RAPPORT D'ACTIVITES 2016 - imea.fr · Mme. ou M. le Ministre de la Santé, ... Pr. François Simon,...

IMEA / Fondation Internationale Léon Mba Rapport d’Activités 2016

1/70

46, rue Henri Huchard

75018 PARIS

Ce rapport, ainsi que ceux des années précédentes, est accessible sur :

http://imea.fr/rapports-dactivite-syntheses-annuelles, . Les versions numériques permettent d’accéder par simple clic

aux pages du sommaire et aux liens des publications et ouvrages.

RAPPORT D'ACTIVITES 2016

http://imea.fr/rapports-dactivite-syntheses-annuelles


2/70

Sommaire

ORGANIGRAMME ......................................................................................................................................................... 4

PRESENTATION DES ACTIVITES ..................................................................................................................................... 5

DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE ..................................................................................................................... 6 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ..................................................................................................................... 6 RECHERCHE CLINIQUE SUR LE VIH ...................................................................................................................................... 7

Essai DREAM (France) ........................................................................................................................................... 8 Essai 4D (France)................................................................................................................................................... 9 Essai LamiDol (France) .........................................................................................................................................10 Essai DRONE (France) ...........................................................................................................................................11 Essai DYNA M-O (Afrique) ....................................................................................................................................12 Essai FlucoCrypto(Afrique)....................................................................................................................................13 Cohorte COFERal (France) ....................................................................................................................................14 Cohorte THILAO (Afrique) .....................................................................................................................................16 Cohorte ECHAM (Europe) .....................................................................................................................................17 Etude ancillaire Temprano Résistance (France) .....................................................................................................18 Etude ancillaire Reflate-TB (France) ......................................................................................................................19

RECHERCHE CLINIQUE SUR LES HEPATITES ...........................................................................................................................20 Essai TAC- hepatite C (Afrique) .............................................................................................................................20 Cohorte VIH-VHB (France) ....................................................................................................................................21 Etude hépatite C core Ag (Afrique) .......................................................................................................................22 Etude D3FEAT (Monde) .......................................................................................................................................23

PHARMACOCINETIQUE ACO (FRANCE) ..............................................................................................................................24 Promoteur : IMEA essai 046 .................................................................................................................................24 Investigateur Coordonateur: Pr Anne Claude Crémieux .........................................................................................24 Financement : IMEA .............................................................................................................................................24

VACCIN CHIKUNGUNYA-VRC704 (FRANCE) ..........................................................................................................................25 Promoteur : IMEA ................................................................................................................................................25 Investigateur coordonnateur Dr Roland Landman ................................................................................................25 Financement : NIH ...............................................................................................................................................25

ESSAI DAFNE FIDAXOMICINE VS.C. DIFFICILE (FRANCE) ...........................................................................................................26 Promoteur : Astellas Pharma ................................................................................................................................26 Investigateur : Dr Jean Luc Meynard .....................................................................................................................26 Financement : Astellas Pharma ............................................................................................................................26

PARTENARIAT ANRS-IMEA ............................................................................................................................................27 Coordination VIH/Hépatites (France Outre-Mer) ...................................................................................................27 Coordination VIH/Hépatites (Côte d’Ivoire) ...........................................................................................................28 Coordination VIH/Hépatites (Brésil) ......................................................................................................................29 Organisation Action Coordonnée 12 (France)........................................................................................................30

DEPARTEMENT DE REFERENCE EN MICROBIOLOGIE ....................................................................................................31 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ....................................................................................................................31 ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE ...................................................................................................................................32

Etude PhenoTrans (France) ..................................................................................................................................32 Etude MecaMO (France) ......................................................................................................................................33 Etude GoULD (France) ..........................................................................................................................................34 Projet LEKEDI-MANDRILLUS (Afrique) ..................................................................................................................36 Production BioPanel (France) ...............................................................................................................................37 Test ePlex RP® (Afrique) .......................................................................................................................................38 Test VIH-1 Veris (France) ......................................................................................................................................39 Test Plex ID IRIDICA (France) ................................................................................................................................40 Test RaDICal (Europe) ..........................................................................................................................................40 Test CMV-PCR Roche (France) ..............................................................................................................................41

ACTIVITE REFERENTE EN MYCOLOGIE - PARASITOLOGIE ...........................................................................................................42 Etude ABCMyc (France) ........................................................................................................................................42


3/70

Test Eucast Aspergillus f. (France) ........................................................................................................................43 Test CellsCheck (France) .......................................................................................................................................44 Test Vikia (France) ...............................................................................................................................................45 Test MCDh (France)..............................................................................................................................................46

ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE .............................................................................................................................47 Etude RégInfSep (France) ....................................................................................................................................47 Etude NIgA (France) .............................................................................................................................................48 Etude EvERGREEN (France)...................................................................................................................................49

ACTIVITE REFERENTE EN IMMUNOLOGIE .............................................................................................................................50 Etude MucoMol (France) ......................................................................................................................................50

DEPARTEMENT DE FORMATION ..................................................................................................................................51 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ....................................................................................................................51 11EMES

RENCONTRES NORD-SUD .......................................................................................................................................52 Promoteur : IMEA, Expertise France & IRD ...........................................................................................................52 Coordonateurs : Prs. Pierre Marie Girard & Eric Delaporte ....................................................................................52 Financement : Gilead, Janssen, Abbott & Bristol-Myers Squibb et ViiV ..................................................................52

PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL ..........................................................................................................59 Promoteur : Expertise France ...............................................................................................................................59 Coordonnateur : Pr Olivier Bouchaud ....................................................................................................................59 Financement : Expertise France ............................................................................................................................59

FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIEVRES (AFRIQUE) .............................................................................................60 Promoteur : IMEA ................................................................................................................................................60 Coordonnateur : Pr Jacques Le Bras ......................................................................................................................60 Financement : IMEA .............................................................................................................................................60

SEMINAIRE DES VOYAGES ................................................................................................................................................61 Promoteur : SMV .................................................................................................................................................61 Coordonnateur : Pr Olivier Bouchaud ....................................................................................................................61 Financement : inscriptions ....................................................................................................................................61

DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES .......................................................................................62 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ....................................................................................................................62 COHORTE CODISEN (AFRIQUE) ........................................................................................................................................63

Promoteur : IMEA pour ANRS ...............................................................................................................................63 Investigateurs : Dr Annie Lepretre, Dr Moussa Seydi .............................................................................................63 Financement : ANRS 12334 ..................................................................................................................................63

CHIRURGIE PALLIATIVE AU NORD-BENIN (AFRIQUE) ...............................................................................................................64 Promoteur : IMEA ................................................................................................................................................64 Investigateur Dr Hervé Colin .................................................................................................................................64 Financement : IMEA. ............................................................................................................................................64

DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES .........................................................................................................................65 ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT ....................................................................................................................65 MONTAGE ESSAI MODERATO (AFRIQUE) ............................................................................................................................66

Promoteur : IMEA pour ANRS ...............................................................................................................................66 Investigateurs coordonateurs : Dr Roland LANDMAN et Pr Serge Paul EHOLIE .......................................................66 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis à l’ANRS .....................................................66

MONTAGE ESSAI QUATUOR (FRANCE) ...............................................................................................................................67 Promoteur : IMEA pour ANRS ...............................................................................................................................67 Investigateurs : Dr Pierre de Truchis, Dr Roland Landman .....................................................................................67 Financement : IMEA (réserves issues des projets R Landman), soumis à l’ANRS .....................................................67

RESISTANCE DU VIH-1 AU CONGO (AFRIQUE) .....................................................................................................................69 Promoteur : Croix-Rouge française .......................................................................................................................69 Investigateur : Pr François Simon..........................................................................................................................69 Financement : IMEA (phase préparatoire) ............................................................................................................69

ATELIER FIEVRES A ABIDJAN (AFRIQUE) ..............................................................................................................................70 Promoteur : IMEA ................................................................................................................................................70 Investigateur : Pr Serge P Eholié ...........................................................................................................................70


4/70

ORGANIGRAMME Directoire Pr. Jacques Le Bras, UMR 216, IRD-Université Paris V-Sorbonne Paris Cité, Président du Directoire Dr. Roland Landman, Président de la SAS IMEA Consulting, Directeur du Département de Recherche Clinique Pr. Olivier Bouchaud, Université Paris XIII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du Département de Formation Pr. Marc Brodin, Université Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Directeur du département de Santé Publique Pr. Serge Paul Eholié, Université d’Abidjan, Directeur de la recherche en PED Conseil de Surveillance Pr. Pierre Marie Girard, UMR 707, INSERM-Université Paris VI-UPMC, Président du Conseil de Surveillance Mme. ou M. le Ministre de la Santé, des Affaires sociales, de la Solidarité et de la Famille de la République du Gabon Mme. ou M. l'Ambassadeur de la République du Gabon en France Mme. ou M. le Ministre français des Affaires étrangères et européennes Mme. ou M. le Ministre français de l'Intérieur, de l'Outre-Mer et des Collectivités territoriales Mme. ou M. le Ministre français de la Santé, de la Jeunesse et des Sports Mme. ou M. le Secrétaire Général de l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pr. Eric Delaporte, UMI 233, IRD-Université Montpellier-Université C A Diop, Dakar-Université de Yaoundé, Pr. Yazdan Yazdapanah, Université Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Maladies Infectieuses et Tropicales Dr. Benoît Gallet, Conseiller Pr. Jean-Pierre Coulaud, Président de l'association "Les amis de l'IMEA" Conseil Scientifique Pr. François Simon, UMR 941, INSERM-Univ. Paris VII-Sorbonne Paris Cité, Président du Conseil scientifique. Pr. Marielle Bouyou Akotet, Faculté de Médecine de Libreville, Gabon. Pr. Michel Cot, UMR 216, IRD-Université Paris V-Sorbonne Paris Cité, Paris. Pr. Moïse Desvarieux, UMR 707, INSERM-Université Paris VI-UPMC, Paris. Pr. Arnaud Fontanet, Institut Pasteur, Paris. Pr. Eric Pichard, Faculté de Médecine d'Angers. Cellule de Gestion et de Recherche Clinique Mme. Béatrice Gadaleta, Assistante de Direction, Tél. +33 (0)1 40 25 69 58, Mel. [email protected]

Mme. Hayette Rougier, Assistant de Recherches Cliniques- Chef de Projets, Mel. [email protected]

Mme. Aïda Benalycherif, Chef de Projets-coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected]

Mme. Karine Amat, Chef de Projets –coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected] M. Babacar Sylla, Chef de Projets-coordin. Recherches Cliniques, Mel. [email protected] Expertise Comptable : AGH Paris, www.agh.fr Commissaire aux Comptes : RSM France, www.rsmfrance.fr Départements

Recherche Clinique coordonné par le Dr. Roland Landman, Microbiologie de référence coordonnée par le Pr. François Simon, Formation coordonné par le Pr. Olivier Bouchaud, Santé Publique et Sciences Sociales coordonné par le Pr. Marc Brodin, Projets Pilotes coordonné par le Pr. Jacques Le Bras.

tel:%2B33%20%280%291%2040%2025%2069%2058

mailto:[email protected]

https://mail.google.com/mail/u/0/h/16e6ax0y6b490/?&v=b&cs=wh&[email protected]




http://www.agh.fr/

http://www.rsmfrance.fr/


5/70

PRESENTATION DES ACTIVITES

L'IMEA est une Fondation internationale, reconnue d’utilité publique, qui développe des programmes de formation et de recherche appliquées aux endémies sévissant dans les pays aux ressources limitées, particulièrement en Afrique francophone. Depuis 1968, son directoire identifie des questions de santé prioritaires nécessitant une recherche médicale dont le bénéfice est mesurable à court terme. Ses partenaires sont des experts et des agences de moyens qui connaissent ses capacités à mettre rapidement en œuvre des projets de taille moyenne avec une grande exigence de qualité, et une structure décisionnelle courte et réactive. L’IMEA, au fil des années, a constitué un réseau de compétences et l’a renforcé par des actions de formation. L’IMEA dispose au CHU Bichat Claude Bernard de 900 m2 de bureaux et laboratoires. Ses acteurs sont bénévoles et s’appuient sur six permanents : une assistante de direction, un médecin et quatre assistants de recherche clinique. La Fondation recrute chaque année 10 à 20 médecins ou biologistes en CDD pour ses projets. Les programmes sont financés par des agences de recherche, l’industrie du médicament et des dispositifs médicaux ou des dons. Un Conseil Scientifique indépendant du directoire évalue la pertinence des projets.

La gestion des projets est assurée par l’assistante de direction aidée d’un comptable mis à disposition par l’agence d’expertise comptable. Le suivi des projets est sous le contrôle du Directeur de l’IMEA (subventions, notées MBA dans les sections analytiques) ou du Directeur de sa filiale IMEA Consulting (prestations, notées SAS dans les sections analytiques). Le Département de recherches Cliniques a poursuivi en 2016 la réalisation de 15 essais cli-niques et a engagé cinq nouvelles études avec un budget de 1,103 M€ dont le quart est financé par l’industrie (subventions : 16% et prestations : 9%) le tout représentant 64% des financements obtenus par IMEA en 2016. Douze projets sont liés au VIH-SIDA, quatre aux hépatites, un au chikungunya, un à C. difficile et un à la pharmacocinétique antibiotique ; cinq études sont réalisées en Afrique, quinze en Europe. L’IMEA a mis à la disposition de l’ANRS trois coordonnateurs pour ses programmes dans les DOM, au Brésil et en Côte d’Ivoire et assure la logistique de l’action coordonnée 12 et de ses 5 groupes de travail nord sud.

Le Département de Microbiologie de Référence a initié en 2016 neuf évaluations de tests diagnostiques (5 en virologie, 3 sur le paludisme, 1 en mycologie) et sept études diagnostiques. Il a poursuivi la production de matériel de contrôle qualité en virologie et mycologie. Son activité représente, avec 269 k€, 16% des financements obtenus par IMEA en 2016 (2/3 de subventions et 1/3 de prestations pour l’industrie).

Le Département de Formation a organisé les 11è rencontres Nord-Sud consacrées à « VIH, Ebola, Zika : épidémies, latences, réservoir », il a construit un programme de formation numérique et a assuré la gestion d’un programme de compagnonnage d’équipes de soins Nord-Sud (formation, organisation de la prise en charge de patients et évaluation) au Burundi. Il a animé un séminaire de médecine des voyages. Les subventions de formations, 257 k€, ont représenté 15% des financements obtenus par IMEA en 2016.

Le Département de Santé Publique et Sciences Sociales a mis en place une prévention des risques associés à l’usage de drogues injectables à Dakar et soutenu la pose de prothèses de hanche aux jeunes drépanocytaires ne marchant plus au Bénin. Un projet d’éducation sanitaire sera amorcé au début 2017. Ses subventions représentent 2,7% des financements d’IMEA en 2016.

Le Département des Projets Pilotes décrit l’activité prospective de l’IMEA. Ce département a assuré, sur fonds propres mis à disposition des chefs de projets, le montage de deux propositions d’essais cliniques en France, l’amorçage d’un projet au Congo et d’une formation en Côte d’Ivoire. Trois projets sont liés au VIH et un aux fièvres. Le financement est assuré par les fonds propres de l’IMEA. L’amorçage de projets pilotes par la Fondation facilite le financement ultérieur.

Du fait de l’éclaircie dans le contexte économique, la Fondation et sa filiale ont constaté en 2016 une légère augmentation de leurs financements malgré l’établissement de la modalité de contrat unique entre les hôpitaux publics et l’industrie écartant les fondations et associations des essais cliniques. Le coût de gestion des projets étant supérieur au taux de 8,5% prélevé, les fonds propres compensent la différence.

http://imea.fr/


6/70

Jacques Le Bras

DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE

ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT

Responsable : Dr Roland LANDMAN Coordonnateurs et Chefs de projets : Mme Aïda BENALYCHERIF, Mme Karine AMAT, M. Babacar SYLLA, Mme Hayette ROUGIER.

L’équipe a pour mission de mettre en place des essais thérapeutiques en France et en Afrique en partenariat avec les agences de financement de l’ANRS, de l’industrie pharmaceutique et de dons. Elle assure un rôle de promotion et d’organisation des projets. La coordination intervient alors à plusieurs niveaux, à savoir :

finalisation de la rédaction du protocole,

budgétisation,

création des cahiers de suivis patients,

prise de contact avec les centres investigateurs potentiels (directeurs des hôpitaux et investigateurs),

procédures administratives (CCP, CNIL, ANSM, CCTIR, CNOM …),

intervention du chef de projet pour le financement et la rédaction des contrats avec les partenaires,

mise en place des essais dans les différents centres investigateurs,

rédaction de newsletters, organisation de réunions d’investigateurs, de conseillers scientifiques et d’expertise externe,

monitoring, lien permanent avec les investigateurs durant l’essai,

participation à l’analyse des résultats,

articulation avec les différents intervenants de l’essai (méthodologistes, cliniciens, pharmacologues, microbiologistes, etc.).

Par ailleurs, les acteurs de la recherche clinique sont amenés à présenter les essais et les résultats dans des articles, posters et communications orales lors de différents congrès ou conférences internationaux et nationaux. L’équipe apporte une aide à la rédaction et à la soumission des résultats.


7/70

RECHERCHE CLINIQUE SUR LE VIH Essai Doluprim (France)

Titre : Analyse de la cinétique virale VIH dans le liquide séminal des patients traités par dolutégravir au stade de primo-infection

Promoteur : IMEA essai 051

Investigateur : Dr Caroline Lascoux Combe, CHU St Louis

Co-investigateurs C Delaugerre, ML Chaix, ML Néré, A Gabassi. Hôpital Saint Louis Service Maladies Infectieuses 1 avenue Claude Vellefaux 75010 PARIS Tél. : 01 42 49 49 73 - Fax : 01 42 49 47 43 E-mail : [email protected]

Financement : ViiV

Section analytique : 7720/LAN10

Objectif

Comparer la cinétique de décroissance de l’ARN VIH-1 dans le liquide séminal et le plasma après instauration au moment de la primo-infection d’un traitement comprenant du dolutégravir.

Principaux objectifs secondaires : - Comparaison des niveaux d’ARN VIH-1 dans le sang (avec un seuil à 20 copies/ml) et en PCR ultra-

sensible (seuil à 1 copie/ml) et dans le liquide séminal (avec un seuil à 60 copies/ml) à toutes les visites J0, S2, S4, S8, S12, S24, S36, S48

- Evaluer la fréquence de d’excrétion intermittentes dans le sperme une fois le contrôle obtenu, et ce jusqu’à S48

- Evolution du niveau d’ADN VIH cellulaire dans les PBMC et les cellules rondes entre J0 et S48 - Comparaison des concentrations du dolutégravir dans le sang et le liquide séminal - Etude des facteurs associés à la persistance du virus dans le sperme - Analyse de la composition de la population virale (quasi-espèces) dans les 2 compartiments (plasma et

liquide séminal) par technique de séquençage à haut débit (NGS) avant l’obtention de l’indétectabilité (entre J0 et S12)

Principaux critères d’inclusion : - Patients diagnostiqués au moment de la PHI par le VIH-1 (annexe 1) et - Traitement comportant du DTG (50 mg) + TDF/FTC (245 mg/200 mg) initié par le médecin référent du

patient dans les 15 jours maximum suivant le diagnostic de PHI - Sensibilité à TDF/FTC + DTG sur le génotype de résistance au diagnostic de PHI (le résultat du test sera

obtenu après l’inclusion) - Patient affilié à un régime de sécurité sociale

Principaux critères de non inclusion : - Infection VIH-1 datant de plus de 3 mois ou ne répondant pas au critère de PHI décrit annexe 1 - Infection ou co-infection par le VIH-2

Traitements de l’essai : Dolutegravir et ténofovir/emtricitabine Critère principal de jugement: comparaison des cinétiques de charge virale VIH-1 dans le plasma et le sperme après initiation au moment de la primo-infection d’un traitement associant _ténofovir/emtricitabine et dolutégravir Principaux critères secondaires de jugement: voir rapport IMEA 2015 Nombre de sujets : 20 patients, le protocole a débuté en janvier 2017, période d’inclusion de 2 ans

Calendrier : 2016-18


8/70

ESSAI DREAM (FRANCE)

Titre : Efficacité et tolérance de deux stratégies thérapeutiques de maintenance : monothérapie par lopinavir/ritonavir ou trithérapie en comprimé unique quotidien par éfavirenz/emtricitabine/

ténofovir chez des sujets ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL.

