! !!!!!!!!!!!!!!!!!RECUEIL!DES!SUJETS!DE!STAGES!M2!–!RECHERCHE!

CISA!/!MISO!/!CV!

!!

2015/2016!!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

Resp.!CISA:!Pr!Laurence!CHARLES!Resp.!MISO:!Dr!Laurent!COMMEIRAS!

Resp.!CV:!Dr!Bruno!FAURE!!

Secrétariat:!Sabine!BOOTZ!

Campus!Saint!Jérôme!

Avenue!Escadrille!NormandieHNiemen!

13397!Marseille!cedex!20!

!

Stage M2R

2015-2016

Étude pharmacochimique d’inhibiteurs de la résistance bactérienne d’origine naturelle

Spécialité/parcours : CV Laboratoires : UMR-MD1 Laboratoire de Drug Design /UMR-MD3 Laboratoire de Pharmacognosie Equipes : Nouvelles Molécules & Nouvelles cibles/Pharmacognosie-Ethnopharmacologie Responsables directs du stagiaire

NOM, Prénom : ALIBERT Sandrine/ BAGHDIKIAN Béatrice Qualité : MCU

Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 bd Jean Moulin, CS 30064, 13385 Marseille cedex 05

N° de téléphone : 04 91 83 55 38/ 04 91 83 55 93 E-Mail : sandrine.alibert@univ-amu.fr / beatrice.baghdikian@univ-amu.fr Sujet L’enveloppe bactérienne est une barrière complexe qui protège la bactérie contre les agents cytotoxiques. En effet, les transporteurs membranaires tels que les pompes d’efflux contrôlent la concentration intracellulaire de diverses molécules. Parmi elles, différentes familles d’antibiotiques sont des substrats de ces pompes. Les mécanismes d’efflux contribuent donc à l’échec thérapeutique et sont par conséquent des cibles de choix pour lutter contre la résistance des bactéries aux agents anti-infectieux [1]. Peu de travaux de recherche sur les inhibiteurs des pompes d’efflux des bactéries Gram-négatif multidrug résistantes ont été réalisés avec des produits naturels. Cependant, des études montrent que les flavonoïdes, coumarines ou naphtoquinones ont des activités antibactériennes intéressantes [2, 3, 4]. Nous nous proposons de tester plusieurs molécules appartenant à ces trois classes chimiques de métabolites secondaires issus de plantes provenant de l’échantillothèque du laboratoire de Pharmacognosie de la Faculté de Pharmacie de Marseille. Cette approche sera élargie à l'étude de plantes médicinales issues de la biodiversité méditerranéenne et utilisées en médecine traditionnelle. Des extraits de polarité différente seront préparés à partir des drogues végétales sélectionnées. Les activités antibactériennes et inhibitrices des pompes d’efflux de ces différents extraits seront évaluées au laboratoire de Drug Design de l’UMR-MD1. Les extraits actifs seront ensuite soumis au fractionnement bioguidé à l'aide de méthodes de chromatographie liquide préparative. Les molécules d’origine naturelle identifiées et sélectionnées à partir de ce criblage pour leurs propriétés inhibitrices de la résistance des bactéries Gram-négatif feront l’objet d’une étude de relations structure-activité pour orienter les pharmacomodulations vers le design d’inhibiteurs des pompes d’efflux. Références bibliographiques : [1] Bolla et al. Strategies for bypassing the membrane barrier in multidrug resistant Gram-negative bacteria. FEBS letters 2011, 585, 1682-90. [2] Belofsky et al. Phenolic metabolites of Dalea versicolor that enhance antibiotic activity against model pathogenic bacteria. Journal of Natural Products 2004, 67, 481-4. [3] Roy et al. NorA efflux pump inhibitory activity of coumarins from Mesua ferrea. Fitoterapia 2013, 90, 140-50. [4] Kuete et al. Antibacterial activity of some natural products against bacteria expressing a multidrug-resistant phenotype. International Journal of Antimicrobial Agents 2011, 27, 156-61.

Stage M2R

2015-2016 Synthèse énantiosélective de lactones D ,β-conjuguées via une réaction

de Baeyer-Villiger enzymatique Spécialité/parcours : CV Laboratoire : iSm2 Equipe : Biosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Alphand Véronique Qualité : DR Adresse : service 332 Campus St Jérôme N° de téléphone : 04 91 28 89 84 E-Mail : v.alphand@univ-amu.fr Sujet Mots-clés : Biocatalyse, Chimie verte, Interface Chimie-Biologie, Développement durable, Procédé enzymatique, Synthèse asymétrique Les ène et énol-lactones conjuguées sont des motifs de produits bioactifs et des intermédiaires de valeur pour la synthèse organique. L'approche classique par fermeture de cycle ainsi que la version chimique de la réaction de Baeyer-Villiger affichent de nombreuses limitations. Or, nous avons découvert très récemment les deux premières enzymes capables d’oxyder des cétones α,β-insaturées de manière régio- et surtout énantiosélective. Des éne et énol-lactones seront synthétisées et leur stéréochimie déterminée. La réaction sera optimisée et des augmentations d’échelle seront mises au point pour offrir un accès, efficace et respectueux de l’environnement, à des lactones insaturées chirales.

Références bibliographiques : T. Reignier, J.-L. Petit, A. Mariage, V. de Berardinis, K. Hamzé, K. Duquesne, V. Alphand Chem. Commun. 2014, 50, 7793 Review: H. Leisch, K. Morley and P. C. K. Lau, Chem. Rev., 2011, 111, 4165

Stage M2R

2015-2016

Etude du mécanisme d’une hydrogénase par électrochimie directe Spécialité/parcours : CV Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines Equipe : BIP6, http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/ Responsable direct du stagiaire : NOM, Prénom : Baffert, Carole Qualité : MCF Adresse : IMM, 31 ch. J. Aiguier, 13009 Marseille N° de téléphone : 04 91 16 45 41 E-Mail : baffert@univ-amu.fr Sujet Les hydrogénases sont des métalloenzymes qui catalysent l’oxydation et la production du dihydrogène. Cette réaction a lieu au niveau d’un site actif inorganique composé d’un complexe binucléaire de Fe ou de Ni et de Fe. Ces enzymes sont étudiées dans différents contextes, de la bioénergétique à la catalyse inorganique, et dans l’équipe, nous mettons en œuvre une approche pluridisciplinaire basée sur la combinaison de méthodes biochimiques (pour la production des enzymes), d’électrochimie (pour étudier leur propriétés cinétiques), en collaboration avec des équipes de spectroscopistes et de chimistes théoriciens. Durant ce stage, nous étudierons une hydrogénase par électrochimie directe pour caractériser divers mécanismes d’inhibition. Toutes les hydrogénases sont en effet inactivées plus ou moins réversiblement dans des conditions variées (dioxygène, monoxyde de carbone, conditions redox extrêmes, lumière intense), et c’est un obstacle à leur utilisation dans des dispositifs biotechnologiques (biopiles etc.). Références bibliographiques : [1] C. Léger and P. Bertrand. “Direct electrochemistry of redox enzymes as a tool for mechanistic studies” Chem. Rev. 108, 2379 (2008) [2] http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/publications.html [3] introduction à l’électrochimie des protéines sur http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06/protein-film-voltammetry.fr.html

Stage M2R

2015-2016

Etudes d’enzymes à cuivre pour la production de biocarburants de 2nde génération

Spécialité/parcours : CV

Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines (BIP-UMR7281) Equipe : Biophysique des métalloprotéines Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : BIASO, Frédéric Qualité : Maître de conférences Adresse : campus CNRS-Aiguier, 31 ch. Joseph Aiguier 13402 Marseille cedex 20

N° de téléphone : 04.91.16.45.59

E-Mail : frederic.biaso@univ-amu.fr

Sujet

Un des challenges technologiques majeurs du XXIème siècle est le développement de nouvelles stratégies pour fabriquer des biocarburants visant à remplacer la filière du pétrole. Actuellement les recherches portent sur des biocarburants de seconde génération c’est-à-dire issus de sources ligno-cellulosiques (bois, feuilles, paille, etc.) non-alimentaires. L’un des verrous majeurs est la forte résistance chimique de la cellulose, ce qui nécessite des procédés très couteux en énergie pour la dégradation de la biomasse en sucres puis bioéthanol.

L’une des stratégies les plus prometteuses est l’utilisation d’enzymes issues de champignons. Ces enzymes appelées cellulases réalisent l’hydrolyse de la lignocellulose. Cependant, à l’heure actuelle les procédés basés sur cette hydrolyse enzymatique demeurent encore trop couteux. Très récemment, il a été montré que les champignons sécrètent des enzymes auxiliaires aux cellulases. Cette nouvelle classe d’enzymes est appelée LPMO pour « Lytic Polysaccharide MonoOxygenase ». Elles agissent en synergie avec les cellulases et améliore significativement le rendement énergétique. Les LPMO possèdent un site actif à cuivre exposé à la surface de l’enzyme. Le mécanisme catalytique des LPMO demeure mal connu. Le stage proposé porte sur l’étude de plusieurs LPMO et de leurs interactions avec leurs partenaires physiologiques. En particulier, il s’agira de caractériser structuralement les LPMO ainsi que des complexes biomimétiques inspirés du site actif de ces enzymes. Dans un second temps, il s’agira d’étudier l’interaction avec des substrats de type polysaccharides en présence ou non du partenaire physiologique (cellulase). Pour mener à bien ces objectifs, les enzymes et complexes seront étudiés par spectroscopies magnétiques (RPE) et optiques (absorption UV-visible) ainsi que par des analyses élémentaires et de la spectrométrie de masse. Les expériences pourront être appuyées par des calculs de modélisation moléculaire.

Références bibliographiques :

Fushinobu S. Nat.Chem.Biol. 2014, 10, 88-89 Kim et al. PNAS, 2014, 111(1),149-154 Lo Leggio et al. Nat. Comm. 2015, 6, 1-9 Hemsworth, G. R. et al. Nat. Chem. Biol. 2014, 10(2), 122-126

Stage M2R

2015-2016

Accès biocatalytique aux dérivés aromatiques prénylés Spécialité/parcours : CV Laboratoire : iSm2 Equipe : BiosCiences Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : IACAZIO, Gilles Qualité : Professeur Adresse : Faculté des Sciences de Saint Jérôme, Case 332 iSm2, BiosCiences, Av. Escadrille Normandie-Niemen, 13013 Marseille N° de téléphone : 04 91 28 28 56 E-Mail : gilles.iacazio@univ-amu.fr Sujet : Accès biocatalytique aux dérivés aromatiques prénylés.

A la croisée des voies de biosynthèse des composés aromatiques et des terpènes, la Nature a développé des enzymes susceptibles de transférer des unités isoprénes sur des structures aromatiques telles que les flavonoides ou les dérivés indoliques, leur conférant des propriétés biologiques intéressantes telles que des propriétés anticancéreuses. A l’heure actuelle aucun procédé chimique ne permet d’égaler l’extraordinaire régiosélectivité des prényl-transférases. Nous envisageons ainsi de développer une méthode totalement nouvelle pour la prénylation des composés aromatiques dans le cadre de la (bio)chimie thérapeutique. Nous nous intéresserons dans un premier temps à la prénylation du cyclo-(L-Trp-L-Pro) avec le dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) catalysée par la prényl transférase de FtmPT1 d’Aspergillus fumigatus dans le but d’obtenir l’agent anti-cancéreux tryprostatin-B. La nouveauté du projet est d’utiliser deux autres enzymes de sorte à accéder au DMAPP à partir du dimethylallyl alcool, un composé abondant et disponible industriellement, afin de développer une synthèse enzymatique one pot-trois étapes.

