Recherches I'École Vétérinaire de Lyon sur les maladies ...

Bull. Acad. Vét. de France, 1992, 65, 63-76

Recherches à I'École Vétérinaire de Lyon sur les maladies auto-immunes et l'immunopathologie

chez le chien

par Michel LAPRAS* et Corinne FOURNEL**

RÉSUMÉ

Les recherches réalisées à l'École Vétérinaire de Lyon dans le domaine de l'immunopathologie comparée, depuis près de 20 ans, illustrent tout l'intérêt en médecine vétérinaire d'une démarche qui, partant de l'observation clinique chez l'animal, remonte peu à peu au fondamental et à l'universel.

L'identification première du Lupus Erythémateux Disséminé du chien, dès 1969, a permis par la suite, des études approfondies de la maladie chez l'animal et le suivi immunogénétique de lignées expérimentales spontanées.

Le modèle canin en immunopathologie comparée est apparu très intéressant et plusieurs équipes de chercheurs nationales et internationales se sont associées pour développer des études concernant le fonctionnement et la pathologie du système immunitaire du chien, les inter-relations entre immunopathologie et cancer et le rôle de la cellule cutanée de Langerhans.

Cette recherche issue de la clinique s'appuie sur tout un réseau de compétences dans les domaines para-cliniques, biologiques, cellulaires et moléculaires, immunologiques et histologiques.

Spécifiquement vétérinaire, elle n'en est pas moins indispensable à la connaissance de la pathologie humaine.

SUMMARY

RESEARCH IN VETERINARY HIGH SCHOOL OF LYON ON THE AUTO-IMMUNE DISEASES AND IMMUNOPATHOLOGY IN DOG

The researches that have been carried out for about twenty years at the Ecole V eterinaire de Lyon in the field of compared immunopathology show all the interest, in veterinary medicine, of a proceeding which, starting with clinical observation of animais, gets up little by little to the fondamental and to the universal.

The first identification of Systemic Lupus Erythematosus in dog as soon as 1969 then permitted fathomed studies of the immunogenetic follow up of experimental or spontaneous stocks.

Canine model in compared immunopathology appeared to be very interesting and several national and internationale research teams entered

•Professeur, Directeur de l'École Vétérinaire de Lyon, BP 83, 69280 Marcy l'Étoile. ••Labo. d'lmmunopathologie - Cytologie-Hématologie, E.N.V. Lyon.

64 BULLETIN DEL' ACADÉMIE VÉTÉRINAIRE DE FRANCE

into partnership in order to develop studies about the functioning and the pathology of the canine immune system, about the inter-relations between immunopathology and cancer and about the role of the Langerhans' cutaneous cell.

This research bom of clinical experience is grounded on a whole network of abilities in the fields of paraclinical sciences, cell and molecular biology, immunology and histology.

Specifically veterinary, this research is ail the same essential for the understaning of human pathology.

L' Année 1991 a été marquée dans les Écoles Vétérinaires françaises par une réflexion plus approfondie sur les activités de recherche conduites dans les différents laboratoires. Le mouvement a été suscité, de l'extérieur, par l'INRA grâce à la mise en place des procédures d'évaluation destinées à

reconsidérer les laboratoires associés de nos Écoles et, de l'intérieur, par les enseignants eux-mêmes dans la perspective des futurs statuts d'enseignants-chercheurs. Des conseils scientifiques ont été constitués dans chacune des Écoles visant à donner un avis sur les programmes, à

restructurer des équipes, à réorienter des projets. Un travail considérable de clarification, de consolidation, de justification a été fait par l'ensemble des enseignants. Il aboutit sans aucun doute à une recherche mieux organisée, plus cohérente, axée sur des thématiques mieux définies. En bref, à une recherche disciplinée au sein d'un système institutionnel devenant le maître d'œuvre et distribuant suivant les mérites, et selon les choix d'orientation, les moyens de poursuivre et de développer ses travaux.

Ce mouvement en profondeur n'a pas été sans créer certaines inquiétudes, ni sans déstabiliser certaines équipes dont les recherches ne s'inscrivaient pas obligatoirement dans les objectifs reconnus de l'INRA.

Faut-il pour autant laisser pour compte des recherches très avancées sous le seul prétexte qu'elles ne concernent pas les espèces animales auxquelles l'INRA s'intéresse, en l'occurrence les animaux de compagnie, le chien en particulier? N'est-ce pas aussi du domaine de la recherche fondamentale, que l'étude des modèles animaux de la pathologie de l'homme?

Pendant 10 ans, à la suite du Pr BERTRAND qui en avait été le fondateur, nous avons dirigé le Centre d'information sur les Animaux de Laboratoire (CIAL). Plus de 400 chercheurs, au cours des 25 années de fonctionnement, sont venus y puiser les fondements scientifiques de l'expérimentation chez l'animal et sa justification.

