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Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Centre de Recherche des

Cordeliers – UMR_S 872

des universités Paris 5 et Paris 6

janvier 2008

Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Centre de Recherche des Cordeliers – UMR_S 872

des universités Paris 5 et Paris 6

janvier 2008

Rapport du comité d'experts

L'Unité de recherche :

Nom de l'unité : Centre de recherche des Cordeliers

Label demandé : UMR_S

N° si renouvellement : 872

Nom du directeur : M. Hervé FRIDMAN

Université ou école principale :

Université Paris 5

Université Paris 6

Autres établissements et organismes de rattachement : INSERM

CNRS

Date(s) de la visite :

Du 15 au 17 janvier 2008

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Membres du comité d'évaluation

Président : M. Daniel OLIVE, Marseille

Experts : ARNAL Jean-François (Toulouse)

ALESSI M-Christine (Marseille)

CARLE Georges (Nice)

FLORY André (Villeurbanne)

FREUND Jean-Noël (Strasbourg)

FRERE Jean-Marie (Liège, Belgique)

POYART Claire (Paris)

LEMARCHAND-BRUSTEL Yannick (Nice)

MICHEAU Olivier (Dijon)

VILLARD Laurent (Marseille)

Henri Vié (Nantes),

Helwig Jean-Jacques (Strasbourg),

Van MEERWIJK Joost (Toulouse),

MALISSEN Marie (Marseille),

GHIOTTO Marguerite (Marseille)

Expert(s) représentant des comités d’évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD…..) : M. Paul-André GRIMALDI (Nice), représentant des CSS de l’INSERM

M. Raymond NEGREL (Nice), représentant du CNU, section 64

M. Pierre PACAUD (Nantes), représentant du CoNRS

Observateurs

Délégué scientifique de l'AERES : Mme Isabelle MARIDONNEAU-PARINI

Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Jacqueline CAPEAU, Représentante de l’Université Paris 6

Mme Marie-Claude LABASTIE, Représentante de l’Université Paris 5

Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : M. André LEBIVIC, DSA CNRS

Mme Christine TUFFEREAU, Chargée de mission de l’INSERM

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Rapport du comité d'experts

1 Présentation succincte de l'unité Au 1er Janvier 2008, le Centre de recherche était composé de :

• 76 chercheurs statutaires ;

• 83 enseignants-chercheurs statutaires ;

• 64 ITA et 29 IATOS ;

• 107 doctorants.

Sur les 159 chercheurs et enseignants-chercheurs :

• 110 sont titulaires d’une HDR ;

• 16 bénéficient d’une PEDR ;

• 159 sur 159 sont publiants.

90 doctorants ont soutenu leur Thèse entre le 1er janvier 2004 et le 1er janvier 2008. La durée moyenne des thèses est de 3,5 ans.

2 Déroulement de l'évaluation Jour 1 :

• 14h00 : réunion du comité

• 14h30 : présentation du laboratoire par le directeur

• 15h30 : présentation des trois départements par les trois responsables

• 17h30 : Présentation des plate-formes

• 18h00 : réunion du comité

• 19h00 : fin de la journée

Jour 2 :

Constitution de 3 sous-comités et audition des chefs d'équipe en présence de représentants de leurs équipes ou de leurs équipes au complet. Les auditions se sont déroulées sur une durée moyenne de 1h30/équipe (40 min de présentation et 35 min de discussion avec le chef d’équipe + représentants de l’équipe) puis 15 min de discussion du comité à huis clos. Le Président du comité et la Déléguée AERES se sont déplacés dans les 3 sous-comités. L’expert plate-forme et l’expert ITA/IATOS ont présidé les sous-comités ad hoc.

• Le sous-comité 1 a auditionné les équipes 1, 2, 20, 3 et 19

• Le sous-comité 2 a auditionné les équipes 4, 8, 9, 6, 17 et 7

• Le sous-comité 3 a auditionné les équipes 16, 15, 18, 12, 10 et 5

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Jour 3 :

Sous-comité 3 :

• 9h-10h30 audition nouvelle équipe

Sous-comité 1 et 2 :

• 9h -9h30 audition des ITA

• 9h30-10h audition des doctorants et post-doctorants

• 10h-10h30 audition du responsable de la valorisation

• 10h30-12h30 : Comité au complet : discussion avec les tutelles (30 min), visite des plate-formes (60 min), discussion avec le directeur (30 min)

• 14h-16h30 : réunion du comité et rédaction collégiale du rapport à huis clos

• 16h30-17h : compte-rendu du comité

3 Analyse globale de l’unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen

Le centre de recherche des Cordeliers a été créé en 2007 ainsi que deux équipes (13 et 14). Le comité de visite s’est employé à évaluer les 17 équipes restantes ainsi que la fonctionnalité des plate-formes, élément stratégique de la faisabilité d’un nombre important de projets proposés. Le CRC est une structure de recherche multi-thématique regroupée autour des thèmes de santé humaine que sont : appareil circulatoire-rein, métabolisme et immunologie-cancer et infection. 19 équipes devraient constituer ce centre. Elles proviennent en majorité des Universités Paris 5 et Paris 6 et de l’INSERM. L’équipe 3 dépendant du CNRS sera associée à ce projet. Les ambitions du centre sont de réaliser une recherche intégrant investigations chez le patient, modèles murins de maladies humaines et recherche fondamentale. Le centre est associé à de nombreux Hôpitaux Parisiens en particulier dans le domaine du cancer, du métabolisme et des pathologies impliquant rein et circulation. Il est parfaitement associé aux CIC HEGP, la Pitié Salpêtrière et Saint Louis. L’impression d’ensemble est une très bonne intégration des chercheurs des EPST et des Enseignants-Chercheurs.

Une politique ambitieuse dans le domaine des plate-formes et de la bio-informatique permet d’augurer des développements importants dans des délais très rapides. Ces plate-formes ont d’une part pour but de regrouper les moyens uniques d’investigation cardio-vasculaire et rénale chez le petit animal déjà développés par les équipes mais aussi d’accélérer les projets collaboratifs internes et externes.

Au niveau de la direction du CRC, la complémentarité entre le directeur et le directeur adjoint est excellente. Ils mettent en place une structure administrative bien interfacée avec l’IFR 58. La structure administrative associe un secrétaire général, une directrice administrative (IFR FR58), une responsable communication/animation scientifique et dans un avenir proche une responsable de la valorisation, qui apparait tout à fait indispensable compte-tenu de l’importante activité de transfert et valorisation du CRC.

De façon générale, les équipes constitutives sont dans l’ensemble de très bonne qualité et homogènes. De façon notable, de nouvelles équipes se joignent où émergent au sein des différents départements. Les commentaires spécifiques correspondant aux équipes sont détaillés dans le document.

Le soutien des Universités Paris 5 et 6 est affirmé par leurs représentants convoqués lors de la visite tant en terme de mise à disposition de locaux et de leur aménagement qu’en terme de recrutement. Le CRC regroupe de nombreux enseignants-chercheurs impliqués dans les enseignements de recherche de P5 et P6.

La valorisation est particulièrement dynamique malgré le départ d’IDM tant en terme de contrats en particulier dans le cadre du Pôle de compétitivité que de volonté de breveter leurs recherches.

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La volonté de créer des Départements ayant comme fonction de dynamiser les collaborations est a priori bonne. Le Département 1 de constitution récente, devra être conforté et mieux intégré dans le Centre. Dans le cadre du Département 3, l’équipe 12 apparait isolée, donc un effort spécifique devra être fait par exemple par l’accueil d’équipe spécialisée sur l’interface hôte-pathogène.

La plate-forme d’explorations fonctionnelles du petit animal sera localisée dans un bâtiment en cours de rénovation qui ouvrira à l’été 2008. Elle regroupera tous les élevages murins du site et des laboratoires d’explorations fonctionnelles.

Cette plate forme est importante pour le site à plusieurs niveaux :

• Il était indispensable de rénover les animaleries du site et d’améliorer la qualité sanitaire. La nouvelle construction et sa conception donneront un outil de travail de qualité.

• L’expérimentation animale effectuée à proximité immédiate des zones d’élevage, dans des locaux dédiés avec des zones de stabulation associées est une chose rare que cette restructuration a permise. Ce site se met ainsi en plus grande conformité avec la réglementation actuelle.

• L’originalité des approches proposées et la grande technicité associée sont les atouts majeurs de cette plate-forme.

Bien sûr, les différentes explorations fonctionnelles qui constitueront cette plate-forme ont été développées au sein d’équipe de recherche qui les utiliseront en priorité. Un lien fort existe donc avec les équipes de recherche. Il sera maintenu dans le futur, base essentielle au développement de nouvelles technologies. Du personnel dédié est indispensable au maintien de la qualité et de l’innovation, ce dernier point n’est pas assuré actuellement mais correspond à une volonté annoncée des responsables du site. Les explorations fonctionnelles constituant le catalogue de cette plate-forme sont nombreuses :

• Transgénèse

• Imagerie ultrasonore du petit animal

• Fonction rénale

• Fonction cardiovasculaire

• Ophtalmologie

• Biologie et pathologie oro-faciales

• Etude métabolique

• Microenvironnement immunitaires

Tout est donc en place pour la réalisation d’une structure de qualité qui pourra apporter d’énormes services à la communauté scientifique du site en premier lieu et on l’espère à l’extérieur du site. Beaucoup de travail reste à faire en ce qui concerne toutes les procédures mais la volonté est là et les acteurs pleins d’enthousiasme.

Point fort : Nouvel espace d’animalerie bientôt disponible offrant des conditions d’hébergements optimales. La capacité d’accueil est en adéquation avec les besoins. Originalité de la partie exploration fonctionnelle.

Point à améliorer : La mise en place des procédures sera déterminante dans la réussite du projet comme le sera aussi la participation active des équipes du site. Le recrutement ou le redéploiement de personnel sera crucial. Il est difficile de dire si une ouverture sur l’extérieur sera possible. Dans un premier temps l’appropriation par les équipes et les échanges à l’intérieur du site seront déjà une belle réussite.

La plateforme imagerie est située dans des locaux en grande partie rénovés. Deux ingénieurs à plein temps sont affectés à ce site un pour ce qui concerne la microscopie confocale et un en cytométrie et tri cellulaire. La microscopie électronique est prise en charge par deux ingénieurs affectés seulement à temps partiels. Ce service outre un microscope confocal, un microscope électronique, un microdissecteur laser, un Cytomètre (achat 2007), un Trieur de cellules (achat 2007), propose aussi après formation l’accès à un Taqman et envisage l’achat d’un système Odyssey et un nouveau confocal. Cette plate-forme multifonction est bien équipée, elle est utilisée par les laboratoires du site bien, il est difficile de connaitre le degré d’occupation.

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Cette plate-forme fonctionne avec un comite de pilotage et un conseil scientifique, elle est accessible à 15 équipe du site. Elle participe au réseau imagerie cellulaire UPMC et Université de Paris Descartes, elle participe également à divers enseignements de la formation doctorale et de la formation permanente.

Point fort : personnel dédié ; acquisition récente de matériel mis en commun avec personnel référent pouvant former les utilisateurs.

Points à améliorer: Créer des relations étroites avec certains projets de recherche permettant une vrais RD ; D’autre part, pour la cytométrie d’autres appareils existent dans les équipes les plus utilisatrices. La centralisation pourrait créer une dynamique intéressante avec interactions des utilisateurs et développement de nouvelles applications.

4 Analyse équipe par équipe et par projet

• Equipe 1 : Mécanique et trophicité artérielle

Cette équipe est internationalement reconnue dans le domaine de l’hypertension artérielle et leader au niveau du facteur de risque associé à la rigidité des gros troncs artériels. Elle est à l’origine de découvertes majeures qui se résument en trois points, i) la rigidité artérielle est un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires, ii) la diminution de la rigidité artérielle diminue le risque de développement de maladies cardiovasculaires et iii) la pression pulsée locale est un déterminant du remodelage artériel plus puissant que la pression artérielle moyenne. Pour réaliser ces découvertes, cette équipe s’appuie d’une part sur la coordination de réseaux internationaux et sur la mise en place de programmes de recherche clinique impliquant des milliers de patients, sur le développement de méthodes de mesures de la vitesse de l’onde de pouls ou de la détermination de la rigidité locale par echotracking. Ces travaux réalisés avec des industriels ont conduit au développement de nouvelles machines et systèmes de mesures. On peut regretter à ce niveau que l’équipe ai choisi pour ce travail uniquement des compensations en terme de prêt d’équipements et n’ait pas négocié sa place sur les brevets pris par ces sociétés. D’autre part cette équipe a une expertise reconnue dans l’étude de la rigidité artérielle et de la variabilité (télémétrie et mesure de distensibilité) et a commencé, à un niveau plus modeste, une recherche expérimentale ayant pour objectifs l’identification par génomique de déterminants moléculaires de la rigidité artérielle. La faible représentation des chercheurs à ces approches expérimentales (1 CR2) au regard des personnels impliqués dans la recherche clinique (4PUPH, 4PH) nécessite la mise en place d’une politique de recrutement de nouveaux chercheurs et d’équipes spécialisées dans la signalisation.