Fig 1. Représentation schématique de la reaction de bioconversion (trois étapes-one pot) d’accès à la tryprostatin B à partir de cyclo-(L-Trp-L-Pro) et de prénol. Si cette séquence réactionnelle se révèle efficace et en changeant juste de prényl transférase, de très nombreux autres composés aromatiques pourront être modifiés offrant ainsi une plateforme de synthèse générale des dérivés aromatiques prénylés. Le travail en laboratoire comportera une partie de synthèse chimique, une partie de biochimie (clonage, surexpression, purification d’enzyme) et une partie bioconversion/biotechnologie. Références bibliographiques : Grundmann, A; Li S.-M. “Overproduction, purification and characterization of FtmPT1, a brevianamide F prenyltransferase from Aspergillus fumigatus” Microbiology (2005) 151, 2199–2207. Wollinsky B., Ludwig L., Hamacher A., Yu X., Kassack M. U., Li S.-M. “Prenylation at the indole ring leads to a significant increase of cytotoxicity of tryptophan-containing cyclic dipeptides” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2012) 22, 3866–3869

Stage M2R

2015-2016

Etude par spectroscopie RPE de la sensibilité à l’oxygène des hydrogénases à NiFe

Spécialité/parcours : (MISO, CV, CISA ou PK) CV, CISA

Laboratoire : Bioénergétique et Ingénierie des Protéines (BIP-UMR 7281) Equipe : Biophysique des Métalloprotéines Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : GERBAUD Guillaume / BURLAT Bénédicte : Qualité : IR / MCF

Adresse : BIP-CNRS, 31 chemin Joseph Aiguier, 13402 MARSEILLE cedex 20

N° de téléphone : 04.91.16.44.65 / 45 59

E-Mail : ggerbaud@imm.cnrs.fr / burlat@imm.cnrs.fr

Etude par spectroscopie RPE

des bases moléculaires de la sensibilité à l’oxygène des hydrogénases à NiFe

Les hydrogénases sont des métalloprotéines complexes présentes chez de nombreux microorganismes et qui catalysent l’oxydation réversible de H2 au niveau d’un site actif à NiFe ou FeFe. Ces systèmes enzymatiques font l’objet d’intenses recherches au niveau international du fait de leur utilisation potentielle dans différentes applications biotechnologiques (biopiles à combustibles, production de biohydrogène). Une limitation majeure à ces développements industriels réside dans l’inactivation des hydrogénases par O2.

Les hydrogénases à NiFe réagissent avec O2 ou en conditions oxydantes anaérobies pour

former deux formes inactives distinctes, NiA et NiB, dans lesquelles une espèce partiellement réduite de l’oxygène est liée au site actif à NiFe. L’enzyme récupère son activité en conditions réductrices, la forme NiB se réactivant plus vite que la forme NiA. Les différences structurales entre ces deux formes inactives ainsi que leurs mécanismes de formation sont encore actuellement mal compris1,2.

Les deux formes NiA et NiB sont paramagnétiques (NiIII, S=1/2) et donc observables en spectroscopie de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE). Le travail proposé dans ce stage sera centré sur l’étude des conditions de formation et de la structure des formes inactives du site actif à NiFe de l’hydrogénase sensible à l’oxygène de Desulfovibrio fructosovorans. Les approches développées seront basées sur la spectroscopie RPE en ondes continue et pulsée, depuis le suivi cinétique des espèces à température ambiante en fonction de différents paramètres (pH, T, nature de l’oxydant) à la caractérisation structurale fine des états NiA et NiB préparés à partir de réactifs ou milieux isotopiquement enrichis (17O2, H2

17O). Références bibliographiques :

(1) Abou Hamdan, A.; Burlat, B.; Gutierrez-Sanz, O.; Liebgott, P. P.; Baffert, C.; De Lacey, A. L.; Rousset, M.; Guigliarelli, B.; Leger, C.; Dementin, S. Nat Chem Biol 2013, 9, 15. (2) Liebgott, P. P.; Leroux, F.; Burlat, B.; Dementin, S.; Baffert, C.; Lautier, T.; Fourmond, V.; Ceccaldi, P.; Cavazza, C.; Meynial-Salles, I.; Soucaille, P.; Fontecilla-Camps, J. C.; Guigliarelli, B.; Bertrand, P.; Rousset, M.; Leger, C. Nat Chem Biol 2010, 6, 63.

Stage M2R

2015-2016 Caractérisation spectroscopique de molécules organiques complexes et

d'intermédiaires réactionnels dans les glaces du Milieu Interstellaire Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : PIIM Equipe : SDM Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : Fabien BORGET Qualité : MCF Adresse : Av. Esc. Normandie-Niemen. Case 252. 13397 Marseille N° de téléphone : 04 91 28 85 80 E-Mail : Fabien.Borget@univ-amu.fr Sujet Les grains du Milieu Interstellaire (MIS) sont le siège de l'accrétion et de la formation de nombreuses molécules, et à l’heure actuelle, plus de 180 molécules ont été détectées dans le MIS. Un des enjeux actuels de l’astrochimie est de comprendre la formation ainsi que les mécanismes de l’évolution chimique permettant de former des molécules complexes (1). Le MIS offre des conditions de températures et de radiations extrêmes (VUV, rayons X et cosmiques) permettant à travers des processus thermiques et photochimiques de faire évoluer des glaces primitives composées essentiellement de H2O, CO, CO2, CH4, CH3OH, NH3, H2CO, … Les molécules ainsi formées se retrouvent dans la phase gazeuse du MIS, après avoir désorbées des grains, endroits où elles peuvent être détectées par radioastronomie. Ce projet propose de simuler des glaces modèles du MIS et d’en étudier la réactivité sous contrainte thermique, sous irradiation VUV... Pour cela nous disposons d’appareillages permettant d’obtenir des pressions inférieures à 10-8 mbar sous des températures de 8 à 300 K. Ces systèmes couplés à des moyens de diagnostic IR, de spectrométrie de masse permettent l’identification et la caractérisation de molécules complexes. Les systèmes tests impliqueront des générateurs de fonctions nitriles et on s'intéressera au comportement de HCN, CH3CN, C2N2 (générateur de radical CN sous irradiation VUV). Différents types de réactivité seront envisagés (2). Le contexte de nos études est la compréhension de l’évolution chimique de la couche de glace de ces grains de poussière de façon à comprendre comment des molécules complexes peuvent se former en montrant que l’aspect mécanistique permet d’appréhender la réactivité chimique du MIS du grain élémentaire jusqu’à son incorporation dans des astres plus évolués.

Evolution des grains sous différentes contraintes

Références bibliographiques : (1) Theulé et al. Advances in Space Research 2013 52 1567 (2) Borget et al. J. Phys. Org. Chem. 2015, 28, 163

Stage M2R

2015-2016

Séquençage MS/MS de polymères encodés Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire (ICR, UMR 7273) Equipe : Spectrométries Appliquées à la Chimie Structurale (SACS) Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : CHARLES Laurence Qualité : Professeur Adresse : Campus Saint Jérôme, Service 511-512 N° de téléphone : 04 91 28 86 78 E-mail : laurence.charles@univ-amu.fr Sujet A l’image du message génétique encodé dans le polymère biologique qu’est l’ADN, la possibilité de stocker de l’information dans des copolymères synthétiques a récemment été démontrée. Une stratégie de synthèse par voie itérative sur support solide a en effet permis la production de macromolécules monodisperses, tels que des poly(alcoxyamine amide)s [1] et des polyphosphates [2], dont la séquence co-monomérique est parfaitement contrôlée. La lecture de l’information encodée consiste à établir sans ambigüité l’ordre d’enchainement des co-monomères. A l’instar des méthodes largement utilisées pour les polymères naturels tels que les peptides [3] ou les oligosaccharides [4], le séquençage des co-oligomères encodés est typiquement basé sur des expériences MS/MS, dans lesquelles les molécules ionisées dans une source electrospray sont activées par collision pour induire leur fragmentation. Les spectres MS/MS ainsi obtenus (Figure 1) constituent une véritable empreinte structurale des oligomères étudiés.

Figure 1. Spectres ESI-MS/MS a) de l’oligo(alcoxyamine amide) codé 1-T-1-T-0-T-1-T-0, et b) de l’oligo(phosphate) codé 01010. L’objectif de ce stage est de développer une méthodologie MS/MS à même de décrypter, de manière fiable et rapide, les messages codés par d’autres co-monomères dans des copolymères synthétiques de longue taille. Références bibliographiques : [1] Roy, R. K., Meszynska, A., Laure, C., Charles, L., Verchin, C., Lutz, J.-F. Rapid synthesis of digitally-encodable, decodable and erasable polymers. Nat. Commun. 2015, 6, 8237 [2] Al Ouahabi, A., Charles, L., Lutz, J.-F. Synthesis of non-natural sequence-encoded polymers using phosphoramidite chemistry. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (16) 5629-5635

Stage M2R

2015-2016 Analyse de composés organiques volatils issus d’analogues cométaires

par GC-MS. Implications pour la mission Rosetta. Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : PIIM Equipe : SDM Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : Grégoire Danger Qualité : MCF Adresse : Av. Esc. Normandie-Niemen. Case 252. 13397 Marseille N° de téléphone : 04 91 28 82 85 E-Mail : gregoire.danger@univ-amu.fr Sujet Notre thématique concerne la compréhension de l'évolution de la matière organique lors de la formation du système Solaire et au sein des objets interplanétaires. Parmi ces objets, les comètes sont essentielles car elles font partie des objets les moins évolués du système Solaire. Elles peuvent ainsi apporter des informations cruciales sur l'origine de notre système planétaire. Ces comètes ont été observées à distance par différentes méthodes spectroscopiques. Plusieurs missions spatiales ont permis d'obtenir des informations sur ces objets, dont la dernière en date, la mission Rosetta, a fourni des éléments essentiels quant à leur structure et à leur composition organique. Dans ce cadre, au sein de notre laboratoire, nous développons des systèmes expérimentaux permettant de simuler les environnements cométaires. Ces expérimentations apportent des informations essentielles concernant l'origine de la matière organique détectée dans les environnements cométaires, mais servent aussi de support aux missions spatiales telle que la mission Rosetta. Lors de ces simulations, un analogue de glace cométaire (incluant par exemple H2O, CO, NH3, CH3OH) est déposé à basse température (10 K) et soumis à différents processus énergétiques (thermique, photochimique et/ou ionique). Cet analogue de glace est ensuite progressivement réchauffé jusqu'à 300K, permettant la sublimation des espèces les plus volatiles, et aboutissant in fine à la formation d'un résidu réfractaire "analogue" à un échantillon de matière organique cométaire ou météoritique. Le sujet de ce stage s'intéresse à l'analyse par GC-MS des composés organiques volatils (COV) provenant d'une glace cométaire. Les données obtenues seront essentielles pour confirmer l'origine des COV détectés par la mission Rosetta, mais elles aideront aussi aux traitements des données issues de cette mission. Sur ce dernier point, nous disposons de colonnes chromatographiques qui sont actuellement embarquées sur le GC-MS de l'appareil COSAC de l'atterrisseur Philae. L'étudiant recruté devra prendre en main le dispositif permettant la formation d'analogue cométaire. Pour cela, il sera amené à utiliser la spectrométrie infrarouge. Le cœur du stage concernera la mise au point de protocoles permettant la caractérisation par GC-MS des COV provenant de ces analogues. Il sera amené à tester plusieurs colonnes dont certaines sont actuellement utilisées par le système COSAC. Personnes impliquées dans le projet: - Grégoire Danger, Physique des Interactions Ioniques et Moléculaires, Université d'Aix-Marseille, (porteur du projet) - Ninette Abou Mrad, Physique des Interactions Ioniques et Moléculaires, Université d'Aix-Marseille, (simulations et analyses GC-MS) - Uwe Meierhenrich, Institut de Chimie de Nice, Université Nice Sophia Antipolis, (co-I COSAC) - Cornelia Meinert, Institut de Chimie de Nice, Université Nice Sophia Antipolis (analyses GC-MS). Site du projet: http://piim.univ-amu.fr/Projet-VAHIIA-Volatile-Analyse

Références bibliographiques :

1- Development and optimization of an analytical system for the Volatile organic compounds Analysis coming from the

Heating of Interstellar/cometary Ice Analogs, N. Abou Mrad, F. Duvernay, P. Theule, T. Chiavassa and G. Danger.

Analytical Chemistry, 2014, 86, 8391-8399

2- Photoproducts of methanol as molecular targets for the Rosetta/Philae mission, N. Abou Mrad, F. Duvernay, T.