Les recherches réalisées à l 'École Vétérinaire de Lyon dans le domaine de l'immunopathologie du chien me paraissent illustrer parfaitement l'intérêt de ce type de démarche en médecine vétérinaire qui, partant de l'observation clinique, remonte peu à peu au fondamental et à l'universel.

COMMUNICATIONS

1. LE LUPUS ÉRYTHÉMATEUX DISSÉMINÉ DU CHIEN (LED)

65

Jusqu'au milieu des années 60, les maladies du tissu conjonctif restent très mal connues chez l'homme et plus encore chez les animaux.

Mon Maître, le Pr FLO RIO, m'avait dit alors que j'étais jeune chef de travaux: "Lapras, intéressez-vous aux collagénoses". Personne ne savait bien en effet ce que cela recouvrait, sinon à peu près la même chose que le terme anglo-saxon de "connectivite", tout aussi imprécis.

Par la suite, le Pr THIVOLLET, de la Faculté de Médecine de Lyon, me sollicitait pour essayer de trouver un modèle d'étude animal d'une maladie auto-immune de l'homme, sévissant notamment chez la jeune femme adulte. Connue depuis très longtemps, on la désignait, depuis le 13� siècle, sous le nom de "lupus", rappelant l'érythème facial en forme de loup de carnarval, dont étaient porteurs les malades. Selon les statistiques, aux États-Unis, la maladie atteindrait 1 femme sur 500 et 1 homme sur 1000.

1.1 Historique

En 1 965, LEWIS et SCHWARTZ avaient décrit une forme de maladie auto-immune du chien, à expression essentiellement hématologique, dominée par une anémie hémolytique auto-immune assez comparable à celle du lupus de l'homme.

Dès 196 9, nous mettions en œuvre, avec la collaboration du service du Pr THIVOLLET, puis avec le Pr J.C. MONIER, une recherche sur des chiens présentant, au cours d'une affection rappelant les atteintes systémiques du lupus (reins, peau, articulations) des anticorps anti-nucléaires (AcAN).

Cette recherche nous a conduit, d'abord à définir les méthodes d'exploration, puis les critères de diagnostic. Nous avons ainsi identifié, pour la première fois en France, en 1971, la maladie lupique canine et ses formes cliniques majeures, la polyarthrite lupique, la néphrite lupique ainsi que les formes cutanées diverses.

Depuis 20 ans, les recherches ont été poursuivies sur cette maladie auto-immune du chien par le laboratoire du service de médecine de l'École Vétérinaire de Lyon, en collaboration avec le laboratoire d'immunologie de la Faculté de Médecine Alexis CARREL du Pr MONIER.

1.2 Recherches entreprises

Ainsi avons-nous pu préciser les éléments purement cliniques de la maladie et procéder à un inventaire critique des données biologiques autorisant le diagnostic dans l'espèce canine.

De même, nous avons conduit des investigations originales quant à l'étiologie de la maladie. L'étude de la transmission a été analysée dans deux lignées de chiens issus de parents lupiques :

66 BULLETIN DE L'ACADÉMIE VÉTÉRINAIRE DE FRANCE

Tableau 1

Étude de l'arbre généalogique de la colonie Manathos. Indication jusqu'à la 3e génération des animaux atteints de LED avec au moins 4 critères de l' ARA

(Ass. de Rhumatologie Américaine)

p • • (+) (+) A7,Bll, C4°2 A7,Bl3

1, C4°2 '

8 G6 6 6 (+)

(+) (+) 6 6

A7,Btl, C4°2 A7,Bl3, C4°2 (-) �-) 1 �(+)

•l G2 Ü (-)

A7,813, C4°2 (+) (-) (+) A7,813, C4°2 A7,813, C4°2

Gl . ' ' eJ (+) (+) (+) (-)

1

A7,813, C4°2 A7,Bll. C4°2 A7,813. C4°2 A7,Bl3. C4°2

Arbre pnnlogique de la colonie Manathos

• . • -Animaux malades avec> 4 cril�res ARA ( +

) - AN Ab positive (-) -ANAb Mptive A7,Bl3-DLA pbmotype C4"2 - ph�notype

(+) (+)

La première a été obtenue au laboratoire par croisement de deux parents lu piques. Un certain nombre de descendants ont été élevés jusqu'à la 4� génération à l'École Vétérinaire de Lyon: lignée Manathos(croisement du chien ATHOS et de la chienne Manouche) (Tableau 1).

La deuxième a été observée spontanément dans un élevage de Bergers Allemands à Béziers, élevage présentant un nombre élevé de chiensporteurs d'AcAN ou atteints de L.E.D.

