Rapport d'experts 2013 - Traitement antirétroviral chez l’adulte

Traitement antirétroviral chez l’adulteBruno Hoen et le groupe d’experts - Septembre 2013

Initiation d’un traitement antirétroviral (ARV) chez l’adulte asymptomatiquey p q

Il est recommandé d’instaurer un traitement ARV chez toute personne vivant avec le VIH, quel que soit son nombre de lymphocytes CD4quel que soit son nombre de lymphocytes CD4

Le niveau de preuve de cette recommandation dépend de la situation du patient à l’initiation du traitement :

• CD4 < 350/mm3 : AI• CD4 entre 350 et 500/mm3 : AII• CD4 > 500/mm3 : BIII• Primo infection : BII• Primo-infection : BII

Un traitement ARV efficace permet de prévenir la transmission du VIH d’une personne vivant avec le VIH à son partenaire sexuel. Cette information doit être portée à la connaissance des patients et un traitement ARV peut être entrepris dans le but de prévenir la transmission sexuelle du VIH (AI pour couples hétérosexuels, BIII pour autres situations)

Traitement antirétroviral chez l’adulteBruno Hoen et le groupe d’experts

Situations particulières

Personnes ayant une charge virale faible (<1000 copies/mL)• Écarter un défaut de quantification ou une prise cachée d’ARV • Ne reporter l'initiation des ARV que si CD4>500/mm3 de façon stable

Lymphocytes CD4 <200/mm3, sans infection opportuniste identifiée• Débuter les ARV rapidement• Dépister une IO latente et entreprendre la prophylaxie des IOp p p p y

Personnes présentant une infection opportuniste• Si pas de traitement spécifique de l'IO: initiation des ARV sans délai• Si pneumocystose, toxoplasmose, infection à CMV ou herpès : introduction des ARV

d l 2 i è l déb t d t it t d l'IOdans les 2 semaines après le début du traitement de l'IO• Si tuberculose non méningée :

• CD4<50/mm3 : introduction des ARV après 2 semaines de traitement antituberculeux

• CD4>50/mm3 : introduction des ARV différée de 2 à 4 semaines• Si tuberculose ou cryptococcose neuroméningée : introduction des ARV différée d'au

moins 4 semaines, sous réserve de bonne évolution de l'IOPersonnes atteintes de cancerPersonnes atteintes de cancer

• Initiation des ARV sans délai


Objectifs opérationnels du premier traitement ARV

Le premier traitement ARV doit permettre de rendre la CV indétectable (<50 copies ARN VIH/mL) en 6 mois

A d 6 i il i t d é li d l CVAu cours de ces 6 mois, il convient de réaliser une mesure de la CV :• à M1, date à laquelle la CV doit avoir baissé d’au moins 2 log copies/mL• à M3, date à laquelle la CV doit être <400 copies/mL• à M6, date à laquelle la CV doit être <50 copies/mL

La non-atteinte de ces objectifs nécessite de rechercher systématiquement une mauvaise observance des interactions médicamenteuses ou un sous dosage des ARVmauvaise observance, des interactions médicamenteuses, ou un sous-dosage des ARV (notamment par dosage plasmatique de certaines classes de médicaments) et de corriger sans délai la cause identifiée

Chez certains patients, la CV ne devient indétectable qu’après plus de 6 mois de traitement, notamment lorsque la CV initiale est > 5 log copies/mL. Chez ces patients, si la CV est < 200 copies/mL à 6 mois et en décroissance régulière, il est possible d’attendre l’indétectabilité sous surveillance rapprochée pendant 4 à 6 mois sans interventionl indétectabilité sous surveillance rapprochée pendant 4 à 6 mois sans intervention supplémentaire


Bilan paraclinique initial préthérapeutique d'un adulte infecté par le VIH (1)

• Sérologie VIH : deux tests ELISA sur deux prélèvements différents avec un test de confirmation par méthode de Western blot

• VIH1 (VIH2 si contexte épidémiologique évocateur)• Numération des populations lymphocytaires T CD4/CD8• Dosage de l’ARN VIH plasmatique (charge virale)• Test génotypique de résistance du VIH (transcriptase inverse, protéase) et détermination du g yp q ( p , p )

sous-type VIH-1 (la recherche de mutations de résistance à l’intégrase et le test de tropisme ne sont pas recommandés à ce stade)

• Recherche de l’allèle HLA-B*5701• Hémogramme avec plaquettes• Transaminases, γGT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et conjuguée• Créatininémie et estimation du DFG par la méthode de MDRD ou CKD-EPI si technique

enzymatique de mesure de la créatinine• Glycémie à jeun• Phosphorémie• Bilan lipidique à jeun : cholestérol total, triglycérides, LDL et HDL


Bilan paraclinique initial préthérapeutique d'un adulte infecté par le VIH (2)

