Relation Virulence - Résistance:mythe ou réalité?

Hervé DupontUnité de Réanimation Polyvalente

Département d’Anesthésie-RéanimationCHU Nord, Amiens, France

Quelques définitions

Pathogénicité: capacité d’une bactérie à induireune maladie.

Virulence: intensité de la maladie induite par unebactérie.

Résistance: capacité d’une bactérie à acquérir unphénotype de résistance à un antibiotique.

(Casadevall, Infect Immun 1999)

Relations hôte-bactérie

Legionnella pneumophilaPneumocystis carinii

Clostridium tetaniListeria monocytogenesNeisseria meningitidisStreptococcus pneumoniae

CytomegalovirusHIVMycobacterium tuberculosis

Aspergillus sp

Mycoplasma pneumoniaeChlamidiae trachomatisTripanosoma sp

Helicobacter pylori

(Casadevall,Infect Immun 1999)

Attributs de la virulence: Toxicité (toxines) Agressivité (envahissement tissus) Réplication et transmission (contagiosité) Adhérence Variations antigéniques Déclenchement de réactions immunes

Virulence directement influencée par l’hôte

Relations hôte-bactérie

(Casadevall, J Infect Dis 2001)

Interactions hôte-bactérie

(Casadevall, Infect Immun 2000)

Très liés:

Expression de la virulence ➙ modification de larésistance:

Shigella spp (Zychlinsky, Nature 1992) Biofilms (Meluleni, J Immunol 1995) Bordetella pertussis (Tuomanen, J Infect Dis 1990)

Modification du phénotype de résistance ➙modification de la virulence:

Pompes d’efflux MDR : Salmonella typhimurium (Lacroix,FEMS Microbiol Letter 1996) ,

Autres pompes d’efflux: Staphylococcus aureus(Kupferwasser, Antimicrob Agent Chemother 1999)

Mécanismes en jeu

Coût bactérien de la virulence oude la résistance

« coût » induit par la présence de nouveaumatériel génétique (plasmides, transposons)

(Andersson, Curr Op Microbiol 1999)

Mais

Mutations compensatoires très rapides qui visentà l’amélioration du coût induit, mais pas à laréversion du facteur intégré

(Andersson, Curr Op Microbiol 1999)

Exemple

Pour certaines bactéries, il existe une diminution de« forme », donc de virulence (S.typhymurium) à la phaseinitiale, mais ce n’est que de courte durée.

(Bjorkman, PNAS 1998)

Mécanismes compensateurs

IP souris

Ilots de pathogénicité

Forme complexe de relation virulence / résistancemédiée par le système du quorum sensing

Petites zones du génome protégées, qui régulentl’expression ou la répression des facteurs de virulence oude résistance (E.faecalis)

(Shankar, Nature 2002)

Adaptation phénotypique

Signaux de l’environnement: Adaptation aux conditions locales (pH, [Ca2+],

température, [Fe2+] : modifications expression gènesvirulence et réponse hôte

Modification de la sensibilité aux ATB (E.coli et protéineMarA ➙ virulence et résistance)

Rôle des ATB comme effecteurs virulence: Altération de l’expression virulence par les fluoro-

quinolones à doses subinhibitrices (P.aeruginosa, E.coli)

(Martinez, Clin Microbiol Rev 2002)

Pseudomonas aeruginosa

2 mécanismes de régulation très liés: Quorum sensing (Smith, Curr Op Microbiol 2003) Système de régulation à 2 composants (phosphorilation

histidine) (Rodrigue, Trends Micobiol 2000)

Responsables de presque tous les mécanismes devirulence, de résistance et d’échappement à laréponse de l’hôte

(Lazdunski, Ann Fr Anesth Reanim 2003)

Quorum sensing etPseudomonas aeruginosa

48 souches de P.aeruginosa isolées de patientsinfectés et de contrôles colonisés

Pseudomonas aeruginosa

(Di Martino, Microbes Infect 2002)

Pseudomonas aeruginosa

Etude cohorte sur 135 patients avec une pneumopathieacquise sous ventilation mécanique

Comparaison des groupes selon la sensibilité à la pipéracilline

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Rechute Mortalité

PARP

PASP

(Trouillet, Clin Infect Dis 2002)

Pneumopathies nosocomialesà Acinétobacter baumanii

2 facteurs indépendants de décès: SOFA (OR 7,6 [1,1-35]) et IMP R (OR 6,2 [1,5-39,3])

(Guellec, SFAR 2003)

Pneumopathies nosocomialesà Acinétobacter baumanii

(Garnacho-Montero, Clin Infect Dis 2003)

Paramètre PAV IMP R PAV IMP S

(n=21) (n=14)