Parallèlement, une étude immunogénétique de ces lignées a permis d'évaluer le lien pouvant exister entre le complexe majeur d'histocompatibilité et des gènes de susceptibilité au LED. Pour cela ont été étudiés les groupes DLA de chiens atteints du LED issus de la consultation ou appartenant aux deux lignées précédentes et ils ont été comparés aux groupes DLA de chiens témoins de même race (tableau 2).

Les anomalies immunologiques des chiens atteints de la maladie lupique ont fait l'objet d'investigations plus approfondies concernant le rôle du thymus (dosage du facteur thymique sérique ou FTS ou

COMMUNICATIONS 67

Tableau 2

Etude immunogénétique de chiens atteints de LED (SLE). Lien entre complexe majeur d'histocompatibilité (DLA) et gènes de susceptibilité au LED.

Phénotypes DLA et C4 des 9 chiens Bergers allemands non liés atteints de LED.

Id DLA C4 ARA Critères

LI A 1,7; B 5,13 C4*4 4 L2 A7 ; B 13 C4*4 4 L3 A7 ;B C4*4 4 L4 A l,7;B 5,13 C4*4 5 L5 A 1,7; B 5,13 C4*4 4 L6 A7 ; B 13 C4*2 5 L7 A7 ; B 13 C4*2 4 L8 A7 ; B 13 C4*4 6 L9 A 3,9; B 6 C4*4 4

Association des antigènes DLA avec LED.

SLE

DLA ++ +- -+ - - x2 p R.R.

Al 3 6 16 7 3,52 0,060 -

A2 0 9 9 14 4,90 0,027 -

A3 1 8 5 18 0,48 0,489 -

A7 8 1 9 14 6,43 0,011 12,3 A9 1 8 l 22 0,51 0,477 -

B5 2 7 17 6 7,17 0,007 0,1 B6 l 8 1 22 0,51 0,477 -

B l3 7 2 20 3 0,41 0,520 -

Thymuline), l'exploration de la population T. lymphocytaire avec numération des lymphocytes T circulants, appréciation de leur prolifération en culture en présence de mitogène avec mesure de leur activité suppressive et l'appréciation des possibilités d'induction d'une tolérance immunitaire.

Enfin, des essais thérapeutiques ont été conduits avec, notamment, un premier immunorégulateur, le Levamisole.

/.3. Résumé des résultats de recherches sur le LED

Nous avons étudié 75 cas de Lupus Érythémateux Disséminé canin (LED) présentant au moins 4 critères de !'Association Américaine de Rhumatologie (ARA), dont les anticorps anti-nucléaires [AcAN] (Tableau 3). Cette maladie affecte principalement les Bergers Allemands mâles à un âge moyen de 5 ans. Les signes cliniques les plus fréquents sont la polyarthrite (91 %), les atteintes rénales (65%) et cutanées (60%). L'anémie


Tableau 3

Données cliniques et biologiques du LED canin. Etude de 75 cas confirmés.

Données cliniques lors de LED canin

Polyarthrite non érosive* Atteinte cutanéo-muqueuse* Ulcères buccaux* Atteinte rénale Désordres hématologiques*

• Anémie hémolytique* : rare • Thrombocytopénie* : rare • Leucocytose • Leucopénie* • Lymphopénie*

Autres • Polyadénomégalie et splénomégalie • Polymyosite •Polynévrite • Pleurite, Péricardite* • Pneumopathies chroniques •Atteintes du SNC*

* critères de l' ARA

Données biologiques lors de LED canin AcAN:

AcAN (+) -Ac anti ADN histone -Ac antiENA

Ac anti Sm Ac antiRNP Ac anti type 1

Ac anti type 2

-Ac anti histone -Ac anti ADNn

Autres anomalies immunologiques : Test de Coombs FR positif IFD sur biopsies cutanées

91%

60%

10%

65%

60%

130/o

40/o

30%

200/o

10%

500/o

<10%

1000/o

660/o

650/o

160/o

8 O/o

20%

9%

61%

3%

13%

20%

750/o

hémolytique est rare (13%). Les AcAN sont présents, souvent à des taux élevés (> 256 jusqu'à 106 en immunofluorescence indirecte sur frottis sanguin de souris). Les titres sont corrélés à la gravité et à l'évolution de la maladie. Les Ac anti-DNA natifs étant rares et les Ac anti-histone fréquents, on remplacera le premier par ce dernier dans les critères de l' ARA appliqués au chien. Une autre catégorie d' AcAN appelées anti-type 1, semble également utile au diagnostic du LED canin. Lors de cure thérapeutique, des rémissions à long terme (supérieures à 9 ans sans traitement) ont été obtenues dans 57% des cas de gravité moyenne. En premier lieu, le Lévamisole est associé à une corticothérapie d'induction, puis administré seule et enfin de manière discontinue. Ses effets indésirables sont peu fréquents et transitoires chez le chien.

