Recommandations AFEF Hépatite C Juin 2015

Juin 2015

Avec le soutien de la SPILF

(Socit de Pathologie Infectieuse de Langue Franaise)

Recommandations AFEF sur la prise en

charge des hpatites virales C

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Prsidents

Pr Olivier Chazouillres (APHP Saint-Antoine)

Pr Patrick Hillon (CHU Dijon)

Comit scientifique

Dr Hlne Fontaine (APHP Cochin),

Dr Bertrand Hanslik (Montpellier),

Pr Christophe Hzode (APHP Crteil),

Pr Victor de Ldinghen (CHU Bordeaux),

Pr Georges-Philippe Pageaux (CHU Montpellier),

Dr Christophe Renou (CH Hyres),

Pr Dominique Salmon (APHP Cochin)

Pr Albert Tran (CHU Nice),

Pr Fabien Zoulim (CHU Lyon)

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SOMMAIRE

INTRODUCTION

OBJECTIFS DE LA PRISE EN CHARGE

METHODOLOGIE

EVALUATION PRE-THERAPEUTIQUE

4.1. Recherche dune autre cause de maladie hpatique ....................................................................7

4.2. Evaluation de la svrit hpatique de lhpatite C .....................................................................8

4.2.1. Evaluation de la fibrose hpatique .........................................................................................8

4.2.2. Facteurs daggravation de la fibrose hpatique .....................................................................9

4.3. Evaluation de la svrit non-hpatique de lhpatite C ........................................................... 10

4.3.1. Manifestations extra-hpatiques ........................................................................................ 10

4.3.2. Etat de sant du patient ...................................................................................................... 12

4.4. Evaluation virologique ................................................................................................................ 12

INDICATIONS DU TRAITEMENT DE L'INFECTION CHRONIQUE VIRALE C

MEDICAMENTS DE L'HEPATITE C

TRAITEMENT SELON LE GENOTYPE DU VHC

7.1 Traitement des patients de gnotype 1 ...................................................................................... 25

7.1.1. Patients naifs de gnotype 1 ............................................................................................... 25

7.1.2. Patients en chec dun traitement par interfron pgyl + ribavirine inhibiteur de

protase de 1re gnration (Telaprevir ou Boceprevir) de gnotype 1...................................... 33

7.2. Traitement des patients de gnotype 2 ..................................................................................... 40



7.5. Traitement des patients de gnotype 5 ou 6 ............................................................................. 49

RESISTANCE ET TRAITEMENT DES PATIENTS EN ECHEC D'UN TRAITEMENT PAR AGENT ANTI-VIRAL

DIRECT

8.1 Rsistance aux agents antiviraux directs ..................................................................................... 59

8.2 Patients en chec dun traitement par Sofosbuvir + ribavirine interfron pgyl ................... 61

8.3 Patients en chec dun traitement par Sofosbuvir + inhibiteur de NS5A ................................... 62

8.4 Patients en chec dun traitement par Sofosbuvir + Simeprevir ................................................ 62

8.5 Patients en chec dun traitement par inhibiteur de protase + inhibiteur de NS5A + inhibiteur

de NS5B ............................................................................................................................................. 63

SUIVI DU TRAITEMENT

9.1. Suivi pendant le traitement ........................................................................................................ 64

9.2 Rgles darrt du traitement ....................................................................................................... 65

4

9.3 Suivi aprs arrt du traitement ................................................................................................... 66

9.3.1. Suivi virologique .................................................................................................................. 66

9.3.2. Situations particulires ........................................................................................................ 67

9.4 Gestion des effets indsirables ................................................................................................... 68

9.5 Gestion des interactions mdicamenteuses ............................................................................... 69

EDUCATION THERAPEUTIQUE

10.1. Introduction .............................................................................................................................. 70

10.2. Pourquoi lducation thrapeutique ? ..................................................................................... 70

10.3. Cadre lgislatif .......................................................................................................................... 71

10.4. Droulement de lducation thrapeutique ............................................................................ 71

10.5. Equipe dducation thrapeutique .......................................................................................... 72

10.6. Education thrapeutique lre des agents anti-viraux directs .............................................. 74

SUIVI DE L'OBSERVANCE

SUIVI DES PATIENTS AVEC REPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE

TRAITEMENT DES PATIENTS AVEC MALADIE SEVERE DU FOIE

13.1. Cirrhose compense ................................................................................................................. 78

13.2. Cirrhose dcompense et patients en attente de transplantation hpatique ........................ 78

13.3. Rcidive aprs transplantation hpatique ............................................................................... 82

TRAITEMENT DES POPULATIONS PARTICULIERES

14.1. Patients co-infects avec le VHB .............................................................................................. 86

14.2. Patients en insuffisance rnale svre ou hmodialyss ......................................................... 86

14.3. Patients transplants dorgane ................................................................................................ 90

14.4. Hmoglobinopathies et hmophilie ......................................................................................... 91

14.5. Personnels soignants ................................................................................................................ 92

14.6. Les enfants et les adolescents .................................................................................................. 92

14.7. Usagers de drogues .................................................................................................................. 93

14.8. Personnes dtenues ................................................................................................................. 95

TRAITEMENT DES PATIENTS CO-INFECTES VHC-VIH

15.1. Introduction .............................................................................................................................. 96

15.2. Options thrapeutiques pour lhpatite C au cours de la coinfection VHC-VIH ...................... 97

15.2.1 Patients naifs de gnotype 1 .............................................................................................. 97

15.2.2. Patients de gnotype 1 en chec de traitement antrieur ............................................. 100

15.2.3. Patients de gnotype 2 .................................................................................................... 101



5

15.3. Gestion du traitement de lhpatite C au cours de la coinfection VHC-VIH .......................... 105

15.3.1. Tolrance et suivi du traitement ..................................................................................... 105

15.3.2. Echecs virologiques et rsistance .................................................................................... 105

15.3.3. Interactions mdicamenteuses ....................................................................................... 106

HEPATITES AIGUES

16.1. Histoire naturelle .................................................................................................................... 109

16.2. Prise en charge des hpatites aigus ..................................................................................... 109

REFERENCES

LIENS DINTERET

ANNEXES

6

1. Introduction

Ces recommandations AFEF (Association Franaise pour lEtude du Foie) sur la prise en charge des

hpatites chroniques virales C ont pour but daider les soignants, lensemble des acteurs impliqus

dans la prise en charge des patients, et les patients eux-mmes la meilleure dmarche thrapeutique

possible en vue de contrler lpidmie dinfection virale C en France. Ces recommandations AFEF sont

issues de la journe de travail qui sest droule le 29 mai 2015 Paris (Annexe 1).

2. Objectifs de la prise en charge

Lhpatite chronique virale C est une maladie virale et une maladie hpatique. L'objectif principal du

traitement est lobtention dune rponse virologique soutenue (ARN du VHC indtectable) 12

semaines aprs la fin du traitement (RVS12). La gurison virologique est gnralement associe

une lente rgression des lsions hpatiques chez les malades sans cirrhose (1). Cependant, chez les

malades avec cirrhose, mme si le risque de survenue dune dcompensation de la maladie hpatique

(insuffisance hpatocellulaire, hypertension portale) disparait, le risque de survenue dun carcinome

hpatocellulaire (CHC) ne disparait pas compltement.

3. Mthodologie

Ces recommandations AFEF ont t tablies par un panel dexperts dsigns par le Conseil

dAdministration de lAFEF. Ces recommandations ont t approuves par le Conseil dAdministration

de lAFEF. Ces recommandations se sont bases sur les publications crites dans des revues comit

de lecture et sur les publications orales ou affiches des congrs internationaux. Le niveau dvidence

des recommandations est indiqu selon les grades de de la Haute Autorit de Sant adapts la

particularit du dveloppement des nouveaux mdicaments de lhpatite C.

A Preuve scientifique tablie

Fonde sur des tudes de fort niveau de preuve (niveau de preuve 1) : essais comparatifs randomiss

de forte puissance et sans biais majeur ou mta-analyse dessais comparatifs randomiss, analyse de

dcision base sur des tudes bien menes, tudes de phase 3, tudes de cohorte multicentriques.

7

B Prsomption scientifique

Fonde sur une prsomption scientifique fournie par des tudes de niveau intermdiaire de preuve

(niveau de preuve 2), comme des essais comparatifs randomiss de faible puissance, des tudes

comparatives non randomises bien menes, des tudes de phase 2, des tudes de cohorte

monocentriques.

C Faible niveau de preuve

Fonde sur des tudes de moindre niveau de preuve, comme des tudes cas-tmoins (niveau de

preuve 3), des tudes rtrospectives, des sries de cas, des tudes comparatives comportant des biais

importants (niveau de preuve 4).

AE Accord dexperts

En labsence dtudes, les recommandations sont fondes sur un accord entre experts du groupe de

travail, aprs consultation du groupe de lecture. Labsence de gradation ne signifie pas que les

recommandations ne sont pas pertinentes et utiles. Elle doit, en revanche, inciter engager des tudes

complmentaires.

4. Evaluation pr-thrapeutique

4.1. Recherche dune autre cause de maladie hpatique

Les autres causes de maladies chroniques du foie ou les facteurs aggravant lhistoire naturelle de

lhpatite C doivent tre recherchs. Chez tous les patients, une srologie du VHB et du VIH doit tre

effectue. La consommation dalcool doit tre value et une prise en charge adapte doit tre mise

en place en cas de consommation risque. Les comorbidits (auto immunit, maladie mtabolique,

diabte, surpoids ou obsit, dyslipidmie) doivent tre values et prises en charge.

Une information complte sur les mdicaments pris par le patient doit tre obtenue, que ce soit pour

les mdicaments prescrits par un mdecin mais aussi pour les mdicaments pris en automdication.

En cas de comorbidit svre ncessitant un traitement spcifique, un avis spcialis doit tre

demand.

8

4.2. Evaluation de la svrit hpatique de lhpatite C

4.2.1. Evaluation de la fibrose hpatique

Lvaluation pr-thrapeutique de la maladie hpatique est essentielle car elle conditionne le

pronostic du patient et modifie sa prise en charge thrapeutique.