Points forts :

• La qualité des travaux antérieurs et la productivité du groupe est excellente (plus de 15 articles originaux signés en postions clé par les membres de l’équipe dans des journaux de l’AHA : Circulation, Hypertension, Stroke) ;

• La reconnaissance internationale du chef d’équipe dans le domaine est indéniable ;

• L’originalité des projets et des concepts proposés ;

• La synergie de la recherche biomédicale intégrée développée impliquant à la fois une recherche clinique de premier plan et une expertise reconnue sur le phénotypage hémodynamique ainsi que dans les collaborations locales et internationales.

Point faible :

• La nécessité de mettre en place une politique de recrutement pour la recherche expérimentale afin d’augmenter le niveau sur les aspects de biologie plus fondamentale.

Avis synthétique : favorable

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• Equipe 2 : Systèmes peptidiques vasomoteurs

Le projet concerne les systèmes peptidiques vasomoteurs, rénine-angiotensine (SRA), kallicréine-kinine (SKK), vasopressine, leurs aspects moléculaires et leur rôle dans le fonctionnement des artères, du coeur et du rein, et dans les contextes physiopathologiques comme l’hypertension artérielle, l’insuffisance coronarienne et les complications vasculaires et rénales du diabète sucré. Les approches reposent sur l'étude conjointe de modèles murins d'inactivation ou de surexpression in locus des gènes, et de la variabilité génétique humaine. La contribution du chef d’équipe au Systeme Renine Angiotensine, puis au Systeme Kinine Kallikreine, un système de régulation intrinsèque impliqué dans la vasodilatation physiologique et dans la cardioprotection, est très importante. Son équipe a décrit en 1990-2000, à partir d’une hypothèse spécifique, le premier gène de susceptibilité pour ces complications, le gène de l'Enzyme de Conversion de l’Angiotensine, dont le rôle fait maintenant l’objet d’un consensus, et a développé récemment un modèle monogénique murin de la maladie à partir de ces observations humaines. Le projet actuel, dans la continuité des travaux antérieurs, poursuit la description de l'organisation moléculaire et du rôle physiopathologique du SKK artériel, mis en évidence par l'inactivation du gène de la kallicréine chez la souris et par la découverte de mutations responsables d'un polymorphisme de l'activité kallicréine chez l'homme. Ce projet évaluera la surexpression contrôlée du gène chez la souris, ainsi que l’intérêt thérapeutique potentiel du développement d’agonistes du SKK, l’équipe étant bien consciente du risque important d’effets secondaires de cette approche. Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les complications vasculaires du diabète seront étudiés grâce à des modèles murins originaux et complémentaires: duplication du gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, inactivation du gène de la kallicréine, surexpression modérée « in locus » du gène de la kallicréine par introduction de mutations stabilisatrices de l’ARN. Le versant clinique des complications du diabète repose sur une collaboration ancienne et fructueuse (avec une équipe clinique de l’U695 à Bichat). Les études de cohortes destinées à identifier les gènes impliqués dans le développement des complications cardiovasculaires et rénales du diabète seront poursuivies. Le rôle de l’action rénale de la Vasopressine et de la capacité d’excrétion de l’eau chez l’homme sera poursuivie par une chercheuse de l’équipe, dans le cadre de son Eméritat. Sept autres membres de l’équipe sont agés de 57 ans ou plus. Une CR1 INSERM de 38 ans, a été recrutée récemment, mais d’autres recrutements seront nécessaires pour compenser les départs des années à venir et pérenniser une culture et des savoir-faire propres à ce laboratoire. Les liens anciens et étroits avec le CIC de l’hôpital Européen Georges Pompidou ont abouti logiquement au rattachement à l’équipe d’un PU-PH et médecin coordonnateur. En particulier, la détermination du débit de filtration glomérulaire chez l’homme par une nouvelle technique utilisant un analogue amidé du AcSDKP, résistant à l’enzyme de conversion de l’angiotensine (brevet), représente un aspect de valorisation important. La production du groupe est abondante (93 publis), et assez souvent dans les meilleurs journaux de spécialité de circulation, néphrologie et de diabétologie (plus un J Clin Invest signé en 1er et avant dernier par l’equipe). Cependant, une fraction de ces publications (21) est signée majoritairement par l’equipe. Les « seniors » ont une notoriété internationale. Le CV de la co-responsable de l’Equipe, est cependant en retrait (Endocrinology et Kidney Int en dernier auteur depuis 2002), ce qui peut pourrait poser un problème de leadership à l’issue des 4 ans. Enfin, le directeur de l’équipe coordonne un ANR et un WP4 « ACE and kallikrein » du réseau européen d’excellence EVGN.

Points forts :

• La qualité des travaux antérieurs ;

• la pertinence des questions posées ;

• L’équilibre entre ces aspects fondamentaux et le transfert clinique.

Recommandations : Des recrutements seront indispensables dans les années à venir pour assurer la continuité et la pérennité de la thématique « ACE et SKK » qui font le renom de ce laboratoire.

Avis sythétique : favorable

• Equipe 3 : Génomique, physiologie et physiopathologie rénales

Le document était clair, bien structuré, mettant bien en évidence la cohérence thématique qui avait motivé la fusion de l’UMR CNRS 7134 et l’ex-équipe 3 du CRC pour former la nouvelle équipe 3 du CRC. L’exposé oral a été clair et convaincant. A l’instar du rapport écrit, l’exposé a mis en lumière la logique de la fusion de deux groupes (environ 30 personnes), qui jouissaient déjà antérieurement d’une forte notoriété dans le domaine de la physiologie/physiopathologie de tubule rénal. La plus-value dégagée par cette fusion est certainement le développement de l’interface entre la recherche fondamentale dans les domaines évoqués et la clinique. Ce

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nouvel ensemble est formé de 6 chercheurs statutaires, 6 HU et 10 ITA, avec 4 doctorants et des étudiants en Master. Les thématiques tournent autour du métabolisme électrolytique, avec l’accent mis d’une part sur l’étude des canaux ioniques et des ATPases et, d’autre part, sur les transporteurs, le tout prenant en compte l’extrême hétérogénéité du tubule rénal. Ce thème central est décliné autour de 7 thèmes, y compris la plateforme d’exploration fonctionnelle rénale. Ils sont tous inter-dépendants à divers degrés, même si l’un ou l’autre de ces thèmes apparaissent plus éloignés des préoccupations majeures, comme celui sur le cancer du rein. Dans son exposé, le chef d’équipe a illustré la démarche et les outils utilisés et mis en place par le groupe, au travers d’un seul de ces thèmes, le syndrome néphrotique induit par l’aminonucléoside de la puromycine.

Points forts : Le sous-comité a unanimement considéré qu’il s’agissait d’un groupe de physiologistes de haut niveau intégrant tous les outils modernes de la transcriptomique et de la protéomique, en passant par des méthodologies plus spécifiques, comme la microdissection des diverses régions du tubule rénal de rat ou de souris. Les autres points qu’il convient de souligner sont la très bonne intégration du nouveau groupe ainsi formé sur le site des Cordeliers (plusieurs collaborations transversales), ainsi que la bonne production en publications, en sachant que les thématiques abordées ne permettent pas toujours l’accès aux revues à très haut facteur d’impact. Le délégué du CNRS présent lors de la délibération du sous-comité a tenu à préciser que le CNRS continuera à soutenir fortement ce groupe, considérant que son haut niveau d’expertise dans le domaine de la « physiologie » devait être préservé et développé.

Points à améliorer : essayer d’accéder à des revues généralistes à plus haut facteur d’impact.

Avis sythétique : favorable. Au final, un excellent pôle de physiologie intégrative rénale, remarquablement bien intégré sur le site des Cordeliers.

• Equipe 4 : Architecture et homéostasie de l’épithélium intestinal

Le sujet de recherche de l’équipe 4 concerne l’étude de l’homéostasie et de l’architecture de l’épithélium intestinal. Cette équipe est composée de 7 Enseignants-Chercheurs et de 2 Chercheurs dont 4 HDR. Elle est issue de la séparation du laboratoire Unité 505 en trois équipes. Elle comprend également 4 ITA qui sont partagés entre les équipes 4, 6 et 9 du Centre. Quatre thèses ont été soutenues depuis 2002 et 2 thèses sont en cours de préparation, témoignant de la bonne activité d’encadrement. L’équipe assure également une charge de formation à la recherche extrêmement importante (Direction d’une Ecole Doctorale, cours, accueil de jeunes étudiants stagiaires). L’activité de publication est correcte, tous les chercheurs ayant publié ensemble ou individuellement (dans le cadre de collaborations ou des sujets précédents) 1 à 3 articles par an. Au cours du dernier quadriennat, 1 Maître de Conférences a été recruté en 2003 et un Attaché Hospitalier a rejoint l’équipe en 2007. Ce dernier devrait permettre une ouverture vers la clinique sur un sujet en rapport avec les greffes de l’intestin et la flore intestinale. Cependant, il est important de prendre en compte le départ à la retraite d’un chercheur DR et d’un Maître de Conférences au cours du prochain quadriennat, ce qui risque de réduire considérablement la masse critique de l’équipe. Ce chercheur assume actuellement la responsabilité de la plateforme d’imagerie cellulaire du Centre. L’équipe utilise largement les plateformes et les plateaux techniques du Centre, en particulier la plateforme d’imagerie cellulaire, la plateforme de transgenèse et l’animalerie. Les recherches sont menées suivant 2 axes qui visent à comprendre l’importance du facteur de transcription HNF4 et de la protéine du prion normale dans l’épithélium intestinal. Ces deux axes sont menés en parallèle, sans qu’il y ait actuellement d’élément permettant de les relier sur le plan fonctionnel. Ce travail s’appuie sur des modèles animaux et cellulaires de perte et/ou de gain de fonction. Les résultats ont montré d’une part que HNF4 est un régulateur et est lui-même régulé par l’adhérence cellulaire, et d’autre part que la protéine PrP est un composant nucléaire ou un constituant normal des complexes de jonction, en fonction de l’état de prolifération / différenciation des cellules épithéliales intestinales. Le projet de recherche proposé s’inscrit dans la continuité de ce travail et vise d’une part à étudier en détail le phénotype des souris invalidées pour HNF4 sélectivement au niveau de l’épithélium intestinal (au niveau physiologique, cellulaire et moléculaire) et d’autre part à définir le rôle de PrP dans l’intestin en étudiant le phénotype des souris invalidées pour ce gène. L’équipe n’est engagée que dans un nombre limité de collaborations nationales et internationales, se restreignant essentiellement à des échanges de matériel, ce qui réduit sa reconnaissance et sa participation à des réseaux.

Points forts :

• originalité des résultats obtenus ;

• les outils nécessaires à la poursuite des projets sont en place et maîtrisés ;

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• activité d’enseignement et de formation très importante

Points à améliorer :

• la poursuite de 2 thèmes de recherche menés en parallèle pose un problème au regard de l’évolution prévisible de la composition de l’équipe et de la réduction du TCR, ce qui risque de nuire à la qualité de la production scientifique de l’équipe ;

• le projet tirerait avantage d’une ouverture résolue vers les pathologies de l’intestin afin d’assurer le devenir scientifique et financier de l’équipe. L’insertion dans des réseaux nationaux et européens permettrait de faciliter l’accès à des financements sur appel-d’offres.

Recommandations :

• il serait judicieux de concentrer l’ensemble des forces de l’équipe sur un seul thème de recherche afin de pouvoir exploiter au mieux les potentialités des modèles murins et cellulaires qui sont développés tout en effectuant une ouverture vers la clinique et les modèles animaux de pathologie ;

• il est capital d’augmenter le nombre de chercheurs EPST de l’équipe par mobilité ou par recrutement afin d’assurer une masse critique indispensable à la réalisation du projet et à son évolution.

Avis sythétique : favorable. L'activité de l'équipe est jugée satisfaisante. L'avenir à moyen terme dépend de la capacité à étoffer l'effectif par l'arrivée rapide de nouveaux chercheurs et cliniciens.