Age 57±13 64±11

Apache II 20±7 20±7

SOFA PAV 10±5 12±7

Durée séjour réa 33±21 32±25

Mortalité réa 52% 50%

Mortalité Hôpital 62% 64%

Mortalité attribuable 38% 36%

Entérocoque feacalis

DL50: Contrôles = 10,1 - VanA = 10,2 - VanB = 10,05(Hubert, SFAR 2000)IP souris

Enterococcus faecalis

(Plantefève, Antimicrob Agents Chemother 2003)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

J1 J3

Sensible

VanA

VanB*

*

* p<0,05

Log 10

cfu

/ml

Modèle de péritonite plurimicrobiennedu rat

Pas de différence TNFα et IL6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

J1 J3

Contrôle

Sensible

VanA

VanB

*

*

* p<0,05

Cel

lula

rité

(106 /

ml)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Alpha1GP J3

Sensible

VanA

VanB

p<0,05

mg/

l

Bactériémies entérocoques

Odds ratio Mortalité

.1 1 10

Combinées

Lodise (2002)

Vergis (2001)

Bhavnani (2000)

Garbutt (2000)

Peset (2000)

Lautenbach (1999)

Lucas (1998)

Stosor (1998)

Mainous (1997)

Linden (1996)

Stroud (1996)

Shay (1995)

ESV ERV

OR=2,6 - IC95%[2,1-3,3]

P<0,0001

Test d’hétérogénéité Q=13,14 - p=0,284Test de cohérence I2=16%

N=2003

(Plantefève, ESICM 2003)

Pneumocoques

122 souchesde pneumocoques

(Azoulay-Dupuis, AntimicrobAgents Chemother 2000)

Pneumocoques

(Azoulay-Dupuis, Antimicrob Agents Chemother 2000)

122 souches cliniques de pneumocoques

Pneumocoques

(Rieux, J Infect Dis 2001)

Souche PéniSvirulente

Souches Péni I ou R

CMI 0,125 CMI 8

IP souris

Pneumocoques

(Rieux, J Infect Dis 2001)IP souris

Pneumopathies à pneumocoques

Etude cas (n=98) / témoins (n=157) de pneumopathies àpneumocoques bactériémiques.

Cas= CMI céfotaxime ≥ 0,25

(Moroney, Clin Infect Dis 2001)

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

Mortalité

Cas

Témoins

Pneumopathies à pneumocoques

(Moroney, ClinInfect Dis 2001)

Pneumopathies à pneumocoques

(Aspa, Clin Infect Dis 2004)

Pneumopathies à pneumocoques

(Aspa, Clin Infect Dis 2004)

Infections à pneumocoques

Infections à pneumocoque sévères classées selon la CMIà la pénicilline en pédiatrie: HRP (≥ 2 µg/ml) ➙ souches R SP (≤1 µg/ml) ➙ souches S ou I

49 enfants inclus

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Mortalité

HRP

PS

p=0,28

(Gomez-Barreto,Arch Med Res 2000)

Pneumopathies àStaphylocoque doré

76 pneumopathiesà SAMS ou SAMR

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Mort due infect Mort 48h

SARM

SAMS

p=.17

p=.37

(Gonzalez, Clin Infect Dis 1999)

Bactériémies à Staphylocoquedoré

(Cosgrove, Clin Infect Dis 2003)

31 études comparant SAMS (2603 patients) et SAMR(1360 patients)

OR 1,93 - IC95% [1,3-2,7]

Bactériémies à Staphylocoquedoré

(Cosgrove, Clin Infect Dis 2003)

Médiastinites à Staphylocoquesdorés

218 médiastinites à SAMS ou SAMR

(Combes, Clin Infect Dis 2004)

Médiastinites à Staphylocoquesdorés

(Combes, Clin Infect Dis 2004)

mortalité stérilisationdes redons

maintientdes redons

ventilationmécanique

Candida albicans

(Fekete-Forgacs, Mycoses 2000)

2 souches C.albicans étudiées: Souche clinique CMI 0,5 fluconazole (S) Souche isogénique CMI > 8 fluconazole (R)

Comparaison de l’expression des facteurs devirulence: Augmentation de l’expression de tous les facteurs de

virulence dans le groupe fluco-R (germination, adhérence,protéinase aspartique, activité phospholipase extracellulaire)

Augmentation de la mortalité dans un modèled’injection IP de la souris pour souches fluco-R

Candidémie

(Rex, Antimicrob Agents Chemother 1995)

Echec

Succès

Non évaluable

Conclusions

Relation virulence - résistance difficiles à mettre enévidence.

Il semble exister une diminution de la virulence à laphase initiale de l’acquisition de la résistance maismécanismes compensatoires très rapides

Relation espèce dépendante BGN vs CGP, etparfois pathologie dépendante

Facteur confondant des études cliniques =possibilités thérapeutiques