Le bilan initial doit rechercher toutes les autres causes de maladies chroniques du foie (alcool,

syndrome mtabolique, VHB, hmochromatose, hpatite auto-immune, maladies cholestatiques

chroniques).

Lvaluation de la svrit de la maladie hpatique doit tre systmatique pour diagnostiquer une

cirrhose. Les mthodes non-invasives de diagnostic de la fibrose hpatique recommandes par la

Haute Autorit de Sant (HAS) doivent tre utilises : mesure de llasticit hpatique par FibroScan

ou test sanguin (FibroTest, FibroMtre, Hpascore). Mme si la cirrhose est cliniquement vidente, les

mthodes non-invasives de diagnostic de la fibrose hpatique ont un intrt pronostique (2, 3). Du fait

de lefficacit et du peu deffets indsirables des antiviraux action directe, il nest pas recommand

deffectuer une ponction-biopsie hpatique (PBH) au cours de lhpatite C sauf si lindication de la PBH

nest pas directement lie au VHC. En effet, il ne semble pas thique de faire prendre le risque dune

PBH un patient chez qui les tests non-invasifs de diagnostic de la fibrose hpatique sont discordants,

alors quun traitement sans risque est disponible avec une trs grande efficacit.

Le pronostic de lhpatite C peut-tre apprci par les mthodes non-invasives de diagnostic de la

fibrose hpatique. Le pronostic peut guider le choix de traiter ou non un patient. Des avis dexperts

AFEF sur lvaluation non-invasive de la svrit de la maladie hpatique sont disponibles en ligne sur

le site de lAFEF (www.afef.asso.fr) et sont rgulirement mis jour en fonction des connaissances.

Lorsquun suivi sans traitement est mis en place, les mthodes non-invasives de diagnostic de la fibrose

hpatique doivent tre ralises tous les ans. Chez les patients qui ont une valeur dlasticit

infrieure 7 kPa, le pronostic est excellent et une surveillance annuelle est suffisante (3). Chez les

patients qui ont une valeur dlasticit hpatique comprise entre 7 et 14 kPa est et une variation de

llasticit hpatique en 3 ans < 1 kPa, le pronostic est excellent, mme sans traitement. Par contre, si

la variation de llasticit hpatique est > 1 kPa en 3ans, alors il convient de traiter rapidement le

malade (3). Par extrapolation, une augmentation (confirme) de plus de 1 kPa sur un an incite

fortement traiter rapidement le patient.

En cas de cirrhose, un dpistage semestriel du carcinome hpatocellulaire par chographie abdominale

est indispensable. Un avis dexperts AFEF sur les valeurs seuils des mthodes non-invasives utiliser

pour mettre en place un dpistage du carcinome hpatocellulaire sera mis en ligne prochainement sur

le site de lAFEF (www.afef.asso.fr) et sera rgulirement mis jour en fonction des connaissances.

9

RECOMMANDATIONS

1. Le bilan initial doit rechercher toutes les autres causes de maladies chroniques du foie (A)

2. Une information complte et dtaille des mdicaments pris par le patient doit tre obtenue

(A)

3. La prsence ou non dune cirrhose doit tre diagnostique lors de la prise en charge dune

hpatite chronique C (A)

4. La ponction-biopsie hpatique nest pas recommande en cas dhpatite virale chronique

C sans comorbidit, quel que soit le rsultat des mthodes non-invasives de diagnostic de

la fibrose (AE)

5. En cas de discordance entre les mthodes non-invasives, le rsultat le plus svre doit tre

pris en compte (AE)

6. En labsence de traitement, les patients doivent tre suivis annuellement par une mthode

non-invasive de diagnostic de la fibrose hpatique (AE)

7. En labsence de traitement, il est recommand de suivre le patient en consultation une fois

par an pour lui faire bnficier dun traitement ds quindiqu (AE)

8. Le dpistage semestriel du carcinome hpatocellulaire par chographie abdominale est

indispensable chez tous les patients avec fibrose svre et cirrhose (A)

9. Le dpistage endoscopique des varices sophagiennes est recommand en cas de

cirrhose (A)

4.2.2. Facteurs daggravation de la fibrose hpatique

Les facteurs daggravation de la fibrose hpatique sont nombreux (Tableau 1). Ils doivent tre valus

lors de la prise en charge dun patient : ge, sexe masculin, consommation dalcool et/ou de cannabis,

syndrome mtabolique (surpoids ou obsit, diabte, hypertension artrielle, dyslipidmie),

confection avec le VIH ou le VHB, gnotype 3 (4, 5).

Il faut systmatiquement valuer la consommation dalcool lors de la prise en charge dun patient (6).

Pour cela, les questionnaires adapts au diagnostic du msusage peuvent tre utiliss (AUDIT, CAGE,

DSM-V). La consommation excessive dalcool est dfinie selon les critres de lOMS : plus de 21 verres

par semaine chez lhomme et plus de 14 verres par semaine chez la femme ou plus de 6 verres en une

seule occasion. Les patients alcoolo-dpendants doivent tre adresss en consultation daddictologie.

En cas de syndrome mtabolique, il faut dfinir et proposer un parcours de soins complmentaires

(consultation dittique, de diabtologie, de cardiologie).

10

Tableau 1. Facteurs associs la progression de la fibrose hpatique.

Hte Virus

Sexe masculin Gnotype 3

Age lev lors de la contamination Confection avec le VHB ou le VIH

Inflammation intra-hpatique

Stade de fibrose

Transplantation dorgane

Consommation dalcool

Syndrome mtabolique

RECOMMANDATIONS

1. Les comorbidits sont un facteur aggravant la progression de la fibrose hpatique (A)

2. Les comorbidits associes lhpatite chronique virale C (consommation dalcool,

surpoids, diabte, dyslipidmie, confections virales) doivent tre values et prises en charge

(A)

4.3. Evaluation de la svrit non-hpatique de lhpatite C

4.3.1. Manifestations extra-hpatiques

Il existe de nombreuses manifestations extra-hpatiques associes linfection virale C (7). La

production dune cryoglobulinmie mixte est la plus frquente des manifestations extra hpatiques

associes au VHC. Cependant, il ne faut pas confondre lanomalie biologique (positivit de la recherche

de cryoglobuline) avec les manifestations cliniques de vascularite cryoglobulinmique. La majorit des

patients ayant une cryoglobulinmie mixte sont cliniquement asymptomatiques, mais un quart dentre

eux peut prsenter des symptmes dont le substratum anatomique est une vascularite des petits

vaisseaux. Le syndrome de cryoglobulinmie mixte est caractris par la triade clinique purpura-

arthralgies-asthnie. De nombreuses autres atteintes viscrales peuvent survenir, touchant en

particulier le systme nerveux priphrique (polyneuropathie sensitivomotrice et plus rarement

mononeuropathie multiple sensitive ou sensitivomotrice), les reins (glomrulonphrite membrano-

prolifrative), voir le systme nerveux central. Le traitement de lhpatite C permet souvent de gurir

les manifestations cliniques en rapport avec la cryoglobulinmie (8).

11

Les glomrulonphrites cryoglobulinmiques sont une nphropathie glomrulaire membrano-

prolifrative, dvolution chronique, entrecoupe dpisodes aigus. A ct des vascularites

cryoglobulinmiques touchant prfrentiellement les vaisseaux de petit calibre, il existe

dauthentiques observations de vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre, de type

priartrite noueuse.

Si un syndrome sec buccal et/ou oculaire est frquemment prsent chez les patients chroniquement

infects par le VHC, lassociation VHC et syndrome de Gougerot-Sjgren est trs rare. De nombreuses

tudes ont montr une augmentation de la prvalence de linfection par le VHC au cours des

hmopathies malignes, en particulier les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) de type B. La porphyrie

cutane tardive (PCT) est une pathologie rare caractrise par une anomalie du mtabolisme des

porphyrines, lie un dficit enzymatique en uroporphyrinogne dcarboxylase. Plusieurs tudes de

prvalence ont montr la prsence danticorps anti-VHC dans le srum de patients prsentant des

formes sporadiques de PCT.

De nombreux auto-anticorps sont trouvs chez les patients infects par le VHC. Le facteur rhumatode

est le plus frquent trouv mais dautres auto-anticorps sont frquemment trouvs : anticorps

antinuclaires, anticorps anti-muscle lisse, anticorps anti-thyroglobuline, anticorps anti-cardiolipine,

anticorps anti-cellule endothliale, anticorps anti-thyroidiens et anticorps anti-LKM1.

Linfection virale C est souvent associe des manifestations extra-hpatiques plus ou moins svres.

La gurison de lhpatite C permet gnralement de faire disparaitre la symptomatologie si le

traitement est dbut prcocement. Cependant, lefficacit des agents antiviraux directs sur la

disparition des manifestations extra-hpatiques de lhpatite C nest pas encore connue.

La prvalence de la fatigue oscille en fonction des critres retenus, mais certains patients dcrivent

une fatigue svre (retentissant svrement sur les activits sociales et professionnelles). Les

principaux facteurs de risque sont le sexe fminin, lge suprieur 50 ans, la prsence dune cirrhose,

dune dpression, darthralgie, de myalgie et de purpura. Par ailleurs, la fatigue est le principal facteur

daltration de la qualit de vie des patients (9).

RECOMMANDATIONS

1. Les manifestations extra-hpatiques de lhpatite C doivent tre recherches et prises en

charge (A)

2. Lasthnie invalidante est une manifestation extra-hpatique de lhpatite C (A)

3. Chez ces patients, le traitement de lhpatite C est le mme que chez les patients sans

manifestation extra-hpatique (AE)

4. Pour augmenter les chances que les manifestations extra-hpatiques disparaissent, il est

recommand de traiter prcocement lhpatite C (AE)

12

4.3.2. Etat de sant du patient

Lvaluation de la svrit de la maladie peut tre aussi ralise par lapprciation de ltat de sant

du patient par le patient lui-mme (PRO : patient reported outcomes). Cette apprciation de ltat de

sant du patient par lui-mme prend en compte notamment sa qualit de vie physique et mentale

(10). Ce nouveau critre a t tudi au cours des traitements par les nouveaux agents antiviraux

directs. Il a t montr que la RVS tait associe une amlioration des PRO (11).