Chiavassa and G. Danger. Angewandte Chemie International Edition, 2015, Submitted

Stage M2R

2015-2016 Etude théorique de l'interaction métal-ligand : effets sur la réactivité Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : iSm2 Equipe : CTOM Responsable directe du stagiaire

NOM, Prénom : NAVA, Paola Qualité : MCF Adresse : iSm2, UMR-CNRS-7313 Campus St. Jérôme, Service 561 13397 Marseille cedex 20 – France

N° de téléphone : 04.91.28.88.15

E-Mail : paola.nava@univ-amu.fr Sujet Dans le cadre de ce sujet de master, nous étudierons la réactivité entre un métal et une liaison C-C insaturée avec des outils de modélisation. Notre étude se concentrera sur le rôle crucial des ligands qui est souvent négligé dans les deux cas suivants : 1) un complexe de rhodium active expérimentalement une espèce de type BH3 et un alcène. Deux aspects importants seront à analyser: la nature des liaisons dans l'évolution de la réactivité et la détermination de la méthode théorique la plus fiable pour étudier ce type de système.1

2) Des ligands phosphinés innovants ont amélioré la réactivité de l'or et du palladium vis-à-vis des alcynes (L3). Notre but sera de comprendre l'action de ces ligands de manière à transposer ces résultats à des métaux comme le Ni et le Cu, qui sont beaucoup plus économiques.2

Ce travail sera effectué par des simulations informatiques et permettra de se familiariser avec plusieurs méthodes actuelles de chimie théorique et d'analyse de liaison. Selon la sensibilité du (de la) candidat(e), une partie de programmation est possible. Références bibliographiques : 1. M. Toure, O.Chuzel, J-L. Parrain, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17892-17895. 2. P. Nava, D. Hagebaum-Reignier, S. Humbel, ChemPhysChem 2012, 13, 2090-2096.

Stage M2R

2015-2016

Etude de la réactivité photochimique au sein de l’atmosphère de Titan Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : PIIM Equipe : SDM Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Pietri Nathalie/ Couturier Isabelle Qualité :MCF Adresse : service 252 centre saint jérôme université Aix Marseille N° de téléphone : 04 91 28 82 89 / 04 91 28 28 16 E-Mail : nathalie.pietri@univ-amu.fr/ isabelle.couturier@univ-amu.fr

Sujet :

Titan, le plus gros satellite de Saturne, est le seul satellite à posséder une atmosphère dense (1.5 bar) majoritairement composée d’azote et de quelques pourcentages de méthane. Cette atmosphère constitue un milieu très réactif évoluant par croissance moléculaire. elle est soumise à différentes sources d’irradiation dont les rayonnements solaires. La partie la plus énergétique interagit avec la partie supérieure de l’atmosphère. Seuls les rayonnements les moins énergétiques (λ>300 nm) peuvent atteindre la surface du satellite. Un des moyens de simuler la photochimie atmosphérique de Titan est de piéger la molécule X que l’on souhaite photolyser dans une matrice cryogénique d’azote, composé majoritairement présent dans cette atmosphère. La molécule X est alors diluée dans l’azote (dans un ratio 1/500 à 1/1000) en phase gazeuse et déposée sur un porte-échantillon à basse température (entre 10 et 20 K). Chaque molécule X sera piégée au sein d’une cage matricielle à l’intérieur du cristal. Ainsi, afin de modéliser la photolyse des molécules présentes jusqu’à une altitude minimale de 800 km, nous utilisons une lampe à flux d’hydrogène (λ>120 nm) comme source d’irradiation des molécules piégées au sein de la cage matricielle d’azote (l’azote n’étant pas affecté par la source d’irradiation). Ainsi, nous nous proposons au cours de ce stage d’étudier la photochimie en matrice d’azote du propionitrile, molécule récemment detectée dans l’atmosphère de Titan par la mission Cassini-Huyggens. Les manipulations seront suivies par spectrométrie IRTF. Les produits obtenus seront identifiés et caractérisés à l’aide de calculs ab initio Références bibliographiques : Acrylonitrile characterization and high energetic photochemsitry at Titan temperatures. A. Toumi, N. Pietri, T. Chiavassa, I. Couturier-Tamburelli. Icarus (2014) Simulation of Titan's Atmospheric Photochemistry: Formation of Non-Volatile Residue from polar Nitrile Ices. Isabelle Couturier-Tamburelli, Nathalie Piétri, and Murthy S. Gudipati, Astronomy et astrophysic journal (2015) 578-A111

Stage M2R

2015-2016

Conception de nouveaux matériaux hybrides pour l'adsorption sélective de gaz Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : ICR Equipe : CT Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : QUEYROY Séverine Qualité : MCF Adresse : Campus St-Jérôme, service D42, av. Esc. Normandie Niemen 13013 Marseille N° de téléphone : 04.91.28.91.80 E-Mail : severine.girard-queyroy@univ-amu.fr Sujet

Le design de nouveaux matériaux hybrides incorporant des motifs organiques suscite un intérêt croissant. Le candidat sélectionnera les motifs organiques les plus prometteurs grâce à la modélisation, pour synthèse et test ultérieurs des matériaux hybrides correspondants. Références bibliographiques :

Stage M2R

2015-2016

DETECTION, IDENTIFICATION ET CARACTERISATION STRUCTURALE D’INTERMEDIAIRES RADICALAIRES

Spécialité/parcours : CISA Laboratoire : ICR Equipe : SACS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : TUCCIO, Béatrice Qualité : MCf HDR Adresse : service 512 . Campus St Jérôme N° de téléphone : 04-91-28-87-43 E-Mail : beatrice.tuccio-lauricella@univ-amu.fr Sujet Le stagiaire sera formé à la spectrométrie RPE (onde continue, bande X) et éventuellement à d’autres spectrométries disponibles dans l’équipe SACS et appliquera ces outils analytiques à la détection et à l’identification d’intermédiaires radicalaires à très courte durée de vie, après leur stabilisation par piégeage (spin trapping, ST). Le but de ce stage sera de poursuivre le développement de la méthode ST/RPE couplée à d’autres spectrométries, élaborée au laboratoire, afin d’en démontrer la puissance analytique et l’étendue des applications. Après avoir travaillé à l’élaboration de bases de données avec divers pièges, le stagiaire devra utiliser cette approche dans le cadre de la détection et de l’identification de radicaux libres très divers dans toutes sortes de matrices complexes pouvant contenir plusieurs centaines de composés organiques et inorganiques différents, comme on en rencontre souvent dans les domaines bio-médical, environnemental, agro-alimentaire et chimique. En particulier, la méthode sera utilisée pour l’élucidation d’un mécanisme de trifluorométhylation radicalaire photocatalytique. Références bibliographiques :

1- M Triquigneaux, B. Tuccio, L. Charles « Combining EPR and ESI-MS/MS to study the reactivity of alkylthiols and cysteine towards 2-methyl-2-nitrosopropane (MP) », Anal. Meth., 2010, 2, 694-700.

2- M. Triquigneaux, L. Charles, C. André-Barrès, B. Tuccio,‘‘A combined spin trapping / EPR / mass spectrometry approach to study the formation of a cyclic peroxide by dienolic precursor autoxidation’’ Org.Biomol.Chem., 2010, 8, 1361-1367

Stage M2R

2015-2016

Synthèse d’énamides tri et tétrasubstituées par carbozincation radicalaire stéréosélective d’Ynamides, étude expérimentale et

théorique. Spécialité/parcours : (MISO, CV, CISA ou PK) : MISO/CV/CISA Laboratoire : ICR Equipe : CMO / CT Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Didier Siri / Laurence Feray Qualité : Pr Adresse : Laurence Feray service 562 , campus saint-Jérôme / Didier Siri service D42, campus Saint-Jérôme N° de téléphone : 04 91 28 85 99 E-Mail : laurence.feray@univ-amu.fr / didier.siri@univ-amu.fr

Sujet

En plus de leur présence dans un grand nombre de produits naturels,1 les énamides se présentent à l’heure actuelle comme une nouvelle classe d’intermédiaires synthétiques polyvalents.2 Nous nous proposons de préparer ces dérivés à partir d’ynamides via l’utilisation des dialkylzincs en milieu aérobie, méthodologie que le laboratoire développe depuis quelques années.3 Les Ynamides terminales et substituées seront testées comme accepteurs potentiels de radicaux alkyles en présence de dialkylzincs en milieu aérobie. Un premier exemple obtenu au laboratoire montre que cette réaction est réalisable sur les ynamides de type 1 et conduit de manière stéréosélective à un régioisomère de l’énamide 2.

La régiosélectivité de la réaction d’addition est en partie dictée par la stabilisation du radical vinylique formé soit en alpha de l’oxazolidinone, soit en alpha du groupement R. Selon la nature de ce groupe, la régiosélectivité de la réaction devrait être modifiée. La réactivité des différents substrats de type 1 sera étudiée d’un point de vue expérimental et d’un point de vue théorique, une comparaison sera faite avec l’addition polaire sur ces substrats. La partie synthèse sera réalisée au sein de l’équipe Chimie moléculaire et les calculs théoriques (densité électronique, énergie de stabilisation, chemins réactionnels) seront réalisés au sein de l’équipe Chimie théorique.

1 Yet, L. Chem. Rev. 2003, 103, 4283-4306. 2 Pour des revues sur les énamides, voir : (a) Carbery, D. R. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3455-3460. (b) Matsubara, R. ; Kobayashi, S. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 292-301. 3 Pour des revues sur la chimie radicalaire des dialkylzincs, voir : (a) Bazin, S.; Feray, L.; Bertrand, M. P. Chimia 2006, 60, 260–265. (b) Akindele, T.; Yamada, K.-I.; Tomioka, K. Acc. Chem. Res. 2009, 42, 345–355. Pour des exemples récents d’applications en synthèse, voir : (c) Maury, J.; Mouysset, D.; Feray, L.; Sylvain R. A. M.; Didier, S.; Bertrand, M. P. Chem. —Eur. J. 2012, 18, 3241. (d) Jammi, S.; Maury, J.; Suppo, J.-S.; Bertrand, M. P.; Feray, L. J. Org. Chem. 2013, 78, 12566

N RO

O

R = H, COOR, Ph

1) ZnEt2R1I

AirN

O

O

R1

R

NO

O

R1) Hydrolyse

R1

NO

O

R1

R

NO

R1

R

O

ZnEt2

ZnEt2

ou

ZnEt2R1IAir

R1

1 2

Stage M2R

2015-2016

CHIMIE THEORIQUE APPLIQUEE : MODELISATION DE MECANISMES REACTIONNELS

AYANT TRAIT A L’INDUCTION OU AU TRANSFERT DE CHIRALITE. Spécialité/parcours : CISA + ChiroMast Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (ISM2), UMR 73 13 du CNRS Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : FORTRIE, Rémy Qualité : Maître de Conférences Adresse : ISM2, UMR 7313 du CNRS Campus Universitaire de Saint-Jérôme, Service 452 Avenue Normandie Niémen, 13397 Marseille Cedex 20 N° de téléphone : +33 4 91 28 86 56 E-Mail : remy.fortrie@univ-amu.fr Sujet Le candidat prendra part aux activités du groupe de recherche « Catalyse asymétrique et Biochiralité », qui est un groupe composé à la fois de chimistes expérimentateurs et de théoriciens. Le stage consistera en la modélisation ab initio de mécanisme réactionnels impliquant des composés chiraux, dont certains comportant notamment des atomes de phosphore à environnement chiral. A l’heure actuelle, en effet, les mécanismes d’inversion de tels composés sont encore loin d’être complètement élucidés. A titre d’exemple, Mlle Béal (M2R CISA 2010) a participé en à l’élucidation du mécanisme de la réaction d’inversion d’un phosphure borane, et M. Joumaa (M2R CISA 2013) a participé à la rationalisation de la perte de stéréosélectivité observée expérimentalement lors de la synthèse d’un oxyde de phosphine secondaire partir d’un phosphinate. Guilhem Javierre (Thèse 2017) s’intéresse quant à lui actuellement à la stabilité de phosphinates chiraux dans différents environnements. Le sujet exact d’étude sera choisi en début de stage en fonction des besoins du groupe et des souhaits et aspirations du candidat. Co-encadrement : Guilhem Javierre (Doctorant)

Stage M2R

2015-2016

TRANSFERT DE CHIRALITE DANS DES REACTIONS DE CYCLOISOMERISATION

Spécialité/parcours : MISO-CISA Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire (ICR, UMR 7273) Equipe : Chimie Moléculaire Organique (CMO)/ Spectrométries Appliquées à la Chimie Structurale (SACS) Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : NECHAB, Malek/TINTARU, Aura Qualité : Maîtres de Conférences Adresse : Faculté de Saint Jérôme N° de téléphone : 04 91 28 83 09/ 04 91 28 91 48 E-Mail : malek.nechab@univ-amu.fr / aura.tintaru@univ-amu.fr Sujet De nos jours, la synthèse stéréosélective, qui vise à contrôler la configuration relative et absolue lors de la création de centres stéréogènes, joue un rôle prépondérant dans différents domaines allant de la synthèse asymétrique à la chimie médicinale et des nanomatériaux. Ce stage se propose d'étudier le double transfert de chiralité dans les réactions de cycloisomérisations de diynes ou diènynes énantiopurs induites par des organocuprates. Ces cyclisations en cascade permettent de développer de nouvelles voies d'accès asymétriques, rapides et flexibles à différentes familles de carbocycles et d'hétérocycles. Le projet s'appuie sur des résultats préliminaires obtenus récemment qui ont permis de mettre à jour une nouvelle séquence de carbocuprations cyclisantes en cascade au cours de laquelle s'effectue de manière très efficace un double transfert de chiralité centrique-axiale-centrique (Schéma ci-dessous). Le piégeage inter- et intramoléculaire de différents électrophiles par l'organocuivreux résultant de la cascade devrait permettre la synthèse de nombreux composés dont certains sont difficiles d'accès par d'autres voies et le développement d'une nouvelle méthodologie de synthèse de dérivés complexes à haute valeur ajoutée.