COMMUNICATIONS 69

Il. LE MODÈLE CANIN EN IMMUNOPATHOLOGIE COMPARÉE

Les recherches réalisées sur le lupus du chien dans le service de médecine de l'École Vétérinaire de Lyon, en association étroite avec le laboratoire d'immunologie de la Faculté de Médecine UER Alexis CARREL de Lyon, ont conduit, avec la participation d'une équipe de recherche du laboratoire d'histologie et d'anatomie pathologique de l'École, à la constitution d'une unité de recherche liée aux activités de consultations cliniques de médecine générale, d'immunopathologie, de cancérologie, d'hématologie et maladies du sang et de dermatologie.

Plusieurs équipes de chercheurs appartenant à d'autres unités de la région lyonnaise ont activement collaboré aux diverses recherches entreprises: le laboratoire d'immunologie cellulaire du Centre Régional de Transfusion Sanguine de Lyon-Gerland, le Service d'hématologie et le pavillon d'hématologie de !'Hôpital Jules Courmont Lyon-Sud, le laboratoire de dermatologie et d'immunologie, unité INSERM U.346 Hôpital Édouard Herriot de Lyon, le Centre d'anatomie pathologique de l'Institut Mérieux de Lyon et le laboratoire de Parasitologie de Rhône-Mérieux (Tableau 4).

Tableau 4

Équipes collaborant aux recherches sur les maladies auto-immunes et l'immunopathologie du chien à l'École Vétérinaire de Lyon.

École Vétérinaire de LYON:

•Laboratoire d'Immunopathologie-Cytologie-Hématologie, responsables: C. Fournel, L. Chabanne. • Laboratoire d'Histologie et d' Anatomie pathologique, responsables pour l'action de Recherche: J.P. Magnol, Th. Marchal.

Principales collaborations lyonnaises: •Laboratoire d'immunologie, Faculté de Médecine, UFR Alexis Carrel, Lyon (Pr J.C. Monier, Dr C. Auger). •Laboratoire d'immunologie cellulaire, Centre Régional de Transfusion Sangui-ne, Lyon-Gerland (Dr D. Rigal).

·

•Service d'Hématologie (Pr P.A. Bryon) et Pavillon d'Hématologie (Pr Cœur, Dr P. Felman), Hôpital J. Courmont, Lyon-Sud. •Laboratoire de Dermatologie et Immunologie, Unité INSERM U-346, Hôpital E. Herriot, Lyon (Dr D. Schmitt).

Autres collaborations : • Institut d'Immunogénétique, Universitatsklinikum, Centre d'Oncologie médicale, ESSEN, (Pr H. Grosse-Wilde). • Centre d' Anatomie pathologique, Fondation M. Mérieux, Lyon (Dr J. Beurlet, Dr D. Ranchère, Dr M.G. Roux). •Service d'Anatomie Pathologique, École Vétérinaire de Nantes (Pr M. Wyers, Pr M. Hurtrel). •Service d'Anatomie Pathologique, School of Veterinary Science, Bristol, GB (Pr J. Pearson). •Laboratoire de Parasitologie, Rhône-Mérieux, Lyon-Gerland (Dr N. Dubreuil). •Laboratoire Sodépharm, Chilly-Mazarin (Dr P. Bessin).


Des liens de travail et des échanges d'information ont été établis avec l'Institut d'Immunogénétique et le Centre d'Oncologie Médicale de Essen, le service d'anatomie pathologique de l'École Vétérinaire de Nantes, le service d'anatomie pathologique de l'École Vétérinaire de Bristol.

Les recherches visent essentiellement à améliorer les connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire du chien et sur sa pathologie.

Elles sont orientées notamment, à partir de l'approfondissement des méthodes d'investigation biologique en immunologie canine, vers la poursuite des études relatives aux maladies auto-immunes du chien et l'exploration des déficits immunitaires. Mais au-delà du simple inventaire des affections de ce type dans cette espèce, l'approche immunologique conduit à analyser les inter-relations entre immunopathologie et cancer.

Un travail tout à fait original a conduit, notamment, à l'identification chez le chien de la cellule cutanée de Langerhans permettant de caractériser de façon plus spécifique diverses affections de la peau de nature néoplasique ou immunopathologique.

Le modèle canin en immunopathologie comparée devient particulièrement précieux lorsque peuvent être étudiées avec tout l'éventail possible des données biologiques des affections dont les similitudes et les différences dans la nature ou le monde de développement ont été réellement mises en évidence.