Promoteur : ANRS

Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc Meynard

Hôpital St Antoine-SMIT- Paris Responsable scientifique : Dr Roland Landman

Financement : ANRS, Abbott

Section analytique : 1082/83LAN10/20mba

Objectif

Comparer l’efficacité propre de deux stratégies thérapeutiques de maintenance sur une durée de 2 ans : une monothérapie par lopinavir/ritonavir ou une trithérapie fixée par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 dont la mesure d’ARN VIH-1 plasmatique est inférieure à 50 copies/mL. •Objectifs secondaires : 1) Comparer les deux groupes de S00 à S96 sur la réponse virologique et sa durabilité à un seuil de 50 et de 400 cp/mL, l’évolution des lymphocytes T CD4+, la tolérance clinique et biologique, la survenue d’un ARN VIH-1 plasmatique ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures et de mutations de résistance du VIH-1 en cas d’ARN VIH-1 ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures, la proportion de patients présentant un syndrome lipodystrophique ou un syndrome métabolique, l’observance mesurée par auto-questionnaire, l’évolution de la qualité de vie, la prévalence des déficits cognitifs légers et des troubles cognitifs modérés, le coût des traitements et de la surveillance ; 2) Etudier les déterminants de la durabilité de la réponse virologique en fonction des principales caractéristiques immuno-virologiques avant l’instauration du premier traitement antirétroviral et au moment de l’instauration du traitement de l’essai ; 3) Etudier les relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie et/ou pharmacogénétique en fonction des résultats de l’essai (fera l’objet de sous-études éventuelles).

• Traitements de l’essai :

Groupe 1 : Lopinavir/ritonavir à la posologie de 800/200 mg/jour, soit 4 comprimés en 2 prises par jour, par voie orale, pendant 98 semaines Groupe 2 : éfavirenz/emtricitabine/ténofovir à la posologie de 600/200/245 mg/jour respectivement, soit 1 comprimé en 1 prise par jour, par voie orale, pendant 98 semaines

• Taille prévue de l’essai : 420 patients, soit 210 dans chaque groupe. Recrutés dans 42 centres entre le 12 novembre 2009 et le 30 juin 2011. Le dernier suivi du dernier patient a eu lieu en juillet 2013. Le gel de la base a été fait le 20 novembre 2014. Une assemblée générale de présentation des résultats a été organisée le 23 mars 2015. La fermeture de l’ensemble des centres a été décalée à 2016. L’article princeps est en cours d’écriture.

Calendrier : 2009-14 cloture 2016


9/70

ESSAI 4D (FRANCE)

Titre : Etude ouverte multicentrique évaluant la capacité à maintenir le succès virologique d’une stratégie de prise du traitement anti rétroviral 4 jours consécutifs sur 7 en relai d’une stratégie à

7j/7, chez des patients VIH-1 sans charge virale détectable depuis au moins 1 an.

Promoteur : ANRS

Coordinateurs scientifiques : Dr Jacques LEIBOWITCH, Immuno-hématologie, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches ;, médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré

Investigateur coordonnateur : Pr Christian Perronne

Médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches Co-investigateurs coordonnateurs : Pr. Jean-Claude Melchior, Dr Pierre de Truchis, Dr Damien Le Du Coordination Méthodologique : Pr. Dominique Costagliola- UPMC –Unité INSERM 943 Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar Sylla- IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 1085 LAN10mba

Objectif

Évaluer à 48 semaines, la capacité à maintenir le succès thérapeutique, d’une stratégie d’un traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois, en traitement de suite d'un même traitement pris depuis au moins 4 mois. Le succès thérapeutique est défini par l’absence d’échec virologique (survenue de deux valeurs successives de charge virale > 50 copies/mL dans un délai de 2 à 4 semaines d’intervalle), et l’absence d’arrêt de la stratégie thérapeutique (interruption ou modification de la stratégie 4 jours sur 7 sur une durée supérieure à 30 jours). Objectifs secondaires : voir rapport IMEA 2013

Traitements de l’essai Une association d’au moins 2 INTI associés à 1 INNTI ou 1 IP/r, à choisir entre : INTI = tenofovir, emtricitabine, abacavir, lamivudine et INNTI = efavirenz, rilpivirine, ou etravirine IP boostée = lopinavir/r, darunavir/r, atazanavir/r. Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de pré-inclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois. Nombre de sujet : Suite aux différentes discussions avec les équipes investigatrices et conceptrices de ce projet, il a été retenu que l’essai 4D serait finalement une étude mono bras, pilote sur 100 patients au total contrairement à ce qu’il avait été décidé en 2011. Le recrutement s’est étendu sur 4 mois au lieu des 12 prévus (28 juillet à décembre 2014) La durée de suivi pour chaque patient est de 51 semaines. La durée totale de l’étude va donc être d’environ 18 mois. Tous les patients ont terminé leurs suivis. La dernière visite du dernier patient de l’essai a eu lieu le 04 janvier 2016. Le monitoring s’est poursuivi dans l’ensemble des centres. Le dernier monitoring a eu lieu en février 2016 dans le centre ayant recruté le dernier patient 2 CS et 2CI ont eu lieu en 2015 avec présentation des données de l’essai. La communication sur les résultats de l’essai s’établira dans l’année 2016.



10/70

ESSAI LAMIDOL (FRANCE)

TITRE : ETUDE PILOTE EVALUANT UN TRAITEMENT DE MAINTENANCE PAR LAMIVUDINE ET DOLUTEGRAVIR CHEZ LES PATIENTS

INFECTES PAR LE VIH-1 EN SUCCES THERAPEUTIQUE SOUS TRITHERAPIE ANTIRETROVIRALE

Promoteur : IMEA

Investigateur coordonnateur : Dr Véronique Joly

Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris Co-Investigateur coordonnateur Pr. Yazdan Yazdanpanah Service de maladies infectieuses, Hôpital Bichat, Paris - INSERM-IAME Coordination Méthodologique : Pr. France Mentré - INSERM-IAME Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Aïda Benalycherif, Karine Amat, Babacar Sylla- IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 7719LAN10mba

Objectif

Evaluer l’efficacité virologique à S48 d’une bithérapie par dolutégravir et lamivudine chez des patients infectés par le VIH-1 en succès virologique sous trithérapie. Objectifs secondaires : voir rapport 2013 Traitements de l’essai Phase 1 (8 semaines) : poursuite des 2 INTI et remplacement du 3éme agent par le dolutégravir 50mg en 1 prise par jour Phase 2 (48 semaines) : bithérapie par lamivudine 300mg en 1 prise par jour + dolutégravir 50mg en 1 prise par jour Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de pré-inclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois. (calendrier : voir rapport 2013) Nombre de sujet : L’objectif de l’étude est d’évaluer si la stratégie retenue conduit au minimum à un taux de succès d’au moins 80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique d’au moins 85 % pour une stratégie dont l’efficacité est d’au moins 90 % de succès. L’effectif nécessaire est alors de 95, qu’on augmente à 100 pour prendre en compte l’effet de dilution lié aux participants non évaluables. Sachant que seuls les participants ayant un ARN VIH plasmatique ≤ 50 cp/mL à S8 participeront à la phase 2, on prévoit d’inclure 110 participants en tout. L’hypothèse nulle est que la stratégie conduit à un taux de succès inférieur ou égal à 80%. En incluant 100 participants dans la phase 2, on rejettera l’hypothèse nulle et on acceptera la stratégie, au risque 5%, si le nombre d’échecs est inférieur à 10 dont au maximum 5 échecs virologiques. Date prévue de début de l’essai : Juillet 2015 Durée des inclusions : 12 mois Durée de participation par sujet : 56 semaines Durée totale prévue de l’essai : environ 2 ans et demi Date prévisionnelle de la fin de l’essai : Février 2018 Les avis des autorisations de démarrage de l’essai sont obtenus en septembre 2015 et la première inclusion du premier patient a eu lieu le 01/10/2015.



11/70

ESSAI DRONE (FRANCE)

Titre : Impact du traitement incluant le dolutégravir sur le réservoir VIH-1 des patients naïfs et pré-traités

Promoteur : Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg

Investigateur : Pr Samira FAFI-KREMER

Coordonnateur : Dr David REY, Co-investigateurs : Dr Marialuisa PARTISANI Le Trait d’Union, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg ; Dr Genviève BECK-WIRTH, CH de Mulhouse ; Dr Jean-Pierre FALLER ; CH de Belfort ; Dr Martin MARTINOT ; CH de Colmar. Doctorant : Pierre Gantner, laboratoire de Virologie ;

Financement : ANRS

Section analytique : 1550FAFmba

Objectif

Objectif principal : Evaluer la diminution du réservoir viral de personnes débutant un traitement par dolutegravir (DTG). Objectifs secondaires : i) déterminer la cinétique de diminution de l’inflammation et de l’activation immunitaire après mise sous DTG, ii) analyser la répartition du réservoir viral dans les sous populations lymphocytaires sanguines, iii) analyser la relation entre les compartiments sanguin et génital : sur l’efficacité du traitement par DTG et sur le réservoir viral, et iv) décrire l’efficacité et la tolérance du traitement par DTG. Impact of starting a Dolutegravir-based regimen on HIV-1 proviral DNA Reservoir Of treatment Naïve and Experienced patients PRI 2014 – HUS N°5973 ; Clinicaltrials.gov : NCT02370979; N° EudraCT 2014-004690-17 Résumé de l’état d’avancement au 31/12/2016 : Quatre groupes de patients ont été inclus dans l’étude et suivis régulièrement pendant 48 semaines. Dans ces quatre groupes, les patients ayant complété le suivi jusqu’à S48 sous un traitement efficace (analyse en per protocole) sont : patients naïfs en primo-infection (PI) : n=13 ; patients naïfs en infection chronique (CI) : n=13 ; patients prétraités en succès virologique (VS) : n=91 ; et patients prétraités en échec virologique (VF) n=10). Nous avons montré que l’introduction d’un traitement antirétroviral à base de DTG induit à S4 une baisse rapide et significative à la fois de l’ARN et de l’ADN VIH total. En parallèle, l’analyse par séquençage haut débit du gène de l’integrase sur l’ADN VIH total au cours du temps a montré une simplification de la quasiespèce virale (1 seul variant) à S4. En revanche, malgré la suppression de l’ARN viral et la diminution de l’ADN VIH total au cours du temps, la diversité génétique a augmenté dès S24 avec l’apparition de mutations de résistance au DTG chez certains patients (Gantner et al, abstract N°495 CROI 2017 et publications en préparation). Ces données suggèrent la persistance d’une réplication résiduelle et/ou un échange entre le compartiment sanguin et les réservoirs sanctuaires. La prochaine étape du projet consistera à analyser la quantité et la diversité génétique de la quasiespèce virale archivée dans les compartiments sanguins et spermatiques chez les 4 groupes de patients. Ces résultats ont fait l’objet de deux abstracts soumis à l’IAS 2017 et deux publications en préparation.



12/70

ESSAI DYNA M-O (AFRIQUE)

Titre : Diversité moléculaire de VIH-1 gr-O et prise en charge thérapeutique au Cameroun

Promoteur : ANRS

Investigateurs coordonateurs : Dr Charles Kouanfack, Pr Jean-Christophe Plantier,

Hôpital Central de Yaoundé & CHU de Rouen. Partenaires : Cameroun : Centre Pasteur du Cameroun Service de virologie ; IMPM/IRD : Laboratoire de virologie ; Hôpital Central ; Hôpital de la CNPS ; Hôpital Militaire de Yaoundé ; Hôpital baptiste d’Etoug-Ebé France : CHU de Rouen : Service de virologie ; Institut pasteur de Paris : Unité d’épidémiologie des maladies émergentes ; IRD Montpellier : UMR 145 ; Hôpital Saint Louis : Service de microbiologie

Financement : ANRS

Section analytique : 1429PLAmba

Objectif

Comparer, sur une période de 24 mois, les réponses cliniques, virologiques et immunologiques à un traitement par AZT+3TC + LPV/r de patients naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par un VIH-1/O, et appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe et le taux d’hémoglobine à des patients naïfs infectés par un VIH-1/M. L’AZT est remplacé par le TDF chez les sujets anémiés, les sujets co-infectés VIH-VHB et les patients infectés par un VIH-1/M appariés avec un patient VIH-1/O co-infecté VIH-VHB. Les objectifs secondaires sont de : 1) caractériser les réponses au traitement des souches VIH-1/O en fonction de leurs positions phylogénétiques et de leurs profils de résistance naturelle avant traitement ; 2) comparer les cinétiques d’apparition des résistances lors du traitement entre VIH-1/O et VIH-1/M.

Type : étude non randomisée, sans insu sur les traitements, avec suivi standardisé comparant deux groupes parallèles de patients déséquilibrés 1:2 pour VIH-1/O et VIH-1/M appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe, le taux d’hémoglobine et le statut VHB. Tous les patients sont suivis pendant 24 mois. Etat d’avancement du projet

Les inclusions ont eu lieu entre juin 2010 et nov 2013. Le nombre de patients VIH-1/O inclus a été de 47 et ils ont tous été appariés à deux patients VIH-1/M, portant le nombre de patients VIH-1/M inclus à 94. La dernière visite de suivi des patients dans l’étude a eu lieu en nov 2015. 38 patients VIH-1/ O et 82 VIH-1/M ont été suivis pendant les 24 mois de l’étude. A l’inclusion, la médiane de CV était significativement plus basse de 1 Log chez les patients VIH-1/O (4.3 log (3.8-4.7) versus 5.1 log (4.8-5.9) Log pour O et M respectivement, p<0 .001). A M12, 88% des patients VIH-1/O avaient une CV<60cp/ml vs 84% des patients VIH-1/M (p-value ajustée=0.38) en analyse Per Protocol et 60.5% des patients VIH-O avaient un gain de plus de 50% de CD4 par rapport à J0, contre 78.8% des patients VIH-M (p=0.07). A M24, des résultats préliminaires montrent que 95% des patients VIH-1/O auraient une CV<60cp/ml vs 83% des patients VIH-1/M (p-value ajustée=0.13) et 78.4% des patients VIH-1/O auraient un gain de plus de 50% de CD4 par rapport à J0, contre 88.7% des patients VIH-M (p=0.27). DYNAMO est la seule étude comparant la réponse aux traitements de première ligne entre les patients infectés par VIH-1/O et ceux infectés par un VIH-1/M. Les résultats obtenus montrent que les patients VIH-1/O positifs ont une réponse virologique identique aux patients VIH-1/M avec le schéma proposé. Mais cette étude montre également des différences de charges virales à l’initiation du traitement et de réponse immunologique entre les deux groupes. Une analyse des mécanismes responsables de cette différence est nécessaire pour mieux comprendre l’histoire naturelle du VIH. Communication : «ANRS 12168 - DynaM-O study, comparing the immuno-virological and clinical responses to HAART between HIV-1 group O and

group M-infected patients : results at 96 weeks » communication affichée à la CROI 2016 et à l’AFRAVIH 2016 ; Un article est en cours de préparation.



13/70

ESSAI FLUCOCRYPTO(AFRIQUE)

Titre : Etude pilote d’évaluation d’une prise en charge standardisée de la cryptococcose méningée chez des patients séropositifs VIH

Promoteur : Inserm-ANRS

Investigateurs coordonateurs : Pr Olivier Bouchaud, Pr Aka Kakou

CHU Avicenne, Service des Maladies Infectieuses, Bobigny CHU Treichville, Côte d’Ivoire (médecin d’étude clinique, Dr Adama Doumbia) Investigateurs Dr Christophe Padoin, pharmacologie Avicenne. Coordinateur général de l’étude Dr Amélie Chabrol, SMI, Hôpital Avicenne Centre de monitoring et de Gestion : Babacar Sylla, Dr Roland Landman, IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 7460/64BOUmba

Objectif

Evaluation d’une prise en charge de la cryptococcose méningée chez des patients VIH+ à ressources limitées par fluconazole (1600mg/j) + flucytosine (100mg/kg/j) po pendant 2sem, puis consolidation par fluco 800mg/j pendant 8sem. Le traitement associe des ponctions lombaires évacuatrices en cas d’hypertension intracrânienne et introduction du traitement antirétroviral à J15, sous réserve d’une amélioration clinique. L’objectif principal de l’étude est d’obtenir un taux de mortalité à 10 semaines < 40%. Objectifs secondaires : - déterminer 1) la mortalité en fin de traitement d’induction (J14) et à la fin de l’étude (S24), 2) le nombre de rechutes pendant la durée de l’étude, 3) le nombre de syndromes inflammatoires de restauration immune (SIRI) pendant la durée de l’étude et déterminer des facteurs de risque ; - évaluer le délai de stérilisation du liquide céphalo-rachidien avec ce traitement ; - mesurer la concentration des antifongiques utilisés aux différentes phases de traitement, dans le sang et le LCR des patients, ainsi que celle d’efavirenz à l’état d’équilibre ; - décrire : 1) la tolérance des traitements testés, 2) la prise en charge de l’hyperpression intracrânienne dans les deux premières semaines de traitement, 3) la réponse immuno-virologique sous traitement antirétroviral, 4) la sensibilité des souches au fluconazole en cas d’échec ou de rechute, 5) la sensibilité de l’antigène cryptocoque par bandelette LFA sur les urines, dans le plasma et dans le LCR, pour le diagnostic de cryptococcose méningée. Méthodologie et population de l’essai : voir rapport IMEA 2012

Résultats Il a été décidé en accord avec l’ANRS de fermer le centre de Burundi (faible taux de recrutement) pour ouvrir le centre de Côte d’Ivoire. Le nombre de patients à inclure a été revu à 41 (à la baisse). En raison d’une forte mortalité précoce, un comité indépendant (février 2015 puis septembre 2015) puis un conseil scientifique (mars 2015), ont été convoqués, il a été décidé de continuer l’essai sans modification du protocole. Le 41éme patient a été inclus en aout 2015. La dernière visite du dernier patient a été faite le 12 janvier 2016. Toute la biothèque a été rapatriée en France (sous étude pharmacologique, antibiogrammes…) La BDD a été nettoyée et gelée au dernier semestre de 2016. L’analyse. Nous prévoyons une visite de clôture à Abidjan courant été 2017. L’analyse a été faite par l’équipe d’Arnaud Fontanet, elle ne montre malheureusement pas de gain significatif en termes de mortalité. Un certain nombre de données vont cependant apporter des avancées dans la prise en charge. Un abstract a été soumis et accepté (sous forme de Poster discuté à l’oral) à l’IAS 2017.



14/70

COHORTE COFERAL (FRANCE)

Titre : COFERAL = Cohorte de femmes enceintes VIH+ Sous raltégravir. Cette enquête vise à décrire les caractéristiques immuno-virologiques, de tolérance et la transmission materno-fœtale du VIH,

chez les femmes recevant le raltégravir pendant leur grossesse entre 2008 et 2014

Promoteur : IMEA

Investigateurs coordonnateurs Dr Jade GHOSN, Dr Roland Landman

- Unité Fonctionnelle de Thérapeutique en Immuno-Infectiologie, CHU Hôtel Dieu, 75004 Paris - IMEA, C.H.U. Bichat - Claude Bernard, 75018 PARIS

Financement : MSD

Section analytique : 1350LANsas

Objectif

Évaluer l’efficacité immuno virologique et la tolérance d’une combinaison ARV comprenant du raltégravir à 400 mg deux fois par jour chez les femmes enceintes et décrire la proportion (%) des femmes avec un ARN-VIH plasmatique <50 cp / ml au moment de l’accouchement. Objectifs secondaires : Analyser - les caractéristiques sociales, démographiques, cliniques et immuno-virologique des femmes enceintes

infectées par le VIH-1 recevant un traitement contenant du raltégravir pendant la grossesse. - le moment de l'introduction du raltégravir pendant la grossesse et des autres antirétroviraux prescrits

pendant la grossesse. - le taux de réduction de la charge virale après initiation du raltégravir. - le pourcentage des femmes ayant une charge virale <400 copies / ml à l’accouchement. - la durée de la grossesse et le type d’accouchement. - le taux de transmission mère-enfant du VIH

Méthodologie La méthodologie vise à proposer à des patientes ayant débuté un traitement par le raltégravir à une dose standard (400 mg en deux fois par jour) de recueillir les données rétrospectives cliniques et biologiques entre 2004 et 2008, nous espérons recueillir des données sur 150 patients dans 13 centres cliniques en France (services de gynécologies obstétriques et services des maladies infectieuses) impliqués dans le suivi des femmes séropositives enceintes. Critères d’inclusion - Les femmes infectées par le VIH-1 - Femmes ayant été exposées à un régime contenant le raltégravir pendant la grossesse, et ayant

accouché à terme (au moins 22 semaines de grossesse) - Femme ayant accouché entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2014

critères d’exclusion : Femme < 18 ans, HIV-2, incluse dans l’essai ANRS 160 – RALFE (pharmacocinétique) Plan d’analyse Etude rétrospective dans 12 centres cliniques en France. Les données descriptives de toutes les femmes enceintes VIH-1 ayant reçu du raltégravir pendant leur grossesse seront recueillies. Ce sera une étude exhaustive sur l'utilisation du raltégravir pendant la grossesse dans les sites cliniques présélectionnés, entre 2008 et 2014. Le CPP IDF XI a donné son avis favorable sur le protocole le 03 septembre 2015. Le monitoring de collecte de données et le nettoyage de la BDD ont été finalisés en Décembre 2016. Un conseil scientifique n° 1, pour présenter les premiers résultats, s’est tenu en Janvier 2017. Un abstract a été soumis et accepté (sous forme de Poster) à l’IAS 2017. Il nous reste à finaliser le paiement des conventions avec les sites, recevoir l’avis CNIL et écrire l’article.