• Equipe n°5 : Physiopathologie Orale Moléculaire

L’équipe “Physiopathologie Orale Moléculaire” est composée de huit enseignants-chercheurs (dont 5 HDR), quatre chercheurs (dont 3 HDR), huit ITAs (dont 1 HRD), huit doctorants, ainsi qu’un “contrat jeune chercheur“, soit une trentaine de personnes. Sur les neuf HDR, six encadrent actuellement des étudiants en thèse. Le financement de ces thèses est assuré par des bourses du ministère de la recherche (4), de l’industrie (1), des gouvernements étrangers (3), et d’associations (1). Au cours des quatre dernières années, onze thèses, dont trois en co-direction avec des laboratoires étrangers, ont été soutenues et la majorité des candidats ont actuellement des postes permanents (6 dans des facultés dentaires à l’étranger, 2 MCU-PH en Odontologie. Ces travaux de thèse ont donné lieu à 9 publications internationales. La production scientifique de l’équipe est soutenue et de très bonne qualité. On compte 29 publications originales internationales depuis 2004 dans des journaux à comité de lecture dans le premier tiers de la spécialité dont Endocrinology, JBMR, Bone, Biomaterials, NAR, ainsi que 19 articles de revues et des chapitres participants à 7 ouvrages. Un brevet sur les “Verres bioactifs dopés en strontium“ a été également déposé par le CNRS, et trois dispositifs médicaux (distracteurs, masque facial) ont également fait l’objet d’une valorisation. Cette équipe, qui était essentiellement odontologique en 2001 (issue de l’équipe d’accueil de l’UFR d’Odontologie de l’Université Paris Diderot), s’est très bien étoffée depuis 2005 en attirant cinq scientifiques et trois chirurgiens maxillo-faciaux de l’Université Pierre et Marie Curie. De nombreuses collaborations ont été mises en place au sein du Centre des Cordeliers notamment avec les équipes N°4 (Msx et différenciation cellulaire), N°8 (adénovirus), et N°17 (Msx1-œil). On compte pas moins de 14 collaborations nationales et 17 internationales ayant donné lieu à 12 articles publiés. La notoriété internationale de l’équipe se traduit également par plus de vingt invitations à des colloques internationaux, dont six pour la responsable d’équipe. L’équipe va participer et être une utilisatrice importante de la plate-forme d’exploration fonctionnelle du petit animal (Chirurgie, Transgénèse, Ophtalmologie, Imagerie ultrasonore, et Biologie et pathologie Oro-faciale), ainsi que du plateau d’imagerie cellulaire. L’expertise de l’équipe est illustrée par l’attractivité de 6 post-doctorants et de 8 personnels accueillis à titre temporaire (dont deux visiteurs étrangers) au cours des quatre dernières années. Cette équipe a trouvé dans le nouveau Centre des Cordeliers un environnement favorable au développement de ses problématiques de recherche. Elle constitue désormais un groupe pluridisciplinaire de physiopathologie orale qui va des études très fondamentales jusqu’à l’application clinique en passant par des développements technologiques en partenariat avec l’industrie (biomatériaux). Un centre de référence “maladies rares“, ainsi qu’un réseau thérapeutique (interface physique-biologie) ont été mis en place par cette équipe et permettent d’aborder la recherche clinique. L’objectif clairement affiché est de comprendre la spécificité cellulaire orale afin de contribuer à l’amélioration des connaissances en physiopathologie et des thérapeutiques de chirurgie dentaire et maxillo-faciale notamment via le développement et l’utilisation de modèles murins originaux (souris , Msx1-/- et Msx1 floxée, MSX2-/-, RANK Tg). La présentation très dynamique du chef d’équipe a démontré clairement son rôle leader et fédérateur tant au niveau des axes de recherche développés

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(recentrage autour des gènes Msx1 et Msx2, régulation mRNA anti-sens) que dans sa vision d’évolution de l’équipe au cours du prochain contrat (émergence d’une équipe). Une bonne animation scientifique est assurée au sein de l’équipe ainsi que dans le cadre de chacun des projets (plusieurs réunions hebdomadaires). Un effort remarquable de communication a été réalisé dans l’organisation de plus de 10 manifestations scientifiques au niveau national ou international depuis 2004 incluant des ateliers et des cours au niveau international. Enfin il faut noter une très forte implication de l’équipe au niveau de l’enseignement (Le chef d’équipe assure la direction de la spécialité Biologie ostéo-articulaire et crânio-faciale, Biomatériaux et Biomorphologie) de la mention de Master “Biologie Cellulaire, Physiologie, Physiopathologie“) Des séminaires européens ont été greffés sur ce dispositif pédagogique et télétransmis au sein du programme COST B23.

Points forts :

• Equipe reconnue au niveau international en physiopathologie orale ;

• Originalité des approches et pluridisciplinarité alliant fondamentalistes et cliniciens ;

• Forte implication au niveau des plateformes et nombreuses interactions avec d'autres équipes du CRC ;

• Importante activité d'enseignement, de formation, et de communication.

Points à améliorer et recommandations :

• poursuivre le recentrage thématique sur les thèmes forts (Msx1, Msx2) et accroître le niveau et le nombre de publications en particulier pour les chercheurs ayant rejoint l’équipe depuis 2005.

Avis synthétique : très favorable. Cette équipe est particulièrement bien intégrée au sein du CRC.

• Equipe 6 : Détection intestinale de lipides et métabolisme des lipoprotéines »

L'équipe "Détection intestinale de lipides et métabolisme des lipoprotéines" est composée de 3 hospitalo-universitaires (dont 2 HDR), 2 enseignants chercheurs (dont 1 HDR), 3 chercheurs Inserm (dont 2 HDR), 2 ITAs, I post-doctorant et 6 doctorants. Sur les 5 HDR, 4 encadrent actuellement des étudiants en thèse. Au cours des 4 dernières années, 5 thèses ont été soutenues et ont donné lieu à 9 publications internationales. Ces thèses sont, ou ont été, financées par des bourses du ministère de la recherche, des gouvernements étrangers, des associations ou l'industrie. 3 des anciens doctorants ont trouvé des postes dans l'industrie ou l'administration et 2 effectuent des stages post-doctoraux à l'étranger. Les activités de l'équipe concernent i) l'étude des mécanismes de détection et de transfert trans-épithélial des lipides alimentaires dans l'intestin ; ii) l'étude des mécanismes de régulation de la formation des HDLs, de l'impact de ces régulations sur la glycémie et la triglycéridémie et du métabolisme des HDLs au cours de l'insuffisance rénale. Ces études sont réalisées en particulier grâce à l'utilisation de modèles cellulaires et transgéniques mis au point par l'équipe (cellules Caco-2/TC7 et souris ApoA-II humaine). Le projet de recherche est pertinent et sa faisabilité est assurée par les compétences des membres de l'équipe. Certains des aspects du projet (étude des voies de signalisation des micelles post-prandiales et partition entre stockage et sécrétion des triglycérides) sont très originaux et ont été jugés très importants pour la compréhension des mécanismes physiologiques ou pathologiques impliqués dans l'absorption, le métabolisme et la redistribution des lipides par la muqueuse intestinale. La production scientifique de l'équipe est très satisfaisante en quantité et qualité avec 30 publications internationales depuis 2003, parmi lesquelles 7 J Biol Chem et d'autres publications dans Diabetes, J Lip Res, J Physiol, etc. Le modèle cellulaire Caco-2/TC7 a été valorisé par une convention Inserm/SANOFI. L'équipe a obtenu plusieurs contrats académiques (ANR, ATC Nutrition, ECVAM, etc) ou industriels (Dior-LVMH, P. Fabre, etc). L'équipe a développé de nombreuses collaborations nationales, internationales et locales. Elle utilise les plateformes transgénèse et imagerie du CRC. Il faut noter qu’un des co-chef a mis en place et est en charge de la plateforme « transgénèse ». Il est à souligner que le personnel technique de l’équipe est partagé avec d’autres équipes du Centre (4 et 9). La moyenne d'âge des membres de l'équipe est relativement élevée puisque six personnes ont plus de 50 ans. L'un des anciens étudiants, actuellement en stage post-doctoral sera candidat au recrutement Inserm.

Points forts : Originalité d’une partie du projet.

Points faibles : Reconnaissance internationale limitée en dépit de travaux d'un haut niveau.

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Recommandations : Il faut envisager des collaborations cliniques qui ne pourront qu’être facilitées au niveau du Centre. Au vu de la pyramide des âges, il faut encourager l’arrivée de nouveaux chercheurs et, en particulier, en relation avec la clinique.

Avis synthétique : favorable. Equipe d'un bon niveau dont la production scientifique et la reconnaissance internationale devraient augmenter en qualité lors du prochain mandat. L'implication des membres de l'équipe dans le fonctionnement de certaines plateformes communes est très importante.

• Equipe n° 7 : Nutrition et obésité : Approches génomiques et transcriptomiques »

Les activités de cette équipe qui a pris naissance au sein d’une EA se sont développées dans le cadre d’un contrat INSERM « Avenir » puis de l’Unité U 755 créée en janvier 2006. L'équipe est composée de 3 hospitalo-universitaires (3HDR), 1 CCA, 2 enseignants chercheurs (dont 1 HDR), 3 chercheurs Inserm (3HDR), 2 PH, 4 ITAs, 3 ITAs contractuels et 6 doctorants. Au cours des 4 dernières années, l'équipe a encadré 5 thèses qui ont toutes donné lieu à des publications internationales. Le financement des thèses de l'équipe est apporté par le ministère de la recherche, l'industrie ou des associations. Il faut noter une initiation à la clinique pour les étudiants scientifiques qui participent aux visites des services cliniques. L'équipe accueille ou a accueilli ces dernières années 8 post-doctorants ou chercheurs invités. Les travaux de l'équipe ont d'abord porté sur les formes rares d'obésités monogéniques, avec, en particulier, la description de mutations des gènes du récepteur à la leptine et aux mélanocortines, et sur les formes d'obésités communes avec la constitution de cohortes d'individus massivement obèses et la mise en évidence de plusieurs polymorphismes génétiques associés à l'obésité. Le projet qui est réalisé en collaboration avec plusieurs laboratoires prestigieux nationaux et étrangers vise à :i) définir les bases moléculaires de l'induction précoce de l'obésité; ii) caractériser des biomarqueurs prédictifs en nutrition et iii) comprendre l'origine et les conséquences de l'inflammation du tissu adipeux chez l'obèse. Ces activités font appel à des interactions très étroites entre données génétiques, biochimiques, cellulaires, cliniques et une analyse bio informatique très originale qui sont en parfaite adéquation avec les souhaits des programmes nationaux, européens et internationaux de recherche en nutrition humaine et d’études sur l’obésité. La qualité et la productivité scientifique de cette équipe à forte attractivité et de notoriété internationale indéniable s’inscrivent de façon remarquable dans les attentes du projet initialement défini. L'équipe a publié 100 articles depuis 2003 avec de nombreuses publications dans les meilleurs journaux (Nature, Nat genet, Nat cell Biol, PNAS, J Clin Invest) ou de très bons journaux (Diabetes, FASEB J, J Biol Chem, etc). Le responsable d'équipe a participé aux congrès les plus prestigieux du domaine. Un brevet a été déposé et l'équipe a obtenu des contrats de recherche académiques (ANR, Europe, INRA/Inserm, etc), associatifs ou industriels (Danone, Takeda, etc). L'équipe dispose d'un réseau très productif de prestigieuses collaborations nationales et internationales. Son implantation au CRC devrait permettre d'augmenter les collaborations déjà établies avec certaines des équipes (Equipes 13 et 8) et offrir à l'ensemble du CRC les compétences reconnues en bioinformatique, en particulier dans l'analyse des données de criblage à haute densité.

Points forts :

• Complémentarité des compétences permettant une approche multidisciplinaire de la problématique de l'obésité ;

• Dynamisme, créativité et productivité des chercheurs dans plusieurs domaines.

Recommandations : Stabiliser la position de certains chercheurs contractuels dont les compétences sont rares.

Avis synthétique : Très favorable: Excellente équipe avec une très grande reconnaissance internationale. Son implantation au CRC doit permettre des interactions intéressantes avec plusieurs équipes du centre.

• Equipe n° 8 : Pathologies nutritionnelles et métaboliques : obésité et diabète

Cette équipe est composée de 3 enseignants chercheurs, 5 chercheurs EPST, 5,,5 ITA. On note des collaborations avec surtout 3 équipes du CRC ( équipes 4 , 5, 7 et de nombreuses équipes nationales, européennes et internationales. L’équipe bénéficie également de nombreux contrats : PNRD, ANR, Contrats européens (participation aux 5ème 6ème, 7ème PCRD- projets intitulés EXGENESIS, AMPDIAMET, EARNEST et obtention d’une bourse Marie-Curie), Contrats industriels dans le cadre des recherches portant surtout sur l’AMP Kinase. La production scientifique est tout à fait satisfaisante sur les plans quantitatifs (56 publications originales depuis 2004 et 23 publications didactiques) et qualitatifs. Les travaux réalisés ont été particulièrement bien cités au cours des quatre dernières années. Augmentation progressive du nombre de citations des travaux du Responsable de l’équipe depuis 2000. La réputation nationale et internationale de

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l’équipe transparaît au travers (1) de sa forte attractivité pour les doctorants (7 thèses soutenues au précédent quadriennal et 5 en cours), (2) de sa capacité à financer des post-doctorants (3 Post doc accueillis) et du personnel technique sur des contrats ANR, PNR, PHRC et Européens. Plusieurs membres de l’équipe font état de conférences invitées en France et à l’étranger. Cette équipe développe une recherche de qualité dont la pertinence et la faisabilité ne font aucun doute. Le projet développé pour le prochain quadriennal s’appuie :

sur un choix thématique nouveau : l’étude du rôle du stress du réticulum endoplasmique dans la régulation du métabolisme glucidolipidique, l’étude du rôle des cavéolines dans le stockage des acides gras par l’adipocyte ;

sur une expertise reconnue dans le domaine de la biologie cellulaire en particulier celle touchant aux lipides ;

sur un élargissement récent de son périmètre avec l’accueil, en 2005, d’un nouveau groupe dont la thématique est ciblée sur l’étude de la programmation fœtale du pancréas endocrine par les glucocorticoides ;

sur le développement d’une recherche translationnelle avec en particulier la perspective de greffes d’ilots pancréatiques chez l’homme grâce à l’intégration récente d’un enseignant chercheur en chirurgie générale, digestive et endocrinienne.