III. BILAN ET PERSPECTIVES

111.1. L'exploration étendue des maladies auto-immunes et des dysglobulinémies (Tableau 5) nécessite un affinement des moyens de diagnostic biologique spécifique en matière d'immunité humorale : dosage et typage des AcAN, dosage d'autres Ac circulants, dirigés notamment contre les muscles lésés, ou contre des antigènes de la peau, recherche d'anticorps irréguliers, d'anticorps fixés sur biopsies de peau saine et pathologique, immunoélectrophorèse, dosage des immunoglobulines.

Dans le cadre de l'immunité cellulaire, il est nécessaire de disposer d'un panel d' Ac Monoclonaux (AcMo) spéficiques des lymphocytes canins.

Parallèlement à la fabrication par nous-mêmes de ces AcMo, d'autres AcMo déjà existants ont été collectés, soit spéficiques de l'espèce canine, soit reconnaissant d'autres espèces-cibles, en particulier, l'espèce humaine et susceptibles de réagir avec les lymphocytes canins de façon à diversifier et à accélérer les voies de recrutement des AcMo manquants.

De même, d'autres cellules de l'immunité ont été explorées telle la cellule de Langerhans "sentinelle de l'épiderme et clef de vofite des réactions immunitaires cutanées" selon l'expression de J. THIVOLET.

111.2. Ainsi, le recrutement des cas de MAI authentiquement identifiés dans l'espèce canine a-t-il été étendu. Ces modèles de MAI permettent

COMMUNICATIONS

Tableau 5

Méthodes d'exploration biologique de l'immunité

MaJNITE HUMORALE

LE.0. C8MI el - MAI.

Anticorps . lrr6gulie<1 A.HAI. du Cl1len

Autres __ _..11corps circ:ulanlS

... 11.111U9C1es .. _p ...... ........... anll-mllochondrles Palhalog ... � anll-lllyroglobullne TllyroTdilel

anll-rnlct- lllyroTdiens TllyroTdllH antl-peau O.A.I.

Auto-anticorps Il• .. sur blopalea culan6es 0.A.I.

lrnmuno-.i.c:trophortM

lllllUtlTE CELWLAIRE

Oyaglo bull 16mlel 0611cilS •-nllalr•

0611cita S-nllalr•

Produc:tlon d'anlicorps � Maladies Auto-•-.

Application

IP6cillqllM des lyrnpllocytla .... 06llcilS lllllllUnilalr• .. Candfologle

Aechercfle de rtectlons crolstM ........ Auto-i-, � _.. .. .,..._,. 06llcill ._.... .... Candfologle

----·�hWM

� MaladleaAuto-S-, ......,.. d'au ... � de 06llcilS ,....,,..,.. et Candfolo8le

. """-SIS rnonoclonll AcM1 aa.EMlla lllndamm'llllll u Il .,...._ dM PhlgDcrlla Mllnonuc:MM du Cl1len

71

Eaide _..,.... du .,....... Endoc:rlnlln .... l'HolNne et du Cl1len ....... .. ...._...... .....

..... .. -- �

U.Celll'9de� ............ � ... du atllll(..-.llllnlaldt ..... de Hwd•** l'flldlr du _._,

ROie de la� de ........ dina le.....,_ T Clllan6, llnal lfledlnl.._.. ...... _ ._.... (O.A.L, LE.0., ... )

d'ores et déjà une exploitation épidémiologique, pathogénique et thérapeutique en pathologie comparée, bien évidemment spécialement pour le lupus érythémateux disséminé et les anémies hémolytiques auto-immunes.

Des mises au point ont pu être faites sur l'existence, l'identité et/ou la fréquence d'autres MAI canines, précédemment hâtivement décalquées de la pathologie humaine : Polyarthrite Rhumatoïde (PR) et MAI cutanée. Les résultats par défaut ouvrent pour la recherche fondamentale une voie d'approche intéressante.

Le chien a servi également de modèle pour l'exploration d'autres affections faisant intervenir une auto-immunité et posant un problème en


pathologie comparée, principalement à travers le dépistage des Hépatites Chroniques Actives (HCA) et des Cirrhoses Biliaires Primitives (CBP).

111.3. En matière de déficits immunitaires (Dl), les animaux recrutés proviennent de cas référés ou de consultations spontanées, mais il reste à

développer un recrutement à plus large échelle dans les élevages à

morbidité ou à mortalité inexpliquées.