Les études par HRMS et RMN de piégeage des intermédiaires réactionnels devront être conduites dans l’équipe SACS sous la direction du Dr Aura Tintaru ce qui permettra à l’étudiant la maîtrise aussi bien de la synthèse asymétrique que l’analyse chimique. Références bibliographiques : « Double Transfer of Chirality in Organocopper-Mediated bis(Alkylating) Cycloisomerization of Enediynes » D. Campolo, T. Arif, C. Borie, D. Mouysset, J.-V. Naubron, N. Vanthuyne, M. P. Bertrand, M. Nechab, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 3227 (Hot paper).

Stage M2R

2015-2016 Synthèse et réactivité de nouveaux 5-nitroimidazoles antiinfectieux Spécialité/parcours : Laboratoire : Aix-Marseille Université – CNRS 7273 : Institut de Chimie Radicalaire Equipe : PharmacoChimie Radicalaire Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Crozet Maxime, Vanelle Patrice Qualité : Professeur Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin 13005 Marseille N° de téléphone : 04 86 13 68 27 / 04 91 83 55 80 E-Mail : maxime.crozet@univ-amu.fr / patrice.vanelle@univ-amu.fr Sujet Les 5-nitroimidazoles constituent une famille de dérivés bien connus pour leurs activités antiparasitaire, antibactérienne et anticancéreuse et sont à l’image du métronidazole, produit de référence, largement utilisés en thérapeutique.1 Cependant, des résistances à ces composés ont été récemment démontrées et de plus, ils présentent l’inconvénient d’être mutagènes. Nous avons préparé au laboratoire le composé RP 57967 qui possède une activité antianaérobie in vitro et in vivo très nettement supérieure au métronidazole.2 Cependant, ce composé possède l’inconvénient d’être également mutagène. Plus récemment, nous avons préparé par réaction Vicarious Nucleophilic Substitution of hydrogen, une série de méthylphénylsulfones en série 5-nitroimidazole, qui s’est avérée très active sur Trichomonas vaginalis avec une très faible activité mutagène, inférieure à celle du métronidazole.3 Le but de ce travail est de préparer et d’étudier la réactivité de nouveaux dérivés imidazoliques possédant concomitamment les motifs méthylène pyrrolidin-2-one en position 2 et arylméthylsulfonyle en position 4 au travers de stratégies telles que : transfert monoélectronique (SRN1),4 Vicarious Nucleophilic Substitution of hydrogen.5

Les 5-nitroimidazoles ainsi obtenus feront l’objet d’une évaluation biologique sur des souches résistantes au métronidazole (Trichomonas vaginalis, Giardia duodenalis) et des relations structure-activité seront définies pour l’obtention de meilleurs candidats médicaments.

Références bibliographiques :

1 Breccia, A.; Cavalerri, B.; Adams, G. E. Nitroimidazoles: Chemistry, Pharmacology and Clinical Application; Plenum Press: New-York, 1982; Nair, M. D.; Nagarajan, K. Progress in Drug Research: Nitroimidazoles as Chemotherapeutic Agents.; Vol. 27; ed. by E. Jucker; Birkhauser Verlag: Basel, pp. 163-252, 1983; Cudmore, S. L.; Delgaty, K. L.; Hayward-McClelland, S. F.; Petrin, D. P.; Garber, G. E. Treatment of Infections Caused by Metronidazole-Resistant Trichomonas vaginalis. Clin. Microbiol. Rev. 2004, 17, 783-793. Upcroft, J. A.; Dunn, L. A.; Wright, J. M.; Benakli, K.; Upcroft, P.; Vanelle, P. 5-Nitroimidazole Drugs Effective against Metronidazole-Resistant Trichomonas vaginalis and Giardia duodenalis. Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 344-347. 2 Jentzer, O.; Vanelle, P.; Crozet, M. P.; Maldonado, J.; Barreau, M. Nouveaux 5-Nitroimidazoles à Noyau Lactame Hautement Actifs : Préparation et Propriétés Antibactériennes. Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 687-697. 3 Crozet, M. D.; Botta, C.; Gasquet, M.; Curti, C.; Rémusat, V.; Hutter, S.; Chapelle, O.; Azas, N.; De Méo, M.; Vanelle, P. Lowering of 5-Nitroimidazole’s Mutagenicity: Towards Optimal Antiparasitic Pharmacophore. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 653-659. 4 Electron Transfer Reactions in Organic Synthesis. Vanelle, P., Ed.; Research Signpost; Trivandrum, 2002. 5 Makosza, M.; Goliński, J. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Carbanions of �-Haloalkyl Phenyl Sulfones. J. Org. Chem. 1984, 49, 1488-1494.

Stage M2R

2015-2016

SYNTHESE d’AMIDOXIMES ANTILEISHMANIENNES Spécialité/parcours : Laboratoire : Laboratoire de Pharmacochimie Radicalaire Equipe : Institut de Chimie Radicalaire Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : CURTI Christophe/ VANELLE Patrice Qualité : MCU-PH/PU-PH Adresse : Faculté de Pharmacie, 27 Bd Jean Moulin, 13005 Marseille N° de téléphone : 0617283938/04 91 83 55 80 E-Mail : christophe.curti@univ-amu.fr/ patrice.vanelle@univ-amu.fr Sujet : synthèse d’amidoximes antileishmaniennes

OR1

S R4

R3O

OR2

R4

R3

SR1

O

O

O R2Mn(OAc)3

AcOH, N2

Différents dérivés dihydrofuranes fonctionnalisés portant une ou plusieurs fonctions amidoximes ont déjà été synthétisés et testés pour leur activité sur différentes souches de Leishmania. Une collaboration récente avec l’Institute Oswaldo Cruz (Brésil) a été initiée sur cette thématique.

L’influence des différents substituants R1, R2, R3 et R4 est en cours d’étude. Les résultats intéressants obtenus nous ont motivés à poursuivre cette étude.

Le sujet porte sur la synthèse de nouveaux dérivés de structure originale, par le biais de

réactions pallado-catalysées et de réactions radicalaires médiées par l’acétate de manganèse(III). Lorsque cela est possible, les étapes de synthèse seront réalisées sous irradiation micro-

ondes. Le stagiaire sera sensibilisé aux notions de tests biologiques et de pharmacomodulation, et

au travail interdisciplinaire entre une équipe de chimie et une équipe de parasitologie. Références bibliographiques : *Microwave improved manganese(III) acetate based oxidative cyclizations of alkenes with β-ketosulfones. Christophe Curti, Maxime D. Crozet and Patrice Vanelle. Tetrahedron, 2009, 65, 200-205. *Synthesis and evaluation of original amidoximes as antileishmanial agents. Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Aurélien Dumètre, Michèle Laget, Maxime D. Crozet, Nadine Azas, Patrice Vanelle. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 7310-7320. *Efficient one-pot double Buchwald-Hartwig coupling reaction on 5-phenyl-4-phenylsulfonyl-2,3-dihydrofuran derivatives. Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Omar Khoumeri, Patrice Vanelle. Tetrahedron lett., 2011, 52, 1919-1923. *Synthesis and evaluation of monoamidoxime derivatives: Toward new antileishmanial compounds. Lucie Paloque, Ahlem Bouhlel, Christophe Curti, Aurélien Dumètre, Pierre Verhaeghe, Nadine Azas, Patrice Vanelle. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 2984-91. *New series of monoamidoxime derivatives displaying versatile antiparasitic activity. Clémence Tabelé, Anita Cohen, Christophe Curti, Ahlem Bouhlel, Sébastien Hutter, Vincent Rémusat, Nicolas Primas, Thierry Terme, Nadine Azas, Patrice Vanelle. Eur. J. Med. Chem., 2014, 87, 440-453.

Stage M2R

2015-2016

Synthèse et utilisation de dendrimères polyuréthhane comme nanovecteurs biodégradables pour la délivrance de substances actives

Spécialité/parcours : MISO et CV Laboratoire : CINaM, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR CNRS 7325, Département IMMF, Ingénierie et Matériaux Moléculaires Fonctionnels Equipe : Peng Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : Maggiani, Alain Qualité : MCF Adresse : CINaM, Campus de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9 N° de téléphone : 04 91 82 91 54 E-Mail : alain.maggiani@univ-amu.fr Le concept d'auto assemblage est fondamental dans la science moléculaire moderne pour concevoir de nouveaux matériaux1. Notre laboratoire a récemment montré que des dendrimères auto-assemblés pouvaient servir pour le transport de substances actives au sein d’une cellule. En effet, ces nano-assemblages sont susceptibles d'encapsuler des molécules anticancéreuses dans leur large espace intérieur par le biais d’interactions hydrophobes. Cette association permet ainsi de délivrer plus efficacement la substance active au sein de la cellule et réduire drastiquement sa résistance face au médicament.2 Ces dendrimères nano-assemblés sont également capables d'interagir spontanément avec des petits brins d'ARN chargés négativement (siARN) en optimisant spontanément les interactions électrostatiques pour former des assemblages sphériques conduisant à une livraison d'ARN et une "extinction de gène" plus efficace (Figure 1).3-4 Nous proposons dans ce sujet la synthèse de dendrimères polyuréthanes dont le modèle est présenté sur la Figure 2. Après avoir caractérisé ces dendrimères, une étude concernant leur auto-assemblage ainsi que leur capacité pour le transport des molécules anticancéreuses sera réalisée.

Figure 1. Dendrimères amphiphiles autoassemblés Figure 2. Modèle de dendrimères et adaptatifs pour la délivrance de médicaments polyuréthane Références bibliographiques : [1] Lehn, J.-M. “Toward self-organization and complex matter”, Science 2002, 295, 2400 [2] Tuo Wei, Juan Liu, Chao Chen, Cheng Liu, Paola Posocco, Xiaoxuan Liu, Qiang Cheng, Shuaidong Huo, Zicai Liang, Maurizio Fermeglia, Sabrina Pricl, Xing-Jie Liang, Palma Rocchi, Ling Peng, “Anticancer drug nanomicelles formed by self-assembling amphiphilic dendrimer to combat cancer drug resistance”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015, 112, 2978. [3] Xiaoxuan Liu, Jiehua Zhou, Tianzhu Yu, Chao Chen, Qiang Cheng, Kheya Sengupta, Yuanyu Huang, Haitang Li, Cheng Liu, Yang Wang, Paola Posocco, Menghua Wang, Qi Cui, Suzanne Giorgio, Maurizio Fermeglia, Fanqi Qu, Sabrina Pricl, Yanhong Shi, Zicai Liang, Palma Rocchi, John J. Rossi, Ling Peng, “Adaptive amphiphilic dendrimer based nanoassemblies as robust and versatile siRNA delivery systems”, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11822 [4] Tianzhu Yu, Xiaoxuan Liu, Anne-Laure Bolcato-Bellemin, Yang Wang, Cheng Liu, Patrick Erbacher, Fanqi Qu, Palma Rocchi, Jean-Paul Behr, Ling Peng, "An amphiphilic dendrimer for effective siRNA delivery and gene silencing in vitro and in vivo", Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8478

Stage M2R

2015-2016

Nanothéranostiques innovants basés sur des dendrimères fluorés Spécialité/parcours : MISO et CV Laboratoire : CINaM, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR CNRS 7325, Département IMMF, Ingénierie et Matériaux Moléculaires Fonctionnels Equipe : Peng Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : PENG, Ling Qualité : CNRS Directeur de Recherche Adresse : CINaM, Campus de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9 N° de téléphone : 04 91 82 91 54 E-Mail : ling.peng@univ-amu.fr Intégrer les plateformes thérapeutiques et diagnostiques dans une approche « théranostique » constitue un nouveau défi pour la médicine personalisée. Dans ce projet, nous combinerons nos nanosystèmes dendritiques auto-assemblés[1-3] avec l’imagerie par résonance magnétique (IRM) afin de développer de nouveaux systèmes théranostiques pour le traitement de cancers. A cet effet, plusieurs dendrimères amphiphiles fluorés seront synthétisés, auto-assemblés en nano-micelles pour étudier leur capacité d’encapsulation d’agents anticancéreux ainsi que pour leur suivi par IRM afin d’identifier les meilleurs agents théranostiques pour le diagnostic et le traitement du cancer.