L’équipe participe à l’animation scientifique du CRC. Par ailleurs elle exerce une activité de formation en s’impliquant dans plusieurs unités d’enseignement de master ainsi que dans l’organisation de colloques (AFERO). La formation des étudiants en thèse a permis aux doctorants de l’équipe d’être recrutés par des EPST (2 dont 1 au sein de l’équipe 8) et d’intégrer des laboratoires à l’étranger (post-doctorants). La majorité des membres de l’équipes ont moins de 50 ans. Les outils développés au précédent quadriennal (vecteurs adénoviraux pour les différentes formes de l’AMP kinase) ont été valorisés par un transfert de technologie vers l’industrie.

Points forts :

• la jeunesse de l’équipe ;

• sa forte attractivité,

• une réorientation thématique sur des sujets crédibles, originaux qui comportaient à l’origine une certaine prise de risque ;

• la volonté de mettre en place une recherche translationnelle.


• une faible interrelation entre les différents groupes de l’équipe (peu de travaux mettant en jeu l’ensemble des membres de l’équipe) ;

• la nécessité de valoriser les nouvelles approches thématiques ;

Avis synthétique : Favorable. Equipe bien structurée, dynamique et productive qui développe des sujets de recherche très originaux et qui joue un rôle important dans l'axe "Métabolisme" du CRC. Cette équipe devrait profiter du renforcement de cet axe avec l'arrivée de l'équipe 7.

• Equipe n°9 : Physiopathologies et pathologies du transport et de la détection des sucres

L’équipe de recherche, composée de 2 Enseignants-Chercheurs et de 3 Chercheurs dont 4 HDR s’intéresse à la physiologie et aux pathologies du transport et de la détection des sucres. Elle comprend également 4 ITA qui sont partagés entre les équipes 4, 6 et 9 du Centre. Quatre thèses ont été soutenues au cours des 4 dernières années et 1 thèse est en cours de préparation, témoignant de la bonne activité d’encadrement. L’activité de publication est correcte, même s'il faut noter qu’il y a peu de co-publications des deux responsables de l’équipe en dépit de la complémentarité des sujets abordés. L’équipe a accueilli 1 chercheur post-doctorant qui a été recruté au sein de l’équipe en 2005 comme CR1 Inserm. Un second chercheur (PR2) a également été recruté en 2005. L’équipe développe plusieurs collaborations nationales et internationales dans le domaine de la modélisation moléculaire et de la synthèse chimique afin de renforcer les approches technologiques. Les recherches qui sont menées bénéficient largement des plateformes et des plateaux techniques du Centre, en particulier l’animalerie, la plateforme de transgenèse et la plateforme d’imagerie cellulaire. Le travail réalisé est très original et a conduit à des avancées conceptuelles importantes dans 3 domaines principaux, ayant notamment fait l’objet de 2 publications récentes. Il a ainsi été démontré 1) que le transporteur GLUT2 exerce la fonction de senseur des sucres in vivo dans l’organisme entier, 2) que GLUT2 participe spécifiquement au

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transport des sucres dans l’entérocyte suite à sa relocalisation au pôle apical en présence de nutriments sur la face luminale et 3) que l’insuline déplace GLUT2 du pôle apical des entérocytes, ce qui constitue la preuve que l’intestin grêle est une cible physiologique de l’insuline. Les travaux de l’équipe ont également mis en évidence le rôle de TasR comme élément du système de détection des sucres par les cellules intestinales. Sur cette base, les projets s’organisent principalement autour de 2 axes : premièrement le décryptage des mécanismes moléculaires par lesquels GLUT2 exerce sa fonction de senseur des sucres et d’initiateur d’une signalisation intra-cellulaire ; deuxièmement les mécanismes de navette de GLUT2 entre le pôle apical et le pôle basolatéral des entérocytes et le rôle de GLUT2 dans les cellules entéroendocrines. Le premier axe explorera notamment une hypothèse originale sur la protéolyse de GLUT2 et tirera parti de mutations de GLUT2 mises en évidence chez l’homme dans des cas rares d’insulinémie congénitale (collaboration avec une équipe de Necker). Le second axe permettra de développer des collaborations avec d’autres équipes du Centre travaillant sur le syndrome métabolique et l’obésité (Equipe 8). A terme, ce travail est susceptible de conduire à des développements pharmacologiques et thérapeutiques extrêmement importants visant à éliminer l’excès des sucres consommés.

Points forts :

• avancées conceptuelles sur le rôle de GLUT2 dans l’organisme en général et dans l’entérocyte en particulier ;

• expertise reconnue dans le domaine ;

• cohérence et complémentarité des projets.


• valoriser les résultats tant dans le domaine des pathologies que dans le domaine industriel (médicament, agro-alimentaire) ;

• élargir les collaborations dans le but de cribler des cohortes plus importantes à la recherche de nouvelles mutations de GLUT2 dans des pathologies humaines.

Avis synthétique : Favorable. L'équipe a une très bonne activité scientifique et propose des projets de recherche originaux et porteurs. L'environnement du CRC est parfaitement approprié.

• Équipe n°10 : La double vie d’HMGB1 : de l’architecture de la chromatine à la signalisation extracellulaire

L’équipe est composée d’une dizaine de personnes : 2 chercheurs statutaires, 3 enseignants chercheurs, 2 personnels IATOS et deux thésards. Le chef d’équipe assure d'importantes responsabilités d'enseignement: il coordonne les formations de microbiologie sur l'Université Pierre et Marie Curie et assure lui-même 300 heures d'enseignement. Les thèmes de recherche concernent des domaines biologiques très différents mais une protéine unique appelée HGBM1 (pour High Mobility Group B1). Cette protéine de la famille des protéines nucléaires non-histones présente une faible affinité pour l’ADN de forme B mais une affinité très élevée pour des structures d’ADN atypiques comme les ADN cruciformes ou les hémicaténanes (hcDNA, des structures d’ADN entrelacés). Ces caractéristiques particulières d’HGBM1 et l’expertise du groupe sur le virus EBV l’on conduit initialement à évaluer son rôle dans le contexte d’une infection à EBV et à montrer que cette protéine augmentait l’affinité du domaine de fixation d’EBNA1 pour Orip et activait la transcription de promoteurs placés sous le contrôle d’EBNA1. Un autre travail, qui a trait à l’analyse des structures hcDNA, a permis de montrer qu’HGBM1 module l’activité de la topoisomérase II et peut former des complexes ternaires avec p53 sur ces hcDNA. Un troisième aspect, plus physiologique a conduit le groupe à évaluer le rôle d’HGBM1 dans l’athérosclérose et l’infection à VIH. Dans ce cas il ne s’agit plus d’analyser le rôle intracellulaire (comme dans le cycle de l’EBV), structural (en relation avec des strucures particulières d’ADN), mais les conséquences de l’interaction entre HGBM1 et des récepteurs membranaires de type RAGE (Receptor for Advance Glycation Endproducts), les TLR-2 et -4. Quatre programmes de recherche sont proposés :

• hcDNA et HMGB1. Dans ce projet, il est question d'améliorer les techniques de production d'hcDNA pour entre autre purifier les protéines qui s'y lient. D'utiliser HMGB1 pour identifier et purifier les structures d'ADN entrelacées. D'analyser les modifications épigénétiques des génomes viraux latents (dans le cas du virus d'Epsein-Barr).

• HMGB1 et infections virales (son rôle dans les coinfections HIV et HSV-2).

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• HMGB1 comme facteur prédictif de la Dengue (ce rôle sera recherché en raison de ses actions pro-inflammatoires)

• HMGB1, mode de sécrétion et contribution aux pathologies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Malgré cette multiplicité de thèmes de recherche pour une équipe de taille restée raisonnable le niveau de publication est bon. Cette équipe qui présente à la fois des bonnes compétences en biologie structurale et virologie n'a cependant probablement pas la masse critique pour aborder de façon optimale l'ensemble des projets qu'elle propose; l'importance de ses contributions bénéficierait très certainement d'une concentration des efforts à l'interface des compétences particulières qui sont les siennes.

Points faibles : pas véritablement de point faible pour cette équipe de taille raisonnable, qui mène des travaux sur des domaines très différentes et publie cependant de façon honorable.

Points forts et recommandations :

Le point fort pourrait être la réunion des compétences de virologie et de biochimie structurale. Pour que cet aspect devienne vraiment un point fort il faudrait que ces compétences ne soient pas seulement juxtaposées et que de réelles synergies soient recherchées. Cet effort serait de rapprochement serait d'autant plus justifié si il s'avérait que la pertinence physiologique des structurees d'ADN entrelacées n'était pas établie.

Avis synthétique : très favorable.

• Equipe 12 : Recherche moléculaire sur les antibiotiques

L’équipe 12 anciennement INSERM U655 a rejoint le CRC UMRS 872 en 2006. Elle est intégrée dans le département " Immunologie, Cancer, Infections" et constitue la seule équipe de bactériologie. Les principaux thèmes de recherche abordés par cette équipe concernent les mécanismes de résistance aux antibiotiques. Plus spécifiquement, ils ont largement contribué à caractériser par des approches génétiques et biochimiques hautement pertinentes certaines voies de biosynthèse du peptidoglycane chez les bactéries à Gram positif. le groupe a particulièrement développé l'étude de certains facteurs de résistance et la recherche de nouvelles cibles potentielles permettant de contourner cette dernière. Les études se sont principalement centrées sur :

• les transférases de la famille Fem ;

• les D-D transpeptidases classiques (PBP) cibles des béta-lactamines

• la L-D transpeptidase Ldt insensible à la pénicilline dont l'activité permet la formation de ponts inter-peptidiques originaux

• les béta-lactamases

• les hydrolases du peptidoglycane.

L'exposé a été particulièrement clair et a bien mis en évidence les projets sur lesquels l'équipe entend porter la majorité de ses efforts lors du prochain quadriennal. La production scientifique est excellente et bien centrée sur la thématique principale. On peut mettre en exergue les travaux sur Fem et Ldt grâce auxquels l'équipe se situe parmi les leaders mondiaux dans le domaine. Les travaux ont conduit à de nombreuses publications dans les meilleures revues de biochimie et de microbiologie. Les index de citations pour un des chercheurs (4800 citations, FH 37) et pour le chef d’équipe (3500 citations, FH 30) sont excellents et ceux des plus jeunes très prometteurs. La contribution d’une cristallographe, retient particulièrement l'attention avec l'élucidation des structures: d'une transférase Fem, d'une L-D transpeptidase, de béta-lactamases et d'une PBP de bactérie thermophile. Sa participation confère aux travaux de l'équipe une dimension devenue indispensable dans le domaine. Les projets développeront plusieurs des points forts mentionnés ci-dessus :

• L'étude des D-D transpeptidases est rendue difficile par la nécessité d'utiliser le substrat naturel appelé lipide II pour analyser leurs activités. Pour contourner cette difficulté une méthode originale et efficace permettant d'obtenir ce lipide II en quantité nécessaire et suffisante a été mise au point par l'équipe. D'autre part, l'utilisation de la PBP de la bactérie Pyrococcus abyssi, un projet très original contribuera à une meilleure compréhension du mécanisme de ces enzymes.

• L'étude des L-D transpeptidases permettra d'analyser un mécanisme original de résistance chez plusieurs espèces de bactéries à Gram positif et suggérera des approches thérapeutiques nouvelles, de même que l'inhibition des transférases Fem ;

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Devant la menace que constitue actuellement l'apparition de bactéries multirésistantes, la thématique du groupe apparaît comme extrêmement pertinente tant d'un point de vue fondamental que médical. Il est a noter que l'équipe a coordonné un vaste projet européen dans le domaine et participe actuellement à un autre grand réseau centré sur ce problème. L'équipe a obtenu des financements des instances nationales (ANR) et d'organismes internationaux (6ème PCRD et un financement NIH). La pyramide des âges assure l'avenir du groupe à moyen et à long terme.

Points forts :

• Equipe jeune, dynamique, reconnue internationalement parmi les meilleures dans le domaine, et ayant réalisé des contributions importantes ;

• La composition de l'équipe associant des chercheurs, des enseignants chercheurs, et des hospitalo-universitaires constitue une force indéniable par la complémentarité des compétences ;

• La thématique de recherche est centrée sur l'élucidation des voies de biosynthèse du peptidoglycane chez différentes espèces bactériennes et la caractérisation des mécanismes de résistance qui pourront aboutir à la découverte de nouveaux agents antibactériens. C'est un axe prioritaire de recherche à une époque où l'émergence de bactéries multirésistantes est une réalité.


• Améliorer la diffusion des résultats acquis en augmentant la participation à des évènements scientifiques ou la réalisation de séminaires internationaux ;

• Faire un effort d’intégration au niveau du centre, en sachant que la problémaétique et les compétences scientifiques et technologiques développées par l'équipe, notamment interactions protéiques, cristallographiques sont d'un grand apport pour les autres équipes. Dans ce sens, trois collaborations ont été initiées avec d'autres équipes du département.