4.4. Evaluation virologique

La quantification de lARN du VHC est indique chez les patients devant recevoir un traitement. Cette

quantification doit tre effectue par un test sensible et le rsultat doit tre exprim en UI/ml. La

dtermination du gnotype du VHC (et de ses sous-types) est indispensable avant initiation dun

traitement.

RECOMMANDATIONS

1. La dtermination du gnotype du VHC et la quantification de la charge virale du VHC sont

indispensables avant linitiation dun traitement (A)

2. En labsence de traitement, il nest pas ncessaire de surveiller la charge virale du VHC (A)

5. Indications du traitement de linfection

chronique virale C

Un traitement antiviral doit tre propos tous les patients ayant une hpatite chronique C, nafs

ou en chec dun prcdent traitement, avec une maladie hpatique compense ou dcompense,

lexception de ceux ayant une comorbidit extra-hpatique svre limitant leur esprance de vie

court terme. Cependant, lensemble des patients atteints dhpatite chronique C ne peut pas accder

un traitement antiviral dans limmdiat, en raison de contraintes humaines, organisationnelles et

budgtaires, impliquant ltablissement dune priorisation de laccs au traitement antiviral (Tableau

2). Laccs un traitement universel est un objectif court terme dans le but dune disparition de

13

lpidmie dhpatite C en 2025. Ceci ncessitera une ouverture progressive des indications au

traitement selon un chancier tablir avec les autorits sanitaires.

La premire tape a t de prioriser laccs au traitement antiviral en fonction de la svrit de la

fibrose, le risque de progression vers une maladie plus volue et la prsence de manifestations extra-

hpatiques svres lies au VHC.

Dans cette logique dune priorisation, le traitement doit tre propos aux patients qui ont une fibrose

au moins modre (F2 ou F3 ou F4 selon le score METAVIR). La rponse virologique soutenue (RVS)

est associe une rduction de la survenue des complications de la maladie du foie, en particulier celle

du carcinome hpatocellulaire (CHC), et une amlioration de la survie. Deux mta-analyses rcentes

ont ainsi confirm que lradication virale rduisait dun facteur 3 5 le risque de dvelopper un CHC

(12, 13). Une tude internationale multicentrique dcrivant le suivi long terme de 530 patients issus

de 5 centres europens et canadiens (14) a galement objectiv un bnfice sur la mortalit globale,

lie ou non la maladie du foie, aprs radication du VHC. Lincidence cumule 10 ans de la mortalit

secondaire la maladie du foie tait de 1,9 % chez les patients qui avaient une RVS versus 27,4 % chez

ceux qui navaient pas obtenu une radication virale. Aprs RVS seulement 5,1 % des patients

dveloppaient 10 ans un CHC et 2,1 % une insuffisance hpatique. La rversibilit de la cirrhose, aprs

RVS, a t documente dans plusieurs tudes et elle semble associe labsence de survenue de

complications moyen terme (15). Le traitement antiviral doit galement tre propos aux patients

qui ont une cirrhose compense ou dcompense. Linterfron est contre-indique chez ces patients

en raison du risque important de survenue de complications svres, notamment infectieuses,

pendant le traitement (16) (17). Ces patients doivent tre traits avec des stratgies thrapeutiques

sans interfron pgyl. Lradication du VHC amliore rapidement et significativement les scores de

Child Pugh et MELD et diminue lincidence de complications (18). Toutefois, lamlioration clinique et

biologique chez les patients qui ont des scores de Child Pugh >12 et/ou de MELD >20 reste limite.

Dans ces cas-l, le traitement doit tre ralis en concertation avec une quipe de transplantation

hpatique. En effet, une aggravation de la maladie hpatique, attribue lhistoire naturelle de la

maladie, a t observe chez certains de ces malades mais des donnes supplmentaires sont

ncessaires pour exclure la responsabilit du traitement antiviral. Ainsi, linstauration dun traitement

antiviral chez les patients atteints de maladie hpatique dcompense relve de centres

expriments tant que les donnes defficacit et de tolrance resteront limites.

En rsum, lradication virale chez les patients atteints de fibrose hpatique svre conduit une

stabilisation, voire une rgression, de la fibrose et prvient la cirrhose chez les malades F3. Au stade

de cirrhose, elle rduit le risque de complications, en particulier de CHC, et le besoin de

14

transplantation hpatique. Cela fait du traitement de lhpatite C un modle de stratgie

thrapeutique cot-efficace moyen et long terme.

Le traitement est recommand chez les patients qui ont une fibrose modre. Les facteurs influenant

lvolution de lhpatite chronique C ont t largement tudis et sont principalement lis lhte.

Lge, per se, a un impact important puisque la cirrhose et ses complications sont plus frquemment

observes aprs 60 ans, indpendamment de lge de la contamination. Lindication doit tenir compte

de la vitesse de progression de la fibrose, de lge physiologique du patient et de son esprance de vie

associe aux ventuelles comorbidits non lies au foie (consommation excessive dalcool, syndrome

mtabolique).

Ltape suivante est dlargir les indications indpendamment du stade de fibrose aux :

- Patients infects par un gnotype 3

- Patients qui ont des facteurs de risque daggravation de la maladie hpatique

- Patients avec manifestations extra-hpatiques (incluant lasthnie invalidante)

- Patients risque lev de transmettre le VHC

Le gnotype 3 est aujourdhui le VHC le plus difficile radiquer. Trois molcules seulement ont une

activit antivirale contre ce gnotype, mais la puissance antivirale de ces mdicaments est moins

importante que pour les autres gnotypes. Cela se traduit par RVS infrieure 90 % chez les patients

cirrhotiques infects par un gnotype 3 qui reoivent 24 semaines dune combinaison Sofobuvir et

Daclatasvir avec ou sans ribavirine (19), alors que chez les patients non cirrhotiques, ladministration

de cette combinaison pendant 12 semaines sans ribavirine est associe taux de RVS de 92 97 %

(20). Chez les patients infects par un gnotype 3 le traitement antiviral devrait donc tre instaur sans

attendre le stade de fibrose svre ou de cirrhose, cest--dire ds le stade de fibrose modre mais

aussi le stade de fibrose minime ou dabsence de fibrose hpatique.

Les patients avec comorbidits (consommation excessive dalcool et syndrome mtabolique) ont un

risque accru de progression de la maladie. Le rle dltre dune consommation excessive, mme

modre dalcool sur la vitesse de progression de la maladie a t tabli (21). Plusieurs tudes ont

montr que lexistence dune insulino-rsistance et/ou dune stato-hpatite mtabolique augmentait

la vitesse de la progression de la maladie hpatique (22). Lassociation dune stato-hpatite

mtabolique une hpatite chronique C augmente galement le risque de CHC (23).

La confection VHC VIH a initialement t associe une progression plus rapide de la fibrose chez les

patients infects par le VHC (24), majorant le risque de cirrhose et de CHC (25). Cette volution rapide

tait en grande partie lie limmunodpression induite par linfection chronique par le VIH (24) (26).

La confection VHC VHB est associe une progression acclre de la fibrose (27). Par ailleurs, les

tudes soulignent une augmentation de lincidence du CHC chez les patients coinfects VHB-VHC (28).

15

Les patients en attente dune transplantation ou transplants dorgane doivent accder un

traitement antiviral sans considrer la svrit de la fibrose hpatique. La rinfection du greffon

hpatique par le VHC, quasi constante chez les patients avec rplication virale C avant la

transplantation, est responsable dhpatopathies svres. Au cours de certaines formes rares de

rinfection du greffon hpatique, la charge virale C peut tre trs leve et sassocier une hpatite

fibrosante cholestatique de trs mauvais pronostic. Larrive rcente des antiviraux directs a permis

de transformer le pronostic de cette forme de rinfection du greffon (29) (30). En dehors de lhpatite

fibrosante cholestatique, lvolution de linfection virale C sur le greffon est acclre par rapport aux

patients immunocomptents, avec un risque de cirrhose de 10 30 % 5 ans selon les sries (31). En

cas de cirrhose, le risque de dcompensation est lev court terme, avec un taux de dcs de 60%

dans lanne suivant le premier pisode de dcompensation. Cette volution ncessite une

retransplantation chez environ 10 % des patients. En France, la rinfection du greffon par le VHC est

lorigine dune rduction significative (environ 10 %) de la survie des greffons et des patients par

rapport aux patients greffs pour dautres indications. Limpact dltre de linfection par le VHC est

galement observ chez les transplants dautres organes. Lincidence du CHC est environ 7 fois plus

frquente chez les transplants rnaux infects par le VHC que chez les non infects (32).

Dans ce contexte, un traitement antiviral est le plus souvent propos au stade dhpatite chronique

sur le greffon hpatique. Cette stratgie est probablement obsolte, les traitements antiviraux pouvant

tre administrs plus prcocement, car mieux tolrs (33). La place des antiviraux directs en tant que

traitement premptif doit tre tudie, ainsi que le rapport cot-efficacit de cette approche,

compare celle dun traitement chez des patients avec une rinfection chronique avre du greffon.

Des rsultats trs prometteurs ont t rapports avec lassociation Sofosbuvir et ribavirine donne

jusqu la transplantation hpatique (33). Ils indiquent une bonne tolrance du traitement et un taux

> 90 % de patients avec un ARN du VHC indtectable pendant le traitement et au moment de la

transplantation hpatique associ labsence de rcidive virale chez environ deux-tiers des malades

aprs la transplantation. Ce taux tait encore plus lev, de lordre de 95%, dans le sous-groupe de

patients qui avaient une virosuppression complte dune dure suprieure un mois avant la

transplantation. En pratique, le traitement antiviral doit tre propos avant une transplantation

dorgane afin de prvenir la rinfection du greffon hpatique par le VHC ou une aggravation de

lhpatite C aprs une transplantation dun autre organe que le foie. La mise en route du traitement

antiviral doit tre prcoce aprs une greffe, quel que soit lorgane transplant, pour viter une

volution rapide de lhpatite C lie limmunosuppression.