Sur un ensemble encore trop restreint d'animaux, le plus souvent jeunes adultes présentant de façon isolée ou associée des troubles respiratoires chroniques, des amygdalites et pharyngites récurrentes associées souvent à des arthrites réactives, des pyodermites rebelles à toutes thérapeutiques, les dosages des immunoglobulines suggèrent dans un certain nombre de cas un déficit complet ou partiel en lgA. Mais l'exploration de la seule immunité humorale paraît insuffisante et les investigations concernant l'immunité cellulaire sont en cours chez ces animaux.

Le recrutement des D.I. reste difficile en raison de la lourdeur du

dépistage biologique, du support thérapeutique indispensable au suivi des animaux et du découragement des propriétaires.

IIl.4. Les inter-relations immunopathologie/cancer revêtent au moins trois aspects particuliers :

- les tumeurs et en particulier les lymphomes et les leucémies servent de matériel pour la fabrication et le screening des anticorps monoclonaux (AcMO);

- l'utilisation des marqueurs monoclonaux a des retombées fondamentales et pratiques en cancérologie. Ceci est illustré particulièrement par l' AcMo AcMl dont le marquage ou l'absence de marquage dans certaines tumeurs permet de préciser leur origine histologique. Par ailleurs, une voie d'exploitation inattendue est apparue possible dans l'espèce humaine par l'existence de réaction croisée positive autorisant le marquage des mastocytes humains.

De même, l'intérêt diagnostique des AcMo est objectivé par la maîtrise in situ des techniques de marquage permettant une étude systématique des sarcomes du chien.

Enfin, le déterminisme cytologique des cellules malignes lymphoïdes et myéloïdes dans le but d'une caractérisation phénotypique débouche, à

l'heure actuelle, sur l'identification d'un contingent d'affections de la moelle osseuse mal connues dans l'espèce canine telles les myélodysplasies et d'une pathologie lymphomateuse dont l'homogénéité et les caractères cytologiques ne sont pas sans rappeler les équivalents vira-induits chez l'homme, notamment lors d'infection par rétrovirus.

IIl.5. L'identification de la cellule de Langerhans chez le chien ouvre pour sa part un domaine d'investigation très large pour les affections cutanées.

COMMUNICATIONS 73

Un anticorps monoclonal anti-CD 18 de l'homme (MHM 23) croise le chien et permet de révéler dans l'épiderme de celui-ci des cellules dentriques présentant en microscopie électronique une morphologie de cellule de Langerhans avec des corpuscules comparables aux granules de Birbeck.

Les travaux actuels visent à fabriquer des anticorps monoclonaux spécifiques de ces cellules de Langerhans du chien pour l'étude de certaines néoplasies cutanées. Ainsi, l'histiocytome cutané du chien classé jusqu'à maintenant dans les tumeurs histiocytaires révèle grâce à ce marqueur une origine langerhansienne. De même, comme cela a été démontré chez l'homme, le lymphome T cutané du chien, notamment le mycosis fungoïde, semble étroitement dépendant de la cellule de Langerhans.

L'étude de cette cellule ouvre des perspectives très intéressantes en pathologie générale et comparée. Sa biologie reste encore largement mal connue. Sur le plan immunologique, il importe de caractériser les différents anticorps monoclonaux produits non spécifiques de la cellule de Langerhans et des antigènes communs avec les monocytes et les lymphocytes T.

Mais déjà, l'histiocytome cutané du chien peut être proposé comme modèle d'étude de la maladie d'Hashimoto-Pritzler du nourrisson. Les marqueurs des cellules de Langerhans constituent des éléments d'appréciation très utiles lors de dermites allergiques de contact, de lupus érythémateux, des pemphigus et de pemphigoïdes bulleuses. Par le biais de la biologie moléculaire, il devient possible de vérifier une origine virale du dysfonctionnement de la cellule de Langerhans lors du mycosis fungoïde. Enfin, les connaissances et les techniques acquises peuvent être transposées à l'étude des néoplasies cutanées d'autres espèces animales, notamment le chat, en raison des méfaits dans cette espèce d'un rétrovirus (FIV) très proche du HIV responsable du SIDA de l'homme.

On mesure ainsi tout l'intérêt de ces modèles canins en immunopathologie et cancérologie pour les médecins de l'homme (Tableau 6).

En conclusion, au cours des 20 années écoulées, cette recherche a été jalonnée de très nombreuses publications, initialement dans le Bull. Soc. Sc. Vét. et Méd. Comp. Lyon, puis dans diverses revues françaises et étrangères.

Depuis 1988, une dizaine de publications ont paru dans des revues internationales à comité de lecture spécialisées en immunologie et immunopathologie clinique, expérimentales et comparées.