• Recherche d’une protéinurie (bandelette urinaire) ou dosage du rapport protéinurie/créatininurie

• Marqueurs de l’hépatite virale B : Ag HBs, anticorps anti-HBs et anti-HBc• Sérologie de l’hépatite virale C• Sérologie de l’hépatite virale A (IgG)• Sérologie de la syphilis (TPHA, VDRL)

Sé l i d l t l• Sérologie de la toxoplasmose• Sérologie CMV• Test IGRA (Quantiféron ou T-spot TB) pour le dépistage de la tuberculose latente• Si CD4 < 200 / mm3 ou personne provenant d’une zone d’endémie tuberculeuse : radiographie• Si CD4 < 200 / mm3 ou personne provenant d une zone d endémie tuberculeuse : radiographie

thoracique.• Si CD4 < 100 / mm3 : dosage de l’antigène cryptoccoque, de la PCR CMV et réalisation d’un

fond d’oeil (si sérologie CMV positive).• Chez les femmes n’ayant pas eu de bilan dans l’année, une consultation gynécologique avec

réalisation d’un frottis cervicovaginal est recommandée.• Chez les HSH et les PVVIH ayant des antécédents de lésions à HPV, une consultation

proctologique sera proposée pour le dépistage des lésions précancéreuses de l’anusproctologique sera proposée pour le dépistage des lésions précancéreuses de l anus.


Éléments pris en compte pour le choix préférentiels d'un 1er traitement ARVd un 1er traitement ARV

Efficacité

ToléranceTolérance

Simplicité d’administration (en particulier 1prise/j vs 2 prises/j)

Coût(pas de prise de position sur les ARV à venir dont le prix n’est pas connu)


Prix public mensuel TTC des ARV commercialisés en 2013

* http://medicprix sante gouv fr (6 août 2013)* http://medicprix.sante.gouv.fr (6 août 2013)


Choix préférentiels pour l'initiation d'un 1er traitement ARV


Autres choix pour l'initiation d'un 1er traitement ARV


Situations particulières pour le choix du 1er traitement ARV

Femmes• Si désir de grossesse, privilégier un schéma 2 INTI + 1 IP/r• Vérifier les interactions potentielles entre ARV et œstroprogestatifsVérifier les interactions potentielles entre ARV et œstroprogestatifs

Primo-infection• Privilégier l'association tenofovir DF/emtricitabine + 1 IP/r

L mphoc tes CD4 < 200/mm3 sans IO identifiéeLymphocytes CD4 < 200/mm3 sans IO identifiée• Mêmes options que celle recommandée chez le sujet asymptomatique

Lors du traitement d'une infection opportuniste majeureTenir compte des interactions possibles entre ARV et traitements de l'IO• Tenir compte des interactions possibles entre ARV et traitements de l'IO

• Si utilisation de rifampicine, privilégier l'utilisation d'EFV ou de RAL comme 3e agent

Personnes hémophilesA t ti dé é d i hé i t i IP ( f d i t• Augmentation modérée du risque hémorragique avec certains IP (sauf darunavir et

atazanavir)

Personnes recevant une chimiothérapie anticancéreuseNe pas retarder l'introduction des ARV en tenant compte des interactions• Ne pas retarder l'introduction des ARV en tenant compte des interactions médicamenteuses possibles


Optimisation du traitement ARV en succès virologique (1)

L'optimisation thérapeutique recouvre les notions de réduction du nombre de prises et/ou du nombre total de comprimés quotidiens, la correction des effets indésirables en rapport avec l'un des ARV du traitement en cours, la prévention d'une toxicité à long terme desavec l un des ARV du traitement en cours, la prévention d une toxicité à long terme des ARV, ou encore la gestion du risque éventuel d'interactions médicamenteuses

Cette optimisation est en général simple à réaliser chez une personne n'ayant jamais eu d'é h i l id'échec virologique

En cas d'antécédents d'échec virologique, il convient de bien prendre en compte l'historique thérapeutique avant toute décision de modification d'un traitement efficacel historique thérapeutique avant toute décision de modification d un traitement efficace

Le traitement allégé doit comporter au moins 2 ARV pleinement actifs

Il i t d i t t it t tif l VHB h lIl convient de ne pas interrompre un traitement actif sur le VHB chez les personnes co-infectées par le VIH et le VHB


Optimisation du traitement ARV en succès virologique (2)Restauration immunitaire suboptimale• Situation associée à un sur-risque de morbimortalité / absence de stratégie

thérapeutique validée en 2013 – surveillance clinicobiologique renforcée

Optimisation des INTI• Utiliser préférentiellement les INTI "modernes" et bien tolérés (ténofovir, abacavir,

3TC/FTC) / substituer la stavudine et autant que possible la didanosine et la zidovudine