De nombreuses manifestations extra-hpatiques ont t rapportes au cours de lhpatite chronique

C et les patients qui en souffrent doivent accder au traitement. Une relation claire a t dmontre

entre lhpatite chronique C et la vascularite lie une cryoglobulinmie, responsable datteintes

16

cutane (purpura), rnale, (glomrulonphrite), rhumatologique (polyarthrite), ou neurologique

(neuropathie priphrique) (1). De nombreuses autres associations des maladies ont t dcrites

(atteintes thyrodiennes, syndrome sec, lichen plan, porphyrie cutane tardive, sialadnite

lymphocytaire, lymphome non hodgkinien B) mais le lien de causalit entre linfection par le VHC et

ces maladies nest pas toujours clairement tabli. Les patients atteints de vascularite associe une

cryoglobulinmie, de nphropathie complexes immuns, de lymphome non hodgkinien B, de

neuropathie doivent recevoir un traitement antiviral sans tenir compte de la svrit de la maladie

hpatique.

Lasthnie invalidante est une manifestation extra-hpatique, comme le diabte, linsulino-rsistance,

certaines pathologies cardiovasculaires, et des troubles cognitifs taient plus frquemment observes

chez les patients ayant une hpatite chronique C que chez les personnes non infects par le VHC (34).

Les mcanismes impliqus dans ces manifestations sont probablement divers et restent peu

documents. Les patients avec fatigue invalidante doivent bnficier dun traitement antiviral sans

tenir compte de la svrit de la maladie hpatique. Une nouvelle apprciation de la svrit de la

maladie hpatique est lapprciation de la sant du patient par le patient lui-mme. Cette apprciation

dtat de sant prend en compte la qualit de vie physique et mentale. Les patients avec RVS ont une

amlioration de leur qualit de vie (35).

Les patients risque lev de transmettre le VHC sont les usagers actifs de drogues par voie

intraveineuse, les homosexuels masculins ayant des pratiques sexuelles risque, les femmes qui

souhaitent avoir un enfant, les patients hmodialyss, les patients vivant en institution et les dtenus.

Un des lments centraux de la prvention de la diffusion du VHC chez les usagers de drogues est de

traiter les sujets infects (1) (36). Dans le contexte des progrs thrapeutiques majeurs actuels, la

rduction du nombre de personnes infectes du fait de ces traitements est en effet un important

facteur de prvention pour lavenir comme cela a dj t le cas avec linfection VIH. Les tudes de

modlisation (37) indiquent quune rduction sensible de la prvalence de lhpatite C peut tre

obtenue en traitant des usagers de drogues infects (traitement prventif) alors que les rsultats de

modlisation fonds sur limpact des traitements de substitution aux opiacs et des programmes

dchange de seringues taient beaucoup plus limits (38). La transmission sexuelle du VHC est rare,

selon une tude rcente le taux des transmissions au sein de couples htrosexuels se dclarant

monogames est de 0,7 % par an, quivalent une transmission pour 190.000 rapport sexuels. Les

rapports traumatiques et les rapports sexuels sans prservatifs pendant les rgles doivent toutefois

tre vits. La transmission sexuelle du VHC a principalement t rapporte chez les homosexuels

masculins infects par le VIH. Le traitement antiviral peut tre recommand chez les patients usagers

actifs de drogues et homosexuels masculins pour prvenir la transmission du VHC. Cela ne peut se faire

sans interventions cibles de prvention au sein de ces communauts pour les informer des risques de

17

rinfection aprs radication virale et des mesures de prvention indispensables mettre en uvre.

C.

La prvalence de lhpatite C dans les prisons franaises a t estime en 2010 4,8%. Le risque de

contamination pendant lincarcration est probablement lev du fait de la frquence des conduites

risque (usage de drogues, partage de matriels, tatouage artisanal, etc). Dans cette population, les

efforts dducation sur les facteurs de risque de contamination doivent tre largement amplifis et un

traitement tre propos systmatiquement, pour le bnfice individuel du malade, et lintrt collectif

de la rduction du rservoir de contamination. Certaines personnes doivent aussi bnficier en priorit

du traitement, quel que soit le stade de la maladie, car elles sont risque de transmettre linfection.

Ce sont les professionnels de sant ou les femmes ayant un dsir de grossesse.

La troisime tape est le traitement universel.

Cette tape permettra de traiter lensemble des patients qui nont pas encore pu bnficier du

traitement antiviral mais aussi les patients nouvellement dpists.

Le traitement nest pas recommand chez des patients qui ont une esprance de vie limite court

terme, lie des comorbidits extra-hpatiques.

18

RECOMMANDATIONS

LACCES A UN TRAITEMENT UNIVERSEL EST UN OBJECTIF A COURT TERME

1. Tous les patients doivent tre valus pour un traitement par les agents antiviraux directs (A)

2. Le traitement est recommand chez les patients qui ont une fibrose modre, svre ou une

cirrhose (A)

3. Le traitement est recommand indpendamment du stade de fibrose chez les patients (A) :

- infects par un gnotype 3

- avec comorbidits (consommation excessive dalcool, syndrome mtabolique)

- coinfects par le VIH ou le VHB

- en attente de transplantation ou transplants dorgane

- avec une manifestation extra-hpatique significative lie au VHC : vascularite lie une

cryoglobulinmie, nphropathie lie au VHC, lymphome non hodgkinien B

- avec une fatigue invalidante

4. Le traitement est recommand indpendamment du stade de fibrose chez les patients risque

de transmettre le VHC (A)

- usagers de drogues par voie parentrale et nasale

- hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes avec pratiques sexuelles risque

- femmes ayant un dsir de grossesse

- professionnels de sant

- hmodialyss

- patients dtenus

- patients vivant en institution

5. A court terme, le traitement universel doit sintgrer dans une prise en charge globale :

dpistage, prise en charge des comorbidits, prvention des recontaminations (A)

RECOMMANDATIONS

1. Le traitement nest pas recommand chez les patients qui ont une esprance de vie limite

(A)

19

Tableau 2. Indications du traitement de lhpatite chronique C en 2015.

Traitement antiviral Groupe de patients

Traitement indiqu Tous les patients ayant une hpatite chronique C

Traitement recommand en

fonction de la fibrose hpatique

Patients ayant une fibrose modre, svre ou une cirrhose compense ou

dcompense

Traitement recommand

indpendamment du stade de la

fibrose hpatique

Patients avec une confection VIH

Patients avec une confection VHB

Patients infects par un gnotype 3

Patients avec comorbidits : consommation excessive dalcool, syndrome

mtabolique

Patients avec une indication de transplantation dorgane

Patients avec un organe transplant

Patients avec une manifestation extra-hpatique

Patients avec une fatigue invalidante

Traitement recommand en

raison du risque de transmission

du VHC

Usagers actifs de drogue par voie parentrale ou nasale

Hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes

Femmes dsirant une grossesse

Patients hmodialyss

Patients dtenus

Patients vivant en institution

Professionnels de sant

Traitement universel

recommand court terme

Patients non encore traits

Patients nouvellement dpists

Pas daccs au traitement Patients dont lesprance de vie limite court terme

20

6. Mdicaments de lhpatite C

Les 3 principales classes thrapeutiques de lhpatite C sont les inhibiteurs de protase, les inhibiteurs

de NS5A et les inhibiteurs de NS5B.

Les mdicaments de lhpatite C sont indiqus dans les tableaux 3 et 4. Les interactions des agents

antiviraux directs avec les antirtroviraux sont indiques dans le chapitre coinfection VHC-VIH.

Tableau 3. Mdicaments de lhpatite C.

Classes thrapeutiques Molcules

Inhibiteurs de protase NS3/4A Simeprevir

Asunaprevir

Vaniprevir

Sovaprevir

Vedroprevir

Paritaprevir/ritonavir

Grazoprevir

GS-9857

ABT-493

Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir

Ledipasvir

Samatasvir

Ombitasvir

Elbasvir

GS-5816

ACH-3102

PPI-668

MK-8408

ABT-530

Inhibiteurs de NS5B

Nuclosidiques ou nuclotidiques

Non-nuclosidiques

Sofosbuvir

VX-135

IDX20963

ACH-3422

MK-3682

Dasabuvir

Lomibuvir

Setrobuvir

Deleobuvir

PPI-383

GS-9669

BMS-791325

21

Tableau 4. Prsentation et posologie des mdicaments de lhpatite C.

Mdicaments Prsentation Posologie

Ribavirine Comprims 200 ou 400 mg 1000 mg/j si poids < 75 kg

1200 mg/j si poids 75 kg

Sofosbuvir (Sovaldi) Comprims 400 mg 1 comprim par jour

Simeprevir (Olysio) Comprims 150 mg 1 glule par jour

Daclatasvir (Daklinza) Comprims 30, 60 ou 90 mg 1 comprim par jour

Sofosbuvir + Ledipasvir

(Harvoni)

Comprims avec Sofosbuvir 400

mg et Ledipasvir 90 mg

1 comprim par jour

Dasabuvir (Exviera) Comprims 250 mg 1 comprim matin et soir

Paritaprevir/ritonavir +

Ombitasvir (Viekirax)

Comprims avec Paritaprevir 75

mg, ritonavir 50 mg et

Ombitasvir 12,5 mg

2 comprims une fois par jour

Grazoprevir + Elbasvir Comprims avec Grazoprevir

100 mg et Elbasvir 10 mg

1 comprim par jour

Le Sofosbuvir a une limination rnale (80%) et fcale (15%). La majorit du Sofosbuvir urinaire est

son mtabolite nucloside GS-331007 (78%). Cela veut dire que la clairance rnale est la voie

principale dlimination du Sofosbuvir GS-331007. A ce jour, aucune recommandation de dose de

Sofosbuvir ne peut tre mise chez les patients avec insuffisance rnale svre (filtration glomrulaire

< 30 ml/mn/1,73m). Les principaux effets indsirables du Sofosbuvir en association la ribavirine (>

20%) sont lasthnie et les cphales.

Le Sofosbuvir nest pas mtabolis par le cytochrome P450, mais est transport par la protine P-gp

(P-glycoprotein). Les mdicaments qui sont de puissants inducteurs de P-gp diminuent

significativement les concentrations plasmatiques de Sofosbuvir et pourraient donc diminuer

lefficacit du Sofosbuvir. De ce fait, le Sofosbuvir ne doit pas tre administr avec les mdicaments

inducteurs de G-gp comme la rifampicine, la carbamazepine, ou la phnytoine existe aussi des

interactions avec la rifabutine, la rifpentine, et le modafinil. Ladministration damiodarone (et

possiblement aussi la dronedanone) avec le Sofosbuvir associ au Daclatasvir, au Simeprevir ou au

Ledipasvir est contre-indique du fait du risque de bradycardie svre. Le mcanisme de cette

interaction nest pas connu.

