de certaines conditions. Le plan

Les autorités de santé de l’Union européenne ont assorti la mise sur

le marché du médicament YERVOY®

obligatoire de minimisation des risques en Belgique, dont cette information

fait partie, est une mesure prise pour garantir une utilisation sûre

et effi cace du médicament YERVOY® (RMA version modifiée 12/2014).

Questions & réponses À destination des professionnels de santé

YERVOY®

(ipilimumab)

Ce matériel ne contient pas toute l'information. Pour l'information complète: lisez attentivement le RCP (en annexe) avant de prescrire et/ou utiliser Yervoy®. Le texte complet et actualisé du RCP est disponible sur le site web www.fagg.be,

rubrique "notices".

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire

2

Objectif de ce matériel éducatif

(RMA ou Risk Minimisation Activities)

Cette information fait partie du plan de gestion des risques en Belgique, qui met

du matériel d’information à la disposition des professionnels de la santé et des patients.

Ces activités additionnelles de minimisation des risques ont pour but une utilisation sûre

et effi cace de YERVOY® et doivent (selon l'Europe) comporter les parties importantes suivantes :

1.Points clés de la brochure questions/réponses principales destinée aux professionnels de santé

(sous forme de questions/réponses):

tnemucod ec ed fitcejbo’l te bamumilipi’l ed noitacidni’l rus noitcudortni evèrB

sed etsiL effets indésirables importants d’origine immunologique (irARs) et de

leurs symptômes, tel que décrit en rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques

du Produit (RCP) :

° Infl ammation du tractus gastro-intestinal, telle que les colites, pouvant conduire

à une perforation intestinale

° ,euqitapéh noitamma flnI telle que les hépatites, pouvant conduire à une

insuffi sance hépatique

° Infl ammation cutanée pouvant conduire à des réactions cutanées graves

(nécrolyse épidermique toxique)

° xuevren emètsys ud noitamma flnI pouvant conduire à des neuropathies

° Infl ammation du système endocrinien, y compris les glandes surrénales,

pituitaire, ou thyroïde

° erialuco noitamma flnI

° ,pneumonie .xe rap( euqigolonummi enigiro’d selbarisédni steffe sertuA

glomérulonéphrite, défaillance multiviscérale, ...)

° noisufrep al à Réaction sévère liée

esl rus noitamrofnI effets indésirables graves pouvant être fatals et qui nécessitent une

prise en charge rapide pouvant être causés par l'ipilimumab, comme décrit dans les

recommandations de gestion des effets indésirables d’origine immunologique de la rubrique

4.4 du RCP.

signe tuot ed te enneidïoryht , euqitapéh noitcnof al ed noitaulavé’l ed ecnatropmI

ou symptômes d’effet indésirable d’origine immunologique avant chaque traitement.

Suivi des patients compte tenu de la possible survenue tardive des effets indésirables

d’origine immunologique.

al reubirtsid ed étissecén al ed leppaR brochure d’information patient et d’informer les

patients et le personnel soignant des effets indésirables d’origine immunologique et de

la nécessité de les rapporter immédiatement au médecin.

2. Points-clés de la brochure d’information patient et de la carte d’alerte

Brève introduction sur l'indication de l'ipilimumab et l'objectif de ce document.

Information sur le fait que l’ipilimumab peut causer des effets indésirables graves dans

plusieurs parties du corps pouvant être fatals et qui nécessitent une prise en charge rapide.

Rappel de la nécessité d’informer le médecin de tout problème médical avant de prendre le traitement.

3

sed noitpircseD

l'importance de les rapporter immédiatement au médecin si des symptômes

surviennent, persistent ou s'aggravent.

principaux effets indésirables d’origine immunologique et rappel de

° Gastro-intestinal: diarrhée, sang dans les selles, douleur abdominale, nausée

ou vomissement

° Foie : jaunissement de la peau ou du blanc des yeux

° Peau : rash, ampoules et/ou desquamation, aphtes

° Oculaire : vision trouble, modifications visuelles, douleur oculaire

° Général : fi èvre, maux de tête, fatigue, vertiges ou évanouissement, urine

sombre, saignements, faiblesse, jambes, bras ou visage engourdis, changement

de comportement tel que baisse de la libido, irritabilité, pertes de mémoire

en ed ecnatropmI pas tenter de traiter soi-même tout symptôme sans avoir consulté

au préalable son médecin.