15/70



16/70

COHORTE THILAO (AFRIQUE)

Titre : Renforcement de l’observance et traitement à base de darunavir/r et raltegravir chez des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de traitement antirétroviral en

Afrique sub-Saharienne

Promoteur : ANRS essai 12269

Investigateurs coordonnateurs : Pr Serge Eholié, Dr Roland Landman

Financement : ANRS

Section analytique : 7710, 11, -12, -13, -14, -15LANmba

Objectif

Estimer, chez des personnes adultes infectés par le VIH-1 en échec de deux lignes de traitement antirétroviral ayant reçu une première ligne à base d’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse puis une seconde ligne à base d’inhibiteur de la protéase boostée par le ritonavir dans des pays d’Afrique sub-Saharienne : L’efficacité d’une phase de renforcement d’observance de 3 mois sur le contrôle virologique, et les facteurs associés au succès de ce renforcement ; Chez les patients chez qui le renforcement aura été efficace : le maintien de cette efficacité à 16 mois, et les facteurs associés à ce maintien ; Chez les patients chez qui le renforcement n’aura pas été efficace : l’efficacité à 12 mois d’un traitement antirétroviral de troisième ligne à base de raltégravir et de darunavir/r, et les facteurs associés à cette efficacité. Méthodologie, population de l’essai et critères de jugement : voir rapport IMEA 2012

Avancement de l’étude Les ouvertures des centres pour la Cote d’Ivoire et le Burkina Faso et le Sénégal ont eu lieu en février 2013, avril 2013 et mai 2013 respectivement. En ce qui concerne le Mali, l’ouverture du site ne sera effective dès que les ARVs de troisième ligne étaient disponibles dans le pays. Le premier patient a été inclus en Côte d’Ivoire début mars 2013. Au 24/04/2014, 97 patients sont inclus au total selon la répartition suivante : Cote d’ivoire : 62, Burkina Faso : 29, Sénégal : 6 Le conseil scientifique a eu lieu le 29 avril 2014 lors du congrès AfraVIH à Montpellier. L’objectif de 200 patients inclus n’est pas atteint, il a été décidé : 1) de continuer le recrutement des patients ; 2) d’autoriser officiellement le centre Ouagadougou, CHU Yalgado à participer à l’étude THILAO. La présentation du projet à l’équipe a eu lieu en février 2014 ; le site Ouagadougou remplacera le site du Cameroun qui ne fait plus partie officiellement des centres participant au projet THILAO : au nom du conseil scientifique, les investigateurs principaux ont informé l’ANRS ainsi que les coordonnateurs Nord et Sud de la non-participation du Cameroun à l’étude THILAO ; le suivi des premiers patients inclus arrive à terme en juin 2014 ; les membres du CS ont évoqué de contrôler les charges virales de ces patients tous les 6 mois pendant deux ans ; une lettre d’information aux différents comités d’éthique a été diffusée sur la prolongation de la durée de recrutement jusqu’en septembre 2015 et sur la participation du centre de Ouagadougou à l’étude. Le dernier patient a été inclus le 11 mai 2015. 201 patients participent à l’étude. Au 14 décembre 2015, nous déclarons 14 décès et 3 perdus de vue. Le 17 décembre 2015, nous avons réunis les membres du CS pour une présentation de l’avancement de l’étude. Lors de ce dernier CS, il a été décidé de présenter à l’IAS (Durban 2016) les résultats de succès virologiques à V4 suite au renforcement de l‘observance et les facteurs associés au succès virologique.



17/70

COHORTE ECHAM (EUROPE)

Titre : Assessing the severity of metabolic-related liver injuries in aging HIV-monoinfected patients: a European multicentre study”

Promoteur : ANRS (France, Belgique, Allemagne)

Investigateur coordonnateur : Dr Maud Lemoine

Hépatologue, Imperial College London, St Mary’s Hospital campus, UK Equipes partenaires : Hayette Rougier, IMEA, Paris ; Juliette Saillard, Soizic Le Mestre, ANRS ; Dominique Costagliola, Lambert Assoumou, Serge Rodrigues, Amani Lahiani, UMR-S1136, Paris, France

Financement : HIVERA

Section analytique : 1037PMG10mba

Objectif

L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique quantifiée à l’aide de l’IRM chez des patients monoinfectés VIH-1, âgées de 40 ans et plus, ayant cumulé au moins 5 ans de traitement antirétroviraux, présentant soit un syndrome métabolique, et/ou une lipodystrophie clinique et/ou une élévation des transaminases et/ou de la gamma GT. Nombre de patients: 490 patients au total (70 patients par centre clinique, nombre ajusté le 12/6/2015) La durée de l’étude pour chaque patient est de 4 mois et comporte : 1) une visite de sélection des patients (bilan biologique et cs médicale), 2) une visite d’inclusion dans le mois suivant 1) (bilan biologique incluant une collection de sérum, plasma et cellules), 3) une visite de rendu de résultats réalisée dans le mois suivant 2) où il est proposé aux patients ayant un ou deux marqueurs non invasifs suggérant une fibrose significative ≥ F2 (Fibroscan 7 kPa et/ou Fibrotest ≥ 0.49) de réaliser une biopsie hépatique, 4) une visite de réalisation de la biopsie hépatique réalisée dans les deux mois qui suivent 3). Durée des inclusions : 24 mois. Durée de participation par sujet : 5 mois maximum. Durée totale prévue de l’étude : 31 mois. Etat d’avancement de l’étude au 31/12/2016 L’étude s’est terminé le 31/03/2016. Au total, 461 patients ont été sélectionnés dont 19 patients étaient non éligibles, 11 patients sont sortis d’étude prématurément, 431 patients ont réalisé l’étude dans sa totalité. Au total, 49 biopsies hépatiques ont été réalisées. Le tableau du rapport 2015 présente la répartition des inclusions et des biopsies par centres. Les collections biologiques (sérum, plasma et cellules) des visites V1 et V3 ont été envoyées pour stockage et analyse dans les centres concernés (Hôpital Tenon, Hambourg et Hanovre). Après la fin des analyses, les tubes seront transférés au SC10. Conformément au protocole, 100 % des données ont été vérifiées. Au total, 402 patients sont analysables (ceux ayant disposé des 3 examens : IRM, fibroscan et fibromax). L'analyse des données est en cours et a été discutée lors du 2nd conseil scientifique qui a eu lieu le 24 juin 2016 à l’ANRS. Un abstract a été accepté pour la CROI 2017, un second a été soumis à l'EASL 2017 et un troisième est en préparation pour l'IAS 2017. L’article princeps d'ECHAM est en cours de rédaction et devrait être soumis dans le courant de l'année 2017. L'analyse des données immunologiques est prévue début 2017.

CALENDRIER : 2014-16


18/70

ETUDE ANCILLAIRE TEMPRANO RÉSISTANCE (FRANCE)

Titre : Conséquences du stade de début de traitement ARV sur les résistances virales à moyen terme chez l’adulte en Côte d’Ivoire (Etude « Temprano Résistance »)

Promoteur : ANRS PACCI

Investigateur :

Co-investigateurs : ML Chaix, ML Néré, A Gabassi

Financement : ANRS

Section analytique : 1332DLAsas

Objectif

Comparer la proportion cumulée de résistances virologiques à 30 mois de traitement ARV entre des patients qui ont débuté les ARV précocement

(entre 350 et 800 CD4/microL) et d’autres qui ont débuté les ARV selon les recommandations OMS 2009 (<350/microL).

Type d’étude: Suivi prolongé d’essai randomisé

Critère d’Inclusion : Patient : (i) ayant commencé les ARV à n’importe quel moment de leurs 30 mois de suivi dans l’essai Temprano, et (ii) acceptant un suivi prolongé jusqu’à 30 mois de suivi effectif sous ARV (pour ceux dont le suivi sous ARV dans le cadre de l’essai Temprano n’atteindra pas 30 mois).

Critère de jugement principal : Pourcentage cumulé de résistance virologique à 30 mois sous traitement ARV effectif.

Procédures : Les procédures seront les mêmes que pendant l’essai Temprano (notamment charge virale plasmatique et génotypes de résistance tous les six mois si CV > 300 copies/ml). Les personnes qui nécessiteront un prolongement de suivi à la fin de l’essai Temprano pour atteindre 30 mois de suivi effectif sous ARV signeront un nouveau consentement. Les génotypes de résistance seront réalisés à postériori et centralisés au laboratoire de virologie de l’hôpital Saint Louis.

Puissance de l’étude : 509 personnes ayant débuté le traitement ARV avec moins de 350 CD4/microL et 815 personnes ayant débuté le traitement entre 350 et 800 CD4/mm3 seront disponibles pour cette étude. En estimant là 20% a probabilité cumulée de résistance virale à 30 mois pour des personnes ayant débuté le traitement ARV < 350 CD4/microL, on aura une puissance de 80% pour mettre en évidence une différence de 30% de probabilité cumulée de résistance virale à 30 mois (en plus ou en moins) entre les débuts «précoces » et les « débuts à 350 ».



19/70

ETUDE ANCILLAIRE REFLATE-TB (FRANCE) Titre : Impact of a raltegravir-based regimen on cellular viral reservoir and on kinetic inflammatory and coagulation biomarkers in HIV-1 infected-naïve patients, substudy of the Reflate-TB ANRS 12-180

Promoteur : CHU St Louis

Investigateur : Dr Constance Delaugerre & Pr Jean-Michel Molina

Financement : MSD

Section analytique : 1331DLA21sas

Objectif

Part I : Réservoir Viral Les objectifs sont 1) de comparer l’effet du raltégravir (dose 400 X 2 et 800 x 2) sur le niveau ‘ADN VIH-1 cellulaire et 2) d’évaluer le niveau d’antigènémie P24 ultrasensible comme un nouveau biomarqueur de réservoir VIH. Part II : Biomarqueurs d’Inflammation (IL6, CD14s, CRPus et D-Dimères) Les objectifs sont 1) de décrire à l’inclusion le niveau des biomarqueurs chez des patients naïfs d’antirétroviraux et co-infectés par la Tuberculose, 2) de comparer l’effet des 2 traitements 5EFV vs RAL) sur la dynamique des biomarqueurs au cours du temps et 3) d’évaluer l’effet de la double dose de RAL (400 et 800 mg x 2/j) sur la dynamique des biomarqueurs. La première partie de l’étude Réservoir a été soumis à l’IAS 2017. L’ensemble des autres analyses sont prévues pour fin mai 2017 avec soumission à l’EACS Milan 2017 Les analyses sont en cours. Aucune publication à ce jour.



20/70

RECHERCHE CLINIQUE SUR LES HEPATITES

ESSAI TAC- HEPATITE C (AFRIQUE)

Titre : faisabilité, tolérance et efficacité d’un tt antiviral sans interféron associant sofosbuvir et ribavirine dans le tt de l’hépatite C chronique géno 2 et sofosbuvir, ledipasvir dans le tt de l’hépatite

C chronique de géno 1 et 4 en Afrique Centrale et de l’Ouest. (Treatment Africa Hepatitis C)

Promoteur : ANRS-Inserm

Investigateurs coordonnateurs : Dr Karine Lacombe, Pr Alain Attia

Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, IMEA, Inserm UMR-S707 Hôpital De Yopougon, Abidjan, Côte d’Ivoire Coordination Méthodologique : Dr Christine Danel, PACCI, Abidjan, Côte d’Ivoire Centre de gestion et de Monitorage : Dr Roland Landman, Babacar Sylla- IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 7716 LAC10mba

Objectif

Objectif principal : Evaluer la réponse virologique soutenue (RVS) 12 semaines après un traitement oral, sans interféron, de 12 semaines associant sofosbuvir et ribavirine (génotype 2) ou sofosbuvir et ledipasvir (génotype 1 ou 4) chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2 ou 4, co-infectés ou pas par le VIH, et naïfs de traitement anti-VHC.

Objectifs secondaires : voir rapport IMEA 2014

Critères de jugement Le critère de jugement principal est la RVS obtenue 12 semaines après l’arrêt d’un traitement de 12 ou 24 semaines (selon le génotype) par sofosbuvir et ribavirine, la RVS étant définie par un ARN-VHC < 12UI/mL.

Critères de jugement secondaires : voir rapport IMEA 2014

Stratégie de traitement de l’étude : Traitement par voie orale, associant sofosbuvir, un comprimé de 400mg par jour, administré en une prise et ribavirine (g2) ou ledipasvir (g1 ou g4), posologie adaptée au poids du patient. Durée du traitement = 12 semaines si génotype 2, 24 semaines si génotype 1 ou 4 Nombre de sujet : Dans cet essai, on cherche à démontrer que la RVS12 est au moins égale à 70 % (“niveau d’efficacité attendu”) et au moins supérieure à 50% (« niveau d’efficacité inacceptable »). Si l’on inclut 40 patients dans chaque groupe génotype (G1, G2 et G4), on considèrera que le traitement est suffisamment efficace s’il y a au moins 24 succès. L’analyse principale sera réalisée séparément dans les 3 groupes, en intention de traiter. Les patients décédés ou dont aucune valeur d’ARN-VHC n’est disponible 12 semaines après la fin du traitement seront considérés comme en échec de la stratégie thérapeutique. Date de début des inclusions dans l’essai : Mai 2015. Durée des inclusions : 6 mois. Durée par sujet : 36 à 48 semaines. Durée totale : 18 mois Etat d’avancement : La mise en place de l’essai a été faite en sept 2015 en Côte d’Ivoire, octobre 2015 au Cameroun et janvier 2016 au Sénégal. Le recrutement séquentiel a débuté avec les patients du génotype 2 (22 /40 ont été déjà inclus). Les patients de génotype 1 et 4 ont été inclus dans un second temps Un comité indépendant n° 1 et un conseil scientifique n° 3 se sont tenus en sept 2016, pour présenter les premiers résultats. Le dernier patient a été inclus en Côte d’Ivoire le 1 mars 2017, ce qui repousse la fin de l’étude à décembre 2017. La convention ANRS –IMEA a été prolongée jusqu’en avril 2018. Deux abstracts, en cours de conception, seront soumis en late breaker à l’IAS 2017.

Calendrier 2015-2018


21/70

COHORTE VIH-VHB (FRANCE) Titre : « Cohorte française VIH-VHB : étude multicentrique permettant de mieux comprendre la persistance de la réplication du VHB, les indicateurs de pronostic au long terme et leurs pertinences cliniques chez des patients co-infectés VIH-VHB »

Promoteur : IMEA

Investigateur coordonnateur : Dr Karine Lacombe

Infectiologue, Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU St Antoine-UPMC, Paris Responsable scientifique : Dr Anders Boyd, CHU St Antoine-UPMC Chef de Projet : Hayette Rougier, IMEA, Paris

Financement : ANRS

Section analytique : 2002BOYmba

Objectif

Etude observationnelle multicentrique (CHU St Antoine, Tenon, St Louis, Paris, CHU Croix-Rousse, Lyon), prolongeant le suivi des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ayant participé à la Cohorte VIH-VHB entre 2002 et 2011 (la cohorte « source »). Les données seront recueillies de manières rétrospective (depuis la dernière date de participation à la cohorte source) et prospective (visite transversale avec prélèvement sanguin supplémentaire pour constituer une collection biologique. Objectif principal Etudier les déterminants de la persistance du VHB chez les patients co-infectés VIH-VHB Analyser l’impact clinique de cette persistance dans le contexte d’utilisation de traitements ARV efficaces. Objectifs secondaires Les objectifs secondaires sont : Distribution des patients ayant une virémie persistante du VHB Relation entre la persistance du VHB et la séroclairance des Ag HBe et HBs Evolution de la fibrose hépatique Liens entre les facteurs virologiques et immunologiques associés à la progression ou la régression de la fibrose Causes de morbidité et de mortalité et impact de la réplication persistante du VHB Nombre de sujets prévus : 184 Critères d’inclusion : Participation à la cohorte source entre 2002-2006 Signature du consentement éclairé de l’étude Critères de non-inclusion Refuser la participation Signes cliniques ou mentaux sévères empêchant la participation à l’étude Etat d’avancement du projet au 31/12/2016 Suite à des contraintes administratives et réglementaires, l’étude n’a pu commencer en 2016. Les inclusions pourront débuter dès que les conventions hospitalières auront été validées. Etat d’avancement du projet au 31/12/2016 : Déclaration collections biologiques auprès du Ministère de la recherche : 8/1/16 ; avis favorable CPP : 29/06/2016 ; avis favorable CCTIRS : 6/7/16 et CNIL : 23/9/16 ; Clin Trials enregt n° NCTO2889094.



22/70

ETUDE HÉPATITE C CORE AG (AFRIQUE)

Titre : Evaluation de la performance de l’antigène core du VHC comme marqueur diagnostique et de suivi sous traitement par antiviraux directs de l’hépatite C chronique en Afrique Sub-Saharienne : un

nouvel outil de Point Of Care

Promoteur : ANRS

Investigateurs coordonnateurs : Dr Karine Lacombe, Pr Richard Njouom

Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, UPMC-Inserm UMR-S1136 équipe 2 Service de Virologie, Centre Pasteur du Cameroun B.P. 1274 Yaoundé, Cameroun. Laboratoire partenaire : Service de virologie, hôpital Henri Mondor Dr. S Chevaliez, S Rallier, L Poiteau, A Soulier

Financement : ANRS


Objectif

Cette étude a pour objectif principal d’évaluer les performances de la quantification de l’antigène core du VHC (technique HCV Ag Architect, Abbott Diagnostics) :

- comme outil de diagnostic d’une hépatite C chronique active, - comme outil d’évaluation de la guérison d’une hépatite C chronique sous traitement par antiviraux

directs. Pour le 1er volet, des sera de la biothèque du Centre Pasteur du Cameroun dont le statut virologique

pour l’infection par le VHC est connu, ont été testés avec la quantification de l’antigène core du VHC et ses résultats comparés aux méthodes de référence.

Pour le 2nd volet, l’antigène core du VHC sera quantifié dans des échantillons prélevés chez les patients de l’essai thérapeutique TAC (Treatment Africa hepatitis C, ANRS 12311) avant, au cours et 3 mois après la fin de leur traitement par antiviraux directs (correspondant au point d’évaluation de la réponse virologique soutenue à 3 mois d’arrêt des antiviraux, signant ainsi la guérison du patient) afin d’évaluer la cinétique de l’antigène core chez ces sujets.

Etat d’avancement au 31/12/2015 :

La première phase de l’étude, concernant l’évaluation des performances de la quantification de l’antigène core du VHC comme outil de diagnostic à partir de la banque de sera, est terminée. L’article pré-sentant les résultats de cette première partie est en cours d’écriture et devrait être soumis pour publication au cours du mois d’avril 2016.