Recommandations :

• Poursuivre les thématiques envisagées qui sont d'intérêt prioritaire ;

• L'extension à d'autres pathogènes et notamment les mycobactéries qui est un domaine dans lequel la compétition nationale et internationale est extrêmement importante pourrait être renforcée.

• L'accueil d'une autre équipe de microbiologie dont la thématique reste à définir mais qui aurait une spécificité dans les relations hôte-pathogène et qui apporterait des approches complémentaires renforcerait de manière indiscutable leur lien et leur lisibilité sur le centre.

Avis synthétique : favorable.

• Equipe 17 : Physiopathologie des maladies oculaires

L’équipe correspond à l’ancienne unité Inserm U598 créée le 1er janvier 2004. Cette unité était composée de 4 équipes. On ressent dans la production de « l’équipe 17 du CRC » les séparations entre groupes puisqu’il y a peu de publications signées par plusieurs statutaires (80% des publications ne sont pas cosignées par plusieurs statutaires) mais on note une amélioration récente. L’organisation du projet écrit suivait les 4 thèmes « fondateurs » de U598. Deux modifications de l’organigramme ont été annoncées lors de l’audition. Un des sous-groupes va poursuivre ses travaux très originaux sur la PKC zeta et ses inhibiteurs. Le travail sur la PKC zeta a produit des résultats récents très intéressants. L’utilisation de l’aspirine comme modulateur de l’activité PKC zeta et sa délivrance utilisant des microbilles est particulièrement prometteur. Les projets sur le rôle des phosphorylations de PKC zeta dans la rétinopathie diabétique et ses relations avec GLUT sont également très intéressantes. Un des sous-groupes s’intéresse aux SIPS et à la DMLA pour lesquels il a obtenu des résultats tout à fait originaux en montrant que la voie ERK1/2 induit l’apoptose des cellules de l’EPR suite à un stress oxydant. Les projets pour les 4 années à venir sont cohérents et dans la droite ligne de ce qui a été réalisé jusqu’à présent. Ils concernent une pathologie importante pour la santé publique. Le potentiel de valorisation est important. Un des sous-groupes n’appartiendra plus à l’équipe. Reste le groupe de toxicologie oculaire (2 MCU et 4 thèses). Ce groupe publiait peu avec les autres membres de l’équipe par le passé. Le sous-groupe du chef d’équipe se focalise principalement sur la mise au point de modèles animaux de pathologies oculaires et de stratégies nouvelles de vectorisation pour délivrer des médicaments dans l’œil. La production est bonne et les compétences multiples. On peut cependant se demander s’il n’y a pas trop de sous-projets et

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s’il ne serait pas plus judicieux de focaliser les efforts sur les aspects les plus prometteurs ce qui permettrait d’augmenter le niveau moyen de publication. La qualité et la reconnaissance internationale du chef d’équipe ne fait aucun doute. L’activité de valorisation économique et clinique est remarquable. Il y a peu d’équipes qui arrivent à mener des recherches fondamentales de qualité tout en conduisant simultannément des essais cliniques de phase I et II, en déposant de nombreux brevets et en créant des start-up. On note une initiative intéressante concernant les bonnes pratiques de laboratoire. Le recrutement récent d’un jeune chercheur permet d’ajouter des compétences nouvelles au groupe et de le renforcer. Une publication récente dans JCI démontre ses capacités à utiliser les compétences des membres de l ‘équipe pour faire aboutir des projets de qualité. Son autonomisation suite à l’obtention du label ERC devra être bien préparée avec l’équipe 17 pour ne pas l’affaiblir.

Points forts :

• une équipe connue et reconnue, bénéficiant d’un excellent réseau de collaborateurs cliniques et fondamentaux en France et à l’étranger ;

• la capacité à combiner recherche fondamentale et valorisation de façon exemplaire ;

• l’étude de pathologies d’importance majeure en terme de santé publique ;

• la complémentarité des participants et l’existence de multiples compétences.


• renforcer les liens avec le groupe de toxicologie.

• améliorer la qualité des publications (ce qui sera facilité par le développement de projets « intégrés» entre les différents sous-groupes).

• éviter le risque de dispersion en focalisant sur les projets les plus prometteurs.

• un renforcement des effectifs est impératif pour compenser les départs annoncés pendant le prochain quadriennal.

• préciser le rôle du CRC et de ses plateformes pour la réalisation des projets de l’équipe.

Avis synthétique : favorable. Cette équipe pourrait tendre vers l’excellence dans 4 ans si elle réussi à recentrer ses forces sur les projets les plus prometteurs et si elle arrive à renforcer la dynamique entre les différents sous-groupes. Il ne fait aucun doute que le potentiel existe pour aboutir à l’excellence. La valeur ajoutée de l’appartenance au CRC devra être mieux mise en évidence.

• Equipe n°18 : Resistance et survie des cellules tumorales

Globalement, cette équipe de recherche publie régulièrement et bénéficie d’une reconnaissance en onco-hématologie tant sur le plan national qu’international, notamment concernant l’expertise des pompes ABC. Au sein du centre de recherche CRC, et notamment dans le département Immunologie, cancer et Inflammation cette équipe bénéficie et contribue à de nombreuses collaborations internes. D’un point de vue historique, l’équipe a contribué à l’essor du centre. Les collaborations nationales et internationales doivent être développées. Les prospectives de recherche sont centrées autour des leucémies aiguës myéloïdes et leucémies lymphoïdes chroniques et de la résistance aux thérapies anticancéreuses. Les 2 axes majeurs incluant le versant physiopathologique et le versant thérapeutique reposent et s’articulent sur la composante clinique de l’équipe qui permet l’accès aux tumeurs primaires de patients atteints de LAM ou de LLC ainsi qu’à la tumorothèque récemment soutenue par l’INCa et AP-HP. Une meilleure structuration des prospectives et des stratégies de recherche du groupe permettrait une meilleure lisibilité et favoriserait sans doute l’accès à des journaux plus généralistes. En terme d’innovation, la mise en évidence des cellules « Hospicells », un concept récemment breveté pourrait donner lieu à une meilleure compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie et aboutir à de nouvelles approches thérapeutiques associant ou non de nouvelles molécules telles que l’hyperforine. Le recrutement de jeunes chercheurs est souhaitable pour maintenir la dynamique de recherche de l’équipe et ouvrir de nouvelles collaborations constructives qui permettront d’approfondir les voies de signalisations anti-apoptotiques liées à la résistance des cellules tumorales.

Points forts :

• Equipe bien intégrée au sein du CRC possédant une forte expertise en onco-hématologie ;

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• Projets à fort potentiel clairement orientés vers la clinique

• Excellente intégration dans le domaine de l’hématologie nationale et européenne (EORTC)

• Innovation potentielles « hospicells »


• Recentrer certains projets et focaliser les forces de l’équipe sur les sujets les plus porteurs ;

• Approfondir les analyses de la signalisation anti-apoptotique (Mort cellulaire) par des approches plus moléculaires ou biochimiques.

Recommandations :

• Renforcer l’équipe en recrutant de jeunes chercheurs sur l’aspect Signalisation de la Mort cellulaire

• L’intégration de nouvelles équipes dans le CRC, (le recrutement d’une équipe centrée sur l’apoptose qui est en cours de négociation : Projet AIF LLC) serait un atout pour la thématique apoptose de l’équipe 18 et créerait une synergie de 1er ordre avec des développements futurs.

Avis synthétique : favorable.

• Équipe 15 : Immunologie et cancérologie intégrative

L’équipe comporte actuellement 2 chercheurs statutaires (HDR), le chef d’équipe lui-même statutaire INSERM et récent lauréat d’un contrat AVENIR et un MCU-PH. Ils encadrent 2 étudiants en thèse de Biologie et accueillent 2 doctorants en Bioinformatique de l’Université de Graz (Autriche). Cette équipe, d’une moyenne d’âge très jeune est très attractive en raison de ses récentes performances scientifiques. Elle s’intéresse plus particulièrement aux composantes immunitaires du microenvironnement tumoral et va trouver naturellement des éléments de synergie avec d’autres composantes du centre impliquées en cancérologie. En particulier les équipes 13 et 14. L’activité des autres groupes du centre va en particulier permettre à cette équipe d’étendre son champ d’investigation à d’autres types de tumeurs que les cancers colorectaux; leur premier sujet d’intérêt. Réciproquement, les collaborations déjà établies par le chef d’équipe avec le service de Bioinformatique de l’Université de Graz, ses liens avec des partenaires industriels comme Applied-Biosystème, Ciphergen, Alphelys et Sispias et plus généralement sa capacité très spécifique d’analyse globale de la réaction immunitaire bénéficiera directement à l’enrichissement des possibilités d’approches de plusieurs équipes du centre. Le projet présenté s’inscrit dans la poursuite de ces travaux qui consistent, à partir d’un réseau clinique et bioinformatique, à analyser globalement la réponse immunitaire intratumorale chez l’homme. Le principal résultat obtenu récemment par ces analyses globales a consisté à démontrer l’importance bénéfique de la réaction immune adaptative au sein du site tumoral dans l’évolution clinique d’un patient. Ce résultat est majeur parce que les preuves d’un rôle de la réponse immune adaptative dans le contrôle des tumeurs non viro-induites font en réalité cruellement défaut. La communauté scientifique ne s’y est pas trompée puisque ces résultats ont été publiés dans les meilleures revues généralistes médicales (N. Eng. J. Med.) et scientifiques (Science). Cette démonstration a été faite dans le cas du cancer colorectal. Le projet reprend pour les deux premiers buts spécifiques ceux déjà poursuivis en appliquant à d’autres cancers l’approche déjà utilisée pour l’analyse du cancer colorectal et il n’y a pas de doute que les informations obtenues présenteront un intérêt important. C’est le troisième objectif qui devrait être particulièrement favorisé par l’intégration au centre en raison de la forte concentration d’expertise immunologique. Dans ce troisième objectif, les questions abordées font suite à la démonstration du rôle de l’immunité adaptative :

• Pourquoi la réaction T mémoire est pronostique ?

• Quels sont les évènements qui conduisent à une récidive ?

• Comment développer une immunothérapie à partir de ces informations ?

Les opportunités que présentent le CRC permettront entre autres de mettre en place des modèles de tumeurs spontanées.

Points forts :

• Originalité méthodologique ;

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• Grande attractivité en raison de contribution scientifiques majeures.

Avis synthétique : favorable. Cette équipe, jeune et de taille raisonnable, aux réalisations déjà remarquables trouvera sans aucune difficulté sa place au sein de l’ensemble des groupes qui se constituent actuellement au Centre des Cordeliers. Il ne fait pas de doute que leur capacité globale d’analyse in situ de la réponse immunitaire et la preuve qu’ils viennent d’apporter de la pertinence de cette approche devrait attirer de nombreuses collaborations. L’affectation de personnels ITA/IATOS serait bienvenue puisque cette équipe en est dépourvue.

• Equipe 16 : Immunopathologie et immuno-intervention thérapeutique

Dans cette équipe sont actuellement regroupés 3 chercheurs (DR2, CR1, CR2), dont deux avec HDR, 1 enseignant/chercheur (MCU), 3 ITA (2 TCH, 1 AI), 2 postdocs, et 6 étudiant(e)s en thèse. Les six étudiants sont encadrés par les deux membres de l’équipe détenteurs de l’HDR ainsi que par des chercheurs affiliés à d’autres équipes. Dans les quatre dernières années, deux thèses ont été soutenues. Tous les étudiants en thèse sont financés par des financements publics ou privés. Tous les membres de l’équipe publient des papiers dans des revues avec comité de lecture, parfois d’un niveau excellent. La thématique centrale de cette équipe concerne les « IVIg », des anticorps dits naturels utilisés dans des approches thérapeutiques pour un grand nombre d’immunopathologies. Ces anticorps rétablissent l’homéostasie immunitaire des patients. Cette thématique, scientifiquement très porteuse, a un fort intérêt industriel (illustré par le nombre très honorable de brevets). L’équipe s’intéresse aux mécanismes impliqués dans la régulation de l’homéostasie immunitaire et a, entre autres, décrit un effet sur les cellules dendritiques. Puisqu’il y a une carence des Ig naturels disponibles pour la thérapie, son développement est devenu important et est un aspect central de l’activité de l’équipe. Un autre axe de recherche concerne l’immunogenicité du facteur VIII, utilisé dans le traitement de l’hémophilie A. Le développement d’anticorps contre ce facteur entraîne son inactivation et l’équipe s ‘intéresse à réduire l’immunogenicité de cette molécule. Le dernier axe de recherche concerne les anticorps ayant une activité catalytique, notamment l’hydrolyse du facteur VIII. Le projet proposé par cette équipe concerne en priorité le développement de l’utilisation des IVIg et la réduction de l’immunogénicité du Facteur VIII. Aussi, un projet sur les mécanismes sous-jacent l’effet bénéfique des IVIg est présenté. Les chercheurs souhaitent développer un nouvel axe de recherche sur l’amélioration de vaccins peu efficaces par inhibition de l’activité des lymphocytes T régulateurs. Étant donné l’intérêt scientifique, industriel et financier de la thématique, les ressources en personnel et le projet proposé, la prospective de cette équipe est très bonne. Plusieurs réunions hebdomadaires animent la vie scientifique au sein de ce groupe. Le responsable de l’équipe joue un rôle important dans l’organisation de congrès internationaux. Des membres de l’équipe sont régulièrement invités à des congrès internationaux.