Emplacement incluant un lien vers la notice disponible sur le site internet de l'EMA

Importance de conserver en permanence avec soi la carte d’alerte détachable pour

pouvoir la présenter à tout professionnel de santé autre que le prescripteur (par ex.

service d’urgences). La carte rappelle au patient les principaux symptômes qui

doivent être immédiatement rapportés au médecin/personnel infirmier. Elle contient

également un emplacement pour inscrire les coordonnées du prescripteur et pour

informer les autres médecins que le patient est traité par l’ipilimumab.

4

Table des matières

Quels sont les précautions et les signaux d’alerte particuliers

Indication thérapeutique de YERVOY®

pendant l’utilisation ?

Pourquoi faut-il suivre les patients pendant plusieurs mois après le traitement ?

Comment minimiser les effets indésirables susceptibles d’engager le pronostic vital ?

YERVOY® chez les patients atteints d’une maladie auto-immune ?

A-t-on constaté des réactions liées à la perfusion ?

Les tests de fonction hépatique (TFH) et les tests de fonction

thyroidienne avant l'instauration d'un traitement et avant chaque

administration.

Quand décide-t-on d’arrêter défi nitivement le traitement ou de suspendre les doses ?

Quels sont les effets indésirables de YERVOY® ?

Pourquoi remet-on au patient une brochure d’information et une carte d’alerte ?

5

Quels sont les précautions et les signaux

Indication thérapeutique de YERVOY®

d’alerte particuliers pendant l’utilisation ?

YERVOY

YERVOY® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

® est associé à des effets indésirables infl ammatoires résultant d’une réponse immunitaire accrue ou excessive (effets indésirables d’origine immunologique), vraisemblablement liée au mécanisme d’action* de YERVOY®.

* Quel est le mécanisme d’action de YERVOY® ?

L’antigène du lymphocyte T cytotoxique 4 (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un stimulateur de cellules T qui bloque de façon spécifi que le signal de régulation négative du CTLA-4, ce qui entraîne une activation des cellules T, une prolifération de ces mêmes cellules et une infi ltration des lymphocytes dans les tumeurs, provoquant ainsi la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect étant donné que la molécule amplifi e la réponse immunitaire associée aux cellules T.

Les effets indésirables d’origine immunologique (irARs), parfois sévères et pouvant même engager le pronostic vital, concernent :

ed noitarofrep enu renîartne tnavuop ,etiloc enu tnemmaton( lanitsetni-ortsag emètsys el la paroi intestinale),

le foie (notamment une hépatite, pouvant déboucher sur une défaillance hépatique),

la peau (pouvant déboucher sur de graves réactions cutanées : nécrolyse épidermique toxique),

,)eihtaporuen enu rus rehcuobéd tnavuop( xuevren emètsys el

)edïoryht al uo esyhpopyh’l ,selanérrus sednalg sel tnemmaton( neinircodne emètsys el

)…erialuco noitamma flni( senagro sertua’d uo

Pourquoi faut-il suivre les patients pendant plusieurs mois après le traitement ?

Même si la plupart des effets indésirables d’origine immunologique sont généralement constatés au cours du traitement d’induction, des cas ont également été décrits pour lesquels les premiers symptômes ont été constatés plusieurs mois après la dernière dosede YERVOY®.

À défaut d’étiologie alternative, il faut considérer la diarrhée, l’augmentation de la fréquence des selles, les selles sanglantes, l’augmentation de la fonction hépatique (TFH), les éruptions cutanées et l’endocrinopathie comme étant à caractère infl ammatoire et liées à l’administration de YERVOY®.

6

Comment minimiser les effets indésirables susceptibles d’engager le pronostic vital ?

Le diagnostic précoce et la prise en charge appropriée des effets indésirables (sévères) sont

essentiels pour minimiser les complications susceptibles de mettre en danger la vie du patient.

La prise en charge des effets indésirables graves d’origine immunologique peut nécessiter

l’instauration d’une corticothérapie systémique à doses élevées, accompagnée ou non d’un

traitement immunosuppresseur.

Les consignes pour la prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique

observés avec YERVOY® sont décrites à la rubrique 4.4 du RCP.

YERVOY® chez les patients atteints d’une maladie auto-immune ?

Les patients avec des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints

de vitiligo ou de défi ciences endocriniennes correctement contrôlées telles qu’un

hypothyroïdisme), y compris ceux qui nécessitent un traitement immunosuppresseur par

voie systémique pour traiter une maladie auto-immune active préexistante ou pour éviter

un rejet d’organe transplanté, n’ont pas été évalués dans des essais cliniques. L’ipilimumab

est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir rubrique 5.1)

et qui peut interférer avec la thérapie immuno-suppressive, conduisant à une aggravation

de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. YERVOY®

doit être évité chez les patients atteints d’une maladie auto-immune active sévère, pour

laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon

imminente menacer le pronostic vital et il convient de l’administrer avec précaution chez

les autres patients possédant des antécédents de maladie auto-immune, après une analyse

minutieuse du rapport bénéfi ces/risques pour chaque patient pris individuellement.