La seconde phase de l’étude, dont l’objectif est d’évaluer les performances de la quantification de l’antigène core du VHC comme outil de suivi sous traitement de l’hépatite C, commencera en décembre 2016, date à laquelle seront disponibles les données de l’essai TAC (Treatment Africa hepatitis C, ANRS 12311) nécessaires à la mise en place de ce volet de l’étude. Présentations des résultats :

Un résumé de l’étude a été soumis et accepté pour présentation écrite au Liver Meeting 2015 de l’AASLD à San Francisco, ainsi qu’à la CROI 2016 de Boston (lien abstract, lien poster) et l’AFRAVIH 2016 à Bruxelles.


http://www.croiconference.org/sessions/hcv-ag-cores-screening-performance-mono-infected-hiv-and-hbv-coinfected-patients

http://www.croiconference.org/sites/default/files/posters-2016/526.pdf


23/70

ETUDE D3FEAT (MONDE)

Titre : A phase IV open-label, multicentre, international trial of paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir with or without ribavirin for people with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection and

recent injection drug use or receiving opioid substitution therapy

Promoteur : Kirby Institute Sydney

Investigateur coordonnateur France : Dr Karine Lacombe

Service de maladies infectieuses, Hôpital St Antoine, Paris, UPMC-Inserm UMR-S1136 équipe 2 & CSAPA Bizia 64100 Bayonne. Autres centres : Canada (6), Nlle Zélande (6), Australie (5), Suisse (4), France (2), Norvège (1)

Financement : Kirby Institute Sydney


Objectif

La durée totale de participation des patients est de deux ans au maximum et comprend : une visite de sélection (dans les six semaines avant l’inclusion), une visite d’inclusion (Jour 0), une phase de traitement de 12 semaines avec une visite/semaine suivi de six visites post-traitement réalisées en semaines 16, 24, 36, 60, 84 et 108. Objectif principal Evaluer le taux de réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement oral contenant du paritaprévir/ritonavir/ombitasvir et dasabuvir (avec ou sans ribavirine) administré pendant 12 semaines chez des personnes atteintes d'une hépatite C chronique de génotype 1 et ayant récemment utilisé des drogues par injections ou faisant l'objet d'un traitement de substitution aux opiacés. Nombre de patients prévus : 100 dont environ 10 en France. Principaux critères d’inclusion : i) Homme ou femme ≥ 18 ans, présentant une hépatite C (≥ 6 mois), de génotype 1 avec une charge virale VHC > 1000 UI/mL : ii) N’ayant jamais reçu de traitement anti-VHC ; iii) Usage récent de drogues par injection (< 6 mois) ou recevant un traitement de substitution aux opiacés ; iv) Utiliser un moyen de contraception efficace. Principaux critères de non-inclusion Injection de drogues trop fréquentes pouvant compromettre le bon déroulement de l’étude Co-infection VIH et/ou VHB et/ou VHA Ayant reçu un traitement anti-viral ou immunomodulateur ou antinéoplasique dans les 6 dernières mois Antécédent de cirrhose décompensée ou toute autre maladie hépatique significative (autre que l’hépatite C) : ascite, encéphalopathie hépatique, varices œsophagiennes, hépatite auto-immune, hémochromatose, maladie de Wilson, cirrhose d’origine alcoolique, stéatohépatite non alcoolique… Présence d’un carcinome hépatocellulaire dans les 3 derniers mois Antécédent de cancer dans les 5 dernières années Diabète mal contrôlé Maladie psychiatrique sévère ou toute autre maladie grave jugée incompatible avec l’étude Femme allaitant ou enceinte Etat d’avancement : CPP 14/6/16, ANSM 17/6/16, convention hosp. 11/8/16, 1è inclusion 11/8/16.



24/70

PHARMACOCINETIQUE ACO (FRANCE)

Titre : Etude pharmacocinétique de l’association amoxicilline/acide clavulanique afin d’optimiser les schémas posologiques chez des adultes obèses

PROMOTEUR : IMEA ESSAI 046

INVESTIGATEUR COORDONATEUR: PR ANNE CLAUDE CRÉMIEUX Chef de projet : Dr Guillaume MELLON CIC : Pr Xavier DUVAL Centre de recrutement : Pr S. CZERNICHOW-Hôpital Ambroise Paré – Service de médecine de l’obésité Coordination méthodologique : Pr France MENTRE

FINANCEMENT : IMEA (réserves issues des projets AC Crémieux)

Section analytique : 4810 CRE20sas

Objectif : PK amox /ac clavul sujet obèse

Description des paramètres pharmacocinétiques de l’amoxicilline/acide clavulanique chez l’individu obèse volontaire après administration per os et intra veineux. Objectifs secondaires : 1) définir des schémas posologiques optimisés dans l’antibiothérapie chez le sujet obèse, 2) assurer une adéquation du traitement avec la pathologie infectieuse concernée, 3) formuler des recommandations posologiques pour une meilleure individualisation des traitements, en évaluant plusieurs schémas de doses par simulation pour atteindre différents objectifs PKPD selon différentes CMI théoriques. Méthode : Etude de phase 1, monocentrique Critères d’inclusion : Obèses volontaires. Indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m2. Age de 18 à 65 ans. Consentement libre et éclairé signé. Absence d’allergie aux β-lactamines. Débit de filtration glomérulaire au moins égal à 50 mL/min/1,73m2. Facteur V au moins égal à 50%. Participation possible selon le fichier national des volontaires du Ministère Français de la Santé. Affiliés à la sécurité sociale.

Electrocardiogramme normal ou présentant des anomalies non cliniquement significatives et QTc 450 mS. Critères de non inclusion : voir rapport IMEA 2014 Traitements de l’essai : amoxicilline/acide clavulanique (AMC) Critère principal de jugement: Une analyse pharmacocinétique sera réalisée en population pour estimer les paramètres moyens de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique dans notre population de volontaires obèses ainsi que la variabilité inter-patients après une administration intra veineuse (IV) et une administration orale. A partir des concentrations plasmatiques suite aux administrations IV et orales, les paramètres moyens de population et leur variabilité seront estimés avec l’algorithme SAEM implémenté dans le logiciel Monolix (WWW.LIXOFT.EU). Pour chaque volontaire, les paramètres d’exposition à l’équilibre (Cmax, Crésiduelle, ASCss) seront estimés à partir des paramètres PK individuels estimés de manière Bayésienne à partir des paramètres de population. Nombre de sujets : 25 Calendrier de l’essai : Période d’inclusion : 12 mois ; durée totale de suivi pour chaque patient : 30 jours ; durée totale de l’essai : 13 mois ; début des inclusions : 13/10/2015 ; objectif d’inclusion : 25 volontaires.

Soumis pour financement à TEVA


http://www.lixoft.eu/


25/70

VACCIN CHIKUNGUNYA-VRC704 (FRANCE)

Titre : VRC 704. Essai de phase II randomisé et contrôlé par placebo permettant d’évaluer la sécurité d’utilisation et l’immunogénicité d’un vaccin à pseudo-particules virales contre le

Chikungunya, VRC-CHKVLP059-00-VP, chez des adultes sains

PROMOTEUR : IMEA

INVESTIGATEUR COORDONNATEUR DR ROLAND LANDMAN

FINANCEMENT : NIH

Section analytique : 1086LANsas

Objectif : Immunogénicité et Tolér. vaccin VLP Chik

Il s’agit d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée dans le but d’évaluer la sécurité d’emploi et l’immunogénicité d’un schéma vaccinal se composant de deux injections d’un vaccin à pseudo-particules virales (virus-like particules, VLP) contre le chikungunya (CHIKV VLP, VRC-CHKVLP059-00-VP) chez des adultes sains.

L’hypothèse est que ce schéma vaccinal est bien toléré et induit une réponse à type d’anticorps neutralisant le CHIKV.

Les objectifs principaux sont d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’un schéma vaccinal se composant de deux injections de VRC-CHKVLP059-00-VP comparativement à celles d’un placebo chez des adultes dans des zones où le CHIKV est endémique.

L’objectif secondaire est d’évaluer la réponse anticorps neutralisants chez les personnes vaccinées. Les objectifs secondaires sont l’évaluation de l’incidence de l’infection par le CHIKV chez les personnes ayant reçu le vaccin ou le placebo, ainsi que les réponses humorales et cellulaires spécifiques de l’antigène durant l’étude.

Les centres participant à cette étude concernent le CHU de Fort de France en Martinique et le CHU de la Guadeloupe. Avis CPP et ANSM en cours.

La coordination de cet essai est assurée par la CRO FHI360 aux USA mandaté par le sponsor américain NIH. L’IMEA est promoteur France pour cet essai.



26/70

ESSAI DAFNE FIDAXOMICINE VS.C. DIFFICILE (FRANCE)

Titre : étude descriptive de l’utilisation de la fidaxomicine chez les patients hospitalisés, présentant une diarrhée à Clostridium difficile documentée et de leur prise en charge

PROMOTEUR : ASTELLAS PHARMA

INVESTIGATEUR : DR JEAN LUC MEYNARD CHU Saint Antoine. Comité scientifique : Benoit GUERY, CHU, LILLE ; Pierre BERGER, IPC, MARSEILLE ; Frédéric BARBUT, Centre National de référence, PARIS ; Rémy GAUZIT, Cochin, PARIS ; Jérôme FILIPPI, l’Archet 2, NICE.

FINANCEMENT : ASTELLAS PHARMA

Section analytique : 1341MEYsas

Objectif

Etude descriptive de l’utilisation de la fidaxomicine chez les patients hospitalisés, présentant une diarrhée à Clostridium difficile documentée et de leur prise en charge.

Inclusion : l'ensemble des patients du service recevant de la fidaxomicine. Première inclusion le 11/03/2015. Fin des inclusions prévues le 31/03/2017. Avancement : 9 patients inclus au 31/12/2016. Objectif d'augmenter le recrutement en incluant des patients d'autres services de Saint Antoine présentant des diarrhées à Clostridium difficile: ex gastro-entérologie ou oncologie.



27/70

PARTENARIAT ANRS-IMEA

COORDINATION VIH/HÉPATITES (FRANCE OUTRE-MER)

Promoteur : ANRS

Coordinateur : France Lert, IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 3098LER10mba

Objectif

Coordination de la recherche ANRS dans le champ VIH et Hépatites en Outre-mer

L’objectif de l’activité d’animation et de coordination réalisée par le service Santé Publique Sciences de l’Homme et de la Société de l’ANRS est double : poursuivre l’inclusion des équipes scientifiques et médicales des DOM dans la recherche sur le VIH et les hépatites et répondre par des projets ciblés aux problématiques de santé publique sur chacun des territoires.

L’activité de coordination en ce qui concerne les DOM a été limitée en 2016 en raison des épidémies de dengue et de zika qui ont occupé les services d’infectiologie aux Antilles et en Guyane, dont les respon-sables sont les interlocuteurs de l’ANRS dans le champ du VIH et se sont trouvés de fait indisponibles pour développer de nouveaux projets.

Dans le cadre des séminaires annuels de la coopération technique avec le Brésil (26-28 mai 2016 à Recife), le thème du déploiement de la prévention combinée pour les populations qui vivent sur la région frontalière de l’Oyapock entre Guyane et Brésil a été mis à l’ordre du jour et a permis des échanges et des rencontres entre les autorités et les praticiens au niveau national et local (Guyane et état brésilien de l’Amapa). Ce projet qui existe de très longue date s’est concrétisé en 2016 sous la responsabilité du CH de Cayenne (Pr. Nacher, Dr. Djossou, Dr Mosnier, Dr Bidaud) et de l’association ID santé (S. Rhodes) grâce à des fonds européens pour construire un projet sur 5 ans comportant une organisation transnationale, des équi-pements, des programmes de prévention, de dépistage et de soins et une répartition des rôles entre les services français et brésiliens pour la prise en charge des personnes atteintes d’infection VIH. Nous avons joué un rôle de soutien méthodologique et d’appui auprès des autorités françaises. Au sein de ce projet ap-puyé par l’ARS de Guyane, l’ANRS cherche à mettre en place des programmes de recherche intervention-nelle dans une région isolée, pauvre, hétérogène sur le plan ethnique et social (populations autochtones, populations brésilienne et française, orpailleurs de diverses nationalités, travailleuses du sexe etc.) qui de-mande des interventions originales. Ce travail se poursuit en lien avec Nathalie de Castro, responsable côté France du programme bilatéral, mais n’a pas encore abouti à la construction de réels projets associant des chercheurs français et brésiliens. Il est d’autant plus utile que la situation politique au Brésil est critique.

L’ANRS déploie un projet en métropole sur l’accès à la réduction des risques infectieux pour les per-sonnes incarcérées sous la responsabilité du Dr. L Michel et de M. Jauffret Roustide. Nous avons œuvré à l’inclusion des services de santé (UCSA) des établissements de détention dans les 4 DOM (Mayotte non com-pris) et des problématiques spécifiques aux DOM, notamment l’implantation de billes péniennes au cours de la détention. Ce projet tient à la longue collaboration avec le Dr. Sylvie Abel, PH en infectieux à Fort de France et responsable de l’UCSA de la prison de Ducos (Martinique). Une première phase d’état des lieux et le projet est en cours d’implantation.

A l’occasion de la conférence annuelle de la SFLS (Montpellier) en octobre 2016, nos correspondants aux Antilles et en Guyane ont souhaité reprendre la réflexion sur de nouveaux programmes visant à la mise en œuvre des 3X90 dans des contextes épidémiologiques, démographiques et sociaux très différents. Ce travail doit se poursuivre en 2017.



28/70

COORDINATION VIH/HÉPATITES (CÔTE D’IVOIRE)

Promoteur : ANRS

Coordinateur : Dr Christine Danel, IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 7630PMG10mba

Activités Suivi des projets :

1. A Thilao ANRS 12 269 : Renforcement de l’observance et traitt darunavir + raltegravir chez des adultes VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de traitement antirétroviral en Afrique sub-Saharienne.

2. B Temprano ANRS 12 136 : Bénéfices et risques d’un traitement antirétroviral précoce chez des adultes infectés par le VIH à Abidjan, Côte d’Ivoire et projets associés :

- Temprano Social ANRS 12 239 : Conséquences sociales et comportementales d’une mise sous traitement ARV très précoce dans l’essai Temprano, Côte d’Ivoire

- VarbVa ANRS 12 240 : Variabilité génétique du virus de l’hépatite B et co-infection par le VIH en Afrique : étude VarBvA

- Temprano résistance ANRS 12 253 : Conséquences du stade de début de traitement ARV sur les résistances virales à moyen terme chez l’adulte en Côte d’Ivoire.

- Temprano Quantiféron ANRS 12 224 3. C- ANRS 1220-12777 : Plateforme de recherche « Dépistage et prise en charge précoces de l’infection par le VIH en

Côte d’Ivoire » : Investigateur principal 4. D - DOD CI ANRS 12323 : Demande et offre de dépistage du VIH et des hépatites virales B et C en Côte d’Ivoire.

Responsable Scientifique avec Joseph Larmarange (CEPED) et Mariatou Kone 5. E – TAC ANRS12311 : Faisabilité, tolérance et efficacité d’un traitement antiviral sans interféron associant

sofosbuvir et ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 et 4 en Afrique. 6. F- TB MACA ANRS 12310 : Etude de la prévalence de la TB à la Maison d’Arrêt et de correction d’Abidjan en

collaboration avec Esther et le CHU de Bordeaux. Investigatrice avec Pr Domoua, MC receveur 7. G- Autres essais :

- Statis ANRS 12 290 : Traitement antituberculeux empirique vs. Screening intensif de la Tuberculose active chez des patients infectés par le VIH avec des CD4 < 100/µL. Essai Randomisé EXETASIS (EXtensive tuberculosis screening vs. Empirical Treatment in AIDS Subjects: Impact on Survival). Investigatrice CI

- Essai FIT 2ANRS 12 294 : Essai randomisé de phase IIb, sans insu sur les traitements, évaluant la tolérance et l’efficacité de 3 combinaisons antirétrovirales, associant ténofovir-emtricitabine et lopinavir/ritonavir, ou raltegra-vir ou elvitegravir-cobicistat chez des adultes VIH-2 dans 5 pays d’Afrique de l’Ouest.

- Reflate TB : Suivi de l’avancée de l’étude dans le cadre de Mereva - J-CEPAC Réunion avec l’équipe de Ken Freedberg (Boston) sur la modélisation de stratégies (traitements précoces,

3ème ligne, hépatites B…) Fait le 15/10/2016, Dr Christine Danel Articles : Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E et JIKI Study Group Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically

Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea.PLoS Med. 2016 Apr 5;13(4):e1002009. Palich R, Gala JL, Petitjean F, Shepherd S, Peyrouset O, Abdoul BM, Kinda M, Danel C, Augier A, Anglaret X, Malvy D, Blackwell N; ALIMA N’zérékoré

Ebola Treatment Center medical group.A 6-Year-Old Child with Severe Ebola Virus Disease: Laboratory-Guided Clinical Care in an Ebola Treatment Center in Guinea.PLoS Negl Trop Dis. 2016 Mar 24;10(3):e0004393.

Jean K, Niangoran S, Danel C, Moh R, Kouamé GM, Badjé A, Gabillard D, Eholié S, Dray-Spira R, Lert F, Anglaret X, Desgrées-Du-Lou A. Early antiretroviral therapy initiation in west Africa has no adverse social consequences: a 24-month prospective study. AIDS. 2016 Jun 19;30(10):1677-82.

Ouattara EN, Robine M, Eholié SP, MacLean RL, Moh R, Losina E, Gabillard D, Paltiel AD, Danel C, Walensky RP, Anglaret X, Freedberg KA. Laboratory Monitoring of Antiretroviral Therapy for HIV Infection: Cost-Effectiveness and Budget Impact of Current and Novel Strategies. Clin Infect Dis. 2016 Jun 1;62(11):1454-62.

Guehi C, Badjé A, Gabillard D, Ouattara E, Koulé SO, Moh R, Ekouevi D, Ahibo H, N'Takpé JB, Menan GK, Deschamps N, Lecarrou J , Eholié S, Anglaret X, Danel C. High prevalence of being Overweight and Obese HIV-infected persons, before and after 24 months on early ART in the ANRS 12136 Temprano Trial. AIDS Res Ther. 2016 Feb 25;13:12.

Boyd A, Maylin S, Moh R, Mahjoub N, Gabillard D, Eholié SP, Danel C, Anglaret X, Zoulim F, Girard PM, Delaugerre C, Lacombe K. Hepatitis B surface antigen quantification as a predictor of seroclearance during treatment in HIV-hepatitis B virus co-infected patients from Sub-Saharan Africa. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar;31(3):634-44.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773183/




https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27003034






29/70

COORDINATION VIH/HÉPATITES (BRÉSIL)

Promoteur : ANRS

Coordinateur : Dr Nathalie de Castro, ANRS

Financement : ANRS

Section analytique : 5199CASmba

Objectif

Le programme national Brésilien (DIHAV), dirigé par le Dr. A Schwartz Benzaken, a modifié les recommandations de traitement ARV avec la mise à disposition du dolutegravir en première ligne comme traitement préférentiel pour les patients naïfs à partir de 2017 et du darunavir en deuxième ligne en alternative à l’atazanavir. En cas de co-infection par la tuberculose ou de déficit immunitaire avec CD4<100/µl, l’utilisation de raltegravir est recommandée. L’année 2016 a également été marquée par la mise à disposition des antiviraux à action directe pour le traitement de l’hépatite C.

Une réunion de recherche a eu lieu à Recife sur la prévention combinée avec comme priorités : estimation de l’incidence, PREP, populations clé (en particulier trans et usagers de drogues, professionnels du sexe, études sur perception de risque, stigmatisation…), apport des nouvelles technologies.

Projets en cours :

(1) ANRS 12364 Utilisation des données de surveillance des personnes vivant avec le VIH initiant un traite-ment anti-rétroviral pour cartographier l'épidémie au Brésil. Ce projet vise à estimer trois indicateurs épidémiologiques, l’incidence du VIH, le délai entre infection et initiation du traitement anti-rétroviral, et le nombre de personnes vivant avec le VIH qui ne sont pas traitées. Calendrier : 2017-2018

(2) ANRS 12343 Santé et citoyenneté des personnes Trans dans le contexte du VIH-sida au Brésil : Approche comparative Brésil / France. Les difficultés financières de l’Etat de Rio de Janeiro ont retardé la mise en place du projet.

(3) ANRS 12314 Réseau sexuel dans l’infection à VIH chez les HSH : observation, analyse et modélisation comparative au Brésil et en France. Analyse des données de l’enquête RDS Brésilienne et Prevagay a dé-buté en 2015.

(4) ANRS 12307 Santé publique, innovation et politique industrielle : développement de nouveaux tests de diagnostic dans le champ du VIH/sida et des hépatites virales au Brésil.

(5) ANRS 12300 Reflate TB2. Essai randomisé multicentrique de phase III de non-inferiorité comparant le raltegravir et l‘efavirenz, association au ténofovir et emtricitabine dans le traitement initial des patients infectés par le VIH naïfs d‘antirétroviraux et recevant de la rifampicine pour une tuberculose. Essai multi-centrique (Brésil, Côte d’Ivoire, France, Vietnam, Mozambique) en cours de recrutement.

(6) ANRS 12284 L’introduction des traitements anti-rétroviraux de 3ème ligne au Brésil. Modalités, Enjeux, Perspectives. Thèse soutenue fin 2016

(7) ANRS 12274 Caractérisation de l’immunité innée et des biomarqueurs chez les patients infectés par TB et VIH. L’analyse des données des premiers patients est finalisée et l’étude a été soumise pour présentation au symposium de l’Institut Pasteur.