Plus de 25 thèses de doctorat vétérinaire ont été réalisées ainsi que 6 thèses doctorales de 3� cycle. Actuellement, 3 étudiants inscrits en DEA de Différenciation Génétique et Immunologique à l'Université Claude Bernard de Lyon 1 et un étudiant du DEA de Dermatologie de la même université effectuent leur travail de recherche au laboratoire d'immunopa-


Tableau 6

Modèles carnivores relevant de l'lmmunopathologie spontanée (Chien : CN, Chat: CTJ

ctASSFJCATIO#I Arpument• clinique• Explor•tion biologique ,,,..... � ou ldenlilUe•

Maladies Auto-Immunes

UJPUS(CN) ldentlll6 d.expos6

Antml• � A&m-lmmunel (C ldentlll6 Anticorps 1111tl·h6matlH ldlopa1hlqu•• (Tnll de Coombs, te.a• ai polytdne � d.WPUS, ••• et Mlicorpl itr6guliers)

� Fllumatdde (CN) sueplclon lors de FA Mfon6gatil Poly.ntvlt• chronique 6roslve

(RARE)

DennalDIM allO·lrnnuMI (CN) non�• d.LUPUS

bulleusn Al: c:lrculents exceptionnel• Al:. fla6s • int•pr6ter llVIC prkaullon A6le de .. cellule de l..wlgertlM•

Thyroldlte (CN) Preuve Indirecte tercllve Al:. antl·thyroglobulln• 111r lnsunl..,_ thyroldl- Al: 1111tl·mlcro1ome

Pllhologle � (CN) lneufflMncft h6petlqun Al:. entl-muldH li•M• (54,5�) (Htpetlte Chronique Acllve, et -· primitif• du foie Al:. entl·mltoc:hondrf•• ntgetll• Citrhoe• Bllelre Primitive) davenleg• dlegnoltlqu61 Etiologie Ylrmle ?

D6flclt1 lmmunltalrH

Primitifs (CN) une 12elne ldentlllH &plcnllon 1mmun1t• hurnor•• (doMgn dont lnwnunoglobulin• et oompltment) et 1 061cft d'AdMrence L.eucocytelre lmmunlt6 cellulaire

s-mtree (CN) Affection• rnplratolrn dvonlqun, Idem c:i-deUUI • pertlr del CM amygddtH. pheryngitH r6c:urrentet 16lectlonn61 pyodermltn rlbelln

Canc6rologle

OysglotluWmle (CN) lmmuno61ectrophor•H

L�. L.euc6mles, My61odysplaie• en gtn.,. Typage, Cla11mcetlon (CN)

eu pmrt. du lymploM T CUlan6 A6le de .. cellule de l..angerhan•

� c:uWl6 (CN) mai.di• de Hashlmoto-Prltzl• ? cellule de l..angertlan• ?

Cellule de LANGERHANS

Hystioc:ytDme c:uWl6 (CN) mai.die de Hashlmoto-Pritzl« ? cellule de l..angerhan• ?

L,..,.._ T CUl8ri6 (CN) A6le de i. cellule de l..wlgertlMs

An• llfec:tions non n6oplaiqu• (CNJ A6le de .. cellule de l..wlgertlM• (Lupus, Pemphlgus, Pemphlgolde, Dermite all119ique)

A� f611nn (CT) 1 F.l.V. et cellule de L.angerhaM

thologie - cytologie - hématologie et le service de médecine de l'École Vétérinaire de Lyon.

La caractéristique de cette recherche est d'être constamment alimentée par la clinique suivant une démarche en plusieurs étapes,

COMMUNICATIONS 75

s'appuyant sur tout un réseau d'équipes compétentes, allant du recrutement des animaux aux études fondamentales et comparatives, en passant par les investigations cliniques, para-cliniques, immunologiques et histologiques approfondies (Taleau 7).

Tableau 7

Les différentes étapes de la recherche en Immunopathologie comparée du chien.

suivi des

coll e ctivit é s

Développeme

et

Affinement

consultations

spontanées

RECRUTEMENT DES ANIMAUX

Etude clinique

et paraclinique

Bilan

biologique

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE SPECIFIQUE Dysfonctionnements immunitaires, Cancers

cas référés par

les praticiens

Fabrication

des

Anticorps

monoclonaux

Evaluation de l'immunité

HJMORAl.E

Etape cellulaire et tissulaire Fabrication, identification et exploitation

d'anticorps monoclonaux

Evaluation de l'immunité CELLULAIR Etudes fondamentales en cancérologie

ppllcatlons diagnostiques

Unité de Diagnostic rapide

BILAN

- dénombrement - caractérisation - traductions pathologiques

ESSAIS PHARMACOLOGIQUES

II

IV


Elle est spécifiquement vétérinaire parce qu'elle est utile à la connaissance de la pathologie humaine et mérite d'être prise en considération. Il est dommage que notre Institut National de Recherche Agronomique ne lui réserve pas une petite place dans ses programmes.