Figure : Nanothéranostiques construits à partir de dendrimères amphiphiles portant du 19F et contenant un agent anticancéreux pour une thérapie personnalisée en utilisant la délivrance de médicament basée sur la nanotechnologie pour la chimiothérapie et le diagnostic par imagerie par résonance magnétique. Références bibliographiques : [1] Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8478. [2] Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11822. [3] Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2015, 112, 2918.

Stage M2R

2015-2016 Synthèse de dendrimères biodégradables comme nanovecteurs pour la

délivrance de matériel génétique Spécialité/parcours : MISO et CV Laboratoire : CINaM, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR CNRS 7325, Département IMMF, Ingénierie et Matériaux Moléculaires Fonctionnels Equipe : Peng Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : Quéléver, Gilles Qualité : MCF Adresse : CINaM, Campus de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9 N° de téléphone : 04 91 82 91 54 E-Mail : gilles.quelever@univ-amu.fr Les dendrimères sont des macromolécules très intéressantes pour la délivrance ciblée de médicaments. Leurs propriétés particulières proviennent essentiellement de leur architecture unique et de leur multivalence dans un volume de taille nanométrique. Nous avons développé récemment dans notre laboratoire des dendrimères de type poly(amidoamines) ou PAMAM qui se sont montrés très efficaces pour la délivrance d'acides nucléiques.[1] Nous avons également travaillé sur la synthèse de nouveaux dendrimères poly(aminoesters) biodégradables,[2] afin de rendre plus efficace la délivrance de matériel génétique, tout en améliorant la biocompatibilité des nanovecteurs dendritiques. Après avoir réalisé la synthèse en solution de ces dendrimères poly(aminoesters),[2] nous nous intéressons désormais à leur élaboration sur support solide. Cette synthèse qui sera réalisée par le candidat, s’effectuera sur un support solide fonctionnalisé par des groupements oximes. Ces groupements serviront ainsi de points de départ pour le greffage tout d’abord puis pour la construction de nos dendrimères. Plusieurs étapes répétitives seront ensuite réalisées afin d’aboutir au dendrimère souhaité. Après décrochage du support solide et caractérisation, le dendrimère sera évalué pour ses propriétés d’encapsulation de médicaments et de matériel génétique avant d’être testé biologiquement.

NOH

N N

O

O

O

O

N

N

O

O

O

O

O

O

O

O n

N

N

N

N

(i) P-N NH2(ii) Déprotection

O

O

N

O

O

O

O

N

N

O

O

O

O

O

O

O

O n

N

N

N

N

O

HNH2N

(i) Greffage

(ii) étapesrépétitives

Structure générale d’un dendrimère Synthèse sur support solide de denrimères

de type poly(aminoester) poly(aminoesters) Références bibliographiques : [1] Chem. Commun. 2006, 2362 ; Bioconjugate Chem. 2011, 22, 2461 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8478. [2] J. Org. Chem. 2010, 75, 8685 ; Curr. Med. Chem. 2012, 19, 5011 (Revue) ; Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4043.

Stage M2R

2015-2016 Contribution au développement d’inhibiteurs de l’endonucléase du virus

de la chorioméningite lymphocytaire Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Laboratoire Architecture et Fonctions des Macromolécules Biologiques (AFMB) UMR7257 Equipe : Equipe « Chimie Médicinale Antivirale » Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : ALVAREZ Karine Qualité : CR CNRS Adresse : 163, Avenue de Luminy, case 932, 13288 Marseille Cedex 09 N° de téléphone : 04 91 82 55 70 E-Mail : karine.alvarez@afmb.univ-mrs.fr Sujet Le projet se positionne sur la thématique des maladies infectieuses virales et les nouvelles thérapeutiques. Les activités du laboratoire d’accueil sont entièrement dédiées aux antiviraux et à la compréhension de la biologie de virus pathogènes humains.

L'objectif final du projet de recherche dans lequel sera impliqué le stagiaire est donc de faire des avancées dans la recherche d'antiviraux contre les Arénavirus. Ces virus représentent une menace permanente pour la santé publique bien qu’ils soient parmi les virus pathogènes négligés, tant dans la compréhension de leur biologie que dans le développement de médicaments antiviraux.

Les Arenaviridae sont des virus qui comprennent plusieurs pathogènes humains majeurs émergents mais encore négligés. Il n’existe à ce jour ni vaccin ni traitement efficace. Récemment, a été publiée la structure d’un domaine de la protéine L d’un Arenavirus au laboratoire portant l’activité endonucléase, activité majeure pour la réplication, ce qui en fait une cible de choix pour une stratégie antivirale (1). Cette découverte offre un très bon point de départ pour une stratégie de conception rationnelle d’antiviraux. C’est ce que nous nous proposons de faire dans ce projet à partir de la structure, du test d’activité /inhibition de l’endonucléase de LCMV mis au point et des outils biophysiques disponibles au laboratoire. A l’aide des informations structurales tirées de l’analyse de cette structure et des données de la littérature (2,3,4), nous avons conçu un modèle pharmacophorique pour la conception d’antiviraux anti-endonucléase : (a) un groupement chargé négativement chélateur de métaux, (b) un accepteur de liaison H, (c) une extension aromatique fléxible. Les dérivés conçus seront synthétisés par des méthodes de synthèse et purification en parallèle. La contribution du stagiaire dans ce projet sera axée sur la synthèse de ligands de la famille des diceto-acides, qui ont été conçus pour inhiber l’activité de l’endonucléase du LCMV. Le stagiaire sera initié à la recherche bibliographique, à la mise en place d’un plan de manipulation, à la synthèse organique, à l’utilisation de plusieurs techniques d’analyse et caractérisation et à l’analyse des résultats et interprétation des données.

Références bibliographiques : 1) Morin B. et al. The N-Terminal domain of the Arenavirus L protein is an RNA endonuclease essential in mRNA transcription. Plos Pathogens, 6, 9, e1001038, 2010. 2) Singh SB et al. Synthesis of natural flutimide and analogous fully substituted pyrazine-2,6-diones, endonuclease inhibitors of influenza virus. J Org Chem, 66, 5504-5516, 2001. 3) Tomassini J. et al. Inhibition of Cap-dependent endonuclease fo influenza virus by 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds. AAC, 38, 12, 2827-2837, 1994. 4) K. E. V. Parkes et al. Use a pharmacophore model to discover a new class of influenza endonuclease inhbitors. J Med Chem, 46, 1153-1164, 2003.

Stage M2R

2015-2016

Synthèse multi-étapes de pentacènes fonctionnalisés Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : ICR-UMR-CNRS-7273 Equipe : Equipe CRABS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Prof. Audran Gérard Adresse : Université d'Aix-Marseille - FST St Jérôme N° de téléphone : 04 91 28 88 62/ E-Mail : g.audran@univ-amu.fr Sujet

Dans le domaine des transistors organiques à effet de champ, le pentacène s’est révélé être un candidat idéal de par son organisation à l’état solide favorable à une forte mobilité électrique.1,2 Cependant, son insolubilité constitue un verrou majeur et le développement de dérivé soluble est fortement souhaité. Ce stage de recherche est centré sur la synthèse de pentacènes substitués de manière dissymétrique, mais également, sur une modification du cœur pentacène. La synthèse mettra en oeuvre des méthodes de couplage moderne et sera réalisée sous la direction du Pr. Gérard Audran.

Références bibliographiques : 1. J.E. Anthony, J.S. Brooks, D.L. Eaton and S.R. Parkin, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 9482; G.

Giri, S. Park, M. Vosgueritchian, M.M. Shulaker and Z. Bao, Adv. Mater., 2014, 26, 487.

2 C.D. Dimitrakopoulos and D.J. Mascaro, J. Res. Dev., 2001, 45, 11; D. Nabok, P. Puschnig, C. Ambrosch-Draxl, O. Werzer, R. Resel and D.-M. Smilgies, Phys. Rev. B, 2007, 76, 235322.

Stage M2R

2015-2016

Auto-assemblages des chromophores achiraux dans des hélices Spécialité/parcours : MISO, CHIROMast Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseilles (iSm2), CNRS UMR 7313 Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : BALABAN Silviu Qualité : Pr 1 Adresse : Avenue Escadrille Normandie Niemen, Service 442 N° de téléphone : 04 91 28 82 44 E-Mail : ts.balaban@univ-amu.fr L’auto-assemblage des briques moléculaires symétriques, donc achirales, dans des structures supramoléculaires chirales est une thématique interdisciplinaire peu recherché. On ne maîtrise pas à présent, comment la brise de symétrie peut favoriser une chiralité (par exemple de droite, D) au détriment de l’autre (de gauche, L). Le fait que les aminoacides naturels sont tous de série L, corrélé avec les sucres de série D, montre que sur la Terre il existe une homo-chiralité dont l’origine est controversé. Notre projet vise à étudier la rupture de symétrie dans les auto-assemblages et de la contrôler à partir des diverses interactions mécaniques, magnétiques ou électriques. On propose de synthétiser des chromophores et fluorophores symétriques brillants et d’étudier leur auto-assemblage dans des structures hélicoïdales supramoléculaires. Des diverses spectroscopies et microscopies vous donneront une formation pluridisciplinaire dans la caractérisation des nano-objets, à l’interface de la synthèse organique, la chimie physique et de la nanotechnologie. Références bibliographiques : Electron Cryo-microscopy of meso-Tetrakis-(4-sulphonatophenyl)porphyrin Dihydrochloride Tubes Reveals a Helical Organisation That Explains the Origin of their Chirality J. M. Short, J. A. Berriman, C. Kübel, Z. El-Hachemi, J.-V. Naubron, T. S. Balaban ChemPhysChem 2013, 14, 3209-3214. DOI: 10.1002/cphc.201300606 [Article en libre accés]. Anisotropic Organization and Microscopic Manipulation of Self-assembling Synthetic Porphyrin Microrods that Mimic Chlorosomes: Bacterial Light-Harvesting Systems C. Chappaz-Gillot, P. L. Marek, B. J. Blaive, G. Canard, J. Bürck, G. Garab, H. Hahn, T. Jávorfi, L. Kelemen, R. Krupke, D. Mössinger, P. Ormos, C. Malla Reddy, C. Roussel, G. Steinbach, M. Szabó, A. S. Ulrich, N. Vanthuyne, A. Vijayaraghavan, A. Zupcanova, T. S. Balaban J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 944-954. DOI: 10.1021/ja203838p.