22

Le Simeprevir est fortement li aux protines plasmatiques (> 99,9%), principalement lalbumine.

Le Simeprevir est mtabolis par le CYP3A hpatique. Son limination est principalement biliaire.

LAUC de Simeprevir est 2 4 fois plus lev chez les patients avec cirrhose Child B et 5,2 fois plus

leve chez les patients avec cirrhose Child C. Aucune adaptation de dose du Simeprevir nest

ncessaire chez les patients avec insuffisance rnale. Le co-administration du Simeprevir avec les

inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 nest pas recommande. Les mdicaments contre-indiqus

avec le Simeprevir sont les anti-convulsivants (carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital,

phenytoine), certains antibiotiques (rifmapicine, rifabutine, rifapentine), les anti-fongiques

(itraconazole, ketoconazole, posaconazole, fluconazole, voriconazole), la dexamethasone

systmique, le cisapride, et de nombreux antirtroviraux. Des ajustements de doses sont ncessaires

avec certains anti-arythmiques, la warfarine, les inhibiteurs des canaux calciques, les inhibiteurs de

HMG Co-A rductase et les anxiolytiques. Aucun ajustement de dose nest ncessaire avec le

tacrolimus ou le sirolimus. Par contre, ladministration de Simeprevir avec la ciclosporine est

dconseille car elle induit une augmentation du taux plasmatique du Simeprevir.

Le Daclatasvir est limin 90% dans les selles, et moins de 10% est limin dans les urines.

Mexposition au Daclatasvir est diminu chez les patients avec cirrhose (quel que soit le score de

Child). Cependant, aucune adaptation de dose nest ncessaire. Par rapport aux sujets avec fonction

rnale normale, lAUC du Daclatasvir est plus leve de 18%, 39% et 51% chez les sujets avec clairance

de la cratinine respectivement de 60, 30 et 15 ml/min. Chez les patients hmodialyss, lAUC de

Daclatasvir est augmente de 20%. Aucun ajustement de dose de Daclatasvir nest ncessaire chez

les patients avec insuffisance rnale. Le Daclatasvir est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un

inhibiteur de de P-gp. Cest aussi un inhibiteur de OATP1B1 et de BCRP. La co-administration de

Daclatasvir avec les mdicaments qui induisent le CYP3A4 et la P-gp (diminuant alors la concentration

de Daclatasvir) est contre-indique. Ainsi, la dose de Daclatasvir doit tre adapte lors dune co-

administration avec les anti-convulsivants (carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital), certains

antibiotiques (rifampicine, rifabutine, rifapentine), ou la dexamethasone systmique. La dose de

Daclatasvir doit tre rduite 30 mg/j en prsence de clarithromycine, telithromycine,

rythromycine, ketoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole.

Llimination du Ledipasvir est principalement biliaire sous forme inchange de Ledipasvir. Les demi-

vies mdianes de Sofosbuvir et de son mtabolite principal (GS-331007) aprs administration de

Sofosbuvir + Ledipasvir sont respectivement de 0,5 et 27 heures. Lexposition plasmatique au

23

Ledipasvir (AUC) est identique chez les sujets contrles et chez les sujets avec insuffisance hpatique

svre.

Aucun ajustement de dose nest ncessaire chez les patients avec insuffisance rnale minime ou

modre. Par contre, la tolrance de lassociation Sofosbuvir + Ledipasvir na pas t value chez les

patients avec insuffisance rnale svre (eGFR < 30 ml/min/1,73m) et chez les patients

hmodialyss. Les principaux effets indsirables de lassociation Sofosbuvir + Ledipasvir sont

lasthnie et les cphales.

Les interactions mdicamenteuses dcrites avec le Sofosbuvir sont aussi dcrites avec lassociation

Sofosbuvir + Ledipasvir. Les transporteurs de cette association sont la P-gp et la BCRP (Breast Cancer

Resistant Protein). La co-administration de mdicaments qui inhibent P-gp et/ou BCRP pourrait

augmenter lexposition au Sofosbuvir et au Ledipasvir avec cependant un retentissement clinique peu

important. Par contre, il faut tre prudent avec les substrats de P-gp comme la digoxine et le

dabigatran mais aussi dautres mdicaments transports par ces protines (amlodipine,

buprenorphine, carvedilol, ciclosporine). La co-administration damiodarone est contre-indique du

fait du risque de bradycardie. Lutilisation de rosuvastatine nest pas recommande et des

interactions avec dautres statines ne sont pas exclues. La solubilit du Ledipasvir diminue lorsque le

pH augmente. Les mdicaments qui augmentent le pH intra-gastrique pourraient donc diminuer les

concentrations de Ledipasvir. Les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe protons doivent donc tre

pris soit en mme temps que le Ledipasvir soit 12 heures plus tard.

Le Paritaprevir est principalement mtabolis par le CYP3A4 et est associ une faible dose de

ritonavir (booster). Il est excrt principalement dans les selles. LOmbitasvir est aussi limin dans

les selles. Le Dasabuvir est mtabolis dans le foie et son principal mtabolite est limin par voie

biliaire et fcale. Chez les patients avec cirrhose Child C, lAUC de Paritaprevir est augmente de 9,5

fois, celle de lOmbitasvir est diminue de 54%, tandis que celle du Dasabuvir est augmente de 3,3

fois. Aucun ajustement de dose nest ncessaire chez les patients avec cirrhose Child A ou Child B. Par

contre, cette combinaison est contre-indique chez les patients avec cirrhose Child C. Chez les

patients avec insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30 ml/min), lAUC du Paritaprevir

est augmente de 45%, celle du ritonavir de 114% et celle du Dasabuvir de 50%. Aucune adaptation

de dose nest cependant ncessaire dans ces cas-l. Le Paritaprevir est principalement mtabolis par

le CYP3A4, le Dasabuvir est mtabolis par le CYP2C8, et lOmbitasvir est hydrolys. Cependant,

lOmbitasvir et le Dasabuvir peuvent tre mtaboliss par le CYP3A4. Le Paritaprevir inhibe

OATP1B1/B3, P-gp et BCRP. Le Dasabuvir et le ritonavir pourraient inhiber P-gp et BCRP. De ce fait,

de nombreuses interactions mdicamenteuses potentielles sont possibles. Le ritonavir est un puissant

24

inhibiteur de CYP3A4. De ce fait, la co-administration avec des mdicaments mtaboliss par cette

enzyme pourrait augmenter leur concentration plasmatique. De nombreux mdicaments sont contre-

indiqus : alfuzosine, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, drivs des ergots, lovastatine,

simvastatine, atorvastatine, midazolam, triazolam, quetiapine, quinidine, salmeterol, sildenafil,

carbamazepine, phenytoine, phenobarbital, rifampicine, enzalutamide, anti-fongiques, et macrolides.

En plus de ces contre-indications, de nombreux autres mdicaments doivent tre utiliss avec

prudence notamment en ce qui concerne les antirtroviraux (voir chapitre sur la confection VHC-

VIH).

Le Grazoprevir (100 mg) est associ lElbasvir (50 mg) sous forme dun comprim par jour. Le

Grazoprevir est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de OATP1B1, et un inhibiteur de CYP2C8, 3A4 et

UGT1A1. LElbasvir est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de lOATP. Aucune modification de dose

nest ncessaire chez les patients avec cirrhose Child B ou C.

7. Traitement selon le gnotype du VHC

Le principal obstacle des traitements comprenant de linterfron est le risque deffets indsirables

une re o il est possible de traiter par dautres molcules significativement mieux tolres et

significativement plus efficaces. Les objectifs damlioration de lefficacit thrapeutique dune part,

et dune rduction des effets indsirables dautre part, expliquent labandon de lutilisation de

linterfron en 1re ligne dans les combinaisons anti-virales C. Les options thrapeutiques proposes

sont indiques par ordre chronologique de disponibilit des molcules en France et sont rsumes en

annexe 2. A mme niveau de preuve, les schmas thrapeutiques avec un taux de rponse

virologique soutenue suprieur 90% ont t privilgis dans les recommandations. Cependant, les

rsultats dtudes de cohorte ou dessais thrapeutiques seront publis prochainement et pris en

compte dans lactualisation 2016 des recommandations AFEF.

RECOMMANDATIONS

1. Un traitement contenant de linterfron pgyl nest plus recommand chez les patients de

gnotype 1, 2, 4, 5 et 6 (A)

25

RECOMMANDATIONS

1. Chez les patients de gnotype 3, dans certaines situations particulires, linterfron pgyl

peut tre recommand (A)

7.1 Traitement des patients de gnotype 1

7.1.1. Patients nafs de gnotype 1

Plusieurs schmas thrapeutiques ont t valus dont les rsultats sont indiqus en tableau 5. Ces

schmas sont des traitements gnralement de 12 semaines. Dans certains cas particuliers, le

traitement peut tre de 24 semaines. Par difficult dfinir la population cible, les schmas

thrapeutiques de 8 semaines nont pas t retenus. Dans dautres cas, ladjonction de ribavirine

permet damliorer le taux de RVS. Huit options sans interfron sont disponibles pour le traitement

des patients nafs infects par le gnotype 1:

Sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines

Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines

Sofosbuvir + Daclatasvir ribavirine pendant 12 semaines.

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ribavirine pendant 12 ou 24 semaines

Dautres associations sont en cours de dveloppement

Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 18 semaines

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir pendant 12 semaines.

Sofosbuvir + GS-5816 pendant 12 semaines

Gnotype 1, naf, option 1

Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 peuvent tre traits par Sofosbuvir + ribavirine

pendant 24 semaines.