BIBLIOGRAPHIE

BRINET (A.), FOURNEL (C.), FAURE (J.R.), VENET (C.), MONIER (J.C.). - Antihistone antibodies (ELISA and immunoblot) in canine lupus erythematosus. Clin. Exp. lmmunol.,

1990, 74, 105-109.

CAUX (C.), CHABANNE (L.), RIGAL (D.), MONIER (J.C.). - Canine monocytes express a receptor specific for murine Fcy2a and Fcy3 immunoglobulins. Dev. Comp. lmmunol.,

submitted.

CHABANNE (L.), FOURNEL (C.), FAURE (J.R.), VENET (C.), RIGAL (D.), VEYSSEYRE (C.), BRINGUIER (J.P.), MONIER (J.C.). - lgM and lgA Rheumatoïd Factors in canine

polyarthritis. Vet. lmmunol. lmmunopathol .• submitted.

FOURNEL (C.), CHABANNE (L.), CAUX (C.), FAURE (J.R.), MAGNOL (J.P.), RIGAL (D.), MONIER (J.C.). - Canine Systemic Lupus Erythematosus. Part 1 : a study of 75 cases. Lupus, sous presse.

FOURNEL (C.), MENETRIER (C.), RIGAL (D.), CHABANNE (L.). - Identification des sous-populations leucocytaires du Chien: revue bibliographique. Rev. Méd. Vét .• 1990, 140, 579-587.

HUBERT (B.), TEICHNER (M.), FOURNEL (C.), MONIER (J.C.). - Spontaneous familial systemic lupus erythematosus in a canine breeding colony. J. Comp. Pathol., 1988,98, 81-89.

LAPRAS (M.), MONIER (J.C.). -Technique d'immunofluorescence appliquée au diagnostic des maladies auto-immunes chez le chien. Résultats cliniques. Rev. Med. Yét. 1971. 122, 973-989.

LAPRAS (M.), MONIER (J.C.). - Considérations actuelles et recherches sur les maladies auto-immunes animales. Bull. Soc. Sei. Yét. Méd. Comp .• 1980, 82, 193-208.

LAPRAS (M.), THIVOLET (J.), CASSAN (V.). -Les maladies auto-immunes animales. Données actuelles et recherches en cours. Rev. Méd. Yét., 1969, 120, 8-9, 765.

LEWIS (R.M.), SCHWARTZ (R.S.), HENRY (W.B.). -Canine systemic erythematosus. Blood,

1965, 25, 143-160.

LEWIS (R.M.), SCHWARTZ (R.S.). -Canine Systemic Lupus Erythematosus; Genetie analysis of an established breeding colony. Thel. of Exp. Med., 1971, 134, 417-438.

MONIER (J.C.), DARDENNE (M.), RIGAL (D.), COSTA (0.), FOURNEL (C.), LAPRAS (M.). -Clinical and laboratory features of canine lupus syndromes. Arthritis Rheum .• 1980, 23,

294-301.

MONIER (J.C.), FOURNEL (C.), LAPRAS (M.), DARDENNE (M.), FONTAINE (M.). -Study of a lu pic dog colony obtained by the mating of a pair of animais with systemic lupus erythematosus. Am. J. Vet. Res., 1988, 49, 46-51.

MONIER (J.C.), LAPRAS (M.), FOURNEL (C.). - Effects of Levamisole on the lupus-like syndrome in mice an dogs. Dev. Comp. /mmunol., 1978, 2, 361-366.

MONIER (J.C.), RITTER (J.), CAUX (C.), CHABANNE (L.), FOURNEL (C.), COHEN (J.), VENET (C.), RIGAL (D.). -Canine systemic lupus erythematosus. Part 2 : Antinuclear antibodies in canine systemic lupus erythematosus (SLE) studied by immunoblotting. Lupus, sous presse.

MONIER (J.C.), SCHMITT (D.), PERRAUD (M.), FLEURY (C.), GIOUD (M.), LAPRAS (M.). -

Antibody to soluble nuclear antigen in dogs (German Shepherd) with a lupus-likc syndrome. Dev. Comp. lmmunol .• 1978, 2, 161-174.

TEICHNER (M.), KRUMBACHER (K.), DOXIADIS (1.), DOXIADIS (G.), FOURNEL (C.), RIGAL (D.), MONIER (J.C.), GROSSE-WILDE (H.). - Systemic lupus erythematosus in dogs: association to the major histocompatibility complexe class 1 antigen DLA-A7

Clin. lmmunol. lmmunopathol., 1990, 55, 255-262.

Recherches I'École Vétérinaire de Lyon sur les maladies ...

Documents

Transcript of Recherches I'École Vétérinaire de Lyon sur les maladies ...