Stage M2R

2015-2016

AMPLIFICATION D’ENANTIOSELECTIVITE LORS DE L’ACYLATION ORGANOCATALYSEE DE DIOLS

Spécialité/parcours : MISO-CHIROMAST Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2, UMR 7313) Equipe : STeRéO (Synthèse Totale et Réactivité Organique) Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : BRESSY Cyril Qualité : Professeur Adresse : Campus St Jérôme – Service 532 N° de téléphone : 04 91 28 86 04 E-Mail : cyril.bressy@univ-amu.fr Sujet : Amplification d’énantiosélectivité lors de l’acylation organocatalysée de diols Pour accéder simplement à la complexité moléculaire, nous avons adopté ces dernières années une stratégie s’appuyant sur la désymétrisation de composés méso par des voies bio-1 et organocatalysées.2,3 Les briques moléculaires obtenues comportant de multiples centres stéréogènes ont pu être utilisées en synthèse totale simplifiant la voie de synthèse.3,4 Dans le cas des désymétrisations organocatalysées nous avons constaté des phénomènes d’amplification de l’énantiosélectivité qui permettent d’atteindre des degrés de sélectivité très élevés. Dans le cadre de ce stage, nous souhaiterions explorer l’étendue de ces phénomènes d’amplification à d’autres diols en série racémique afin d’obtenir rapidement des briques moléculaires intéressantes pour la synthèse de produits naturels biologiquement actifs.

Références bibliographiques : 1- M. Candy, G. Audran, H. Bienaymé, C. Bressy, J.-M. Pons Org. Lett. 2009, 11, 4950-4953. 2- C. Roux, M. Candy, J.-M. Pons, O. Chuzel, C. Bressy, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 766-770. 3- J. Merad, P. Borkar, T. Bouyon Yenda, C. Roux, J.-M. Pons, J.-L. Parrain, O. Chuzel, C. Bressy, Org. Lett. 2015, 17, 2118-2121. 4- M. Candy, G. Audran, H. Bienaymé, C. Bressy, J.-M. Pons J. Org. Chem. 2010, 74, 1354-1359.

O

O

Me

OH

OH

OOHP

O

HO ONa

Fostriécine (anticancéreux)

( )n

OH OH

R1 R2

racémique

ORGANOCATALYSEUR ( )n

OH OH

R1 R2 ( )n

O O

R1 R2+

R

O

R

O

* * * *

O

O

OHOH

Strictifolione (antifongique)

Stage M2R

2015-2016

Controlled polymerization processes initiated by organic electron donors.

Spécialité/parcours : Laboratoire : ICR Equipe : LPCR/CROPS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : BROGGI Julie et CLEMENT Jean Louis Qualité : MCF Adresse : Fac Pharmacie / Fac Sciences N° de téléphone : 0491835696 / 0491282810 E-Mail : julie.broggi@univ-amu.fr, jean-louis.clement@univ-amu.fr Sujet : Recently, we demonstrated that a catalytic amount of a totally organic reducing agent promoted the polymerization of various activated alkenes monomers, under mild and homogeneous conditions, providing high-molecular-weight polymers in a chain-growth-like manner. The initiation by an organic electron donor did not required thermal, photochemical or electrochemical activation. Our mechanistic considerations supported the electron-transfer pathway leading to the reduction of the monomer and the radical chain propagation. In the proposed work, this concept will be extended to the preparation of well-controlled polymers and well-defined block co-polymers with a controlled molecular weight and a low molecular weight distribution. The reductive cleavage of model alkyl halides, used as initiators in living radical polymerization, will be promoted by our organic reducing agent. This metal-free controlled polymerization will be an exceptional platform to produce high-performance polymers with controlled molecular weight, functionalities, and architectures. Production of polymers of high industrial interest including renewable polymers will be considered. Mechanistic investigations, such as mass, NMR and RPE studies, will determine the initiation and propagation pathways along with the structures of the end-chain fragments. Références bibliographiques : Broggi, J.; Terme, T.; Vanelle, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 384-413. Xiao, P. ; Dumur, F. ; Graff, B. ; Morlet-Savary, F. ; Gigmes, D. ; Fouassier, J.P. ; Lalevée, J. Macromolecules 2014, 47, 973-978. Goto, A. ; Suzuki, T. ; Ohfuji, H. ; Tanishima, M.; Fukuda, T.; Tsujii, Y. ; Kaji, H. Macromolecules 2011, 44, 8709–8715

Stage M2R

2015-2016

Synthèse et caractérisation de dérivés de tetra-aminocarbazoles Spécialité/parcours : MISO ou CV Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINaM, UMR7325, Dir. F. Fages) Equipe : Groupe du Dr. Olivier Siri au sein du département : Ingénierie Moléculaire et Matériaux Fonctionnels (IMMF, Dir. J.-M Raimundo) Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : CANARD, Gabriel Qualité : Maître de Conférences Adresse : Bureau 303, 6è étage, Entrée E, bâtiment TPR1 Campus de Luminy -Case 913, 13288 Marseille cedex 9 N° de téléphone : 06-29-41-40-10 E-Mail : gabriel.canard@univ-amu.fr Sujet : Les carbazoles sont des hétérocycles à caractère donneur très utilisés pour leurs propriétés photo-physiques et leur faculté à transporter des charges au sein de dispositifs électroniques tels que des OLED (Organic Light Emitting Diode).[1] La structure polycyclique des carbazoles sert également de base à la fabrication de nombreuses substances biologiquement actives.[2]

Notre équipe vient de découvrir une voie de synthèse innovante de carbazoles substitués par 4 amines en position 2, 3, 6 et 7. Ce type de composés est sans précédent dans la littérature et ouvre de nombreuses perspectives pour notamment la fabrication de nouveaux dispositifs électroniques (OLED, Transistors à effet de champ, cellules solaires organiques…) au regard du fort caractère donneur des motifs introduits.

Le projet proposé concerne en premier lieu la synthèse de ces dérivés et l'élaboration d'une

première bibliothèque où diffèrent les substituants périphériques introduits. Cette tâche fait appel aux techniques classiques de synthèse et de caractérisation de molécules organiques. Une relation structure-propriétés sera ensuite établie à travers l'étude des propriétés électrochimiques et photo-physiques des nouveaux dérivés. Selon l'avancée du projet une première étude de leur incorporation au sein de dispositifs électroniques pourra être envisagée. On notera qu'il est possible d'utiliser les nouveaux motifs pour étendre le système aromatique et ainsi accéder à des dérivés aza-polyacènes étendus qui font et feront l'objet d'études similaires. Références bibliographiques : [1] a) S. Grigralevicius, Synth. Met., 2006, 156, 1-12; b) H. Jiang, Asian J. Org. Chem., 2014, 3, 102-112. [2] a) H.-J Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2002, 102, 4303-4427; b) A. W. Schmidt, K. R. Reddy, H.-J Knölker, K. R. Reddy, Chem. Rev., 2012, 112, 3193-3328.

Stage M2R

2015-2016

SYNTHESE DE NOUVEAUX CATALYSEURS CHIRAUX ET LEURS APPLICATIONS EN SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE

Spécialité/parcours : MISO-CHIROMAST Laboratoire : iSm2 Equipe : STeRéO Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : CHUZEL OLIVIER Qualité : Maître de conférences Adresse : FST, iSm2 (UMR 7313), équipe STeRéO, case 532, Avenue Escadrille Normandie Niemen, 13397 Marseille. N° de téléphone : 04 91 28 88 48 E-Mail : olivier.chuzel@univ-amu.fr Sujet

Aujourd’hui, en chimie organique, que ce soit dans le domaine académique ou industriel, il est impératif de créer de nouveaux outils pour développer de nouvelles méthodologies de synthèse, tout en contrôlant aussi efficacement, la sélectivité de ces réactions (i.e. la régio-, la chimio- et la stéréosélectivité), notamment pour des applications biologiques liées à la chimie comme l’agrochimie, ou la chimie médicinale. Le projet de recherche proposé ici, vise à la mise au point de catalyseurs non métalliques, pour proposer une alternative aux actuels complexes de métaux de transition à forts coûts et à faibles disponibilités. Leurs applications dans une réaction catalytique de réduction de composés insaturés de type oléfines, ou de dérivés carbonylés, en version non racémique, est d’un grand intérêt, notamment pour l’industrie, dans le contexte du développement durable de nouveaux procédés éco-compatibles. Les principaux objectifs à atteindre pour ce projet sont : 1) La synthèse de nouveaux catalyseurs chiraux basée sur une méthodologie développée au laboratoire1 2) la mise au point d’un nouveau système catalytique performant en phase homogène utilisant ces nouveaux outils. Références bibliographiques : 1. M. Toure, O. Chuzel, J.-L. Parrain J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 17892−17895.

Stage M2R

2015-2016

SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE DE CYCLOHEPTENES PAR ACTIVATION DE LIAISONS C-C CATALYSEE AU PALLADIUM

Spécialité/parcours : MISO ou CHIROmast Laboratoire : iSm2 (Institut des Sciences Moléculaires de Marseille) Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Clavier, Hervé Qualité : CR CNRS Adresse : Campus de St Jérôme, Service 462, Av. Escadrille Normandie Niemen, 13397 Marseille Cedex 20 N° de téléphone : 04 91 28 86 49 E-Mail : herve.clavier@univ-amu.fr Sujet : Les cycloheptènes sont des carbocycles à 7 chaînons fréquemment rencontrés dans les produits naturels ainsi que dans des composés possédant une activité biologique. Toutefois, en raison de facteurs entropiques et enthalpiques défavorables, leurs synthèses représentent un challenge en synthèse organique. Leur préparation est d’autant plus difficile lorsque des centres asymétriques doivent être contrôlés. L’objectif de ce stage de Master est de développer une nouvelle méthodologie de synthèse permettant l’obtention de cycloheptènes énantiopurs à partir de composés simples et faciles d’accès. Au laboratoire, nous avons développé une réaction de double substitutions allyliques pallado-catalysée entre des diones 1,3 et un partenaire diallyl dicarbonate qui permet de former facilement des vinylcyclopentènes.[1] Ceux-ci peuvent, en changeant le ligand associé au palladium, se réarranger en cycloheptadiènes par un procédé impliquant une activation de liaison carbone-carbone catalysée au palladium.[2]

Au cours de stage, la réaction d’activation C-C sera étudiée plus en détails. Cette réactivité sera ensuite mise à profit pour la formation de cycloheptènes possédant 3 centres asymétriques contigus en réalisant celle-ci en présence d’un accepteur de Michael. Le contrôle de la configuration des centres asymétriques sera réalisé en utilisant un ligand phosphoré chiral.

Références bibliographiques : [1] H. Clavier, L. Giordano, A. Tenaglia, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6848. [2] M. Murakami, T. Matsuda, Chem.Commun. 2011, 47, 1100.

Stage M2R

2015-2016

Synthèses de molécules photosensibles originales Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire UMR 7273 CNRS Equipe : CROPS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Frédéric DUMUR Qualité : MCF-HDR Adresse : Faculté des Sciences de Saint Jérôme, service 542, Avenue Escadrille Normandie-Niemen – 13397 Marseille Cedex 20 N° de téléphone : 04 91 28 27 48 E-Mail : frederic.dumur@univ-amu.fr Sujet

Durant ces dix dernières années, les processus de transformation chimique

impliquant des photocatalyseurs ont pris un essor considérable. En effet, on peut noter par exemple, les approches développées par le groupe de Mc Millan dans le domaine de la catalyse photoredox ou le développement de nouveaux photoamorceurs de polymérisation efficaces dans des conditions d’irradiation douce.

Toutefois afin de limiter l’utilisation de sources d’irradiation UV (nocives pour l’environnement et les utilisateurs), le développement de photoamorceurs efficaces dans le domaine du visible ou l‘infrarouge apparaît indispensable.

C’est dans ce contexte que s’inscrit le sujet du stage proposé. Tout d’abord, une sélection de molécules photosensibles à forte absorption dans le domaine du proche infrarouge sera envisagée par synthèses multi-étapes afin d’offrir des solutions alternatives aux systèmes actuels. Plus particulièrement, ce travail portera sur l’élaboration de molécules « push-pull » caractérisées par la présence d’un groupement electro-donneur et d’un groupement electro-attracteur interagissant à travers un système π-conjugué. Références bibliographiques : Photoinitiating systems: recent progress in visible light induced cationic and radical photopolymerization reactions under soft conditions, P. Xiao, J. Zhang, F. Dumur, M.-A. Tehfe, F. Morlet-Savary, B. Graff, D. Gigmes, J.-P. Fouassier, J. Lalevée, Progress in Polymer Science, 41, 32–66 (2015). Metal and metal free photocatalysts: mechanistic approach and application as photoinitiators of photopolymerization, J. Lalevée, S. Telitel, P. Xiao, M. Lepeltier, F. Dumur, F. Morlet-Savary, D. Gigmes, J.-P. Fouassier, Beilstein J. Org. Chem., 10, 863–876 (2014).