R l t d l'IP/ ( éli t lé / é i t i ité l t )Remplacement de l'IP/r (améliorer tolérance/prévenir toxicité long terme)• Substitution d'IP/r

• Par darunavir/r ou atazanavir/r , habituellement mieux tolérés que les autres IP/r• Si atazanavir/r possibilité d'arrêter le ritonavir (augmentant la dose d'atv à 400 mg/jSi atazanavir/r, possibilité d arrêter le ritonavir (augmentant la dose d atv à 400 mg/j

• Remplacement IP/r par un INNTI• Stratégie validée pour éfavirenz, névirapine et rilpivirine• Nécessité de vérifier l'histoire thérapeutique et l'absence de résistance aux INNTI

• Remplacement IP/r par raltégravir• Nécessité de vérifier l'histoire thérapeutique et l'absence de résistance aux INTI (2

INTI pleinement actifs)• Remplacement IP/r par maravirocRemplacement IP/r par maraviroc

• Stratégie non validée en 2013


Optimisation du traitement ARV en succès virologique (3)Schémas sans INTISchémas sans INTI

• Monothérapie d'IP/r• Efficacité globalement inférieure à celle du maintien de la trithérapie en

courscou s• Peu de risque de sélection rapide de résistance en cas d'échec virologique

– peut être utile "au cas par cas"• Association IP/r + raltégravir

N dé i thé ti• Non recommandée, essais thérapeutiques en cours• Association IP/r + maraviroc

• Non recommandée, essais thérapeutiques en coursSchémas sans INTI ni IPSchémas sans INTI ni IP

• Association raltégravir + maraviroc• Non recommandée, en raison d'un sur-risque d'échec virologique

• Association INNTI + ININ dé i thé ti• Non recommandée, essais thérapeutiques en cours

Interruption du traitement ARV• L’interruption d’un traitement ARV efficace est déconseillée, car elle est presque

toujours suivie d’un rebond de réplication virale avec des conséquencestoujours suivie d un rebond de réplication virale avec des conséquences cliniques et biologiques négatives


Prise en charge des situations d'échec virologique (1)Définitions• Échec virologique initial :

• Persistance d'une CV> 200 copies/mL 6 mois après le début des ARV• Persistance d'une CV> 50 copies/mL 12 mois après le début des ARV

• Rebond virologique :• Rebond virologique :• CV>50 copies/mL après une période de succès virologique, confirmée sur 2 prélèvements

consécutifs• Blip :

CV de faible amplitude sur un seul prélèvement non confirmée sur un contrôle effectué dans le• CV de faible amplitude sur un seul prélèvement, non confirmée sur un contrôle effectué dans le mois suivant

Évaluation d'un échec virologique. Il convient de :• Confirmer l'échec sur un 2e prélèvement• Confirmer l'échec sur un 2e prélèvement• Évaluer l'état clinique du patient• Mesurer les lymphocytes CD4 (prendre en compte la valeur du nadir de CD4)• Évaluer l'observance et corriger les facteurs associés à une moins bonne observance• Réaliser une évaluation pharmacologique• Réaliser une évaluation pharmacologique• Reconstituer l'histoire thérapeutique complète et analyser les échecs précédents• Effectuer un bilan des résistances

• Réunir les résultats des tests génotypiques de résistance antérieurs• Réaliser un nouveau test génotypique de résistance sur ARN VIH plasmatique sous le traitement• Réaliser un nouveau test génotypique de résistance sur ARN VIH plasmatique, sous le traitement

en cours


Prise en charge des situations d'échec virologique (2)

Si réplication virale faible (CV < 200 copies/mL)• Corriger les causes identifiées lors du bilan d'évaluation de l'échec• Évaluer le risque de sélection de mutations de résistance selon la nature des ARV

f é• Ne modifier le traitement ARV qu'en cas de persistance de la réplication virale, en particulier si elle se rapproche du seuil de 200 copies/mL

Si échec virologique avéré (CV > 200 copies/mL)Si échec virologique avéré (CV > 200 copies/mL)• Intervention rapide nécessaire pour éviter l'accumulation de mutations de résistance• Corriger les causes identifiées lors du bilan d'évaluation de l'échec• Objectif : contrôler la réplication virale (CV <50 copies/ml)• En pratique, il faut essayer de construire un schéma thérapeutique comportant 3

médicaments actifs sur la base du génotype cumulé• Le nouveau traitement doit associer un IP/r actif (le plus souvent darunavir/r en 2 prises

quotidiennes de 600 mg) associé à 2 autres ARV actifs à choisir parmi :quotidiennes de 600 mg) associé à 2 autres ARV actifs à choisir parmi :• Étravirine (qui reste fréquemment efficace même en cas de résistance à EFV et/ou NVP)• Raltégravir ou Dolutégavir• Maraviroc (à condition que le test de tropisme ne retrouve pas de virus X4)• Enfuvirtide (dont l'utilisation prolongée est limitée par sa forme injectable)• Enfuvirtide (dont l utilisation prolongée est limitée par sa forme injectable)• un ou plusieurs INTI (sauf en cas de multirésistance à cette classe)