Points forts :

• Ces travaux ont donné lieu à des publications dans de très bons journaux et l’équipe a une excellente réputation internationale.

• Les nombreuses collaborations locales, nationales et internationales ainsi que la présence de postdocs montrent la position importante de l’équipe ;

• L’âge moyen des chercheurs est relativement bas et des recrutements récents montrent la dynamique importante

Points à améliorer : Le positionnement international de l’équipe pourrait encore progresser si elle se focalisait davantage sur les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’effet thérapeutique des IVIg.

Avis synthétique : Favorable. Cette équipe s’occupe d’un travail qui a une relevance directe et importante pour la santé, publie dans d’excellents journaux et valorise bien son travail. Son positionnement international devrait encore s’améliorer avec une concentration sur les mécanismes responsables des effets bénéfiques des IVIg.

• Equipe n°19 : Roles physiopathologiques du récepteur minéralocorticoide

Le but de l’équipe est de comprendre les rôles physiopathologiques et les voies de signalisation par lesquelles l'hormone minéralocorticoïde aldostérone (aldo) favorise le développement de pathologies dans divers organes, en particulier dans le système cardiovasculaire (CV). L’équipe a développé une expertise reconnue dans le développement de souris transgéniques, chez lesquelles le niveau d’aldo ou l’expression de son récepteur (récepteur minéralocorticoïde, RM) est modifié. L’expression du RM a été identifiée dans des cibles non-

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classiques de l’aldo telles que le coeur, les vaisseaux, les adipocytes, l‘épiderme,... Beaucoup de questions demeurent ouvertes : i) rôle physiopathologique de l’activation du RM dans ces cibles, incluant le rôle spécifique du RM extra-rénal dans le contrôle de la pression artérielle, ii) interactions entre RM et récepteur glucocorticoïde (RG) et iii) voies de signalisation modulées par l’activation du RM. Des souris transgéniques permettant une manipulation conditionnelle et inductible de l'expression du RM et du RG dans plusieurs organes cibles ont été produites par l’équipe. Par exemple, la modification d’expression du RM ou du RG spécifiquement dans le coeur conduisant à des phénotypes moléculaires, morphologiques et electrophysiologiques distincts, a été publiée par l’équipe à un très bon niveau (PNAS, Circulation, IF>10). La surexpression conditionnelle du RM des cellules endothéliales est associée à une hypertension artérielle et à une augmentation de la réactivité vasculaire ex vivo. Le projet de travail des 4 années à venir suivra deux axes synergiques :

Définition les effets de la surexpression conditionnelle tissu-spécifique du RM ou du RG dans les cibles cardiovasculaires de l'aldostérone, et à travers des collaborations sur le tissu cutané et oculaire. L’impact de cette surexpression sera évalué dans des modèles d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque et de diabète ;

Identification des voies de signalisation modulées par RM/RG, en particulier la voie du récepteur du facteur de croissance épidermique, et de nouvelles voies par analyses transcriptomiques et protéomiques.

Le transfert clinique à assez court terme pourrait être la caractérisation de biomarqueurs pour identifier les patients qui bénéficieront d’un antagonisme pharmacologique du RM ( dépôt de brevet européen et recherche translationnelle en France et aux Etats-Unis en cours).

Recommandations : Un apport d’aide technique par le Centre (absence d’ITA statutaire dans l’équipe actuellement) apparaît absolument nécessaire.

Points forts et avis : La qualité des travaux antérieurs et la productivité du groupe malgré des effectifs relativement faibles, la remarquable focalisation du projet, la pertinence des questions posées (à la fois d’un point de vue fondamental d’étude des récepteurs nucléaires et d’un point de vue médical) et l’équilibre entre ces aspects fondamentaux et le transfert clinique, qui apparaît prometteur, aboutissent à un avis très favorable du Comité d’évaluation. Enfin, l’insertion dans le Centre de Recherches des Cordeliers est cohérent et les interactions avec les équipes 2 ; 3, 5 et 17 sont logiques.

• Equipe n°20 : Ingénierie des connaissances E-santé

Cette équipe est relativement jeune, elle comporte une douzaine de permanents dont 2 informaticiens les autres étant des médecins et 2 chercheurs Inserm. Elle occupe une position originale dans le paysage français. Il semble que ce soit la seule équipe française du domaine à avoir été associée à une EPST. D’autres équipes (Lille, Marseille, Rennes) travaillent sur ce domaine mais sans être associées. La production scientifique est représentée par une vingtaine d’articles publiés dans des revues spécialisées et indexées par pubmed (impact factor compris entre 0.5 et 2.5), ce qui placerait cependant l’équipe parmi les meilleures européennes. La reconnaissance de l’informatique médicale comme un domaine de recherche spécifique est relativement récente et son acceptation au sein de l’INSERM commence à voir le jour. La thématique de l’équipe est centrée sur l’ingénierie des connaissances en médecine. Les applications potentielles des travaux de l’équipe concernent :

• le partage et l’intégration des données médicales dans le contexte du dossier médical distribué ;

• l’aide automatisée à l’accès aux bases de connaissance ;

• l’intégration de données biomédicales complexe dans le cadre du tout récent développement de la médecine translationnelle.

Points forts : Ce projet consacré à la gestion des données et des connaissances complexes en médecine, ne peut, étant donnée l’importance de l’informatique en général, et en médecine en particulier, qu’être soutenu. Les 10 doctorants, le nombre de thèses soutenues, l’insertion professionnelle excellente de ces doctorants, le contrat européen, les 3 ANR témoignent de la qualité de l’équipe.

Points à améliorer : La logique de l’insertion de cette équipe sur le site des Cordeliers ne nous est pas apparue bien qu’elle interagisse parfaitement avec le CIC au sein de l’HEGP. En particulier, les interactions avec les aspects de bioinformatique qui sont le plus à proximité des préoccupations des chercheurs en biologie du centre doivent être encouragés, l’interaction étant essentiellement orientée vers l’aide à la décision médicale.

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Dans une logique de collaboration, la nécessité de recruter des informaticiens pourrait se faire ressentir.

Recommandations : Proposer une stratégie d’intégration dans le centre des Cordeliers

Avis : La thématique est très peu représentée au niveau national. Pour le moment elle entre dans les domaines de compétence de STIC plutôt que SDV. Bien que l’équipe ait été reconnue comme étant de grande qualité, le bénéfice qui sera tiré de son rattachement au CRC n’est pas apparu clairement au comité d’expert. Pour cette raison, un avis plutôt réservé a été émis, mais en l’absence de toutes les compétences requises pour juger pleinement de ce dossier, il ne serait pas illogique que l’AERES décide d’un complément d’évaluation.

5 Analyse de la vie de l'unité • Personnels ITA et IATOS :

Ce centre est composé de 80 ingénieurs, techniciens et administratifs statutaires de différentes appartenances : 33 agents INSERM, 4 CNRS, 36 IATOS, 7 Hospitaliers. De plus 21 personnes sont employées sur Contrat à Durée Déterminée, géré en majeure partie par l’Inserm. Ce centre a été créé à partir de la réunification de plusieurs unités existantes. Des agents soulèvent le problème que certaines répartitions de personnel sur des plateformes ont été effectuées sans concertation et ils se posent des questions quant à leur avenir. En grande partie, le personnel a suivi les équipes dans lesquelles il se trouvait, ce qui explique aujourd’hui un grand déséquilibre du nombre de personnel technique dans les différentes équipes du centre. Certaines équipes n’ont aucun soutien technique. Afin de pallier ce problème, le CRC va mettre en place un système de mobilité interne. Cette proposition de mobilité permettrait aux agents qui le souhaiteraient de rejoindre une autre équipe du CRC sur des propositions de poste mis à l’affichage afin de renforcer les équipes non dotées d’ingénieurs et techniciens. En règle générale, les agents sont bien impliqués dans les projets de recherche, les projets technologiques et administratifs avec des savoirs faire très pointus. Ils s’impliquent dans la vie du centre, montrent une bonne implication dans des prises de responsabilités communes diverses. Ils participent au conseil de centre et s’organisent en groupes de travail. Ces groupes permettent d’apporter des solutions concrètes à la vie du centre. Des agents soulèvent le problème que certaines répartitions de personnel sur des plateformes ont été effectuées sans concertation. Un point très important pose problème à l’ensemble du personnel : l’avancement et la promotion des personnels. Les agents soulignent le manque de soutien de la part de certains responsables d’équipe. Les possibilités d’avancement du personnel au sein d’un centre de cette importance sont « dramatiques », une seule promotion (c.a.d. un changement de grade) pour 30 agents INSERM pour l’année 2007. Cela pourrait provoquer une démotivation du personnel. Certains agents regrettent le manque d’information lors des campagnes de promotion et de distribution de primes exceptionnelles annoncées par l’Inserm et non-distribuées sous la forme prévue (nombre et montant). La direction du laboratoire est très consciente de ce grave problème, se déclare solidaire de ses ITA et a décidé de trouver une solution. Pour le bon fonctionnement du centre, il apparaît qu’il faut aider à la promotion du personnel. Il apparait nécessaire de et rappeler aux tutelles de considérer que le CRC, de par sa grande taille, ne doive pas être considéré comme un laboratoire mais comme un regroupement de plusieurs laboratoires pouvant, en conséquence, prétendre à plusieurs promotions/an. Ceci mérite une attention particulière, car il existe des personnes ayant de bonnes volontés, des compétences et des savoirs faire quelquefois uniques.

• Doctorants et chercheurs post-doctorants :

Une cellule de formation a été créée par des doctorants volontaires qui définissent les formations à mettre qui peuvent être mises en place dans le centre. Ils organisent des Happy-hours 1 fois par mois afin de discuter en anglais et des petits-déjeuners scientifiques visant à exposer des techniques scientifiques utiliséés dans le Centre.Une journée jeunes-chercheurs est organisée une fois/an avec soumission d’abstractcs pour séléction de communications orales et posters. Les doctorants souhaitent la mise en place d’un comité de suivi à mi-parcours. En conclusion, les doctorants ont mis en place des structures dynamiques et se disent épanouis dans leurs différentes équipes.Les chercheurs post-doctorants ont seulement signalé leur inquiétude concernant la précarité de leur situation professionnelle.

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6 Conclusions Le Centre de Recherche ayant été créé le 1er Janvier 2007 par l’INSERM, le comité de visite s’est contenté d’évaluer les équipes du Centre.

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REPONSES AU RAPPORT DE L’AERES SUR LE CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS - UMRS 872

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BILAN GENERAL Nous avons lu avec attention le rapport du comité d’experts de l’AERES et nous nous réjouissons des commentaires, très positifs dans leur grande majorité, à la fois sur le Centre de Recherche et ses équipes constituantes. Pour ce qui concerne le CRC, nous notons avec satisfaction que, malgré sa création très récente, l’AERES ait souligné « sa parfaite association aux CIC HEGP, Necker, La Pitié-Salpétrière et Saint Louis », la très bonne intégration des chercheurs des EPST et des enseignants-chercheurs, sa politique ambitieuse dans le domaine des plateformes et de la bio-informatique, l’enthousiasme des acteurs, l’excellente complémentarité entre le directeur et le directeur adjoint, la qualité de la très récente équipe administrative et la nécessité de recruter, dans un avenir proche, un(e) responsable de la valorisation, étant donné la dynamique du Centre en matière de valorisation. Le soutien, à côté de l’INSERM, de l’Université Paris 5 et Paris 6, est aussi noté. Pour ce qui concerne les équipes, nous nous réjouissons du fait que l’AERES indique que « les équipes constitutives sont dans l’ensemble de très bonne qualité et homogènes » et qu’il ait été souligné comme un point positif, étant donné la jeunesse du Centre que « de nouvelles équipes se joignent ou émergent au sein des différents départements ». Cette politique sera poursuivie, avec l’aide des tutelles du Centre, pour renforcer sa stratégie scientifique. Prenant note des avis favorables et très favorables apportés aux équipes et de l’absence de toutes les compétences requises pour évaluer l’Equipe 20, nous souhaitons apporter pour certaines équipes, des commentaires ou des précisions. Equipe 7 : Nutrition et obésité : approches génomiques et transcriptomiques : Nous partageons la recommandation de l’AERES de « stabiliser la position de certains chercheurs dont les compétences sont rares ». Trois jeunes chercheurs sont cette année candidats à des postes hospitalo-universitaires et INSERM et nous espérons une issue favorable de ces concours. Equipe 9 : Physiopathologies et pathologies du transport et de la détection des sucres : L’élargissement des collaborations dans le but de cibler des cohortes plus importantes à la recherche de nouvelles mutations de GLUT2 dans les pathologies humaines est en cours par l’intégration de centres d’investigation à Londres et Berlin. Ainsi, avec l’ensemble des patients affectés de cette maladie rare (hyperinsulinisme congénital) et recrutés dans ces trois centres, le nombre de 300 séquençages de GLUT2 par an, sera atteint. Equipe 17 : Physiopathologie des maladies oculaires : Un signe incontestable de la réussite de cette équipe est l’obtention d’un financement « Young Investigator » de l’ERC pour l’un de ses jeunes chercheurs, formé dans l’équipe. Ceci nous semble à mettre comme un crédit fort à l’équipe. Plus spécifiquement, les publications des premières années du mandat quadriennal étaient issues de travaux débutés avant la création de l’unité. Par contre, parmi les publications des deux dernières années, on peut noter que la majorité est signée par plusieurs chercheurs de l’équipe.