Publications Gonçalves et al. Incentives and barriers to HIV testing in men who have sex with men in a metropolitan area in Brazil. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 32(5):e00049015, mai, 2016 Galano E et al. Adolescent Experiences of adolescents seropositive for HIV/AIDS: a qualitative study. Rev Paul Pediatr. 2016. Côté J et al. Predictors and Evolution of Antiretroviral Therapy Adherence Among Perinatally HIV-Infected Adolescents in Brazil. J Adolesc Health. 2016 Sep;59(3):305-10.



http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0103058215001501

http://www.jahonline.org/article/S1054-139X(16)30059-3/abstract


30/70

ORGANISATION ACTION COORDONNÉE 12 (FRANCE)

Promoteur : ANRS

Logistique : Béatrice Gadaleta, IMEA

Financement : ANRS

Section analytique : 1045PMGmba

Objectif

L'Action coordonnée n°12 "recherches dans les pays à ressources limitées" est composée des coordonna-teurs Nord et Sud des sites ANRS et d'experts dans les différents domaines de recherche, en particulier des responsables des groupes de travail thématiques.

Sous la présidence de Pierre Marie Girard, (INSERM-UPMC UMR 1136, Paris), elle est chargée de l'animation scientifique et stratégique de la recherche dans les pays du Sud. Elle constitue un lieu d’échanges entre les coordonnateurs des sites.

Au titre de l’animation scientifique et du suivi des recherches dans les pays du Sud, l’AC 12 est à l’origine de groupes de travail constitués autour de thématiques de recherche jugées prioritaires par l’Agence qui se prononcent une à deux fois par an, lors de réunions plénières, sur les orientations scientifiques de l’Agence dans leur thématique.

Composés de spécialistes des pays du Nord et du Sud, ces groupes ont une durée de vie variable en fonction de l’avancée de la réflexion scientifique et de l’aboutissement de cette réflexion en termes de projets de recherche. Ces groupes de travail sont en 2016 au nombre de cinq : - Prévention de la transmission mère-enfant ; - Populations clés ; - Stratégies et essais des antirétroviraux ; - Co-infection tuberculose et VIH ; - Hépatites VHB/VHC.

IMEA apporte son appui logistique au fonctionnement de cette action coordonnée en organisant une à deux réunions annuelles des représentants internationaux pour chacun de ses 5 groupes de travail.



31/70

DEPARTEMENT DE REFERENCE EN MICROBIOLOGIE

.


Responsable : Pr. François Simon

Le Département à comme objectifs de promouvoir les activités inter-laboratoires Nord et Sud, pour évaluer les nouvelles technologies appliquées aux diagnostics microbiologiques et promouvoir les différentes procédures d’assurance qualité adaptées aux critères régionaux. En parallèle avec leurs activités de recherche essentiellement translationnelles, les membres du département de référence en microbiologie assurent : - L’évaluation de nouvelles technologies de type séquençage nouvelle génération (NGS) et spectrométrie

pour le diagnostic microbiologique. - La mise en place des éléments de collecte et d’analyse pour la surveillance épidémiologique des

maladies infectieuses. - La préparation des panels de références comme souches bactériennes, virales, parasitaires. - La promotion de réactifs adaptés aux questions spécifiques des pays du Sud. - La promotion de l’assurance qualité et de la formation aux nouvelles technologies, aux contrôles

microbiologiques et à la qualité. - L’existence de laboratoires dont un L3, sont des atouts majeurs pour le département pour la formation

et le développement des activités spécialisées. Les laboratoires de microbiologie du CHU Paris Diderot, en partenariat avec l’IMEA, préparent et distribuent des souches et du matériel moléculaire de référence pour le diagnostic des maladies infectieuses. Le Centre National de Référence du Paludisme, par convention avec l’APHP, Hôpitaux Paris Nord VDS, est hébergé par le département de référence en microbiologie de l’IMEA. Il assure la surveillance du paludisme importé et autochtone par l’analyse épidémiologique, clinique et biologique des cas (2442 cas étudiés en 2016). Cette surveillance contribue à l’établissement des recommandations annuelles de prévention (BEH

juin 2017).

http://www.agence-nationale-recherche.fr/suivi-bilan/editions-2013-et-anterieures/biologie-sante/programme-de-recherche-translationnelle-en-sante-prts/

http://www.imea.fr/centre-national-de-reference-sur-le-paludisme

http://invs.santepubliquefrance.fr/Publications-et-outils/BEH-Bulletin-epidemiologique-hebdomadaire/Archives/2017/BEH-hors-serie-Recommandations-sanitaires-pour-les-voyageurs-2017

http://invs.santepubliquefrance.fr/Publications-et-outils/BEH-Bulletin-epidemiologique-hebdomadaire/Archives/2017/BEH-hors-serie-Recommandations-sanitaires-pour-les-voyageurs-2017


32/70

ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE

ETUDE PHENOTRANS (FRANCE)

Titre : Identification des variants du virus de l’immunodéficience humaine circulant au sein d’un clus-ter de transmission et caractérisation des propriétés fonctionnelles de leurs glycoprotéines

d’enveloppe

Promoteur : Sidaction

Investigateur coordonnateur : Pr. J.C. Plantier,

Laboratoire de virologie du CHU de Rouen, EA2656 GRAM, avec le laboratoire Rétrovirus et Evolution moléculaire, UPR 9002 CNRS, IBMC, Strasbourg.

Financement : Sidaction

Section analytique : 1439PLA mba

Objectif.

Différentes études sur la transmission du VIH-1 suggèrent que des variants viraux ayant des propriétés spécifiques sont à l’origine de nouvelles infections. Néanmoins, des incertitudes demeurent quant aux mécanismes mis en jeu lors de cette transmission. Notre hypothèse est que l’analyse de virus à l’origine de nouvelles infections (virus « transmitted/founder » ou T/F) génétiquement liés circulant au sein de cluster de transmission pourrait constituer une réelle opportunité d’apporter des éléments phénotypiques nouveaux sur ces virus.

L’objectif du projet est donc de caractériser l’identité génétique et le phénotype biologique des virus T/F, en tirant profit du contexte particulier des clusters de transmission. Pour cela, notre étude s’est focalisée sur les glycoprotéines d’enveloppe virale dont le rôle dans la transmission de l’infection a été clairement établi. Nous avons choisi d’étudier un cluster de cinq patients, identifié par des analyses phylogénétiques. Ce cluster comprend quatre patients en primo-infection lors du prélèvement (patients FLMO, MISP, CYPO et XAPE) et un patient en phase d’infection chronique (PIQU). Les gènes codant les glycoprotéines d’enveloppe des variants viraux infectant chaque patient ont été amplifiés et séquencés selon la technique de Single Genome Amplification (SGA). Une analyse globale des liens phylogénétiques entre les séquences a permis de déterminer le nombre de variants amplifiés pour chaque sujet et leur diversité génétique.

Afin d’obtenir les enveloppes de virus représentatives des populations virales infectant chaque patient du cluster, nous avons sélectionné deux gènes d’enveloppe pour le patient FLMO, un pour MISP, un pour CYPO, deux pour XAPE et enfin 7 séquences d’enveloppe pour le patient PIQU, en raison de la diversité de la population virale en phase chronique. Après avoir inséré ces gènes d’enveloppe dans le vecteur d’expression pCI (Promega), des virus pseudotypés ont été générés par co-transfection de cellules HEK 293T avec les vecteurs pCI exprimant les différentes glycoprotéines d’enveloppe et le vecteur pNL4-3Δenv luc (hébergeant le génome complet du VIH-1 délété du gène d’enveloppe et exprimant le gène rapporteur de la luciférase). Ce protocole a permis d’obtenir des virus pseudotypés infectieux porteurs des glycoprotéines d’enveloppe des variants infectant chaque patient.

L’étude du tropisme cellulaire, via l’infection de cellules U373 MAGI présentant soit le co-récepteur CCR5 soit le co-récepteur CXCR4 montre que tous les virus pseudotypés générés ont un tropisme R5. L’infectivité des virus pseudotypés a ensuite été déterminée dans les cellules cibles TZM-bl (cellules permissives HeLa CD4+ CCR5+ CXCR4+). La dose infectieuse TCID50 (Tissue Culture Infective Dose) permettant l’infection de 50% des cellules a été déterminée selon la formule de Reed-Muench. Les premiers résultats sont en faveur d’une importante variabilité d’infectivité entre les virus. Toutefois, ces résultats devront être normalisés par le taux d’incorporation des glycoprotéines d’enveloppe à la surface des virus pseudotypés, à l’aide d’un test ELISA quantitatif.


33/70

L’analyse des propriétés fonctionnelles des différents virus se poursuit en explorant leur sensibilité à un panel d’inhibiteurs d’entrée tels que les inhibiteurs d’attachement au CD4 (CD4 soluble sCD4-183 ou sCD4), les inhibiteurs du CCR5 (Maraviroc et TAK-779) et l’inhibiteur de fusion (T20 ou Enfuvirtide). L’ensemble des résultats obtenus contribuera à la compréhension des déterminants favorisant l’émergence des variants responsables d’une nouvelle infection chez l’individu.


---------------------

ETUDE MECAMO (FRANCE)

Titre : Formes recombinantes du VIH-1 inter-groupes M et O : caractérisation génotypique, fonctionnalité et analyse phénotypique.

Promoteur : Sidaction

Investigateur coordonnateur : Pr. J.C. Plantier,

laboratoire de virologie du CHU de Rouen, EA2656 GRAM, avec le laboratoire Rétrovirus et Evolution moléculaire, UPR 9002 CNRS, IBMC, Strasbourg.

Financement : Sidaction

Section analytique : 1438PLA mba

Objectif, méthodes et résultats.

Les virus de l'immunodéficience humaine ou VIH présentent une grande diversité génétique. Nous nous sommes intéressés au groupe majeur M (VIH-1/M) responsable de la pandémie, ainsi qu’à un groupe mineur, le groupe O (VIH-1/O) retrouvé en Afrique centrale et dans des pays ayant un lien historique avec l’Afrique centrale comme la France. Du fait de leur forte divergence génétique avec les VIH-1/M, les VIH-1/O ont une importance au niveau du diagnostic et de la thérapeutique. Ils sont notamment naturellement résis-tants à une classes de médicaments utilisés dans les trithérapies combinées anti-VIH. Un des modes d’évolution majeurs des VIH est la recombinaison génétique, qui peut être vue comme un mode de repro-duction sexuée et qui aboutit à la formation de virus hybrides. Les recombinants du VIH-1/M représentent actuellement 17% des VIH au niveau mondial, soulignant l’importance de la recombinaison dans l’évolution génétique du virus. Malgré l’importante divergence entre les VIH-1/M et le VIH-1/O, 11 recombinants impli-quant ces deux groupes (VIH-1/MO) ont été retrouvés chez des patients camerounais depuis 1999.

Le but de notre étude était premièrement d’identifier, avec des expérimentations in vitro, dans quelle partie du génome du VIH on retrouve des points de recombinaison (les zones du génome où a lieu la recombinaison), ce que nous appelons « cartographie MO ». Nous avons montré que la recombinaison MO suivait les mêmes règles biologiques que la recombinaison retrouvée au sein du groupe M, le seul pour le-quel la recombinaison avait été étudiée jusqu’à lors.

Deuxièmement, une veille sanitaire coordonnée par le Centre National de Référence sur le VIH (CNR VIH) nous a permis de dépister les patients infectés par un recombinant MO en France, et d’enrichir nos connaissances sur les profils de recombinaison des VIH-1/MO (c’est-à-dire la succession des différents frag-ments M et O dans le génome du virus), ainsi que sur les moyens diagnostiques nécessaires à la détection et au suivi de ces infections particulières. Nous avons également pu valider notre cartographie MO in vitro, qui s’avère être un bon outil de prédiction des VIH-/1MO qui peuvent être générés et émerger chez les patients.

Troisièmement, nous avons cherché à comprendre les facteurs conditionnant l’émergence des VIH-1/MO, c’est-à-dire comprendre pourquoi certains recombinants, alors qu’ils sont générés, ne sont pas viables. Ceci est important du point de vu des recombinants MO, pour comprendre quelles formes peuvent émerger in vivo, mais également pour l’ensemble des VIH car par ce biais, nous pouvons dévoiler certains aspects méconnus ou inconnus du fonctionnement viral ou de l’interaction entre le virus et les cellules qu’il infecte. Notre étude s’est basée sur l’analyse de la fonctionnalité de chimères MO (VIH-1/MO artificiels) dans la région des protéines formant la structure physique du virus. Nous avons au final trouvé que la cap-


34/70

side, une protéine majeure de cette région, était une barrière à la recombinaison MO puisqu’aucune des chimères possédant une capside O et des protéines virale d’origine M n’étaient viables. Nous avons donc trouvé un verrou à la formation de nouvelles espèces de VIH, dans la région des protéines de structure. L’étude d’autres régions pourrait permettre de trouver d’autres restrictions de ce genre.

En conclusion, ce travail nous a permis d’obtenir pour la première fois une vue d’ensemble complète et précise de la recombinaison MO. Notamment, notre cartographie in vitro, combinée aux données retrouvées chez les patients, permet de préciser les profils de recombinaison auxquels les biologistes et les médecins peuvent être confrontés chez les patients, et s'ils ont un impact ou non sur le traitement. Nous avons également montré que la viabilité des VIH-1/MO est hautement conditionnée par les régions impliquées dans la recombinaison et que ceci détermine le profil des recombinants qui émergeront chez les patients.

Articles publiés : Cappy P, De Oliveira F, Gueudin M, Alessandri-Gradt E, Plantier JC. A Multiplex PCR Approach for Detecting Dual Infections and Re-

combinants Involving Major HIV Variants. J Clin Microbiol. 2016 May;54(5):1282-8. Ngoupo PA, Sadeuh-Mba SA, De Oliveira F, Ngono V, Ngono L, Tchendjou P, Penlap V, Mourez T, Njouom R, Kfutwah A, Plantier JC.

First evidence of transmission of an HIV-1 M/O intergroup recombinant virus. AIDS. 2016 Jan 2;30(1):1-8


---------------------

ETUDE GOULD (FRANCE)

Titre : L'ADN non intégré linéaire du VIH : rôle dans la latence virale

Promoteur : IMEA

Investigateur coordonnateur : Pr François Clavel

INSERM U941, Institut Universitaire d’Hématologie – Université Paris 7, Hôpital Saint-Louis. Equipe : Dr Jacques DUTRIEUX, Julie MIGRAINE, Anne HUART DE VERNEUIL

Financement : ViiV Healthcare

Section analytique :1602CLAsas

Objectif.

La réverse transcription produit une molécule unique d'ADN linéaire du VIH, compétente pour l'import nucléaire et pour l'intégration. On connait mal la stabilité et la demi-vie de l'ADN viral non intégré linéaire (ULD). Ces paramètres pourraient varier selon le niveau d'activation et de différenciation des cellules cibles, in vivo comme in vitro. L'importance de la question de la stabilité des ULD tient à ce que ces formes d'ADN pourraient constituer un réservoir de VIH insensibles aux inhibiteurs de RT et de PR. En revanche le potentiel infectieux des ULD devrait être bloqué par les inhibiteurs d'intégrase. Nous estimons que cette différence explique la différence de cinétique de chute de la charge virale plasmatique entre RTI et Inhibiteurs d'intégrase.

Dans ce projet, nous souhaitons développer des outils capables de mesurer de façon spécifique et aussi sensible que possible la quantité d'ULD dans des cellules infectées, in vitro ou in vivo. Ces outils sont fondés sur la technologie NGS. Cet outil sera utilisé dans deux contextes différents. En premier lieu, nous quantifierons les ULD dans des cellules infectées en cultures soumises à différents signaux d'activation ou de différenciation par traitement par différents ligands ou cytokines (IL-7, CCL-19, CD3/CD28). Les expériences consisteront à suivre la progression de la synthèse d'ADN viral puis à suivre la stabilité des ULD en traitant les cellules avec des inhibiteurs de RT, et/ou d'intégrase. Nous anticipons que des cellules à faible niveau de stimulation pourraient être permissives pour la synthèse d'ADN sans être pleinement permissives pour l'intégration.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912747




35/70

En second lieu, nous quantifierons la cinétique de décroissance des ULD chez des patients initiant un traitement ART par combinaisons de RTI comportant ou non un inhibiteur d'intégrase. Dans le groupe recevant uniquement des RTI, les ULD sont libres de s'intégrer à leur rythme, donnant lieu à la phase prolongée tardive de décroissance de la virémie. Dans le groupe recevant un inhibiteur d'intégrase, les ULD seront incapables de s'intégrer, donnant lieu à l'absence de cette phase prolongée de décroissance de la virémie. Notre objectif est de montrer que la décroissance de la virémie chez les sujets recevant uniquement des RTI est bien identique à la décroissance des ULD, confirmant le potentiel de latence à moyen terme de ces ADN viraux. Résumé de l’état d’avancement et perspectives : Mise en place de la technologie NGS Afin d’éviter la contamination par de l’ADN génomique, nous avons développé un nouveau protocole de préparation de librairies d’ADN pour le séquençage à haut débit. Après extraction, l’ADN est déphosphorylé puis un adaptateur spécifique de l’ADN 3’ processé du VIH-1 est ligué par réaction enzymatique. Cet adaptateur contient entre autre une séquence dégénérée de 12 nucléotides (appelée UMI pour Unique Molecular Identifier) permettant d’identifier chaque molécule d’ADN dans un échantillon. Le second adaptateur est ajouté par PCR par complémentarité avec une séquence consensus dans le LTR 5’ du VIH-1. Lors de l’analyse, si 2 molécules possèdent un UMI identique, cela proviendra uniquement du fait de la PCR. Cette technique nous permet ainsi d’utiliser la technologie de séquençage à haut débit de manière quantitative pour réaliser la partie in vitro et in vivo de notre projet (Figure 1). Stimulation et infection de cellules CD4 quiescentes Des cellules CD4 quiescentes ont été isolées à partir du sang de donneur sain, stimulé par CD3/CD28, de l’IL-7 ou CCL19. L’état de stimulation de ces cellules a été suivi par cytométrie (Figure 2) montrant une faible activation due à la stimulation par l’IL-7 et CCL19 en faisant de bons candidats pour l’infection de ces cellules par le VIH-1. Ces dernières ont été infectées par VIH-1 (NL-Ad8) et l’infection a été suivie par PCR quantitative (Figure 3). Alors que la stimulation par CCL19 donne lieu à une très faible infection, l’IL-7 permet une infection des cellules tout en les laissant dans un état quiescent. Ce mode d’activation et d’infection nous permettra de réaliser la partie in vitro de notre projet.

Figure 1 : Création de la librairie pour NGS


36/70

Figure 2 : Suivi de l’expression de marqueurs d’activation (A: CD69; B: HLA-DR; C: CD25), après stimulation de

lymphocytes T CD4+ quiescents par CD3/CD28, IL-7 ou CCL19

Figure 3 : Suivi de l’infection de lymphocytes T CD4+ quiescents après stimulation par l’IL-7 et CCL19 par PCR

quantitative

Calendrier: 2016-19

---------------------

PROJET LEKEDI-MANDRILLUS (AFRIQUE)

Titre : isoler plusieurs nouveaux rétrovirus de mandrills sauvages


Investigateur : Pr François Simon, Dr Jérôme Le Goff

Financement

Section analytique : 1831SIM70sas

Objectif :

Nous venons, en collaboration avec le projet ‘’Mandrillus’’, d’isoler plusieurs nouveaux rétrovirus de mandrills sauvages qui sont en cours de caractérisation par séquençage profond. A coté des SIVs dont certains sont des variants des souches déjà identifiées et en cours de caractérisation, nous mettons en évidence un nouvel élément rétroviral qui pourrait être réplicatif. Les études sont en cours et devraient de poursuivre sur 2017/18.


37/70


---------------------

PRODUCTION BIOPANEL (FRANCE) Titre : Production de réactif de laboratoire pour la détection des charges virales


Investigateur : Pr François Simon, Drs Jérôme Le Goff et Sarah Maylin

Financement Mérieux, BioRad


Objectif :

Production de panels d’échantillons contenant des pathogènes ou des antigènes ou des acides nucléiques conjointement à une activité de conseil technique et réglementaire dans le domaine du diagnostic in vitro. En 2016 le travail a été réalisé essentiellement avec la société Beckmann pour la production de panel Hépatites virales. Un ensemble de 100 échantillons ont été génotypés par séquençage à cette fin et nous ont permis d’identifier un nouveau génotype HCV. Une production d’antigène des VIH du groupe N est également en cours après caractérisation des sous –populations virales par séquençage profond. La demande de production de panel spécialisé reste forte pour l’année 2017 avec l’avènement de nouvelles technologies. Dans le cadre de bioPanel, nous avons également réalisé la cartographie de 1000 donneurs de sang puis quelques compléments de contrôles afin d’identifier les profils sérologiques par système Luminex à la recherche des anticorps contre l’ensemble des maladies infectieuses communautaires de l’enfance dans le cadre du Labex Pasteur Milieu Interieur (M.L.Albert/L.Quintana-Murci, Cécile Alanio) (publication en cours).