A-t-on constaté des réactions liées à la perfusion ?

Des cas isolés de réactions sévères à la perfusion ont été rapportés au cours d’essais cliniques.

Lorsque l’on constate une réaction sévère à la perfusion, il convient d’interrompre la perfusion au YERVOY® et d’administrer un traitement médical adapté.

Les patients souffrant d’une réaction à la perfusion soit légère soit modérée peuvent continuer à recevoir YERVOY® sous étroite surveillance. Une prémédication aux antipyrétiques et antihistaminiques peut être envisagée.

7

Les tests de fonction hépatique (TFH)

et les tests de fonction thyroïdienne avant

l’instauration d’un traitement et avant

chaque administration.

Les tests de fonction hépatique (TFH) et les tests de fonction thyroïdienne doivent

être évalués avant l’instauration d’un traitement avec YERVOY® et avant chaque

administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d’effets indésirables d’origine

immunologique (irARs), tels que diarrhée et colite, doit être évalué AVANT et pendant

le traitement avec YERVOY® (voir tableaux 1A, 1B et la rubrique 4.4 du Résumé des

Caractéristiques du Produit [RCP]).

8

Effets indésirables graves ou susceptibles d’engager le pronostic vital

Grade selon le NCI-CTCAE v3a

Gastro-intestinal : symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement important de la fréquence des selles, selles sanglantes, hémorragie/perforation gastro-intestinale).

Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4

Hépatique : élévation très importante de l’aspartate-aminotransférase (ASAT), de l’alanine-aminotransférase (ALAT) ou de la bilirubine totale, ou symptômes d’hépatotoxicité.

ASAT ou ALAT > 8 x LSN oubilirubine totale > 5 x LSN

Cutané : Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale

Rash de grade 4 ou prurit de grade 3

Neurologique : apparition ou aggravation de neuropathie sévère motrice ou sensitive.

Neuropathie motrice ou sensitive de grade 3 ou 4

Autres systèmes d’organesb : (par exemple : néphrite, pneumonite, pancréatite, myocardite non-infectieuse).

Réactions d’origine immunologique de grade 3c

Affections oculaires d’origine immunologique de grade 2 qui ne RÉPONDENT PAS à un traitement immunosuppresseur topique

Quand décide-t-on d’arrêter défi nitivement le traitement ou de suspendre les doses ?

Tableau 1A Quand faut-il arrêter défi nitivement l’utilisation du YERVOY® ?

Arrêter définitivement YERVOY® chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à forte dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir rubrique 4.4 du RCP pour les recommandations de prise en charge détaillées).

La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou l’arrêt définitif du traitement par YERVOY® et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique 4.4).

La diminution des doses n’est pas recommandée.

Les recommandations d’arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4. du RCP.

rof airetirC ygolonimreT nommoC etutitsnI recnaC lanoitaN ud noitac fiissalc al noles séssalc tnos selbarisédni steffe seL aAdverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

noisicéd aL .EACTC el noles éssalc ertê tiod eésoppus uo eéréva euqigolonummi enigiro’d elbarisédni teffe ertua tuoT bd’arrêter le traitement par YERVOY® doit être basée sur la gravité de l’effet.

tnevuep fitutitsbus lanomroh tnemetiart nu rap eélôrtnoc )4 uo 3 edarg( erèvés eihtaponircodne enu’d tnarffuos stneitap seL ccontinuer leur traitement.

LSN = limite supérieure de la normale (upper limit of normal).

9

ILa diminution des doses de YERVOY® n'est pas recommandée. a

Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)

b

Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d'origine immunologique doit être classé

selon le CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l'effet.

c

Jusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose,

quelque soit l'événement survenant le premier.

d

LSN = limite supérieure de la normale (upper limit of normal).

Tableau 1B Quand suspendre les doses de YERVOY® ?

Il faut suspendre les doses de YERVOY® chez les patients présentant les effets indésirables

d’origine immunologique (irARs) suivantsa. Les consignes détaillées de prise en charge sont

présentées à la rubrique 4.4 du RCP.

Effets indésirables légers à modérés Plan d’action

Gastro-intestinal: Diarrhée ou colite modérée non

contrôlée par le traitement médical ou persistante

(5-7 jours) ou récurrente.

Suspendre les doses jusqu'à

la résolution de l'effet

indésirable à un grade 1 ou

à un grade 0 (ou retour à

l'état initial).