CRC – Volet général 1

Dans le projet écrit, les thèmes développés impliquent le plus souvent plusieurs chercheurs, ce qui témoigne d’un travail de groupe important sur le projet actuel et futur. Le jeune chercheur recruté sur le précédent mandat quadriennal a pris en charge un projet qui était déjà en cours dans le laboratoire, le rôle des chimiokines dans la physiopathogénie de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Les résultats obtenus, en collaboration avec les chercheurs de l’équipe et la qualité du projet ont été reconnus par le jury de l’European Research Council, ce qui représente une reconnaissance internationale et témoigne de la qualité des recherches menées dans cette équipe. L’obtention d’un financement Young ERC, attribué directement au jeune chercheur, exige qu’il prenne la direction de sa thématique de recherche, ce qui sera facilité par l’équipe et la direction du CRC et est considéré comme un point positif. Les collaborations établies seront maintenues ce qui ne devrait pas affaiblir, mais au contraire renforcer l’équipe, et permettre d’attirer d’autres jeunes talents comme cela a été conseillé par les évaluateurs. L’équipe 17 est parmi les plus gros utilisateurs des plateformes du CRC, comme en témoigne le relevé des heures d’utilisation des différentes plateformes. La plateformes de microscopie électronique a été en grande partie montée et entretenue par un ingénieur de l’équipe 17. Les plateformes de cytométrie, d’imagerie confocale et d’exploration in vivo sont largement utilisées par l’équipe 17 et sont indispensables à la réalisation de son projet. Il est important de noter également que l’équipe 17 est l’une des principales équipes du contre qui mène des projets inter équipes. Equipe 15 : Immunologie et cancérologie intégratives : Nous sommes surpris du ton ironique du rapporteur dans ses premières phrases. Le CRC souhaite que cette équipe, qui bénéficie d’un contrat AVENIR accède à un statut d’équipe autonome au sein du Centre, dès que possible. Comme l’AERES le souligne, cette équipe a réalisé une avancée majeure dans la compréhension des relations hôte-tumeur dans le cancer colorectal, en démontrant sur une cohorte d’un millier de patients, suivis depuis 1986, que la réaction immunitaire adaptative intratumorale était le facteur prédictif majeur de la rechute et de la survie des patients. Ce changement de paradigme est, en effet, salué unanimement par la communauté internationale et ouvre la voie à de nouvelles approches pronostiques et thérapeutiques. Equipe 16 : Immunopathologie et immuno-intervention thérapeutique : Nous ne comprenons pas la recommandation de l’AERES sur la nécessité de se focaliser « sur les mécanismes moléculaires et cellulairres impliqués dans l’effet thérapeutique de IVIg » Cette équipe est en effet l’équipe de référence mondiale dans le domaine des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’effet des IVIg comme l’attestent leurs nombreuses publications majeures dans le domaine et les publications de revues par invitations dans des journaux comme New EngL J. Med. Equipe 20 : Ingénierie des connaissances E-santé : Cette équipe, dont le projet est consacré à la gestions des données et des connaissances complexes en médecine, occupe, comme le reconnaît l’AERES, « une position originale dans le paysage français et est la seule équipe française du domaine à avoir été associée à un EPST » (l’INSERM). La production scientifique la place « parmi les meilleures européennes ». L’AERES s’interroge sur son intégration dans le Centre des Cordeliers et émet, pour cette raison, un avis plutôt réservé, en reconnaissant que le comité de visite ne possède pas toutes les compétences requises pour évaluer cette équipe et qu’une expertise complémentaire était nécessaire. Nous contestons cet avis réservé et demandons la publication de l’avis scientifique de l’expert informaticien du comité de visite et de l’expert sollicité par la suite. Pour ce qui concerne l’intégration de l’équipe 20 dans le Centre, nous souhaitons apporter les précisions suivantes : L’ingénierie des connaissances en santé est une thématique de recherche en informatique qui s’intéresse à la modélisation et à la formalisation des contenus médicaux. La discipline est à


l’intersection des STIC et des SDV. Néanmoins, la complexité des contenus médicaux nécessite que cette recherche soit menée en connexion forte avec des équipes de recherche biologique et médicale (INSERM) plutôt que des équipes technologiques (CNRS). L’équipe est aujourd’hui rattachée à la commission 3 de l’INSERM (Santé publique, épidémiologie) et non la commission 7 (technologies pour la santé). La médecine translationnelle suppose d'intégrer des données issues des résultats de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et du dossier patient. Les STIC (Sciences et Technologies de l’Information et de la communication) sont un des moyens pour y parvenir. Les activités de recherche de l’équipe visent à développer des approches informatiques permettant l’intégration des données et des connaissances pour extraire de nouvelles connaissances par des méthodes de fouilles de données. Les équipes du Centre des Cordeliers effectuent une recherche en biologie et ont une connexion avec des hôpitaux. Ce double positionnement « recherche en biologie » et « activité hospitalière » est le cadre idéal pour cette intégration mais nécessite une modélisation informatique des connaissances en biologie. En conclusion, la présence de l’équipe dans le Centre favorise l'émergence de projets de médecine translationnelle supportés par les STIC. La stratégie d’intégration consiste à mettre en place cette émergence et doit être évaluée dans la durée (le centre n’existe que depuis 2007). Cette stratégie sera efficace d’autant plus rapidement que des informaticiens pourront être recrutés pour permettre la réalisation des projets émergents. Equipe Santos A Susin : “Programmed cell death and physiopathology of tumor cells” Nous souhaitons intégrer l’équipe de Santos A Susin qui a été évaluée par le comité de visite de l’AERES qui a rédigé un rapport à part, joint ci-dessous : Santos A Susin souhaite intégrer le centre des Cordeliers pour deux raisons principales : 1- Pour le dynamisme du CRC 2- Pour pouvoir réunir son équipe et celle d’Hélène Merle-Béral au sein d’un même lieu afin de mettre en place le projet proposé et de renforcer les collaborations existantes au sein du CRC (équipes 14, 13). Cette équipe de recherche est orientée sur l’étude moléculaire des mécanismes de mort cellulaire dans les leucémies lymphoïdes chroniques de type B. Elle intègre à la fois une forte expertise moléculaire dans les voies de transduction des signaux de mort cellulaire caspase-indépendants et une expertise clinique des LLC de type B, qui devraient permettre de renforcer sans aucun doute le département Immunologie, cancer et Inflammation et, en particulier, apporter une complémentarité forte à l’équipe 18. Les questions posées dans ce programme de recherche sont pertinentes et offrent de fortes perspectives tant sur le plan fondamental que thérapeutique. Le porteur du projet bénéficie d’une renommée mondiale dans son domaine. Il ne fait aucun doute qu’il sera en mesure de mener à bien le projet proposé et de le faire évoluer. - Utilisation des ressources (plateformes ...) Au vu du programme de recherche proposé, les ressources du centre seront certainement un soutien technologique pour cette équipe. - Attractivité de l’équipe (Post-doc, chercheurs invites) Très bonne si l’on en juge par l’encadrement, ces dernières années, de près de 6 Post-Doc et par les moyens financiers de l’équipe. 1) Analyse du projet Qualité, innovation, existence de projets émergents Le projet proposé repose sur 3 axes complémentaires.

1- Caractérisation au niveau moléculaire de l’activation de la mort cellulaire caspase-indépendante (PCD III) induite par le CD47 dans les LLC-B. Des avancées importantes ont été réalisées avec la démonstration notamment que la protéine Drp-1 et les serines protéases sont impliqués dans le contrôle du relargage d’AIF pr la mitochondrie. L’analyse moléculaire de cette signalisation sera poursuivie dans l’objectif de définir des cibles thérapeutiques nouvelles pour le traitement des LLC-B.

2- Caractérisation fonctionnelle d’AIF et de partenaires d’interaction. Mise en place notamment de souris transgéniques AIF pour l’obtention de modèles expérimentaux d’étude de la PCD III.


3- Caractérisation de la physiopathologie des LLC-B par des analyses cytogénétiques ou moléculaires de patients. Ce projet qui intègre une dimension moléculaire et clinique pourrait ouvrir de belles innovations thérapeutiques pour le CRC, d’autant que deux projets collaboratifs en cours visent l’obtention de nouvelles molécules à visées thérapeutiques ciblant les LLC-B (HexoCan et ImmunCan). Le regroupement des collaborateurs de SA SUSIN et H Merle-Beral au sein du CRC devrait favoriser le management des projets de recherches, qui apparaissent par ailleurs bien structurés. Cette équipe offre de bonnes perspectives d’évolution et des recrutements INSERM ou CNRS pourraient rapidement la renforcer. M Merle-Beral apporte par son activité à la Pitié Salpétrière une excellente cohorte de patients suivis pour LLC-B parfaitement analysés sur des critères biologiques et suivis cliniquement. 2) Conclusions Dans l’objectif d’une intégration souhaitable dans le CRC - Points forts

- Excellente expertise moléculaire des voies de transduction de signaux de mort cellulaire et des leucémies lymphoïdes chroniques (CCL-B). - Accès aux cellules tumorales de patients permettant la valorisation des études fondamentales de signalisation de la PCD III. - Orientation thérapeutique du projet. - Projets bien financés. - Fort potentiel créatif.

- Recommandations : L’intégration de l’équipe SA SUSIN dans le Centre des Cordeliers nous semble pertinente avec les objectifs du CRC. Avis : Excellente équipe qui est complémentaire des équipes du centre. Son intégration apparaît pertinente. Conclusion Le Centre de Recherche des Cordeliers, ses équipes constituantes et les équipes nouvelles ou en cours de constitution, s’appuieront sur les jugements scientifiques favorables de l’AERES et sur ses recommandations stratégiques pour développer sa politique scientifique de réaliser un Centre d’excellence de recherches biomédicales pluri-disciplinaires en interface étroite avec les applications cliniques dans les hôpitaux collaboratifs.


UMRS 872 Centre de Recherche des Cordeliers Equipe 4 « Architecture et homéostasie de l’épithélium intestinal »

Eléments complémentaires suite au rapport du comité de visite de l’AERES

Le rapport du comité de visite de l’AERES a conclu à un avis global favorable au

projet de notre équipe, soulignant l’originalité de nos travaux, accompagné de recommandations. Nous souhaitons apporter ici un certain nombre de précisions et d’éléments complémentaires. Thématique de recherche et cohérence du projet :

La fonction des entérocytes repose sur leur caractère polarisé. Nous avons donc entrepris l’identification de déterminants de la mise en place et du maintien du phénotype entérocytaire par une double approche transcriptionnelle et cellulaire. Nous avons ainsi démontré le rôle clé du facteur transcriptionnel HNF-4 dans l’expression du phénotype entérocytaire et dans le transfert entérocytaire des nutriments. Nous avons établi le rôle clé des jonctions cellule/cellule, via la E-cadhérine, dans la mise en place de ce phénotype et dans le contrôle des taux nucléaires de HNF-4, soulignant ainsi les relations existant entre la mise en place de l’architecture entérocytaire et la fonctionnalité de l'épithélium intestinal. Nous avons également montré, sur un modèle original de feuillets épithéliaux intestinaux que nous avons développé, que les jonctions cellule-cellule, via la E-cadhérine, participent à la balance survie/apoptose des entérocytes.

En parallèle, en collaboration avec l'équipe 6 du CRC, nous avons mis en évidence que la protéine cellulaire du prion (PrPc) est adressée au sein des complexes jonctionnels des membranes latérales des cellules épithéliales, en particulier des entérocytes. Nos travaux plus récents suggèrent un rôle de cette protéine dans l’organisation des jonctions cellule-cellule mais aussi dans l’homéostasie intestinale.