Article publié : Salmona M, Caporossi A, Simmonds P, Thélu MA, Fusillier K, Mercier-Delarue S, De Castro N, LeGoff J, Chaix ML, François O, Simon F, Morand P, Larrat S, Maylin S. First next-generation sequencing full-genome characterization of a hepatitis C virus genotype 7 divergent subtype. Clin Microbiol Infect. 2016 Nov;22(11):947.e1-947.e8

Calendrier : permanent, début en 2011

---------------------




38/70

TEST EPLEX RP® (AFRIQUE)

Titre : Evaluation du test ePlex RP® pour la détection des pathogènes respiratoires



Financement GenMarkDx


Objectif :

Evaluation du test ePlex RP® pour la détection des pathogènes respiratoires Trousse évaluée. ePlex Respiratory Pathogen Panel (GenMarkDx) Présentation du système L’ePlex est un automate de diagnostic moléculaire multiplex intégrant les étapes d’extraction, amplification, détection des produits amplifiés et interprétation des résultats. La trousse ePlex Respiratory Pathogen Panel permet la détection de virus respiratoires et quatre bactéries (Bordetella pertussis, Chlamydophila penumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae). Le panel viral comprend en sus de toutes les cibles habituelles la détection du MERS-CoV, le typage H1, H3 et H1N12009 pour influenza A Conduite de l’étude

L’évaluation a inclus la participation de 8 laboratoires de l’APHP : Chakib Allaoui (Avicenne), Nadhira Houhou (Bichat), Slim Fourati (Henri Mondor), Claire Deback, Anne-Marie Roque-Afonso (Paul Brousse), Marianne Leruez-Ville (Necker), David Boutolleau (Pitié-Salpêtrière), Stéphane Bonacorsi (Robert Debré), Jérôme Le Goff (Saint-Louis)

Les tests ont été réalisés sur 2 sites : Laboratoire virologie Hôpital Paul Brousse pour Henri Mondor, Necker, Pitié-Salpêtrière et Paul Brousse Laboratoire microbiologie Hôpital Saint-Louis pour Avicenne, Bichat, Robert Debré, Saint-Louis Résultats globaux Un total de 340 échantillons dont 17 contrôles Qnostics ont été testés et contrôlés le cas échéant pour les discordants. Trente-huit échantillons ne contenaient aucun pathogène et 302 au moins un pathogène (271 un seul pathogène et 31 avec au moins deux pathogènes). Le nombre d’échantillons positifs pour chacune des cibles en infection unique ou co-infection est indiqué dans le tableau suivant.

Pathogène Nombre d’échantillons positifs

Mono-infection Co-infection Total

Adenovirus 23 6 29

Bocavirus 7 6 13

Coronavirus 33 5 38

Influenza A 25 2 27

Influenza B 24 3 27

Human Metapneumovirus 24 4 28

Human Rhinovirus/Enterovirus 37 19 56

Parainfluenza virus (1-4) 31 8 39

Respiratory Syncytial Virus A/B 22 6 28

Bordetella pertussis 12 4 16


39/70

Chlamydophila pneumoniae 3 0 3

Legionella pneumophila 8 2 10

Mycoplasma pneumoniae 21 1 22

CONCLUSION Le test ePlex RP fournit de très bons résultats de sensibilité et de spécificité pour la détection de multiplex de pathogènes respiratoires, y compris les échantillons avec plusieurs pathogènes. Compte tenu de ses performances, de sa simplicité et sa rapidité d’exécution, ce test a sa place parmi les techniques de diagnostic moléculaire multiplex ciblant les mêmes pathogènes et devrait être considéré quant à son intégration dans les laboratoires de l’APHP intéressés.

Calendrier : 2016

---------------------

TEST VIH-1 VERIS (FRANCE)

Titre : Evaluer les performances de la quantification de l’ARN VIH-1 par le système VERIS



Financement Beckman


Objectif :

Evaluer les performances de la quantification de l’ARN VIH-1 par le système VERIS sur plasma sanguin par comparaison aux résultats obtenus avec Cobas Ampliprep/ Cobas Taqman HIV-1 version 2.0 (Roche V2) pour différents types et sous-types des VIH-1 et à différents niveaux de charge virale.

Sélection de 300 plasma congelés à -80°C avec des niveaux de charge virale de <20 copies/mL à 1 million de copies/mL quantifiées par Roche V2 et caractérisés sur le plan de la diversité génétique (à partir des séquences de reverse transcriptase obtenues pour le génotypage de résistance, database Smartgene)

Les avantages principaux du test VERIS sont un random-access et un temps court de réalisation. Ceci permet l’exécution des charges virales de façon simplifiée dans la gestion du temps de laboratoire surtout si les laboratoires n’ont pas une demande importante pour ces examens. Nous avons comparé 253 échantillons conservés à -80°C positifs pour le VIH1 avec des charges virales allant de 20 copies à 1 million de copies selon le test Roche aux résultats du Veris HIV1. Différents sous types étaient représentés : 121 B, 5A, 1C, 57AG, 3AE, 6D, 10CRF complexes, 26 recombinant , 4F, 1G, 2J et 17 non identifiés.


40/70

Les figures jointes sous forme Passingblock et Altman illustrent les bonnes performances de ce test et une bonne corrélation avec le test Roche. Ces 3 échantillons de type A, C et AG ont été séquencés. Les mutations observées sur ces échantillons pourraient être à l’origine d’une sous quantification par les amorces et/ou sondes des régions LTR. Ces phénomènes sont observés potentiellement avec la quasi-totalité des tests et ne peuvent être retenus comme significatifs dans ce type d’étude rétrospective. Une surveillance du test Veris HIV1 face à la diversité des souches est un impératif comme pour l’ensemble des trousses de charges virales.

Calendrier : 2016

---------------------

TEST PLEX ID IRIDICA (FRANCE)


Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff

Financement : Ibis-Abbott Molecular USA

Section analytique : 1829SIM21mba

Objectif

Cette activité reprend la suite de la mise au point du prototype PLEX-ID dont nous assurons le développement pour l’Europe depuis 2012. Le prototype nextPlex puis les automates finalisés IRIDICA font l’objet d’études ré-initiées en septembre 2014 pour une fin programmé au 29 février 2016. Le projet Plex ID IRIDICA est terminé et a permis plusieurs publications. Article :

Alanio A, Garcia-Hermoso D, Mercier-Delarue S, Lanternier F, Gits-Muselli M, Menotti J, Denis B, Bergeron A, Legrand M, Lortholary O, Bretagne S; French Mycosis Study Group.. Molecular identification of Mucorales in human tissues: contribution of PCR electrospray-ionization mass spectrometry. Clin Microbiol Infect. 2015 Jun;21(6):594.e1-5.


---------------------

TEST RADICAL (EUROPE)

Titre : RApid Diagnosis of Infections in the CriticAlly-ilL by mass spectrography


Investigateur : Dr Nicolas Libert, HIA du Val de Grâce

Investigateurs associés : Pr François Simon, analyses biologiques (CHU St Louis), Dr Stéphane Mérat (HIA Bégin), Dr Vincent Peigne (HIA Percy).

Financement : Ibis-Abbott Molecular USA


Objectif

Ce projet, terminé en 2015, a permis en 2016, grâce au solde de la prestation, de poursuivre le développement d’un dispositif de traitement automatisé du choc hémorragique permettant d’administrer automatiquement les thérapeutiques nécessaires. Le prototype a été testé sur un modèle de petit et gros animal. Il est en cours d’amélioration en particulier sur l’optimisation de la dose de noradrénaline (série expérimentale décembre 2016-juin 2017. Article : Vincent JL, Brealey D, Libert N, Abidi NE, O'Dwyer M, Zacharowski K, Mikaszewska-Sokolewicz M, Schrenzel J, Simon F, Wilks M, Picard-Maureau M, Chalfin DB, Ecker DJ, Sampath R, Singer M; Rapid Diagnosis of Infections in the Critically Ill Team. Rapid Diagnosis





41/70

of Infection in the Critically Ill, a Multicenter Study of Molecular Detection in Bloodstream Infections, Pneumonia, and Sterile Site Infections. Crit Care Med. 2015 Nov;43(11):2283-91

Calendrier : 2016

---------------------

TEST CMV-PCR ROCHE (FRANCE)


Investigateur : Pr François Simon, Dr Séverine Mercier-Delarue & Dr Jérôme Le Goff

Financement : CERBA

Section analytique : 1828SIM21mba

Objectif

Evaluer deux anticoagulants quant à la sensibilité de détection du CMV par l’automate Roche 5800 (étude sur 3500 échantillons)

L’ensemble des études CVLM PCR ont été conduites dans le service sous la direction de Mme le Pr MC Mazeron dans le cadre de notre CNR associé en étroite collaboration avec l’action bioPanel pour les évaluations d’impact de la résistance pour la prise en charge des patients greffés (projet clos).

Article : Andouard D, Mazeron MC, Ligat G, Couvreux A, Pouteil-Noble C, Cahen R, Yasdanpanah Y, Deering M, Viget N, Alain S, Hantz S.

Contrasting effect of new HCMV pUL54 mutations on antiviral drug susceptibility: Benefits and limits of 3D analysis. Antiviral Res. 2016 May;129:115-9.






42/70

ACTIVITE REFERENTE EN MYCOLOGIE - PARASITOLOGIE

ETUDE ABCMYC (FRANCE)

Promoteur : IMEA Conseil Scientifique

Investigateur Dr Jean Menotti

Financement : IMEA don IERP

Section analytique : 2500MEN53mba

Objectif L’étude ABCMyc de l’aéro-biocontamination fongique est centrée sur l’évaluation de l’exposition aux

agents fongiques aéroportés. Il s’inscrit dans une préoccupation nationale et internationale de recherche sur l’environnement, soulignée par la création assez récente d’agences de recherche sur la sécurité environnementale (AFSSET puis ANSES, European Environment Agency) et par une priorité hospitalière clairement identifiée dans les directives des établissements de santé sur la sécurité des soins. Il est conduit en suivant les étapes de l’appréciation quantitative de risque, conformément à la méthodologie définie par l’OMS, afin de pouvoir regrouper les éléments permettant une approche par modélisation.

Parmi les étapes de l’appréciation quantitative de risque, nous avons prévu de nous intéresser en 1er lieu à la 1ère étape, l’étape d’identification des dangers et de leur diffusion. Cette étape justifie un important investissement de recherche car les méthodes actuelles sont lourdes, manquent de sensibilité et sont parfois mal adaptées à l’identification des pathogènes de l’air et à l’estimation de leur viabilité. La priorité est donnée au développement et à l’évaluation de méthodes de concentration des microorganismes présents dans l’air, leur identification spécifique, sub-spécifique et la mesure de leur viabilité. Nos travaux sont initialement centrés sur l’identification des principaux champignons aéroportés et responsables de mycoses profondes chez les immunodéprimés (Aspergillus, Mucorales, Pneumocystis…).

Etat d’avancement du projet : Après avoir démontré l’excrétion aérienne de Pneumocystis carinii par des rats immunocompétents

inoculés par Pneumocystis, nous avons cherché à caractériser l’exposition et le risque de transmission aérienne chez l’homme en milieu hospitalier. A la suite d’une première étude prospective chez des patients développant une pneumonie à Pneumocystis (PPC) et leurs soignants, ayant permis de retrouver une colonisation par Pneumocystis chez 9% des soignants prenant en charge ces patients atteints de PPC et de mettre en évidence une excrétion aérienne du champignon pour la première fois chez des soignants colonisés (Valade et al., Intensive Care Med, 2015), nous avons recherché la diffusion aérienne de Pneumocystis jirovecii dans des prélèvements d’air collectés dans les chambres de 17 patients colonisés par Pneumocystis. De l’ADN de P. jirovecii a été détecté dans le prélèvement d’air collecté à 1 mètre pour 3 patients, avec dans les 3 cas un génotype identique pour l’isolat clinique et l’isolat environnemental correspondant. Notre étude met ainsi en évidence la diffusion de l’ADN de P. jirovecii dans l’air environnant des patients colonisés et apporte ainsi des arguments supplémentaires en faveur d’un rôle des sujets colonisés dans la transmission de P. jirovecii et en faveur de la mise en place de mesures de prévention de la transmission aérienne en milieu hospitalier. Publication :

Fréalle E, Valade S, Guigue N, Hamane S, Chabé M, Le Gal S, Damiani C, Totet A, Aliouat EM, Nevez G, Menotti J. Diffusion of Pneumocystis jirovecii in the surrounding air of patients with Pneumocystis colonization: frequency and putative risk factors. Med Mycol. 2016 Nov 2 [Epub ahead of print]





43/70

TEST EUCAST ASPERGILLUS F. (FRANCE)

Promoteur : Pulmocide

Investigateur : Dr Alexandre Alanio

Financement : Pulmocide

Section analytique : 1900BREsas

Objectif Il s’agit d’un projet d’expertise microbiologique en collaboration avec un laboratoire anglais qui développe de nouveaux antifongiques. La demande était de tester 2 fois 58 isolats cliniques d’Aspergillus fumigatus incluant 8 isolats connus pour être résistants aux antifongiques azolés. La méthode utilisée à été la méthode de référence européenne EUCAST en milieu liquide. Les résultats sont transmis au laboratoire au fur et à mesure de la réalisation des tests. Le laboratoire a toute latitude pour communiquer sur ces résultats. Date de début de l’étude : 26/9/2014 Date de fin de l’étude : 26/09/2016 Publication : Colley T, Alanio A, Kelly SL, Sehra G, Kizawa Y, Warrilow AG, Parker JE, Kelly DE, Kimura G, Anderson-Dring L, Nakaoki T, Sunose M, Onions S, Crepin D, Lagasse F, Crittall M, Shannon J, Cooke M, Bretagne S, King-Underwood J, Murray J, Ito K, Strong P, Rapeport G. In vitro and in vivo antifungal profile of a novel and long acting inhaled azole, PC945, on Aspergillus fumigatus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Feb 21. pii: AAC.02280-16.




44/70

TEST CELLSCHECK (FRANCE)

Promoteur : Sight Diagnostic

Investigateur : Pr Sandrine Houzé

Financement : Sight Diagnostic

Section analytique : 5321HOUsas

Objectif Le laboratoire de parasitologie de l’hôpital Bichat, associé au CNR du Paludisme, est partenaire de la société Sight Diagnostic pour l’évaluation de l’automate Cells Check qui permet le diagnostic microscopique automatisé du paludisme, avec le rendu d’un résultat qualitatif avec la présence/ l’absence du parasite et l’identification approchée de l’espèce P. falciparum ou P. vivax/P.ovale, associée à une estimation de la pa-rasitémie. Ces résultats ont fait l’objet d’une présentation orale à l’ECCMID en 2016 : CellsCheck® automated malaria diagnosis: A new tool in the fight against malaria. S. Houze et al. ECCMID, Amsterdam, 2016. Blood samples received in the laboratory of parasitology for diagnosis of malaria, or in the Malaria National French Reference Center, in Bichat hospital were included in the study. Reference diagnosis of malaria was performed by microscopy of thin/thick Giemsa stained smears. The samples were then analyzed on the CellsCheck® device following the manufacturer’s instructions. For all non-falciparum samples, PCR (Fast Track, Launch Diagnostics) was used to confirm diagnosis. In cases of discordance between CellsCheck® and microscopy results, smears were blindly read again and PCR was performed on the sample. For the final result, microscopy was considered the reference. Results. During the study, between September 2014 and August 2015, 916 samples were included which were scanned by the CellsCheck® device. Among the 237 negative samples, the CellsCheck® device reported negative on 224 for a specificity of 94.5% (IC 95%: 91.6-97.4). The PCR performed on discordant samples was negative. From the 679 positive samples of all species, 653 were found positive with the CellsCheck®, yielding a sensitivity of 96.2% (IC 95%: 94.6-97.6). Among 637 samples with a parasitaemia above 100p/µl, 631 (99.1%; IC 95%: 98.3-99.48) were found positive by CellsCheck®. The species identification as P. falciparum with the CellsCheck® was correct for 555 of the 575 Pf confirmed samples (96.5%; IC 95%: 95-98)). Among the samples with non falciparum malaria, 68 of 78 samples (87.2%; IC 95%: 79.8-94.6) were correctly classified as non falciparum. The correlation between parasitaemia determined by microscopy and by the Cellscheck device parasitaemia was accurate (R²=0.77). Performances of CellsCheck compared to microscopy were good and the evaluation of parasitaemia is superiority. The species diagnosis is limited to falciparum and non-falciparum however large data collections are underway to increase the possibility of complete speciation.

L’automate Cells Check est commercialisé et installé dans certains laboratoires dont celui de la banque du sang de Dubai. Dans ce cadre, le CNR du paludisme reçoit des prélèvements pour expertise et confirmation ou infirmation de certains résultats sur des prélèvements de donneurs de sang potentiels. Un prototype d’une nouvelle version de cet automate est en cours de validation par la société : deux automates ont été installés en août et septembre 2016 sur lesquels les prélèvements sanguins reçus au laboratoire et au CNR du paludisme pour un diagnostic de paludisme ont été analysés en parallèle avec le frottis/goutte épaisse comme méthode de référence. Les données sont en cours d’analyse par la société.



45/70

TEST VIKIA (FRANCE)

Promoteur : Vikia

Investigateur : Dr Nicolas Argy

Financement : Vikia


Objectif Etude comparative du test Vikia Malaria par rapport au test ICT Malaria dans le diagnostic du paludisme d’importation. Cette étude a fait l’objet du poster ci-après présenté à l’ECCMID en 2016.

Calendrier : 2016


46/70

TEST MCDH (FRANCE)

Promoteur : RAL Diagnostics

Investigateur : Pr Sandrine Houzé

Financement : RAL Diagnostics


Objectif

Dans le cadre de la validation technique de sa nouvelle coloration panoptique pour l’hématologie et la parasitologie sanguine, MCDh (Micro Chromatic Detection for haemology), RAL Diagnostics a demandé à notre Laboratoire de procéder à une évaluation de leurs nouveaux réactifs en comparaison avec les méthodes de référence Diff-Quick® et Giemsa.

L’étude a été entreprise sur une période de 4 mois, entre le 18 janvier 2016 et le 17 mai 2016, en utilisant les 5 réactifs, Préfixateur MCDh, MCDh 1, MCDh 2, MCDh 3 et MCDh 4, contenus dans les Kits RAL StainBox MCDh. Les colorations ont été faites en routine dans l’instrument de coloration RAL StainBox de RAL Diagnostics. Nous avons établi une évaluation des performances du nouveau colorant vis à vis de l’examen cytologique au microscope, applicable à la détection et au diagnostic du paludisme. Environ trois cents cas ont été sélectionnés, parmi les échantillons issus du recrutement de routine du laboratoire, et ont été soumis à une analyse comparative systématique ; les cas étudiés appartenaient aux catégories suivantes : i) matériel biologique normal, ii) parasitoses érythrocytaires.

Deux protocoles de coloration ont été évalués : i) dans le cadre de l’examen des critères de différentiation cellulaire, nécessaires à un diagnostic des pathologies du sang, l’aptitude à détecter une parasitose érythrocytaire a été estimée, ii) dans le cadre du diagnostic du paludisme, l’identification des critères distinctifs des Plasmodium a été appréciée.

Résultats : le nouveau colorant MCDh de RAL Diagnostics est adapté au diagnostic cytologique du laboratoire de parasitologie sanguine ; le Kit RAL StainBox MCDh peut avantageusement remplacer les colorants Diff-Quick® et Giemsa grâce à un niveau de performance équivalent, à une utilisation facilitée par la mise en œuvre dans l’instrument de coloration RAL StainBox.

Calendrier : 2016


47/70

ACTIVITE REFERENTE EN BACTERIOLOGIE

ETUDE RÉGINFSEP (FRANCE)

Titre : Rôle du récepteur FcαRI dans le sepsis

Promoteur : Conseil Scientifique IMEA

Investigateur coordonnateur : Pr Renato Monteiro

Equipe : UNITE U1149 INSERM 75018 PARIS. Renato Monteiro, Sanae Ben Mkaddem, post doc, Nicholas Heming, médecin reanimateur étudiant en thèse financée FRM ; De Tymowski Christian, medecin réanimateur, étudiant en master 2 financé FRM), Margot Sauvadet, secrétaire.

Financement : IMEA don privé

Section analytique : 4030MONmba

Objectif

Pour comprendre la REgulation de l’INFlammation dans le SEPsis, on cherche à déterminer si les souris exprimant le FcαRl humain sont capables de lier les bactéries cocci gram positifs et d'évaluer si cette interaction a ou non un effet immuno-modulateur dans deux modèles murin d'infection; un modèle de pneumopathie à S.pneumoniae et un modèle de CLP (ligature et perforation caecale) chez des souris transgéniques pour le récepteur FcαRl (FcαRlTg).