.1

En cas de résolution de

l'effet indésirable, reprendre

le traitement.d

.2

En cas de non résolution,

poursuivre la suspension

des doses jusqu'à résolution

puis reprendre le

traitement.d

.3

Arrêter YERVOY® si pas de

résolution à un grade 1 ou

à un grade 0 ou si pas de

retour à l'état initial.

.4

Hépatique: Elévation modérée des taux de

transaminases (ASAT ou ALAT > 5 à !8 x LSN)

ou de bilirubine totale (> 3 à 5 x LSN)

Cutané: Rash cutané modéré à sévère

(Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelque

soit son origine

Endocrinien: Effets indésirables sévères au

niveau des glandes endocriniennes, telles que

hypophysite et thyroïdite non suffisamment

contrôlées par un traitement hormonal substitutif

ou un traitement immunosuppresseur à hautes

doses.

Neurologique: Neuropathie motrice modérée

(Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire,

ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)

Autres effets indésirables modérésc

10

YERVOY® (ipilimumab) peut provoquer de graves effets indésirables dans plusieurs parties du corps qui sont susceptibles d’engager le pronostic vital et de nécessiter une intervention d’urgence, comme décrit dans les recommandations de gestion des effets

indésirables d’origine immunologique présentées à la rubrique 4.4 du RCP.

Quels sont les effets indésirables

de YERVOY® ?

Effets indésirables d’origine immunologique touchant le système gastro-intestinal

Hépatotoxicité d’origine immunologique

Effets indésirables cutanés d’origine immunologique

Effets indésirables neurologiques d’origine immunologique

Endocrinopathie d’origine immunologique

Autres effets indésirables d’origine immunologique : uvéite, éosinophilie, taux élevé de

lipase et glomérulonéphrite, iritis, anémie hémolytique, taux élevé d’amylase, défaillance

d’organes multiples et pneumonite.

Réactions sévères à la perfusion (voir ci-dessus)

Pour plus de détails, consultez la rubrique 4.8 du RCP.

À qui s’adresser pour signaler des effets indésirables survenant lors de l’utilisation de YERVOY® ?

Les professionnels de la santé sont invités à notifi er les effets indésirables liés à

l’utilisation de YERVOY® au Centre Belge de pharmacovigilance pour les médicaments

à usage Humain (CBPH) de l’AFMPS.

La notifi cation peut se faire en ligne via www.fi chejaune.be ou à l’aide de la « fi che jaune

papier » disponible via le Répertoire Commenté des Médicaments et trois fois par an via

les Folia Pharmacotherapeutica. La fi che jaune peut être envoyée par la poste à l’adresse

AFMPS - CBPH – Eurostation II – place Victor Horta 40/40 - 1060 Bruxelles, par fax

au numéro 02/524.80.01, ou encore par e-mail à : adversedrugreactions@afmps.be.

11

Avant tout traitement par YERVOY®, le médecin doit évaluer pour chaque patient les signes/symptômes d’irARs, y compris la diarrhée et la colite (ainsi que TFH et TSH).

Veuillez, s'il vous plait, commander au moment opportun le matériel éducatif en tout ou en

parties (brochure patient, brochure à destination des professionnels de santé, ....):

Téléphone : +32 2/352 75 60Fax : +32 2/352 75 66e-mail : safety_belgium@bms.com

Le médecin doit remettre à chaque patient une brochure pour le patient avec la carte d’alerte (format poche).

Le médecin doit informer les patients/auxiliaires de vie au sujet des symptômes des effets indésirables d’origine immunologique (irARs), qui peuvent engager le pronostic vital, et de la nécessité d’avertir IMMÉDIATEMENT le médecin si de tels effets venaient à se produire (le patient ne doit pas tenter de traiter ces symptômes par lui-même).

Pourquoi remet-on au patient une brochure d’information et une carte d’alerte ?

Il est impératif que le patient garde en permanence sur lui la carte d’alerte en format de

poche afi n de pouvoir la montrer à tout professionnel de la santé autre que le prescripteur (par ex. services d’urgence).

Cette carte d’alerte rappelle aux patients les principaux symptômes qui doivent immédiatement être signalés au médecin/personnel infi rmier. Elle contient également un emplacement pour noter les coordonnées du prescripteur et sert aussi à informer les autres médecins du fait que le patient suit un traitement à l’ipilimumab.

Questions & réponses À destination des professionnels de santé

Pour plus d’informations, veuillez contacter Informations médicales

(tél. : 02/352 71 72, fax : 02/352 75 66, e-mail : medicalinfo.belgium@bms.com).

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