Une des originalités de nos travaux est d’avoir mis en évidence l’existence, au niveau entérocytaire, d’un dialogue entre l’adhérence cellulaire et deux protéines : le facteur de transcription HNF-4 alpha et la PrPc. Si notre présentation a pu donner l’impression au comité de deux thèmes de recherche distincts, il s’agit bien pour nous d’approfondir notre thématique sur la différenciation entérocytaire de façon intégrée par la convergence de l’étude de deux mécanismes complémentaires. C’est bien en menant une double approche transcriptionnelle et cellulaire que nous avons pu contribuer de façon originale ces dernières années à la compréhension de cette question. De plus, comme le souligne le rapport du comité de l’AERES, nous avons déjà mis en place et maîtrisons les outils nécessaires au projet, en particulier les modèles de souris transgéniques d’invalidation constitutive pour la PrPc et d’invalidation conditionnelle spécifiquement intestinale pour HNF-4. Composition de l’équipe :

Notre équipe est actuellement composée de deux chercheurs et de sept enseignants-chercheurs. Le rapport de l’AERES a soulevé le problème des effectifs en notant le départ à la retraite de deux chercheurs de l’équipe. En fait, dans l’immédiat, une seule des chercheuses de l’équipe prendra sa retraite en 2009, la maître de conférences ne prenant sa retraite qu’en 2012. Par ailleurs, conscients de ce problème d’effectif, nous développons plusieurs stratégies pour renforcer notre équipe. Nous envisageons le recrutement d’un chercheur à l’INSERM. Il

s'agit d'un ancien doctorant, formé par l’équipe et actuellement en post-doc. En parallèle, nous avons fait une demande de poste de MCU à l'Université Paris 6 et une demande d’accueil de chercheur INSERM à la mobilité. Sur le plan de l’aide technique, l’U505 (dont nous sommes issus) était modestement pourvue (4 techniciens et ingénieurs pour 26 permanents) et nous avons conservé un fonctionnement mutualisé entre les 3 équipes issues de l'U505 à la création du CRC, afin de gérer au mieux les services communs, en particulier la culture cellulaire et la préparation des échantillons pour l’histologie. Les deux personnes affectées à l’équipe prenant leur retraite au plus tard en 2010, nous avons demandé, en gardant le principe de la mutualisation, un poste pour la culture cellulaire et demandé le renforcement technique en histologie dans le cadre plus large du département nutrition-métabolisme-différenciation de l’UMRS 872. Ouverture vers la pathologie : Le comité suggère également « une ouverture résolue vers la pathologie de l’intestin » et « d’effectuer une ouverture clinique ».

L’approche d'amont sur la différenciation entérocytaire, que nous avons développée au cours de ce dernier quadriennat, ne nous a pas pour autant éloignés des préoccupations d’intégration avec la physiopathologie clinique. Les répercussions fonctionnelles de l’invalidation intestinale de HNF-4 sur le transfert des nutriments et son rôle connu dans le métabolisme glucido-lipidique nous ont incités à établir une collaboration avec l’équipe 6 du CRC et avec des cliniciens du groupe d’étude du MODY. Ce projet fait l’objet d’une demande de financement à l’ANR dans le cadre de l'appel d'offre «génopat». Johanne Le Beyec, MCU PH dans l’équipe, par son activité hospitalière assure le lien avec les cliniciens, en particulier dans le cadre de ce projet.

De façon cohérente avec l’implication dans l’adhérence cellulaire des deux acteurs

HNF-4 et PrPc, l’épithélium intestinal des souris invalidées pour ces gènes présentent respectivement des défauts de perméabilité et une susceptibilité à l’inflammation. Dans ce contexte, nous avons développé une collaboration avec l’équipe INSERM U843 (dirigée par Jean-Pierre Hugot) pour étudier les conséquences de ces altérations sur le développement potentiel de pathologies inflammatoires (un article est en préparation). De même, nous avons observé une augmentation de la prolifération dans l’épithélium intestinal des souris HNF-4 -/-. Nous allons chercher les mécanismes moléculaires responsables de cet effet et évaluer leurs conséquences en particulier sur le développement de pathologies cancéreuses. Les démarches que nous avons entreprises sur les aspects cliniques montrent notre conviction, étayée par nos résultats récents, que nos modèles cellulaires et murins vont enrichir les aspects physiopathologiques de nos recherches. Ouverture nationale et internationale :

La mise en place de ce programme a déjà permis d’établir des collaborations tant sur le plan national S. Robine (UMR 144, Institut Curie), M. Pontoglio (CNRS FRE 2850), J. Sobczak (UMR 7098, UPMC), J.P. Hugot (INSERM U843), que sur le plan international (FJ Gonzalez(NIH, Laboratory of Metabolism), M Hadzoupoulou (University of Thessaloniki), D Kardassis (University of Crete Medical School)). Au sein du CRC, un BQR UPMC a été obtenu en 2007 avec l'équipe 5 d'A. Berdal.

UMRS 872 Centre de Recherche des Cordeliers

Equipe 6 « Détection intestinale des lipides et métabolisme des lipoprotéines »

Eléments complémentaires suite au rapport du comité de visite de l’AERES

Le rapport du comité de visite de l’AERES, transmis après trois mois, se conclut par un avis favorable après avoir souligné « la pertinence et la faisabilité de notre projet de recherche, réalisé grâce à des modèles cellulaires et transgéniques mis au point par l’équipe » et considéré « certains des aspects du projet (étude des voies de signalisation des micelles post-prandiales et partition entre stockage et sécrétion des triglycérides) comme très originaux et très importants pour la compréhension des mécanismes physiologiques ou pathologiques impliqués dans l’absorption, le métabolisme et la redistribution des lipides par la muqueuse intestinale », ce que nous appécions.

Ce volet de notre projet étant, au niveau physiologique, totalement complémentaire de l’analyse des mécanismes du transfert intestinal des lipides, nous voudrions également insister sur l’importance et l’originalité de l’approche in vivo du métabolisme des HDL, facteur protecteur contre l’athérosclérose. Alors que depuis une vingtaine d’années une vive controverse se développait à partir d’études in vitro sur le rôle athérogène ou protecteur de l’apolipoprotéine A-II, la seconde apolipoprotéine des HDL, notre équipe a été une des premières à montrer que l’apo A-II a des effets anti athérogènes, ce qui a été confirmé récemment par une grande étude clinique. Grâce à une gamme de modèles transgéniques que nous avons créés, nous avons été les premiers à mettre en évidence le rôle-clé de l’apo A-II sur le métabolisme des HDL et des lipoprotéines riches en triglycérides, notamment d’origine intestinale, dont le temps de résidence plasmatique est facteur de risque cardiovasculaire. Nous avons pu préciser le site rénal du catabolisme de l’apo A-II et des petites HDL entières et nous poursuivons l’étude du lien entre insuffisance rénale et catabolisme des HDL d’origine hépatique ou intestinale.

Le rapport pointe comme points faibles « la reconnaissance internationale limitée en dépit de travaux d’un haut niveau ». On peut toujours souhaiter une reconnaissance plus importante et plus universelle. Néanmoins, Jean Chambaz est parfaitement reconnu dans le domaine du métabolisme lipidique et Athina Kalopissis dans le monde du métabolisme des lipoprotéines, ce qui est attesté par sa présence au comité scientifique d’organisation de symposia européens du domaine (membre du conseil scientifique du GERLI (Groupe d'Etude et de Recherche sur la Lipidomique) et de l’ELC (European Lipoprotein Club) depuis 2006). Monique Rousset est reconnue internationalement dans le domaine du métabolisme entérocytaire, et le modèle de cellules entérocytaires Caco-2/TC7, qu’elle a développé (INSERM Transfert Convention n° 98286), qui a été validé dans le cadre de l’ECVAM par une étude pour laquelle notre équipe a été sollicitée (Zucco, F., Bises G., Chambaz J., Cross H., Dal Negro G., de Angelis I., Fabre G., Guillou F., Laplanche L., Morel E., Pincon-Raymond M., Prieto P., Rousset M., Sambuy Y., Scarino M.L., Torreilles F., Stammati A. (2005). An inter-laboratory study to evaluate the effects of medium composition on the differentiation and barrier function of Caco-2 cell lines. Altern Lab Anim, 33: 603-18), est le modèle de référence pour les équipes académiques et pour l’industrie au niveau international. De plus, les membres de l’équipe sont régulièrement sollicités pour des communications orales dans des congrès internationaux ou des workshops (European intestinal transport group (EITG), HDL workshop, lipid binding proteins workshop, Groupe d’étude et de recherche en métabolisme (GERME) ou en lipidomique (GERLI) de la SFBBM). C’est précisément l’association des compétences de Jean Chambaz, Monique Rousset et Athina Kalopissis qui nous a permis récemment de développer cette nouvelle thématique « importante et originale », comme le souligne le comité.

Les recommandations du comité sont « d’envisager des collaborations cliniques qui ne pourront qu’être facilitées au niveau du Centre ».

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Plus qu’envisagées, des collaborations cliniques sont déjà en œuvre.

Nous réalisons actuellement une étude clinique cas-témoin, sur la phase post-prandiale chez des patients présentant un syndrome métabolique, en collaboration avec l’Hôpital Américain de Beyrouth et le service de Biochimie Endocrinienne de la Pitié-Salpêtrière (dirigé par Jean Chambaz), dans le cadre d’une thèse en co-encadrement par l’UPMC et l’Université Américaine de Beyrouth. Ce travail collaboratif est financé par le programme franco-libanais CEDRE (Coopération pour l'Evaluation et le Développement de la Recherche) depuis 2007.

Notre implication dans la recherche clinique porte aussi sur l’étude des conséquences de la chirurgie bariatrique. Actuellement, la prise en charge des obésités morbides passe en effet par une intervention chirurgicale, dite de « by-pass » gastrique, qui conduit à modifier la circulation du bol alimentaire. Chez ces patients, une amélioration des pathologies métaboliques (diabète, dyslipidémie) apparaît avant même la perte de poids, mettant en évidence la part de l’intestin dans l’apparition ou le maintien de ces pathologies, par des mécanismes non encore élucidés dont le décryptage est au cœur de la problématique de notre équipe. Cette situation constitue un « modèle » de choix pour l’exploration de la fonction intestinale et ses modifications après chirurgie. Nous sommes « équipe associée » à une demande de PHRC déposée par le Pr JM Oppert (service de Nutrition, Pitié-Salpêtrière) intitulée « effet d’un entraînement physique avec ou sans supplémentation protéique chez des patients obèses opérés d’un by-pass : essai interventionnel et multicentrique ».

Enfin, les hospitalo-universitaires de l’équipe exercent leur activité clinique dans le service de Biochimie Endocrinienne en liaison étroite avec le pôle des maladies métaboliques, en particulier les services de Nutrition du Pr Basdevant et d’Endocrinologie du Pr Bruckert. Ainsi, Jean-Marc Lacorte participe à l’exploration de l’obésité et du syndrome métabolique avec ces services cliniques. Ces collaborations se sont déjà concrétisées dans un programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) intitulé « étude des signaux d’adiposité ». De plus, avec le Dr Giral, dans le service du Pr Bruckert (Endocrinologie, Pitié-Salpêtrière), nous souhaitons déposer un PHRC en octobre 2008 sur l’« étude des lipoprotéines post-prandiales chez les patients hypertriglycéridémiques » pour évaluer la fonction intestinale dans sa capacité à sécréter des lipoprotéines et les facteurs déterminants pour leur métabolisme (apoB48, apoC-II, apoC-III, apoA-IV, FIAF).

La mesure de l’implication de notre équipe dans des approches cliniques doit également intégrer le développement de modèles de souris reproduisant des maladies humaines. Cette approche permet de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies et d’évaluer de nouvelles thérapeutiques.

Ainsi, Athina Kalopissis participe au Réseau de Recherche Clinique Inserm-AFM sur les Hypercholestérolémies Familiales, coordonné depuis 2001 par le Pr C. Boileau et regroupant 9 services cliniques en France, avec l’objectif de détecter de nouvelles protéines impliquées dans ces maladies qui confèrent un risque important d’athérosclérose précoce. Ce réseau a permis la découverte de PCSK9, une protéine régulant le catabolisme du récepteur des LDL et ainsi la concentration des LDL. Nous collaborons avec l’équipe de C. Boileau/M. Varret dans le projet ANR « PCSK9 and ADH (Autosomal Dominant Hypercholesterolemia) » financé pour 2007 et 2008, et nous avons généré pour cette étude des souris transgéniques exprimant PCSK9 porteur d’une mutation hypercholestérolémiante.

De même, pour préciser les relations métaboliques entre insuffisance rénale et métabolisme des HDL, nous avons généré un nouveau modèle de souris transgéniques qui présente une insuffisance rénale due à une apo A-II mutée amyloïdogène. Cette mutation avait été découverte chez l’homme par M. Benson (Indiana University, USA), un spécialiste des amyloïdoses avec lequel nous collaborons. Ce modèle expérimental unique

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d’amyloïdose primaire sans inflammation va servir deux problématiques complémentaires : « Insuffisance rénale, dyslipidémies et athérosclérose » et « Amyloïdose du cœur, du foie et du rein ». Pour ces études, nous sommes aussi en contact avec le Pr Gratteau de l’hôpital Tenon.

L’ensemble de ces approches et collaborations cliniques ayant été clairement affiché lors de la visite du comité d’évaluation, nous ne pouvons que nous étonner que soit mentionnée la recommandation d’envisager des collaborations cliniques dans le rapport écrit de l’AERES.

Le comité « encourage l’arrivée de nouveaux chercheurs au vu de la pyramide des âges de l’équipe ». C’est bien pourquoi nous présentons la candidature au poste de CR Inserm d’Etienne Morel, qui termine un séjour post-doctoral dans l’équipe de Jean Grunberg à Genève, équipe leader sur l’étude du trafic cellulaire, pour conduire un projet sur la dynamique des gouttelettes lipidiques dans le contrôle de la sécrétion entérocytaire de lipoprotéines riches en triglycérides. Nous avons également demandé à l’UPMC le recrutement d’un enseignant-chercheur pour l’étude du métabolisme des HDL.

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Rapport du comité d'experts - hceres.fr · • Ophtalmologie • Biologie et pathologie...

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