Résultats : Nous avons montré que le S. pneumoniae et E.coli sont capable de lier directement (sans opsonine) le FcαRl recombinant, à la fois en solution et in vitro, et que cette interaction est inhibée par l'adjonction de FcαRl soluble recombinant. Nous avons également montré que l'adjonction de S. pneumoniae et E.coli sur des macrophages isolé à partit des souris transgéniques pour le FcαRl induit une activation cellulaire et une production de cytokines pro-inflammatoires. Cette activation est associé a un recrutement de la kinase Syk et non de la phosphatase SHP-1 au récepteur FcαRl. Des études complémentaire ont été effectué sur des cellules exprimant le FcαRlR209L(Récepteur incapable de se lier à l'adaptateur Fcɣ) ont démontré que cette activation cellulaire dépend du motif ITAM présent au niveau de la chaine ɣ. Dans une seconde partie nous avons démontré que, dans les deux modèles murin de pneumopathie à Streptococcus pneumoniae et de CLP, la présence de FcαRl constitue un avantage de survie. Cette dernière est associée à une diminution des lésions histologiques et une moindre invasion bactérienne tissulaire. Au final nous concluons que la famille des Fc récepteurs est capable de lier des pathogènes de manière indépendante des opsonines. Le Fc RI pourrait ainsi avoir une fonction supplémentaire en agissant comme un senseur antibactérien.

Perspectives : Ces expériences seront complétées par un modèle de pneumopathie à E. coli utilisant la souche 536. Ces résultats permettront de généraliser l’effet protecteur du FcαRl dans le sepsis indépendamment du type de bactérie (Gram- ou Gram+) et du type d’infection (pneumopathie ou péritonite). Les étapes suivantes à court et à moyen terme consisteront à: i) Exclure le rôle des ligands naturels du FcαRl telles que la CRP et

l’IgA dans l’interaction FcRI/S. pneumoniae ou FcαRl /E.coli in vivo à l’aide de souris CRP knock-out (KO) et

CRP KO-FcRITg (disponibles dans notre laboratoire). ii) Identifier les différents motifs bactériens susceptibles

d’interagir avec le FcRI afin de développer de nouvelles thérapies pour la prise en charge du sepsis, soit en bloquant l’interaction bactérie-récepteur, soit en bloquant directement la voie de signalisation ITAMi.

Les perspectives et objectifs de cette étude à long terme sont de valider nos observations chez l’homme afin d’ouvrir des perspectives dans le développement de molécules bloquant ou favorisant l’interaction bactérie/récepteur dans le but d’améliorer la prise en charge des patients souffrant de sepsis et de compléter les traitements par antibiotiques.



48/70

ETUDE NIGA (FRANCE)

Titre : tester in vivo l’effet d’une protéase recombinante spécifique de l’IgA1 dans un modèle de néphropathie

Promoteur : Conseil Scientifique IMEA

Investigateur coordonnateur : Pr Renato Monteiro

Equipe : UNITE U1149 INSERM 75018 PARIS. Renato Monteiro, Margot Sauvadet, secrétaire.

Financement : IMEA don privé

Section analytique : 4030MONmba

Objectif

La néphropathie IgA (NIgA), caractérisée par des dépôts mésangiaux d'IgA1, est une des principales causes d'insuffisance rénale dans le monde. La pathogénie de la NIgA implique des IgA1 hypogalactosylées

et des auto-anticorps anti-IgA1 hypogalactosylés, mais aucun traitement spécifique n'est disponible à ce jour. Nous avons utilisé M. musculus humanisé pour la NIgA, exprimant l’IgA1 et le sCD89 humains, pour tester in vivo l’effet d’une protéase recombinante spécifique de l’IgA1 (IgA1-P). Cette protéine bactérienne clive sélectivement l'IgA1 humaine.

Résultats : Les souris injectées avec IgA1-P (1-10 mg/kg) présentaient des fragments d'IgA1 dans le sérum et dans l'urine, associés à une diminution des complexes IgA1-sCD89. Les dépôts mésangiaux d'IgA1 et les partenaires de liaison de ces dépôts (sCD89, récepteur de transferrine et transglutaminase 2) ont été trouvés fortement diminué 1 semaine après traitement, de même que les niveaux de dépôt C3, les cellules infiltrant CD11b (+) et la fibronectine. Les anticorps anti-protéases n'ont pas significativement modifié l'activité de l'IgA1-P dans le traitement de la maladie. De plus, l'hématurie diminue constamment après le traitement. En conclusion, l'IgA1-P diminue fortement les dépôts mésangiaux IgA1 et réduit l'inflammation, la fibrose et l'hématurie et peut donc être un traitement plausible pour les patients atteints d'IgAN.

Publication :

Lechner SM, Abbad L, Boedec E, Papista C, Le Stang MB, Moal C, Maillard J, Jamin A, Bex-Coudrat J, Wang Y, Li A, Martini PG, Monteiro RC, Berthelot L. IgA1 Protease Treatment Reverses Mesangial Deposits and Hematuria in a Model of IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2016 Sep;27(9):2622-9.




49/70

ETUDE EVERGREEN (FRANCE)

Titre : EVERGREEN Evaluation de l’efficacité in vivo des génériques utilisés dans le traitement des infections sévères à bacilles gram négatif multi-résistants

Promoteur : ANSM

Investigateur coordonnateur : Pr AC Crémieux

Equipes : 1. A Saleh-Mghir, Ecole vétérinaire, Maisons Alfort, 2. AC Crémieux, EA 3647 Univ. Versailles St Quentin, Hôpital Raymond Poincaré, Garches 3. Frédéric Laurent INSERM, U851, Hospices Civils de Lyon, F-69008 France 4. Marie Clémence Verdier, Pierre Tattevin, INSERM , CHU Rennes

Coordination Méthodologique : équipe 5, Idir Ghout, Jacques Ropers

Financement : ANSM

Section analytique : 4805/06/07/08/09CREmba

Objectif

Evaluation rigoureuse de l’efficacité in vivo de la colistine, fosfomycine, pénèmes et piperacilline-tazobactam, seuls ou en associations, sur les modèles animaux adéquats, contre les bactéries gram- émergeantes multi-résistantes représentant les plus fortes menaces en santé publique mondiale. Résumé de l’état d’avancement au 31/12/2015

A ce stade de la recherche, deux modèles d’infections ostéo-articulaires (ostéomyélite chronique et infec-tion sur prothèse) dus à une Klebsiella pneumoniae sécrétrice de carbapénémase (KPC) ont été mis au point pour ce travail par les équipes 1 et 2.

Les antibiotiques habituellement utilisés en clinique pour traiter ces infections ont été sélectionnés sur la base des résultats des études microbiologiques pratiquées par l’équipe 3 : CMI sur la souche de KPC, courbes de bactéricidie de ces antibiotiques utilisés seuls ou en association.

Les doses d’antibiotiques utilisées pour le traitement des animaux ont été sélectionnées sur la base des ré-sultats des études pharmacocinétiques effectuées par l’équipe 4.

Les traitements antibiotiques ont été débutés dans le modèle d’ostéomyélites chroniques par l’équipe 1 et 2 et les analyses statistiques ont été effectuées par l’équipe 5.

Communications : New experimental models of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae prosthetic joint infections and post-traumatic osteomyelitis. 25th European Congress of Clin Microbiol Infect Dis, Copenhagen, Denmark 2015.

Efficacy of colistin alone and in combination in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae experimental osteomyeli-tis, 26th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Amsterdam 2016.



50/70

ACTIVITE REFERENTE EN IMMUNOLOGIE

ETUDE MUCOMOL (FRANCE) Titre : Etude des mécanismes moléculaires contrôlant l'activation de la NADPH-oxydase et la survie

des neutrophiles dans la mucoviscidose: vers de nouvelles pistes thérapeutiques ciblées.

Dans la mucoviscidose, la persistance des neutrophiles activés dans les voies respiratoires des patients est une cause majeure de la pathologie pulmonaire responsable de la morbidité. Ce projet est conjoint entre deux équipes expertes. Ce nouveau projet a pour objectif d'étudier les mécanismes contrôlant l'activation de la NADPH oxydase (J. El-Benna) et la survie des neutrophiles (V.Witko-Sarsat)

Promoteur : INSERM

Investigateur coordonnateur : Pr Jamel El-Benna

INSERM U1149, Centre de Recherche sur l’inflammation, CHU. X. Bichat. Membres de l’équipe : M-A Gougerot-Pocidalo, P My-Chan Dang, J-Cl Marie, A Perianin, E Chastre, P Dieudé, M Hurtado-Nedelec, O Meyer, F Walker, L Kotelevets, V Marzaioli, L Rolas, A Boussif, B Hanène, A Gardette, K Boudhiaf Investigateurs associés : Véronique Witko-Sarsat (Institut Cochin)

Financement : Vaincre La Mucoviscidose,

(et Labex Inflamex, INSERM, Université Paris-Diderot, CNRS).

Section analytique : 4029/31ELB50mba

Objectif

Dans la mucoviscidose, la persistance des neutrophiles activés dans les voies respiratoires des patients est une cause majeure de la pathologie pulmonaire responsable de la morbidité. Ce projet est conjoint entre deux équipes expertes. Notre collaboration a permis de mettre en évidence une association structurale et fonctionnelle entre composants cytosoliques de la NADPH oxydase et le "scaffold" PCNA cytoplasmique, suggérant que ce dernier régule à la fois la survie et l'état de repos, deux fonctions dérégulées dans les neutrophiles de patients. Résultats et perspectives : La protéine PCNA a un nouveau rôle dans la régulation des fonctions des neutrophiles et dans l’inflammation en régulant la production des formes réactives de l’oxygène (FRO/ROS). PCNA pourrait être une nouvelle cible pour le développement de nouvelles molécules anti-inflammatoires. Ce projet sera poursuivi en étudiant l’activation de Pin1 dans les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose, en étudiant l’association de la p47phox et de PCNA dans les neutrophiles de patients atteints de mucoviscidose. Le projet est effectué en collaboration avec l’équipe de Mme Véronique Witko-Sarsat (Institut Cochin). Publication avec remerciements de la VLM : El-Benna J, Hurtado-Nedelec M, Marzaioli V, Marie JC, Gougerot-Pocidalo MA, Dang PM. Priming of the neutrophil respiratory burst: role in host defense and inflammation. Immunol Rev. 2016 Sep;273(1):180-93. Chedid P, Boussetta T, Dang PM, Belambri SA, Marzaioli V, Fasseau M, Walker F, Couvineau A, El-Benna J, Marie JC. Vasoactive intestinal peptide dampens formyl-peptide-induced ROS production and inflammation by targeting a MAPK-p47(phox) phosphorylation pathway in monocytes. Mucosal Immunol. 2017 Mar;10(2):332-340.







51/70

DEPARTEMENT DE FORMATION

ORGANISATION ET ACTIVITE DU DEPARTEMENT Responsable : Pr Olivier Bouchaud A côté de la recherche, la formation est et reste un axe important des activités de l’IMEA,

- soit en partenariat avec des Universités, en particulier Université Sorbonne Paris Cité P5, P7, P13, UPMC P6, Université Cheikh Anta Diop à Dakar, Université d’Abidjan, Université du Burundi ;

- soit en promotion directe : séminaires, ateliers, mémentos et bases numériques de connaissances. Les champs couverts par ces formations sont le VIH-SIDA dans sa dimension tropicale, la santé en milieu tropical, en particulier de la mère et de l’enfant et la médecine des voyages. En 2016 ont été réalisées les 11è rencontres Nord-Sud, la prise en charge (pec) des usagers de drogues injectables au Sénégal, la pec des personnes vivant avec le VIH au Burundi, un enseignement numérique sur la pec des fièvres, un séminaire de médecine des voyages, mais également, en lien avec l’IMEA (hors rapport), la réunion du réseau Pôle Nord Tropical (réseau de médecins impliqués par la médecine tropicale, des voyages et des migrants dans la zone nord de la région parisienne) et la 14è Journée Migrant.

http://imea.fr/sante-des-migrants


52/70

11EMES RENCONTRES NORD-SUD

PROMOTEUR : IMEA, EXPERTISE FRANCE & IRD

COORDONATEURS : PRS. PIERRE MARIE GIRARD & ERIC DELAPORTE

FINANCEMENT : GILEAD, JANSSEN, ABBOTT & BRISTOL-MYERS SQUIBB ET VIIV

Section analytique : 7421/22/23PMG20mba

Objectif : animation du réseau des investigateurs de l’IMEA et de ses partenaires

11EMES RENCONTRES NORD-SUD IMEA/IRD233/EF/REACTING

23 novembre 2016 Paris « VIH, EBOLA, ZIKA : LATENCE, RESERVOIR, EPIDEMIES»

Avec le soutien des laboratoires GILEAD, BRISTOL-MYERS SQUIBB, JANSSEN, VIIV & MSD

Comité scientifique : Eric DELAPORTE, Jean-François DELFRAISSY, Serge EHOLIE, Jean-François ETARD, Pierre-Marie GIRARD, Ibra NDOYE, Martine PEETERS, Gilles RAGUIN, Yazdan YAZDANPANAH

Session I : Maladies infectieuses émergentes : des phénomènes complexes Modérateurs : Martine Peeters, Pierre-Marie Girard

De Yambuku (1976) à Guéckedou (2014) : des épidémies sporadiques à virus Ebola à une crise sanitaire globale : réservoir et émergence

J.J Muyembe (INRB/UNIKIN, Kinshasa, RDCongo) La RDC a connu 7 épidémies de maladies à virus Ebola entre 1976 et 2015. Lors de la 1

ère épidémie en 1976, la maladie était considérée comme « mystérieuse » et les médecins ont d’abord pensé

à des cas de fièvre typhoïde ou de fièvre jaune. Face à cette maladie très grave (30 cas, 22 décès), une investigation rapide avec des prélèvements bactériologiques et des analyses histopathologiques a été menée. Au cours des épidémies survenues après 1976, plusieurs difficultés ont été soulignées comme la difficulté d’atteindre les régions enclavées, la difficulté de mener des activités de terrain en raison des distances à parcourir pour assurer le suivi des patients… L’épidémie survenue en Afrique de l’Ouest a mis du temps à être limitée en raison de points faibles au niveau national et international. Il y a eu un retard à la détection et à la notification des cas, une absence de leadership national permettant de coordonner les équipes d’intervention et une prise de conscience tardive de la part de la communauté. Au niveau international, la réponse a également été tardive, la coordination des interventions des différents partenaires par l’OMS a été inadéquate et le « statut d’événement de santé publique de portée internationale » a été tardivement annoncé. La dernière épidémie en RDC a été plus rapidement limitée que celle survenue en Afrique de l’Ouest car la stratégie adoptée en RDC était basée sur une approche communautaire avec intervention d’équipes pluridisciplinaires (leader administratifs, politiques, relais communautaires et religieux) avec un dialogue important avec la communauté. Les survivants de la maladie ont diffusé des messages de prévention et les médecins ont beaucoup dialogué avec les familles affectées. Parmi les nouveaux défis qui ont émergé suite à ces épidémies, on note la détection précoce des épidémies, la recherche sur des vaccins et des traitements efficaces, l’identification de la source de contamination des cas index, du vecteur et des réservoirs d’Ebola, la sécurisation du personnel soignant et la prise en compte des aspects socio-culturels des différentes communautés.


53/70

Pour que la lutte contre les épidémies soit efficace, il faut avoir une coopération internationale, le renforcement du système de santé local (développement de la surveillance, investigation des épidémies, laboratoires performants, gestion des malades avec participation de la communauté) et une synergie d’action entre les différents intervenants. Zika : vecteurs et émergence

F. Simard (IRD, Montpellier) Le virus Zika a été isolé pour la première fois en 1947, à partir d'un singe sentinelle, dans la forêt de Zika en Ouganda. Il a été ensuite été identifié chez un moustique en 1948 et le premier cas humain a été recensé en 1954 au Nigéria. De 1950 à 2007, moins d'une vingtaine de cas humains ont été reportés dans la littérature, en Afrique ou en Asie, avant que le virus n'émerge massivement d'abord en Micronésie, puis en Polynésie, au Brésil, aux Caraïbes et au Mexique. Le virus responsable est un flavivirus, virus ARN simple brin, apparenté à celui de West Nile, de l’encéphalite japonaise ou de la dengue. Dans les forêts d'Afrique ou d'Asie, il est naturellement transmis de singe à singe par différents types de moustiques sauvages (aedes, anophèles, culex…). L'homme, en pénétrant dans ces milieux naturels, s'expose à la piqure d'un moustique infecté. Une fois piqué, il va alors véhiculer le virus jusque dans les villages ou villes ou d'autres moustiques, domestiques, pourront assurer une transmission intense d'homme à homme. L'augmentation des échanges internationaux favorise la diffusion des virus et facilite l'expansion géographique de leurs vecteurs, véritables passagers clandestins de la mondialisation. C'est ainsi que le moustique tigre, Aedes albopictus, originaire d'Asie, a envahi l'ensemble des continents en moins de 30 ans. Avec Aedes aegypti, présent dans toutes les métropoles de la zone intertropicale, ces deux moustiques font aujourd'hui planer un risque réellement mondialisé de transmission de Zika et d'autres arboviroses, à des populations humaines et urbaines, souvent naïves sur le plan immunitaire et chez qui des complications telles que celles observées pour le Zika peuvent survenir. L’exemple de l’ulcère de Buruli et l’approche globale « One Health- Eco health »

J.F Guegan (IRD, Montpellier, programme FutureEarth/OneHealth des Nations-Unies) L’agent de l’ulcère de Buruli est Mycobacterium ulcerans transmis probablement par une punaise aquatique (ce qui reste très discuté). Les signes cliniques sont une ulcération extensive. Le traitement est chirurgical ou antibiotique. L’analyse de plus de 30 sites au Cameroun et en Guyane française sur une année a montré que les mycobactéries étaient présentes chez un très grand nombre d’animaux aquatiques, et non seulement chez les punaises. Cette mycobactérie s’accroche sur des molécules carbohydrates, donc tout constituant contenant de la cellulose et de la chitine plus particulièrement. Un grand nombre d’agent infectieux circulent chez de multiples espèces hôtes au sein de communautés d’espèces. La mycobactérie causant l’ulcère de Buruli est beaucoup plus largement distribuée qu’on ne le pensait auparavant, et est aussi présente dans les écosystèmes aquatiques même lorsqu’il n’y a pas de cas en population. La dynamique saison-nière de la mycobactérie dans les écosystèmes tropicaux permet aujourd’hui de rendre compte pour la première fois d’une saisonnalité dans l’apparition des cas humains (Garchitorena, eLife, 2015). La dynamique de population de cette mycobactérie et sa transmission à l’humain peut être perturbée par certaines activités humaines (déforestation, modification d’usage des sols qui modifient la composition et la structure des communautés d’organismes hôtes et non-hôtes) (Morris, Science Advances, 2016). La transmission de cette infection se fait alors préférentiellement par un portage environnemental saisonnier plutôt que par un insecte vecteur, mais une voie d’intrusion reste nécessaire (Garchitorena,

Scientific Reports, 2016). L’exposition humaine au travers des activités agricole, de pêche ou de loisir accroît alors le risque microbiologique et infectieux à partir de cet environnement contaminé. Plus largement, ce modèle d’étude montre que les notions d’hôtes réservoirs et de vecteurs ont évolué ces dernières années, et que la caractérisation de présence d’ADN ou de fragments d’ADN à l’aide des outils moléculaires n’indique pas le rôle exact joué par l’organisme en question dans la transmission infectieuse (Ezenwa, PLoS Pathogens, 2015). Comme avec l’exemple de la mycobactérie responsable de l’ulcère de Buruli, des populations d’espèces hôtes peuvent intervenir comme des relais ou des amplificateurs/concentrateurs dans la transmission tout en n’étant ni des réservoirs ni des vecteurs à proprement parlé (Morris, Science Advances, 2016). La modélisation épidémiologique permet de tester différents scénarios de transmission plausibles, d’écarter le(s) moins probable(s) et de retenir les plus probables car plusieurs voies de transmission peuvent coexister. Les outils de modélisation mathématiques doivent aujourd’hui servir en amont des recherches de terrain en infectiologie pour écarter des hypothèses de travail peu probables, comme la transmission vectorielle du bacille de l’ulcère de Buruli. Retour sur l’épidémie de Fièvre Jaune en Afrique Centrale de 2016

S. Ahuka-Mundeke (INRB, Kinshasa) La fièvre jaune (FJ) est une fièvre hémorragique virale d’origine zoonotique. Le réservoir est le singe. Selon l’OMS, la FJ touche chaque année 200 000 personnes et est responsable de 44 000 décès, 90% des cas étant en Afrique. Les zones






54/70

d’endémie de FJ sont l’Afrique et l’Amérique du Sud mais les zones à risque sont toutes les zones tropicales puisqu’on y trouve les Aedes aegypti et albopictus. Depuis ces dernières années, les épidémies ont surtout été notifiées en Afrique (OMS, 2016) : entre 1965 et 1990 en Afrique de l’Ouest, et depuis 1990 en Afrique Centrale (RDC et Angola notamment). Ceci s’explique en partie par des campagnes de vaccinations de masse en Afrique de l’Ouest avec plus de 90 millions de personnes vaccinées avec une très bonne couverture vaccinale (entre 83% et 100% selon les pays). En Angola, une épidémie urbaine de FJ est survenue fin 2015. Deux mois après la notification des premiers cas, on dénombrait 164 cas et 37 décès. Une campagne de vaccination de masse a été lancée mais malgré cela de nombreux cas et décès sont survenus et l’épidémie s’est propagée à d’autres provinces, et à d’autres pays (RDC, Chine…). Il faut noter que la couverture vaccinale au moment de l’épidémie était faible en Angola (65% en 2014) avec une faible immunité de la population. Au cours de cette épidémie a été soulevé le problème de la pénurie de vaccin et les patients ont reçu 0,1 ml au lieu de 0,5 ml requis ce qui a permis de vacciner 8 millions de personnes. L’évaluation de l’efficacité des doses fractionnées sur l’immunogénicité à long terme va être évaluée avec un contrôle post vaccinal à 1 mois et 1 an et par classe d’âge. Cette épidémie a souligné l’importance du maintien de la surveillance même en l’absence d’épidémie, de la lutte antivectorielle et de la bonne couverture vaccinale. Dynamique évolutive du VIH

A. Ayouba (IRD Montpellier) Les premiers cas de Sida ont été décrits en 1981 aux USA. Le nombre de cas a ensuite augmenté puis s’est stabilisé à partir des années 1990 avec l’arrivée des trithérapies antirétrovirales. En 2015, l’OMS estime qu’il y a environ 37 millions de personnes infectées par le VIH et qu’il y a eu 30 millions de décès liés au VIH. Il existe deux types d’infection VIH : VIH-1 avec une distribution mondiale (94 à 97%) et VIH-2 essentiellement en Afrique de l’Ouest (3 à 6%). Ces infections présentent une grande diversité puisqu’au sein du VIH-1, on compte 4 groupes (M, N, O, P), 10 sous types et 79 CRF et au sein du VIH-2, il y a 9 groupes. La diversité du VIH et la dynamique du VIH s’expliquent par : - les propriétés intrinsèques du virus (taux de mutation du VIH très élevé) - le brassage des populations humaines. L’épidémie du VIH/ SIDA a commencé à Kinshasa (actuelle République

Démocratique du Congo) au début du 20ème siècle avant de diffuser en Afrique, à Haiti, New York, San Francisco et ailleurs dans le monde grâce aux migrations de population (Faria, Science 2014).