Commentaires

Dans ltude dOsinusi et al, chez 10 patients infects par un gnotype 1, nafs et ayant des lsions de

fibrose nulles modres, la RVS aprs 24 semaines de Sofosbuvir + ribavirine tait de 90 % (39). Chez

50 patients nafs ayant des lsions de fibrose svres (72 % infects par un sous-type 1a et 26 % des

lsions de fibrose F3-4 en score de Knodell), la RVS tait de seulement 68 % chez les patients ayant

26

reu des doses de ribavirine adaptes au poids et 48 % chez ceux ayant reu 400 mg/j de ribavirine. Le

sous-type ntait pas un facteur prdictif de la RVS12 au contraire des lsions de fibrose nulle

modre.

Dans ltude de Gane et al, 25 patients non cirrhotiques infects par un gnotype 1 (88 % par un sous-

type 1a) et nafs ont t traits par Sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines avec une RVS de 84

%, sans rle prdictif du sous-type sur cet effectif restreint (40).

Avec une RVS < 90%, loption 1 nest pas recommande.


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 peuvent tre traits par Sofosbuvir + Simeprevir

ribavirine pendant 12 semaines.

Commentaires

Dans ltude COSMOS (de phase 2), 39 patients (avec des lsions de fibrose svre F3-4) ont t traits

par 12 semaines de Sofosbuvir + Simeprevir (n = 7), 12 semaines de Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirine

(n = 12), 24 semaines de Sofosbuvir + Simeprevir (n = 8), ou 24 semaines de Sofosbuvir + Simeprevir +

ribavirine (n = 13) (41). La RVS tait de 95 %, sans influence de la dure du traitement, de lassociation

ou non la ribavirine, du sous-type viral 1a ou 1b (RVS12 non disponible en dtail dans larticle). La

population globale de ltude (nafs et non rpondeurs) incluait 130 patients infects par un sous-type

1a dont 58 avaient une mutation Q80K. Dans ces cas-l, la RVS tait de 88 % versus 94 % chez les

patients sans mutation.

Dans ltude TRIO, 822 patients ont t inclus et traits par des combinaisons incluant du Simeprevir.

Chez les 301 patients nafs infects par un gnotype 1, la RVS tait de 83 % avec lassociation Sofosbuvir

+ Simeprevir + ribavirine. Dans cette tude, labsence de cirrhose tait un facteur associ la RVS (88

% chez les patients non cirrhotiques versus 75 % chez les patients cirrhotiques) (42).

Dans ltude TARGET, chez les 303 patients infects par un gnotype 1 et valuables pour la RVS4,

celle-ci tait de 87 % lorsque lassociation Sofosbuvir + Simeprevir tait utilise sans ribavirine et 89 %

avec ribavirine, confirmant les rsultats des tudes de phase 3. Enfin, il ny avait pas de diffrence

significative entre les patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dune part, et pas de diffrence entre

les patients traits avec et sans ribavirine (43).

Dans ltude OPTIMIST-1, 310 patients infects par un gnotype 1 et non cirrhotiques (dont 70 % de

patients nafs) ont t traits soit 12 soit 8 semaines aprs randomisation avec stratification sur le

gnotype, le traitement antrieur et le gnotype de lIL28-B. La RVS tait de 97% et 83 % dans les bras

traits respectivement 12 et 8 semaines, suggrant que la dure minimale ncessaire avec ce

27

traitement est de 12 semaines (44). Dans ltude OPTIMIST-2, 103 patients cirrhotiques (49 % patients

nafs et 70 % patients de gnotype 1a) ont t traits pendant 12 semaines par Sofosbuvir + Simeprevir.

La RVS globale a t de 88 % chez les patients nafs (45).

Avec une RVS < 90%, loption 2 nest pas recommande chez les patients de gnotype 1a ni chez les

patients de gnotype 1b avec cirrhose.


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 peuvent tre traits par Sofosbuvir + Daclatasvir


Commentaires

Dans ltude ouverte de Sulkowski et al, 126 patients nafs (dont 17 cirrhotiques) ont t traits par

Sofosbuvir + Daclatasvir plus ou moins ribavirine : 15 patients traits par 7 jours de Sofosbuvir suivis

de 23 semaines de Daclatasvir + Sofosbuvir, 14 patients traits par 24 semaines de Daclatasvir +

Sofosbuvir, 15 patients traits par 24 semaines de Daclatasvir + Sofosbuvir + ribavirine, 41 patients

traits par 12 semaines de Daclatasvir + Sofosbuvir et 41 patients traits par 12 semaines de Daclatasvir

+ Sofosbuvir + ribavirine (46). La RVS tait de 100 % chez les patients traits sans ribavirine et 99 %

chez ceux traits avec de la ribavirine. Ces rsultats reposent sur des effectifs trs faibles et ncessitent

dtre vrifis sur des effectifs plus importants.

Dans ltude de cohorte ANRS CO22 Hepather, 409 patients infects par un gnotype 1 (50% infects

par un gnotype 1a, 78 % patients cirrhotiques, 9 % patients Child B et C, 75 % patients en chec dun

prcdent traitement, traitement comprenant des inhibiteursde protase de 1re gnration chez 56

% des patients) ont t traits par Sofosbuvir + Daclatasvir plus ou moins ribavirine pendant 12 24

semaines. La RVS tait de 100 % chez les patients non cirrhotiques quel que soit le schma

thrapeutique. Chez les patients cirrhotiques, la RVS tait de 82%, 97%, 100% et 96% chez les patients

traits respectivement 12 semaines sans ribavirine, 12 semaines avec ribavirine, 24 semaines sans

ribavirine, 24 semaines avec ribavirine, suggrant un schma optimal de 12 semaines sans ribavirine

chez les patients non cirrhotiques, et un schma optimal chez les patients cirrhotiques soit de 12

semaines avec de la ribavirine soit de 24 semaines sans ribavirine (47).

28


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 peuvent tre traits par Sofosbuvir + Ledipasvir


Commentaires

Dans ltude ouverte de phase 2, LONESTAR, 60 patients non cirrhotiques, nafs, dont 88 % infects

par un sous-type 1a, ont t randomiss, aprs stratification sur le sous-type, en 3 groupes traits par

8 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir, 8 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine, ou 12

semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir (48). Les pourcentages de RVS taient respectivement de 95%,

100% et 95 %, sans rle prdictif du sous-type.

Dans ltude ION-1, tude de phase 3, chez des patients nafs (dont 16 % de cirrhotiques et 67 %

infects par un gnotype 1a), 865 patients ont t randomiss avec un ratio 1 :1 :1 :1, dans 4 groupes

traits avec cette combinaison : un groupe trait 12 semaines sans ribavirine, un groupe trait 12

semaines avec ribavirine, un groupe trait 24 semaines sans ribavirine et un groupe trait 24 semaines

avec ribavirine (49). La RVS tait dau moins 97 % (respectivement 99%, 97%, 98% et 99 %), sans

influence de lexistence dune cirrhose, du sous-type viral, de la dure du traitement ou de lutilisation

de la ribavirine.

Dans ltude ION-3 de phase 3, 647 patients nafs et non cirrhotiques (80 % infects par un gnotype

1a, 13 % F3 chez les patients ayant eu une biopsie hpatique) taient randomiss avec un ratio 1 :1 :1,

dans 3 groupes, 2 traits pendant 8 semaines (sans et avec ribavirine) et le 3 trait pendant 12

semaines sans ribavirine (50). La RVS tait comparable dans les 3 groupes, respectivement 94%, 93%

et 95 %, sans rle prdictif de la RVS des variables habituelles (fibrose, dure de traitement, sous-type

viral). Cependant, dans le groupe trait 8 semaines, une incertitude persiste chez les patients charge

virale leve (dont le seuil reste dfinir) et sur le risque de mutations NS5A.

Dans ltude de Reddy KR et al, 513 patients dont 161 nafs et cirrhotiques ont t traits par 12 ou 24

semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir plus ou moins associs de la ribavirine. Le taux de RVS tait de

96 %, sans influence de la dure du traitement ou de lassociation de la ribavirine (51).

Dans une tude de vraie vie ralise en Allemagne, 45 patients (dont 49 % des patients de gnotype

1a, 47 % des patients de gnotype 1b et 4 % des patients de gnotype 4, non cirrhotiques et 4 % de F3,

et tous avec une virmie < 6000000 UI/ml), la RVS4 tait de 100 % aprs 8 semaines de traitement par

Sofosbuvir + Ledipasvir, suggrant que chez des patients nafs, non cirrhotiques et avec une virmie

initiale faible, 8 semaines de cette association serait suffisant (52). Ce rsultat prliminaire ncessite

des tudes complmentaires pour pouvoir recommander cette dure de traitement.

29


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 peuvent tre traits par Paritaprevir/ritonavir +

Ombitasvir + Dasabuvir ribavirine pendant 12 24 semaines.

Commentaires

Dans ltude SAPPHIRE-1, multicentrique, randomise, en double aveugle, contre placebo (phase 3),

631 patients ont t traits par 12 semaines de Paritaprevir (150 mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir

(25 mg), Dasabuvir (250 mg) et de la ribavirine (1000 1200 mg/j en fonction du poids) (53). La RVS

tait de 96,2 % dans le groupe avec de la ribavirine (95% et 98 % chez les patients infects

respectivement par un gnotype 1a et 1b), sans influence du score de fibrose ni de la modification de

la posologie de ribavirine.

Dans les tudes PEARL III et IV (phase 3), 419 patients infects par un gnotype 1b (PEARL-III) et 305

patients infects par un gnotype 1a (PEARL-IV), tous non cirrhotiques, ont t traits par 150 mg/j de

Paritaprevir, 100 mg/j de ritonavir, 25 mg/j dOmbitasvir, 250 mg, 2 fois par jour de Dasabuvir et de la

ribavirine ou du placebo (54). La RVS tait de 99 %, dans PEARL III, sans influence de lassociation de la

ribavirine. Dans PEARL-IV, la RVS tait de 97 % chez les patients traits avec de la ribavirine et 90 %

chez les patients traits sans ribavirine, suggrant lutilit de lassociation de la ribavirine chez les

patients infects par un gnotype 1a et traits avec cette association, mme en labsence de cirrhose.