Stage M2R

2015-2016

Synthèse de nouveaux précurseurs de radicaux pour la fonctionnalisation de matériaux nanostructurés Spécialité/parcours : MISO, CHIROMAST Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire Equipe : Chimie Moléculaire Organique (CMO) Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Gastaldi Stéphane Qualité : DR Adresse : Campus St-Jérôme, service 562, av. Esc. Normandie Niemen 13013 Marseille N° de téléphone : 8232 E-Mail : stephane.gastaldi@univ-amu.fr Sujet

La génération de radicaux par des processus unimoléculaires est essentielle pour le développement de nano-objets multifonctionnels. Dans cette optique le candidat devra synthétiser de nouveaux précurseurs radicalaires et valider leur incorporation dans des nanostructures

Références bibliographiques : 1- “Arylsulfanyl Radical Lifetime in Nanostructured Silica: Dramatic Effect of the Organic Monolayer Structure”, Vibert, F.; Marque, S. R. A.; Bloch, E.; Queyroy, S.; Bertrand, M. P.; Gastaldi, S.; Besson, E. Chem. Sci. 2014, 5, 4716-4723. 2- “Design of Wall-Functionalized Hybrid Silicas Containing Diazene Radical Precursors. EPR Investigation of their Photolysis and Thermolysis”, Vibert, F.; Marque, S. R. A.; Bloch, E.; Queyroy, S.; Bertrand, M. P.; Gastaldi, S.; Besson, E. J. Phys. Chem. C. 2015, 119, 5434-5439.

Stage M2R

2015-2016

Synthèse de nitroxydes pro-fluorescents par cascade radicalaire d’enediynes

Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire Equipe : CROPS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Gigmes Didier Qualité : DR Adresse : Av. Esc. Normandie-Niemen. Case 542. 13397 Marseille N° de téléphone : 04 91 28 28 10 E-Mail : didier.gigmes@univ-amu.fr Sujet Les radicaux aminoxyle, nitroxyle ou plus simplement les nitroxydes sont une famille de radicaux persistants dont de nombreux membres sont stables. En biologie, les nitroxydes stables sont utilisés dans diverses applications telles que l’imagerie RPE, l’oxymétrie ou le marquage de spin (spin labelling). En chimie organique, ils peuvent être également employés pour la préparation de matériaux organométalliques, ainsi qu’être utilisés comme agents oxydants. Récemment, des nitroxydes optiquement actifs ont été synthétisés afin de réaliser des oxydations énantiosélectives ainsi que des additions stéréosélectives de radicaux prochiraux. Enfin en polymérisation radicalaire, on les utilise soit en tant qu’inhibiteur de réaction soit pour seulement modérer la réactivité des radicaux alkyle en mettant en place une polymérisation contrôlée. Lorsque un groupement fluorescent est introduit dans le squelette nitroxyde, il se produit une désexcitation de l’état excité par la fonction aminoxyle qui empêche toute fluorescence. Lorsque le nitroxide réagit soit par piégeage de radicaux ou par oxydation/réduction, la fluorescent réapparait mettant en évidence ces réactions. Récemment, il a été montré que des amines secondaires possédant des groupements poly-aromatiques pouvaient être synthétisées par une réaction de cascade radicalaire mettant en jeu des enediynes. Les amines sont les précurseurs des radicaux de type nitroxyde. L’équipe CROPS a une grande expertise des nitroxydes et en particulier des nitroxydes photo-sensibles. Ce sujet de stage permet de proposer de nouvelles voies de synthèse de nitroxydes pro-fluorescents par réaction de cascade radicalaire impliquant des enediynes.

Références bibliographiques : Nechab, M.; Campolo, D.; Maury, J.; Perfetti, P.; Vanthuyne, N.; Siri, D.; Bertrand, M. P. Journal of the American Chemical Society 2010, 132 (42), 14742-14744. Guillaneuf, Y.; Bertin, D.; Gigmes, D.; Versace, D. - L.; Lalevée, J.; Fouassier, J. - P. Macromolecules 2010, 43 (5), 2204-2212

Stage M2R

2015-2016

BIOMIMETISME ET CHIMIE VERTE Spécialité/parcours : MISO - CHIROMAST Laboratoire : ISM2 Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : GIORDANO Laurent Qualité : MC Adresse : équipe chirosciences (Service 462), ISM2 UMR 7313 CNRS, Aix Marseille Université N° de téléphone : 04 91 28 86 44 E-Mail : laurent.giordano@centrale-marseille.fr Sujet Le groupe Catalyse et Biochiralité de l’Ecole Centrale Marseille a mis au point depuis plusieurs années, des ligands phosphorés, facilement accessible qui ont la particularité de s’auto-assembler en des structures complexes en présence d’un métal de transition (schéma 1) [1].

PO

HR2R1

POHR2

R1

[M]

POH

R2R1

[M]

Base

OP[M]

P OH

R2R1

R1R2

n

Base, n = 2

Type 1

Type 2

OPS

Schéma 1. Types de complexes [M]-OPS

Il est apparu au cours de leur synthèse que des complexes du palladium pouvaient induire des réactions de réductions de liaisons C=C activées via la formation de Pd-H [2]. Par la suite, il a était envisagé, à l’instar des oxydo-reductases, de mettre ces complexes en présence de deux couples redox afin de réaliser une transformation couplée, comme dans les systèmes du vivant. La stabilité des catalyseurs formés à partir de Pd(OAc)2 et d’oxydes de phosphine secondaires (OPSs) a permis de réaliser des réactions d’oxydation anaérobies chimio et regiosélectives d’alcools primaires et secondaires dans l’eau [3]. L’objectif de ce projet consiste à explorer d’autres transformations oxydantes dans l’eau pour la création de liaisons C-O, C-N ou encore C-C dans des conditions anaérobies. Des résultats dans ce domaine seraient en adéquation avec le concept de chimie verte et constitueraient une avancée majeure dans la chimie biomimétique. Références bibliographiques : [1] T. Achard, L. Giordano, A. Tenaglia, Y. Gimbert, G. Buono Organometallics 2010, 29, 3936-3950. [2] D. Gatineau, D. Moraleda, J-V. Naubron, T. Burgi, L. Giordano, G. Buono, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 1912-1917. [3] Manuscrit en préparation.

Stage M2R

2015-2016

Synthèse éco-compatible d’acétals cétènes cycliques Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire Equipe : CROPS Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Guillaneuf Yohann Qualité : CR1 Adresse : Av. Esc. Normandie-Niemen. Case 542. 13397 Marseille N° de téléphone : 04 91 28 28 10 E-Mail : yohann.guillaneuf@univ-amu.fr Sujet Les acétals cétènes cycliques sont des composés qui ont la propriété de subir en présence de radicaux alkyle une réaction d’addition/fragmentation conduisant à une fonction ester. Cette propriété est très intéressante car nous avons montré en collaboration avec l’Institut Gallien (Paris Sud –Prof. P. Couvreur, Dr. J. Nicolas) que ce produit permettait de rendre dégradable des vecteurs de principes actifs (typiquement des anticancéreux).

Le but de ce stage est donc de synthétiser de nouveaux acétals cétènes cycliques à partir de précurseurs biosourcés et de vérifier que ces composés conduisent à une ouverture de cycle efficace. En effet il est connu que la réaction d’ouverture de cycle est dépendante de nombreux facteurs comme la taille du cycle et la présence de groupements électro-attracteurs en alpha de la liaison C-O (groupements R1 et/ou R2). Dans un second temps les meilleurs cibles seront testé pour la synthèse de nanovecteurs fonctionels et dégradables à l’institut Galien. Références bibliographiques : Delplace, V.; Tardy, A.; Harrisson, S.; Mura, S.; Gigmes, D.; Guillaneuf, Y.; Nicolas, J. Biomacromolecules 2013, 14, 3769. Degradable polymers for biomedical applications Delplace, V.; Nicolas, J.; Nat. Chem. 2015, accepted. Tardy, A.; Delplace, V.; Siri, D.; Lefay, C.; Harrisson, S.; Pereira, B. d. F. A.; Charles, L.; Gigmes, D.; Nicolas, J.; Guillaneuf, Y. Polymer Chemistry 2013, 4, 4776.

Stage M2R

2015-2016

Synthèse et Spin Trapping en milieu confiné Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : ICR Equipe : SREP/CMO Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Hardy Micael, Besson Eric Qualité : MCF Adresse : 521, 562 N° de téléphone : 04 91 28 91 82 / 04 91 28 82 31 E-Mail : micael.hardy@univ-amu.fr; eric.besson@univ-amu.fr Sujet

Les nitrones, utilisées comme pièges à radicaux libres et combinées à la spectroscopie RPE, constituent à l’heure actuelle un des outils les plus performants pour l’étude des radicaux libres en milieu biologique. Cependant, leur utilisation est encore limitée du fait de réactions de bioréduction. Récemment, le laboratoire a démontré que l’utilisation de molécules hôtes telles que les cyclodextrines et cucurbiturils peuvent apporter des solutions prometteuses en protégeant par inclusion l’adduit formé. Une autre stratégie serait de confiner la molécule hôte par ancrage de la molécule piège à la surface d’une silice poreuse. Ce projet de Master portera sur la synthèse du piège et de son greffage sur la silice. L’étude du piégeage de radicaux libres s’effectuera par spectroscopie de RPE.

Principe du piégeage radicalaire.

NR2

R1

O

RpH physiologique

Réducteurs

NR2R1 O

RN

R2R1 OH

R

N R2

R1

O

Piège diamagnétiquesilencieux en RPE

DEPMPO: R1=P(O)(OEt)2, R2=Me

DMPO: R1=R2=Me

Radical non détectabledirectement par RPE

R pH physiologiqueN R2

R1

ORH

Adduit nitroxydepersistant

Signature RPEcaractéristique

RéducteursN R2

R1

OHRH

silencieux en RPE

Stage M2R

2015-2016

Utilisation de ligand bidentate N,P chiraux (P-stéréogénique). Coordination et catalyse énantiosélective

Spécialité/parcours : MISO-CHIROMAST Laboratoire : ISM2 Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Dr. Damien Hérault Qualité : maître de conférence Adresse : Service 452 Campus St Jérôme, Marseille N° de téléphone : 04 91 28 83 76 E-Mail : damien.herault@centrale-marseille.fr Sujet Parmi les différents outils de la chimie verte1, la catalyse asymétrique a une place importante de part son potentiel à former des centres stéréogènes avec une quantité minimum d’inducteur chiral. Parmi eux, les complexes organométalliques formés avec des ligands P-stéréogéniques sont très étudiés puisque, le métal étant lié au centre de chiralité, l’induction asymétrique peut être très élevée.2 A partir des travaux récents réalisés au laboratoire,3 l’étudiant développera la préparation de nouveaux complexes organométalliques bidentates et étudiera leur activité catalytique. Tout d’abord la coordination des ligands à différents métaux de transition (Pd, Ni ou Fe) sera réalisée puis ces complexes organométalliques seront utilisés en tant que catalyseurs dans des couplages croisés asymétriques en vue de préparer des composés biaryliques chiraux présentant une atropoisomérie comme les isoquinolines.4

Références bibliographiques : [1] R.A. Sheldon, I. Arends, U. Hanefield, Green Chemistry and Catalysis ; John Wiley & Sons, 2007 [2] G. Buono and coll. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 10728-10731 ; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3552-3556. Organometallics, 2010, 29 (17), 3936-3950. [3] D. Gatineau, D.H. Nguyen, D. Hérault, N. Vanthuyne, J. Leclaire, L. Giordano, G. Buono, J. Org. Chem., 80 (2015) 4132-4141. [4] G. Bringmann, A.J. Price Mortimer, P.A. Keller, M.J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384 – 5427 ; C. Wolf, H. Xu, J. Org. Chem. 2008, 73, 162-167

Stage M2R

2015-2016

Synthèse de nouvelles alkoxyamines et application en polymérisation radicalaire

Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Institut Chimie Radicalaire, UMR CNRS 7273 Equipe : chimie radicalaire organique et polymères de spécialité Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : KERMAGORET Anthony Qualité : MCF Adresse : ICR-CROPS, Service 542, Campus St Jérôme, Université Aix-Marseille N° de téléphone : 04 91 28 87 33 E-Mail : anthony.kermagoret@univ-amu.fr