Perspectives (1)

Nouveaux marqueurs de suivi biologique

• Mesure de l’ADN VIH dans les cellules du sang périphériqueg p p q• Un niveau d’ADN VIH bas (<2 log copies/106 PBMC) est associé à

Un moindre risque de rebond virologique après l'arrêt du traitement ARV entrepris en phase chronique (SALTO) ou au moment de la primo-infection (VISCONTI)Un moindre risque de rebond virologique après allégement d'une trithérapieUn moindre risque de rebond virologique après allégement d une trithérapie conventionnelle au profit d'une monothérapie d'IP/r (MONOÏ)

• Il pourrait être intéressant de connaître le niveau d'ADN VIH avant d'envisager un allégement, un changement ou une simplification du traitement ARV

• Charge virale ultrasensible• Une virémie résiduelle est observée chez 50 % des patients sous ARV ayant une CV

inférieure au seuil de détection des tests utilisés actuellement . Le risque de survenue d'un échec virologique semble plus important chez ces patientsd un échec virologique semble plus important chez ces patients

• Marqueurs d'activation cellulaire et de l'inflammation• La persistance de l’inflammation et/ou de l’activation cellulaire sous ARV efficaces

limite la restauration immune


Perspectives (2)

Perspectives thérapeutiques

• Contrôle viral post arrêt de traitement (rémission ou guérison fonctionnelle)• Contrôle viral post-arrêt de traitement (rémission ou guérison fonctionnelle)• Observé chez certains patients après arrêt d'un traitement antirétroviral prolongé

entreprise très précocement après la contamination = argument en faveur de l'instauration précoce du traitement ARV

• Éradication virale• Objet de recherche translationnelle active, visant notamment à réduire le pool de

cellules infectées latentescellules infectées latentes


Médicaments génériques

La substitution d’un médicament combiné associant 3 spécialités par les ARV génériques pourrait être envisagée dans un but de réduction de coût. Ainsi :• L’association efavirenz (Gé) + Truvada® (126+520=646 €) permettrait une réduction de• L association efavirenz (Gé) + Truvada® (126+520=646 €) permettrait une réduction de

prix de 100 € par mois par rapport à Atripla® (746 €), avec la prise de 2 comprimés au lieu d’un

• L’association efavirenz (Gé) + lamivudine (Gé) + Viread® permettrait une réduction de prix de 182 € par mois par rapport à Atripla®, avec la prise de 3comprimés au lieu d’un et la substitution d’emtricitabine par lamivudine

Ainsi la mise à disposition d’ARV génériques posera essentiellement la question de l’augmentation du nombre de comprimés en remplacement de formes combinées en g p pun comprimé


Perspectives médico-économiquesPerspectives médico économiques

• Contraintes économiques, protection sociale liée à la solidarité nationale, perspective de traiter pl s de PVVIH (amélioration d dépistage élargissement des recommandations)traiter plus de PVVIH (amélioration du dépistage, élargissement des recommandations):esprit de responsabilité nécessaire

• Exemple: 200 € de moins de coût mensuel par patient (soit 2400 € de moins parExemple: 200 € de moins de coût mensuel par patient (soit 2400 € de moins par patient et par an) = 24 millions € de moins pour 10 000 patients/an

• L’abaissement du coût des traitements n’est pas la seule disposition (parcours d i é i di ité t t d’ d ill )de soins, périodicité et type d’examens de surveillance)

• Approche à développer afin de permettre un accès équitable à des soins de qualité à un nombre croissant de PVVIH en Francequalité à un nombre croissant de PVVIH en France


RemerciementsCommission « Traitement antirétroviral » :

Sous la direction du Pr Bruno HOEN, CHU Besançon F. BONNET, CHU BordeauxF. BONNET, CHU Bordeaux

C. DELAUGERRE, CHU Saint-Louis, ParisP. DELOBEL, CHU Toulouse

C. GOUJARD, CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, ,M. L’HÉNAFF, TRT-5, ARCAT, ParisR. PERSIAUX, TRT-5, AIDES, Paris

D. REY, CHU StrasbourgC. ROUZIOUX, CHU Necker-Enfants malades, Paris

A.-M. TABURET, CHU Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

Personnes auditionnées :Personnes auditionnées :C. JACOMET, CHU Clermont-Ferrand

Y. YAZDANPANAH, CHU Bichat-Claude-Bernard, Paris

Et l’ensemble du groupe d’experts


Merci devotrevotre

attention


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