Dans ltude TURQUOISE II (phase 3 ralise chez les patients cirrhotiques) 380 patients (dont 120

patients nafs) ont t inclus et traits par 12 ou 24 semaines de 150 mg de Paritaprevir, 100 mg de

ritonavir, 25 mg dOmbitasvir, 250 mg, 2 fois par jour de Dasabuvir et de la ribavirine selon le poids

(1000 1200 mg/j) (55). La RVS tait de 94% et de 95 % chez les patients traits respectivement

pendant 12 et 24 semaines : 92% et 93 % chez les patients infects par un gnotype 1a et 100 % chez

les patients infects par un gnotype 1b, dans les groupes traits respectivement pendant 12 et 24

semaines.

Dans ltude GIFT-1 (phase 3), 363 patients Japonais infects par un gnotype 1b, ont t traits par

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir pendant 12 semaines. Les 321 patients non cirrhotiques (dont deux

tiers de nafs) ont t randomiss en 2 bras traits 12 semaines linclusion ou aprs 12 semaines de

placebo et les 42 patients cirrhotiques compenss (dont un quart de nafs) ont t traits en ouvert

pendant 12 semaines. La RVS tait de 96% chez les patients nafs et en labsence de cirrhose et de 90

% en prsence dune cirrhose (56).

30


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 pourront tre traits par Grazoprevir + Elbasvir


Commentaires

Dans la cohorte A de ltude C-WORTHY de phase 2, 123 patients nafs et cirrhotiques (dont 64 %

infects par un sous-type 1a) ont t randomiss dans 4 bras (1 :1 :1 :1) et traits par cette

combinaison avec ribavirine pendant 12 semaines, sans ribavirine pendant 12 semaines, avec

ribavirine pendant 18 semaines, sans ribavirine pendant 18 semaines (57). La RVS tait respectivement

de 90%, 97%, 97% et 94%, sans influence de lassociation la ribavirine ni du sous-type 1a ou 1b.

Dans une autre publication concernant C-WORTHY, les patients inclus taient tous nafs, non

cirrhotiques et infects par un sous-type 1a chez 72% (58). Ils ont t traits par lassociation

Grazoprevir + Elbasvir pendant 8 12 semaines plus ou moins associ la ribavirine. La RVS tait de

80% (24/30) chez les patients infects par un gnotype 1a et traits 8 semaines avec de la ribavirine,

de 93% (79/85) chez les patients infects par un gnotype 1a ou 1b et traits pendant 12 semaines

avec de la ribavirine, de 98 % (43/44) chez les patients infects par un sous-type 1a ou 1b et traits

pendant 12 semaines sans ribavirine, suggrant que la dure optimale de cette combinaison tait de

12 semaines, sans apport de la ribavirine chez ces patients nafs et non cirrhotiques. Le sous-type 1a

ou 1b ninfluenait pas la RVS.

Dans ltude C-EDGE de phase III, 419 patients (91% de patients de gnotype 1 dont 50% de patients

de gnotype 1a et 41% de patients de gnotype 1b, 22% de patients cirrhotiques) ont t traits par

Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines (316 patients ds linclusion et 105 patients aprs 12

semaines de placebo). Les rsultats pour les 316 patients du 1er bras taient les suivants : RVS globale

de 95%, 92% chez les patients de gnotype 1a (n = 157) et 99% chez les patients de gnotype 1 b (n =

131), sans influence de la prsence ou non dune cirrhose (59).

Dans ltude C-SWIFT, 61 patients non cirrhotiques (82% de patients de gnotype 1a) ont t traits

par Grazoprevir + Elbasvir (31 patients pendant 4 semaines et 30 patients pendant 8 semaines) ainsi

que 41 patients cirrhotiques (20 patients pendant 6 semaines et 21 patients pendant 8 semaines). La

RVS tait respectivement de 33%, 87%, 80% et 94%, suggrant une dure minimale de traitement dau

moins 8 semaines (60).

31


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 pourront tre traits par Asunaprevir + Daclatasvir

+ Beclabuvir pendant 12 semaines.

Commentaires

Dans ltude ouverte UNITY-1 (phase 3), 312 patients nafs (dont 73% de patients infects par un

gnotype 1a) et non cirrhotiques taient traits par la combinaison fixe associant 30 mg de Daclatasvir,

200 mg dAsunaprevir et 75 mg de Beclabuvir, 2 fois par jour pendant 12 semaines (61). La RVS tait

de 92% (90% si gnotype 1a et 98% si gnotype 1b).

Dans ltude UNITY-2 (phase 3), 112 patients nafs et cirrhotiques taient traits par cette mme

combinaison sans ou avec ribavirine (62). La RVS tait respectivement de 93% et 98%.


Les patients nafs infects par le VHC de gnotype 1 pourront tre traits par Sofosbuvir + GS-5816


Commentaires

Dans la partie A de ltude de Tran T et al (phase 2), 55 patients nafs et infects par un gnotype 1 ont

t traits aprs randomisation par 12 semaines de Sofosbuvir + GS-5816, 25 ou 100 mg/j, avec une

RVS respectivement de 96% et 100% (63). Dans la partie B de cette mme tude, 120 patients nafs

non cirrhotiques ont t traits par 25 (n = 50) ou 100 mg de GS-5816 (n = 200) avec ou sans ribavirine

pendant 8 semaines seulement. La RVS variait de 81% 90 % suggrant une dure optimale de

traitement de 12 semaines et labsence de bnfice dun traitement par 100 mg de GS-5816 vs 25 mg/j

et de lassociation de la ribavirine.

32

RECOMMANDATIONS

1. Chez les patients nafs de gnotype 1 non-cirrhotiques, les options thrapeutiques suivantes

sont recommandes :

Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines chez les patients de gnotype 1b (A)

Sofosbuvir + Daclatasvir pendant 12 semaines (A)

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines (A)

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine pendant 12 semaines chez les

patients de gnotype 1a (A)

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir pendant 12 semaines chez les patients de

gnotype 1b (A)

2. Chez les patients nafs de gnotype 1 non-cirrhotiques, les options thrapeutiques suivantes

pourront tre recommandes :

Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines (A)

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir + ribavirine pendant 12 semaines chez les patients

de gnotype 1a (A)

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir pendant 12 semaines chez les patients de gnotype

1b (A)

Sofosbuvir + GS-5816 pendant 12 semaines (B)

3. Chez les patients nafs de gnotype 1 avec cirrhose compense, les options thrapeutiques

suivantes sont recommandes :

Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine pendant 12 semaines (C)

Sofosbuvir + Daclatasvir pendant 24 semaines (A)

Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine pendant 12 semaines (A)

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 24 semaines (A)

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine pendant 12 semaines (A)

4. Chez les patients nafs de gnotype 1 avec cirrhose compenss, les options thrapeutiques

suivantes pourront tre recommandes :

Grazoprevir + Elbasvir + ribavirine pendant 12 semaines (A)

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir + ribavirine pendant 12 semaines chez les patients

de gnotype 1a (A)

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir pendant 12 semaines chez les patients de gnotype

1b (A)

Sofosbuvir + GS-5816 pendant 12 semaines (B)

33

7.1.2. Patients en chec dun traitement par interfron pgyl et ribavirine

inhibiteur de protase de 1re gnration (Telaprevir ou Boceprevir) de

gnotype 1

Plusieurs schmas thrapeutiques ont t valus dont les rsultats sont indiqus en tableau 6. Ces

schmas sont des traitements gnralement de 12 semaines. Dans certains cas particuliers, le

traitement peut tre de 24 semaines. Dans dautres cas, ladjonction de ribavirine permet damliorer

le taux de RVS. Quatre options sans interfron sont disponibles pour le traitement des patients infects

par le gnotype 1:

Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines

Sofosbuvir + Daclatasvir ribavirine pendant 12 semaines

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir ribavirine pendant 12 ou 24 semaines

Trois associations sont en cours de dveloppement :

Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 18 semaines

Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir pendant 12 semaines

Sofosbuvir + GS-5816 pendant 12 semaines

Gnotype 1, prtrait, option 1

Les patients infects par le VHC de gnotype 1 en chec dun traitement par interfron pgyl +

ribavirine peuvent tre traits par Sofosbuvir + Simeprevir pendant 12 semaines.

Commentaires

Dans ltude COSMOS (phase 2), 128 patients (dont 80 patients avec une fibrose F0-2 et 47 avec une

fibrose svre F3/4) ont t randomiss dans 4 groupes traits pour 2 dentre eux par 12 semaines de

Sofosbuvir + Simeprevir ribavirine et 2 autres par 24 semaines de Sofosbuvir + Simeprevir ribavirine

(41). La RVS tait de 91%, sans influence de la dure du traitement, de lassociation ou non la

ribavirine, ni du sous-type 1a ou 1b. La population globale de ltude incluait 130 patients infects par

un gnotype 1a dont 58 avaient une mutation Q80K. La RVS tait de 88% chez ces patients et de 94%

chez les patients sans cette mutation.

Dans la cohorte TRIO, la RVS tait de 81% chez les patients traits par Sofosbuvir + Simeprevir +

ribavirine (80 % des patients taient en chec dun traitement par interfron pgyl + ribavirine) (42).

Dans la cohorte TARGET, la RVS4 tait de 85% avec de la ribavirine et 86% sans ribavirine, sans

influence de lexistence ou non dune cirrhose (43).

34

Dans ltude OPTIMIST-1, 30% des 310 patients non cirrhotiques (75% patients de gnotype 1a) inclus

taient en chec dun traitement par interfron pgyl + ribavirine. Ils ont t traits par Sofosbuvir +

Simeprevir pendant 12 et 8 semaines, avec des RVS respectivement de 97% et 83%, suggrant une

dure optimale minimale de traitement de 12 semaines (44).

Dans ltude OPTIMIST-2, 103 patients cirrhotiques (dont 51% de patients non rpondeurs un

traitement par interfron pgyl + ribavirine et 70% des patients de gnotype 1a) ont t traits par

Sofobuvir + Simeprevir pendant 12 semaines. La RVS a t de 79% (45).

Avec une RVS < 90%, loption 1 nest pas recommande.



ribavirine inhibiteur de protase de 1re gnration peuvent tre traits par Sofosbuvir + Daclatasvir


Commentaires

Dans ltude ouverte de Sulkowski et al, 41 patients en chec dun traitement incluant des inhibiteurs

de protase (Boceprevir et Telaprevir) (dont 43% avec une mutation NS3) ont t traits par 12 24

semaines de Sofosbuvir + Daclatasvir sans ribavirine (n = 20) et avec ribavirine (n = 21) (46). La RVS

tait de 98%.