Synthèse de nouvelles alkoxyamines et application en polymérisation radicalaire

Les alkoxyamines sont des molécules organiques de type R2N-O-R’ qui, sous activation thermique ou photochimique, libèrent un radical nitroxyde (R2N-O°) et un radical alkyl (°R’) par coupure homolytique. La génération de radicaux alkyl permet d’initier une polymérisation radicalaire et la présence de radicaux nitroxyde induit un control de cette polymérisation de type « Nitroxide Mediated Radical Polymerization NMP ».1 Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons développer des alkoxyamines possédant des groupements originaux qui permettront de générer des radicaux par stimulation chimique. Ces nouvelles alkoxyamines présenteront des sites type « base de Lewis » qui réagiront aux acides de Lewis (complexes métalliques aluminium, zinc, scandium, gallium ou des dérivés boranes). La coordination des acides de Lewis modifiera les propriétés électroniques des alkoxyamines et activera la liaison NO-Alkyl pour faciliter la libération des radicaux.2 La production des radicaux sera étudiée par résonance paramagnétique électronique (RPE). D’autres fonctions chimiques pourront être associées aux alkoxyamines notamment pour développer de la chimie supramoléculaire par formation de liaisons hydrogène très fortes ou des complexes d’inclusion avec des macrocycles organiques (cyclodextrine, curcubit[n]uriles). L’objectif sera de fragiliser le lien NO-R pour favoriser la formation des radicaux et ouvrir de nouvelles portes en polymérisation radicalaire contrôlée par les nitroxydes (NMP). La technique NMP est très efficace pour contrôler la polymérisation de monomères activés (acrylate, styrène) mais inefficace pour des monomères non-activés et notamment les acétates de vinyl et les oléfines, car la liaison entre les radicaux nitroxydes et les radicaux de ces monomères est trop forte pour être brisée thermiquement. L’activation chimique de cette liaison (coordination d’acides de Lewis ou formation de liaisons hydrogène) est une solution originale aux limites de la NMP. Ce projet requiert principalement des motivations pour la chimie organique (synthèse, purification et caractérisation des alkoxyamines). Le laboratoire CROPS possède une grande expertise sur l’étude des alkoxyamines notamment par RPE et l’objectif final est d’utiliser l’activation des nouvelles alkoxyamines pour la production de nouveaux matériaux polymères, par exemple pour l’énergie et les batteries.3

Références bibliographiques : 1 Gigmes et al. Prog. Polym. Sci. 2013, 38, 63-235 2 Marque et al. Chem . Rev. 2014, 114, 5011-5056 3 Gigmes et al. Nature Materials 2013, 12, 452-457

Stage M2R

2015-2016 Reconnaissance Enantiosélective de Neurotransmetteurs et de Sucres à

l’Aide Molécules Hôtes de type Hémicryptophanes Spécialité/parcours : MISO, CHIROmast Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires de Marseille (ISM2), UMR 73 13 du CNRS Equipe : Chirosciences Responsable directe du stagiaire NOM, Prénom : Martinez Alexandre Qualité : Pr. Adresse : ISM2, UMR 7313 du CNRS Campus Universitaire de Saint-Jérôme, Service 452 Avenue Normandie Niémen, 13397 Marseille Cedex 20 N° de téléphone : 06 25 86 20 05 E-Mail : alexandre.martinez@centrale-marseille.fr Sujet : La reconnaissance des neurotransmetteurs est une étape clé dans le transport de l’information neuronal et a été le sujet de nombreuses études chimiques, biologiques et médicales. Les neurotransmetteurs peuvent être classés en deux catégories : les amines (dopamine, adrénaline, noradrénaline) et les amino-acides (glycine, acide glutamique, taurine).1 Ils sont en général ioniques ou zwitterioniques à pH physiologique. Pour mieux comprendre les processus de reconnaissance des récepteurs membranaires, des systèmes biomimétiques présentant des interactions similaires à celles présentes dans les sites actifs des récepteurs (liaisons hydrogène, interactions cation-π, π-stacking, forces de Van der Waals) ont été synthétisés. Par exemple, des études ont décrit la complexation sélective de la noradrénaline,2 de la dopamine3 ou de l'acétylcholine.4 La reconnaissance des neurotransmetteurs zwitterioniques par des molécules hôtes a été également étudiée et repose essentiellement sur l’utilisation d’éther couronnes et de complexes métalliques.5 La reconnaissance énantioselective de neurotransmetteurs ammonium par des récepteurs synthétiques de symétrie C3 a été peu décrite et les sélectivités observées restent modestes. Par ailleurs, la reconnaissance des carbohydrates (sucres) par les protéines intervient dans de nombreux processus clés de la biologie comme le repliement des protéines, la reconnaisance entre cellules et la réplication des cellules cancéreuses.6 De nombreux récepteurs biomimétiques ont été synthétisés, cependant la compréhension des phénomènes mis en jeu reste incomplète.7,8 D’excellentes diastéréoselectivités ont pu être observées, en particulier Roelens et coll. ont décrit la complexation exlusive d’un des deux anomères du glucose par un récepteur supramoléculaire synthétique.9 Cependant, la reconnaissance énantioselective de sucres a été peu étudiée et reste un défi important à relever.

Les hémicryptophanes sont des molécules hôtes capables de complexer aussi bien, les anions, les cations ou encore les molécules neutres.6 Bien que ces molécules soient chirales de part leur unité cyclotriveratrylène (figure 1), leur utilisation comme récepteur énantiosélectif n’a que récemment été rapportée dans la littérature.7 Nous avons pu en effet montrer que l’hémicryptophane 1 était capable de reconnaitre exclusivement le D-D-Glucose comparativement à son énantiomère, et que cette énantiosélectivité était essentiellement contrôlée par la chiralité inhérente de l’unité cyclotrivératrilène. Ici, nous proposons de synthétiser de nouvelles cages supramoléculaires pour la reconnaissance énantiosélective (i) de neurotransmetteurs de type dopamine ou acéthylcholine et de (ii) sucres, basée uniquement sur l’utilisation d’interactions de faible énergie. Par ailleurs, ce type de reconnaissance pourrait conduire à des applications comme l’obtention de détecteurs sélectifs, l’aide au passage des membranes cellulaires ou l’extraction de substrats d'un mélange complexe. La synthèse des hémicryptophanes est bien maitrisée dans le laboratoire ainsi que l’étude des phénomènes de reconnaissance. L’étude de ces derniers sera menée par RMN et ITC afin d’accéder aux paramètres thermodynamiques de la complexation. Nous avons déjà montré que les hémicryptophanes sont capables de complexer au cœur des ammoniums, en faisant ainsi des candidats de choix pour l’encapsulation énantiosélective de neurotransmetteurs.

Figure 1. Exemple de molécule hôte de type hémicryptophane capable de complexer la dopamine

Références bibliographiques :

(1) O. von Bohlen und Halbach, R. Dermietzel, in Neurotransmitters and neuromodulators: handbook of receptors and biological effects , 2nd Ed., WILEY-VCH, Weinheim, 2006, p 4. (2) T. Schrader, M. Herm, O. Molt, Chem. Eur. J. 2002, 8, 1485-1499O. (3) J. Kim, B. Raman, K. H. Ahn, J. Org. Chem. 2006, 71, 38-45. (4) F. Hof, L. Trembleau, E. C. Ullrich, J. Rebek, Julius, Jr., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3150-3153. (5) A. Galán, D. Andreu, A.M. Echavarren, P. Prados, J. de Mendoza, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1511–1512; (6) J. Roth, Chem. Rev., 2002, 102, 285-304. (7) A. P. Davis, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 3629–3638 (8) M. Marzik, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 935-956. (9) O. Francesconi, A. Ienco, G. Moneti, C, Nativi, S. Roelens, Angew. Chem., 2006, 118, 6845–6848; Angew. Chem.

Int. Ed., 2006, 45, 6693–6696. (10) a) I. Gosse, J.-P. Dutasta, M. Perrin, A. Thozet, New J. Chem. 1999, 23, 545-548; b) A. Gautier, J.-C. Mulatier, J. Crassous, J.-P. Dutasta, Org. lett., 2005, 7, 1207-1210; c) A. Martinez, V. Robert, H. Gornitzka, J.-P. Dutasta, Chem. Eur. J. 2010, 16, 520-527; d) A. Martinez, L. Guy, J.-P. Dutasta, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16733-16734; e) A. Martinez, J.-P. Dutasta, J. Catal. 2009, 267, 188-192; f) P. Dimitrov-Raytchev, O. Perraud, C. Aronica, A. Martinez, J.-P. Dutasta, J. Org. Chem. 2010, 75, 2099-2102. g) Y. Makita, K. Sugimoto, K. Furuyoshi, K. Ikeda, S-I Fujiwara, T. Shin-Ike, A. Ogawa Inorg. Chem. 2010, 49, 7220-7222; h) O. Perraud, V. Robert, A. Martinez, J.-P. Dutasta, Chem. Eur. J. 2011, 17, 4177. (i) P. Dimitrov Raytchev, A. Martinez, H. Gornitzka, J.-P. Dutasta, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 2157. (j) O. Perraud, A. Martinez, J.-P. Dutasta, Chem. Comm., 2011, 47, 5861. (k) B. Chatelet, E. Payet, O. Perraud, P. Dimitrov-Raytchev, L.-C. Chapellet, V. Dufaud, A. Martinez, J.-P. Dutasta, Org. Lett. 2011, 13, 3706. (l) O. Perraud, V. Robert, H. Gornitzka, A. Martinez, J. P. Dutasta Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 2012, 51, 504-508. (m) L.M. Salonen, M. Ellerman, F. Diederich, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4808-4842. (n) A. Frontera, P. Gamez, M. Mascal, T.J. Mooibroek, J. Reedijk, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2-22

Stage M2R

2015-2016

Synthèse de sélénazoles et couplages orthogonaux Spécialité/parcours : MISO Laboratoire : Institut de Chimie Radicalaire- Laboratoire de Pharmaco Chimie Radicalaire Equipe : PCR Responsable direct du stagiaire NOM, Prénom : REDON Sébastien/VANELLE Patrice Qualité : MdC/Pr Adresse : Aix-Marseille Université Institut de Chimie Radicalaire - UMR 7273 Faculté de Pharmacie de Marseille, 27 Bd Jean Moulin 13385 MARSEILLE Cedex 05 N° de téléphone : 0491835605/0491835580 E-Mail : sebastien.redon@univ-amu.fr/patrice.vanelle@univ-amu.fr Sujet

Le stage proposé porte sur une synthèse de sélénazoles fonctionnalisés. Ce type d’hétérocycles séléniés est de plus en plus présent en chimie médicinale en raison de leurs diverses propriétés biologiques intéressantes (notamment des activités antibactériennes1 et anticancéreuses2). L’originalité du sujet repose sur une voie de synthèse courte, en trois étapes. La première étape est une nouvelle variation de la réaction de Hantzsch à partir de S-méthyl sélénothiocarbamate. Les étapes suivantes comporteraient deux couplages métallo-catalysés orthogonaux (un couplage de Suzuki‒Miyaura en position 5 suivi d’un couplage de type Liebeskind‒Srogl 3 en position 2). Cette méthodologie pourra s’appuyer sur l’expérience de synthèses «one-pot» réalisées au laboratoire.4 Ces séries de nouvelles molécules seront par la suite testées dans le domaine antiparasitaire.

Références bibliographiques : 1) Goldstein, B. M.; Kennedy, S. D.; Hennen, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8265‒8268. 2) Hak, J. A.; Koketsu, M.; Eun, M. Y. E.; Yong, M. K.; Ishihara, H.; Hyun, O. Y. J. Cell. Biochem. 2006, 99,

807−815. 3) Prokopcov, H.; Kappe, C. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2276‒2286 . 4) a) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Redon, S.; Vanelle, P. Synthesis 2014, 46, 1613–1620. b) Redon, S.; Crozet, M.

D.; Kabri, Y.; Vanelle, P. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5052–5054. c) Kabri, Y.; Crozet, M. D.; Terme, T.; Vanelle, P. Eur. J. Org. Chem 2015, 17, 3806−3817.