G-protéines et récepteurs membranaires associés

- Toxine C2 de C. botulinum

actine Inhibition de polymérisation de l’actine

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3e M.A. : Enzymes protéolytiques très spécifiques de cible

• Effet : destruction sélective de certaines molécules 

• Exemples : toxine tétanique, toxine botulinique, exfoliatine de Staphylococcus aureus, métalloprotéases de Vibrio cholerae ou de Bacteroides fragilis.

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4e M.A. : Superantigènes

• Effet : stimulation polyclonale simultanée d’un pourcentage important de lymphocytes T avec libération exagérée de cytokines créant un choc toxique. 

• Exemples : – Toxine du syndrome de choc toxique de

Staphylococcus aureus,– entérotoxines des Staphylococcus aureus – exotoxines pyrogènes de Streptococcus

pyogenes

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TCR Partie Vβ du TCR

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Autres toxines ayant d’autres M.A.

• Mécanismes divers ou encore non élucidés• Ex: hépatotoxine de cyanobactéries

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2.2. Endotoxine bactérienne• Endotoxines : activité biologique correspondant

structuralement à la membrane externe des bactéries à Gram négatif

• L’activité biologique est associée au lipopolysaccharide constitutif de cette membrane externe:– La toxicité due au composé lipidique (lipide A)– L’immunogénicité (antigène O) est associée au composé

polysaccharidique

• Responsable d’activité inflammatoire : active le complément par voie alterne. Participe ainsi à la pathogénicité des infections à bactéries à Gram négatif

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Fonction de la membrane externe des bactéries à Gram négatif

• Barrière de perméabilité aux grosses molécules (> 700 Da, comme les sels biliaires) et aux composés hydrophobes de l’environnement.

• Empêche la destruction des bactéries par des composés sériques et par les cellules phagocytaires.

• Rôle dans l’adhérence aux cellules épithéliales, dans la résistance à la phagocytose (colonies S) et dans les variations antigéniques

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• La plus grande part de l’endotoxine reste associée à la paroi bactérienne, jusqu’à la désintégration de la bactérie (autolyse, ou lyse externe due au complément, au lysozyme ou à la phagocytose

• Activité biologique moins spécifique et souvent moins puissante que celle des exotoxines protéiques

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Virulence associée au Lipide A

• Lors d’une infection, le LPS libéré par les bactéries à Gram négatif se lie d’abord à des protéines plasmatiques : les « LPS-binding proteins »

• Ce complexe interagit avec les récepteurs CD14 des monocytes et macrophages et d’autres récepteurs des cellules endothéliales

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Virulence clinique associée au Lipide A

• In vivo, l’injection d’endotoxine ou de lipide A se traduit par :– Fièvre– Leucopénie– Coagulation intravasculaire disséminée– Hypotension, choc, voire décès

• La précocité du décès dépend :– De la dose d’endotoxine injectée– De la voie d’administration– De l’espèce animale

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Virulence moléculaire associée au Lipide A

• L’interaction avec les monocytes et macrophages est responsable de :– Production de cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 TNF, PAF), d’où

production de prostaglandines et de leucotriènes– Activation des macrophages avec accroissement de la

phagocytose et de la cytotoxicité, libération d’enzymes lysosomiales, d’IL-1 (fièvre), de TNF alpha, d’autres cytokines

– Activation du complément (C3a, C5a), d’où chémotaxie, inflammation

– Activation de la coagulation (facteur XII)– Activation de la fibrinolyse et des kinines

• Le LPS est aussi un mitogène des lymphocytes B : différenciation polyclonale et multiplication avec sécrétion d’IgG et d’IgM

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Résumé sur l’Endotoxine• Activité biologique portée par le lipopolysaccharide

(LPS)• Constituant de la membrane externe des bactéries à

Gram négatif exclusivement• Rôle biologique essentiellement dû au lipide A (=

partie lipidique du LPS)– Leucopéniant– Pyrogène– Toxique (choc, diarrhée, hémorragie intestinale)– Détection par gélification d’un lysat d’amoebocytes

• Rôle antigénique de la partie polysaccharidique de la molécule (antigène somatique ou antigène O)

• Activité très renforcée par les superantigènes

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APTITUDE A SURVIVRE CHEZ L’HÔTE

Résistance aux moyens de défense de l’hôte• Adhésion• Action sur les phagocytes professionnels : modification de :

• nombre (destruction)• chimiotactisme (capsule, streptolysine O) • de la fonction des macrophages ou granulocytes (rupture

des phagosomes, blocage de la fusion phago-lysosomiale,

évitement des mécanismes tueurs O2-dépendants)• Action sur les défenses humorales : destruction ou stratégies

d’échappement (destruction de C5a ou d’IgA1, mimétisme moléculaire, variations antigéniques)

Capacité à se multiplier chez l’hôte• Par exemple en captant les ressources en fer de l’hôte

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Grands types d’infections

• Prédominance de l’aspect invasif– Streptococcus pneumoniae

• Prédominance de l’aspect agressif– Clostridium tetani– Corynebacterium diphtheriae

• Mixité des deux aspects– Staphylococcus aureus– Bacilles à Gram négatif (Entérobactéries)