Dans la cohorte HEPATHER, 306 patients infects par un gnotype 1 et en chec dun traitement par

interfron pgyl + ribavirine (78% de patients cirrhotiques, 50 % des patients de gnotype 1a, 56%

des patients en chec dun traitement incluant un inhibiteur de protase de 1 gnration) ont t

traits par Sofosbuvir + Daclatasvir ribavirine pendant 12 24 semaines. La RVS a t de 100% chez

les patients non cirrhotiques quel que soit le schma thrapeutique. Chez les patients cirrhotiques, la

RVS tait de 82%, 97%, 100% et 98% chez les patients traits respectivement pendant 12 semaines

sans et avec ribavirine et chez les patients traits 24 semaines sans et avec ribavirine. Les facteurs

associs lchec taient une dure brve de traitement, labsence dutilisation de la ribavirine, et

lexistence dune cirrhose (47).



ribavirine inhibiteur de protase de 1re gnration peuvent tre traits par Sofosbuvir + Ledipasvir


35

Commentaires

Dans ltude de phase 3, ION-2, 440 patients en chec dun prcdent traitement (dont 20% de

patients cirrhotiques, 79% de patients infects par un gnotype 1a et 52 % de patients en chec dune

combinaison comprenant du Telaprevir ou du Boceprevir) taient randomiss en 4 groupes (1 :1 :1 :1)

traits par 12 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir, 12 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine,

24 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir et 24 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine (64). La

RVS tait respectivement de 94%, 96%, 99% et 99 %, sans influence du sous-type, du prcdent

traitement ni du type dchec thrapeutique. Chez les patients cirrhotiques, la RVS tait

significativement plus lev chez les patients traits 24 semaines (95% et 100% respectivement sans

et avec ribavirine) versus 12 semaines (86% et 82% respectivement sans et avec ribavirine, p = 0,007).

Labsence de cirrhose tait le seul facteur prdictif de RVS (92 % versus 98 %), suggrant la supriorit

dun schma thrapeutique long chez les patients cirrhotiques en chec un prcdent traitement.

Au contraire, le sous-type ninfluenait pas la RVS.

Dans ltude de Reddy KR et al, les rsultats pools des tudes de phase 2 et 3 dans lesquelles les

patients avaient t traits par Sofosbuvir + Ledipasvir ribavirine (513 patients dont 352 patients en

chec et cirrhotiques), la RVS tait de 90%, 96%, 98%, 100% chez les patients traits respectivement

pendant 12 semaines sans ribavirine, pendant 12 semaines avec ribavirine, pendant 24 semaines sans

ribavirine et 24 semaines avec ribavirine (51). Une dure de traitement de 24 semaines et lassociation

la ribavirine taient des facteurs associs une RVS chez les patients en chec. Dans un sous-groupe

de 28 patients en chec, un taux de plaquettes < 75000 /mm3 tait un facteur prdictif dchec cette

combinaison.

Dvory-Sobol H et al ont analys la RVS dans les tudes ION 1, 2 et 3 en fonction de la prsence ou non

de mutations linclusion (65). Chez les patients ayant une mutation en NS5A juste avant le traitement,

la RVS tait de 69% et 100% respectivement si les patients taient traits 12 semaines ou 24 semaines.

Ceci suggre la ncessit du dpistage de ces mutations chez les patients ayant dj t exposs aux

anti-NS5A et un traitement de 24 semaines associant de la ribavirine en cas de dpistage positif.

Dans ltude ouverte de phase 2, LONESTAR, 40 patients en chec dune trithrapie incluant un

inhibiteur de protase de 1re gnration (dont 55% de patients cirrhotiques et 85% des patients

infects par gnotype 1a), ont t randomiss (1 :1) de faon stratifie sur le gnotype et la prsence

ou non dune cirrhose en 2 groupes traits par Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines sans

ribavirine ou avec ribavirine (48). La RVS tait respectivement de 95% et 100%, sans rle prdictif de

la prsence dune cirrhose ou du sous-type viral.

Dans ltude ION-2, tude de phase 3, 440 patients (dont 20% de patients cirrhotiques, 79% de patients

infects par un gnotype 1a et 52% de patients en chec dun traitement incluant du Telaprevir ou du

Boceprevir) taient randomiss en 4 groupes traits par 12 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir, 12

36

semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir et ribavirine, 24 semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir et 24

semaines de Sofosbuvir + Ledipasvir et ribavirine (64). La RVS tait respectivement de 92%, 96%, 99%

et 99 %, dans les 4 groupes. La RVS globale (97%) ntait pas influence par le type de traitement

prcdent. Chez les patients cirrhotiques, la RVS tait significativement plus leve chez les patients

traits 24 semaines (95% et 100 % respectivement sans et avec ribavirine) versus 12 semaines (86% et

82% respectivement sans et avec ribavirine, p = 0,007). Labsence de cirrhose tait le seul facteur

prdictif de RVS (92% versus 98%).

Dans ltude SIRIUS de phase 3, 155 patients cirrhotiques et en chec dun traitement par interfron

pgyl + ribavirine + Telaprevir ou Boceprevir (63% de patients infects par un gnotype 1a) ont t

randomiss et traits par Sofosbuvir + Ledipasvir 24 semaines ou par Sofosbuvir + Ledipasvir +

ribavirine 12 semaines (66). La RVS tait respectivement de 96% et 97%, sans influence du sous-type

viral.

Dans la cohorte TRIO, chez les 184 patients infects par un gnotype 1 en chec dun traitement par

interfron pgyl + ribavirine + Boceprevir ou Telaprevir, la RVS tait de 82%.

Dans la cohorte TARGET, chez 72 patients infects par un gnotype 1 en chec dune trithrapie

incluant un inhibiteur de protase de 1 gnration, 54 patients taient analysables pour la RVS4. La

RVS globale tait de 81%, et de 85% chez les patients non cirrhotiques versus 79% chez les patients

cirrhotiques.

Gnotype 1, prtraits, option 4


ribavirine peuvent tre traits par Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine pendant

12 24 semaines.

Commentaires

Dans ltude de phase 3, SAPPHIRE, 394 patients non cirrhotiques en chec dun traitement par

interfron pgyl + ribavirine ont t randomiss en 2 groupes et traits par Paritaprevir/ritonavir +

Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou par placebo pendant 12 semaines puis

par cette mme association pendant 12 semaines (53). La RVS tait de 96% (95% chez les patients

rpondeurs nuls, 100% chez les patients rpondeurs partiels et 95% chez les patients rechuteurs), sans

influence du sous-type, ni du type dchec thrapeutique.

Dans ltude TURQUOISE II (phase 3), 220 patients cirrhotiques (141 infects par un gnotype 1a et 74

par un 1b) en chec dune combinaison par interfron pgyl + ribavirine ont t randomiss et traits

par cette mme combinaison associe la ribavirine 12 ou 24 semaines (55). La RVS tait comparable

37

dans les 2 groupes, respectivement de 92% et 96%. En analyse multivarie, le fait dtre rpondeur nul

et infect par un gnotype 1a taient des facteurs prdictifs dchec thrapeutique. Chez les patients

la fois cirrhotiques, rpondeurs nuls et infects par un gnotype 1a, la RVS tait de 80% lorsque les

patients taient traits 12 semaines versus 93 % lorsque les patients taient traits 24 semaines.

Cependant, en raison du faible effectif, un traitement de 24 semaines est recommand chez les

patients cirrhotiques de gnotype 1a, quel que soit le type dchec au traitement par interfron pgyl

+ ribavirine.

Dans ltude PEARL II (phase 2), 179 patients non cirrhotiques infects par un gnotype 1b et en chec

dun traitement par interfron pgyl + ribavirine ont t randomiss et traits par la mme

combinaison sans ou avec ribavirine pendant 12 semaines (67). Les RVS taient comparables dans les

2 groupes, respectivement de 97% et 100%, suggrant que cette combinaison de 12 semaines sans

ribavirine pourrait tre suffisante chez ces patients.

Dans ltude GIFT-I, 363 patients Japonais infects par un gnotype 1b, ont t traits par

Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir pendant 12 semaines (35% de patients en chec chez les 321

patients non cirrhotiques et 79% des patients cirrhotiques). La RVS a t de 97% chez les patients non

cirrhotiques et 90% chez les patients cirrhotiques (56).



ribavirine inhibiteur de protase de 1re gnration pourront tre traits par Grazoprevir + Elbasvir


Commentaires

Dans ltude C-WORTHY de phase 2, 130 patients rpondeurs nuls (dont 37% de patients cirrhotiques)

ont t randomiss dans 4 bras et traits par cette combinaison plus ou moins associe de la

ribavirine pendant 12 18 semaines (57). La RVS tait globalement de 95% chez les patients

rpondeurs nuls, sans influence de lassociation ou non la ribavirine, du sous-type 1a ou 1b ni de

lexistence ou non dune cirrhose.

Dans ltude C-SALVAGE, 79 patients dj traits par du Boceprevir, du Telaprevir, ou du Simeprevir

(83% des patients en chec et 17% des patients par arrt prmatur pour intolrance) ont t traits

par Grazoprevir + Elbasvir + ribavirine pendant 12 semaines. La RVS a t de 96% dans la population

globale, 95% en cas dchec et 100% en cas dintolrance au prcdent traitement, 91% aprs avoir

reu du Boceprevir, 90% aprs avoir reu du Telaprevir et 100 % aprs avoir reu du Simeprevir (68).

38


Les patients infects par le VHC de gnotype 1b en chec dun traitement par interfron pgyl +

ribavirine pourront tre traits avec une combinaison Asunaprevir + Daclatasvir + Beclabuvir pendant

12 semaines.

Commentaires

Dans ltude UNITY-1, ouverte de phase 3, 103 patients en chec dun traitement par interfron pgyl

+ ribavirine, ont t traits par Daclatasvir + Asunaprevir + Beclabuvir pendant 12 semaines, avec une

RVS de 89 % (85% chez les patients infect

Recommandations AFEF Hépatite C Juin 2015

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