- la diversité des origines du virus. Le SIVcpz a d’abord été identifié chez des chimpanzés en captivité. Grâce à des méthodes non-invasives utilisant des échantillons fécaux des grands singes sauvages, des analyses phylogénétiques ont ensuite montré que le réservoir de VIH1 M et N étaient dans 2 communautés de chimpanzés au Cameroun et celui de VIH-1 O et P chez 2 communautés de gorilles du Cameroun (Keele, Science 2006 et D'Arc, PNAS 2015). Le VIH-1 et le VIH-2 sont donc d'origine zoonotique, correspondant à des transmissions inter-espèces ayant eu lieu il y a de nombreuses années. Seules le SIV de 3 espèces de primates non humains (chimpanzé, gorille et mangabé enfumé) sont passés du singe à l'homme, alors que plus de 45 espèces de singés sont infectés par un SIV. Parmi les explications, on peut noter un problème d’adaptation du virus à l’homme, un manque d’opportunité pour certains SIV ou des transmissions inter-espèces passées inaperçues.

Session II : Epidémies et nouvelles connaissances Modérateurs : Thierry Debord, Arnaud Fontanet

La maladie a virus Ebola : Réservoir et Syndrome Post Ebola

S. Sow (CHU Donka, Conakry) et le groupe d’études PostEboGui Entre 2014 et 2016, l’épidémie d’Ebola en Guinée a touché 3 811 patients et a causé 2 536 décès. Le projet Post Ebogui a plusieurs volets : suivi des patients après l’infection Ebola, projet de recherche sur les sujets contacts et sur les réservoirs. Ce projet a une composante clinique (description des différents signes cliniques à la phase post aiguë), biologique (problème de clearance virale) et psychosociale (description des conséquences psychosociales au niveau individuel et familial). Il s ‘agit d’une étude multicentrique menée en Guinée et incluant tout patient de plus d’un an avec un certificat de guérison (2 PCR négatives à 48h d’intervalle). 802 patients ont été inclus et suivis à J0, M1, M3, puis tous les 3 mois jusqu’à M24. Le suivi comprenait un examen clinique (y compris ophtalmologique, psychiatrique et rhumatologique), une évaluation psychologique, une biologie standard et des examens virologiques (PCR sang, salive, lait maternel, sécrétions vaginales et sperme). Tous les patients bénéficiaient de transports et soins gratuits. L’âge médian des patients inclus était de 28 ans, 45% étaient des hommes et 20% des enfants. 7% ont été inclus dans l’essai Favipiravir,





55/70

5% dans les essais de plasmaphérèses. 74% étaient symptomatiques au diagnostic (69% douleurs abdominales, 39% myalgies). En comparant les phases aiguës et post aiguës, les patients présentaient plus souvent de fatigue, de douleurs abdominales, de myalgies et de troubles oculaires à la phase aiguë. Parmi les patients examinés, 16% avaient une anomalie dont 13% une uvéite et 2% une épisclérite. Les troubles psychiques étaient plus fréquents chez les enfants (jusqu’à 25%). Sur le plan biologique, 23% avaient une anémie. Le virus a été retrouvé dans le sperme jusqu’à 15 mois après la guérison. Sur le plan psychologique, 26% des patients se sont sentis stigmatisés. Les limites de cette étude sont qu’il n’y a pas eu de cas contrôles donc il y a difficulté d’interpréter les signes cliniques et que tous les survivants n’ont pas été inclus. Néanmoins, de nombreuses données ont pu être colletées dans un contexte difficile de post-urgence. En conclusion, cette étude a permis de caractériser le syndrome post Ebola et de montrer la persistance de signes cliniques après la phase aiguë, les conséquences psychologiques et la persistance du virus dans le sperme longtemps après la guérison. Il est donc important de prendre en charge les patients en post Ebola et de maintenir la surveillance. Ebola, qu’avons-nous appris pour sa prise en charge ?

D. Malvy (CHU de Bordeaux & INSERM 1219, Université de Bordeaux) Les taux de létalité de la maladie à virus Ebola (MVE) ont atteint des valeurs estimées jusqu’à 90% au cours de épidémies historiques concernant des foyers relativement isolés et rapidement circonscrits d’Afrique centrale et qui ont précédé l’épidémie de 2014-2016 qui a affecté les trois pays d’Afrique de l’ouest, Guinée, Liberia et Sierra Leone. A cours de la MVE épidémique d’Afrique de l’ouest, le taux de létalité cumulé concernant les patients internationaux évacués et pris en charge dans leur pays d’origine en Europe ou aux Etats-Unis s’est avéré inférieur à 20%, alors qu’il a pu atteindre 75% en zone épidémique au cours de la période de Septembre à Décembre 2014, avant de diminuer à moins de 40% (en l’occurrence en Mai 2015). Cette fluctuation s’est produite en l’absence d’argument objectivé en faveur de nouvelle mutation du virus Ebola Makona responsable de l’épidémie, susceptible de voir modifié la pathogénicité de l’agent au cours de l’épidémie. Dans le contexte de cette épidémie sans précédent, la diminution rapportée du taux de létalité est considérée rendre compte en premier lieu de l’amélioration de la prise en charge du patient atteint de MVE aiguë. L’expérience réalisée dans ce cadre a montré que le déploiement d’un standard de soins de support qualifié d’optimisé (acronyme oSOC, pour l’expression anglaise optimized standard of care), associé à des mesures de soins intensifs si elles sont disponibles et comprenant le recours systématique à des moyens de diagnostic et de de suivi biologique de proximité (en anglais point-of-care) dans les centres de traitement Ebola, est un enjeu réalisable même si parfois de l’ordre du défi. De fait, le déploiement d’un oSOC est apparu comme pivot de l’amélioration de la survie des patients atteints de MVE aiguë. Par ailleurs, l’expérience issue de cette épidémie a démontré qu’une activité de recherche clinique en situation sanitaire extrême peut être réalisée, moyennant son intégration dans le standard de soin, en vue de l’évaluation de stratégies thérapeutiques spécifiques de maladies infectieuses hautement pathogènes, comme la MVE. En 2017, aucune des stratégies thérapeutiques prometteuses (en particulier composées de médicaments candidats) ayant fait l’objet d’une évaluation se sont avérées définitivement supérieures au seul oSOC (van Griensven, NEJM, 2016, Sissoko, Plos Med 2015, Prevail II, NEJM 2016), et certaines molécules ou classes médicamenteuses initialement prometteuses ont pu être disqualifiées (Dunning et al, Plos Med, 2016). Néanmoins, les données de tolérance et d’efficacité préliminaire de certains agents encouragent la poursuite de leur évaluation, en particulier dans le cadre de combinaisons thérapeutiques. Il s’agit en l’occurrence du ZMapp, un cocktail de trois anticorps monoclonaux neutralisants administrés par voie parentérale (Prevail II, NEJM 2016), et du favipiravir, une petite molécule antivirale à ce jour administrée per os, moyennant pour cette dernière le recours à des doses plus élevées que celles utilisées dans l’essai clinique pionnier l’ayant évalué (Sissoko, Plos Med 2015). En regard des promesses désormais portées par le développement des vaccins contre le virus Ebola, l’identification et l’homologation de traitements spécifiques de la MVE reste un enjeu crucial, à la fois en vue de la prise en charge des cas de MVE aiguë, de même dans le contexte des manifestations cliniques rendant compte du syndrome post-Ébola et de la persistance du virus dans la population des survivants ayant développé la forme résolutive de la MVE aiguë. Par ailleurs, la structuration des mécanismes permettant le renforcement des systèmes de santé locaux est la condition sine qua non du déploiement de ce type d’intervention par des équipes nationales en cas de survenue ou de résurgence de phénomènes épidémiques. Enfin, au cours de la période inter-épidémique actuelle inaugurée en 2016, un enjeu à relever renvoie au développement et à l’adaptation de designs d’essai clinique éthiquement acceptables et performants dans l’objectif d’explorer le bénéfice de molécules au cours des formes aiguës et chroniques de telles maladies hautement pathogènes, mortelles ou incapacitantes. Zika une maladie bénigne ?

André Cabié (CHU de la Martinique, Fort De France) Les premières descriptions cliniques de l’infection à Zika datent de 1962-1963 où la maladie est présentée comme une maladie bénigne.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1609116


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604330


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1604330



56/70

En 2008, les premiers cas de transmissions sexuelles ont été identifiés (Foyd et al, Emerg Infect Dis, 2011). Il faut noter que Zika est le seul flavivirus à transmission sexuelle. En 2013-14, une épidémie en Polynésie a mis en évidence des cas groupés de Guillain Barré et une étude épidémiologique a montré le lien entre Zika et Guillain Barré (Cao Lormeau, Lancet 2016). Ces syndromes touchaient plus souvent les hommes avec un délai court entre le début des signes et la survenue du GB (5 jours environ). En 2015/2016, l’épidémie de Zika survenue en Amérique du Sud et notamment au Brésil a mis en évidence un lien de causalité entre infection à virus Zika virus et cas de microcéphalie (Rasmussen, NEJM, 2016). L’histoire naturelle de l’infection à virus Zika est : (Hamel, J Virol, 2015) une transmission par piqure de moustique puis une réplication dans la peau, une dissémination par voie sanguine avec virémie courte (3 à 5j) et peu intense et enfin un contrôle de l’infection par immunité innée et adaptative durable. Cependant, le virus peut diffuser à tout l’organisme : système nerveux central, placenta, organes génitaux, œil, reins, muscles, liquides biologiques. Dans certains cas, la virémie peut être prolongée (jusqu’à 70 jours) ainsi que l’excrétion (jusqu’à 188 jours dans le sperme). La transmission sexuelle se fait le plus souvent à partir de personnes symptomatiques, surtout lors de rapports vaginaux réceptifs. Le délai entre les signes cliniques et la transmission est de 41 jours maximum. Bien que le risque ne soit à ce jour pas quantifié, des recommandations sur la prévention de la transmission sexuelle du Zika ont été émises (OMS, CDC, HCSP) mais sont difficiles à mettre en œuvre sur le terrain. L’infection est asymptomatique dans 50 à 80% des cas. L’incubation dure environ 5 jours, suivie d’un syndrome viral aigu à début non brutal (contrairement à la dengue et au chikungunya) avec comme caractéristiques une conjonctivite fréquente et un œdème des mains et des chevilles. L’évolution est le plus souvent favorable en 1 semaine avec parfois une asthénie persistante et parfois une « récurrence » du syndrome viral quelques semaines après. Les risques principaux du Zika sont : - Risque de complications neurologiques : Guillain Barré, myélite, encéphalite… - Risque de Zika congénital ou néonatal (anomalies craniennes, ophtalmiques, cérébrales…) quel que soit le stade de

la grossesse. Le pronostic à long terme n’est pas encore connu (Moore, Jama, 2017). En conclusion, Zika est une maladie le plus souvent bénigne qui confère une immunité définitive (1 seul sérotype). Cependant, les complications neurologiques et les embryofoetopathies risquent d’avoir un impact sanitaire et sociétal : contraception, interruption de grossesse, pression médiatique… Produire des connaissances sur les réactions sociales : d’Ebola au Zika

J Anoko (Consultante, Dakar) Au cours des épidémies des maladies à virus Ebola et Zika, la connaissance du contexte est fondamentale pour comprendre les perceptions locales, les stratégies endogènes de gestion de la maladie, du malheur et de la mort, afin de permettre aux communautés de s'engager à combattre l'épidémie aux côtés des équipes biomédicales et réduire l'impact social de la maladie. En Guinée et au Cabo Verde, la non prise en compte du contexte a généré la faible perception du risque par rapport à la maladie à virus Zika avec comme conséquences l'indifférence sociale des capverdiens; elle a provoqué en Guinée des réactions sociales très violentes avec parfois des issues dramatiques. L'intervention des chercheurs en sciences sociales a permis d'identifier et analyser les réactions sociales et les comportements des populations locales dans leur diversité psychologique, sociale, historique et culturelle; de comprendre les causes profondes justifiant ces réactions sociales et enfin de (re) gagner la confiance des communautés et leur engagement dans la riposte à travers des mesures d'humanisation. La recherche-action dans une optique de pluridisciplinarité (ethnographie, éco-anthropologie, ethnolinguistique, histoire, histoires des sciences, accompagnement, écoute, observation participante, focus groupes, questionnaires quantitatifs et qualitatifs, entretiens en situation, résolution des conflits in situ, etc.) a été la principale méthode adoptée. Au Cabo Verde, la faible perception populaire du risque par rapport à Zika est corrélée à celle des autorités sanitaires "Zika est une maladie légère; à peine 1 personne infectée sur 4 développe des symptômes"; La confiance des populations en des autorités sanitaires peu concernées a dès lors entrainé l'indifférence des populations ( y compris des personnes à haut risque comme les femmes enceintes et celles en âge de procréer) culturellement habituées à s'habiller légèrement à cause du climat, à se protéger contre les piqûres du moustique Aedes aegypti, transmetteur du virus; Une communication « Top-down », des interventions éparses, des messages non harmonisés et pas ciblés à la jeunesse (plus à risque à cause de la transmission sexuelle et la précocité des rapports sexuels) ne sont pas arriver à les inquiéter dans une moindre mesure. La conviction que Zika ne tue pas, a contribué à renforcer l'indifférence. En Guinée, les rumeurs les plus folles ("Ebola n'existe pas; Ebola est une invention des blancs pour finir avec les Africains » etc.) dues à l'absence de solutions médicales et au manque de confiance des populations en leurs autorités ont entrainé des réticences à l'issue parfois tragique; en grande partie véhiculées par la diaspora urbaine vers les villages et souvent à travers les téléphones portables, les rumeurs ont instauré la peur, la terreur et la révolte face aux


http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr1604338




57/70

mesures drastiques de biosécurité, non expliquées et mal vécues par les communautés, car n’offrant pas d’alternatives à l’humanisation (par exemple, permettre la participation des familles aux funérailles une fois le corps sécurisé). Sous prétexte de l’urgence et du « manque de temps », la tendance à appliquer des solutions homogènes à des communautés hétérogènes (avec dans certains cas, des conflits générationnels évidents et un protagonisme inhabituel des jeunes et des femmes exerçant le pouvoir dans un contexte patriarcal) a renforcé la révolte contre les mesures de riposte inadaptées. Les mesures d’humanisation mise en œuvre par les chercheurs en sciences sociales ont notamment permis l’augmentation de la perception du risque par les autorités et les communautés à travers une communication « bottom-up » au Cap Vert ; en Guinée, les chercheurs en sciences sociales ont engager es communautés à travers l’engagement de leurs leaders crédibles et influents, et se sont engager avec elles pour l’écoute et la compréhension des communautés, l’élaboration des messages qui soient entendus et compris, l’amélioration des conditions de prise en charge dans les centres de traitements et de gestion des funérailles (parler les langues locales, , donner des informations aux familles des malades et permettre aux malades de communiquer par téléphone avec leurs familles, permettre les repas faits à la maison dans les centres de traitements Ebola, introduire les objets rituels dans les sacs mortuaires, permettre à la famille de choisir le lieu d’enterrement et de prier sur la dépouille mortuaire, organiser des rituels de réparation, résoudre les conflits in situ, entre autres. En conclusion, dans la gestion des épidémies, il est fondamental d’associer étroitement les paradigmes biomédicaux aux paradigmes culturels, afin de replacer l’humain au cœur des interventions.

Session III : Impact et réponse Modérateurs : Safiatou Thiam, Eric Delaporte

Structuration de la réponse française. Task Force Ebola et REACTing

JF Delfraissy (AVIESAN/INSERM, Paris) La réponse à la recherche dans une situation de crise est souvent décalée et il faudrait pouvoir anticiper davantage. Une structure informelle, soutenue par le ministère de la santé et de la recherche et l’INSERM a donc été créée : REACTing (REsearch and ACtion targeting emergING infectious diseases) depuis 2013. Son objectif est de réagir et de poser les questions avant les crises en préparant les outils de recherche (identification des bases de données, des cohortes, des centres de méthodologie), en cherchant les financements. Cette structure n’est pas ciblée sur une maladie ni sur une zone géographique. Pendant la crise, REACTing définit les priorités de recherche, assure la coordination entre les différents intervenants, notamment internationaux, assure un appui méthodologique et informe la population des actions menées. Elle a aussi un rôle de gestion intercrise pour gérer les problèmes administratifs entre les crises car même si la crise sanitaire est terminée, des questions persistent (Delfraissy, Lancet 2016). Durant l’épidémie de Chikungunya en 2013, plusieurs projets de recherche ont été menés dans le cadre de REACTing : CHIKIVIG-01 par B Hoen, DAG-2 par A Cabié, CHIKHITA par S Abel. Au moment où est survenue l’épidémie Ebola en 2014, il a fallu se poser très rapidement les bonnes questions. Une Task force a été mise en place (médecin, diplomatie, santé, recherche). Le but était de coordonner avec un support politique, une activité de recherche, diagnostique et de traitement et de mener des actions de prévention et d’éducation, de proposer des mesures de contrôle. La Task force a permis de :

- mener des actions dans le domaine de la recherche thérapeutique car il n’y avait pas de molécules (favipiravir, Brincidofovir, Zmapp, TKM, IFN, plasma de convalescent),

- mener des travaux de recherche sur les réservoirs et de mettre en évidence la transmission sexuelle - mettre en place une cohorte post ebogui (données cliniques, virologiques, sociales) - travailler sur les candidats vaccins de GSK, Merck, Janssen (avec l’OMS)

Pour le Zika, des travaux de recherches ont été effectués pour mettre en évidence le lien entre zika et survenue de GB ou microcéphalie par exemple. Un consortium interdisciplinaire (Zikalliance) a été créé pour mener différentes recherches. Reacting est donc un projet de réponse française aux crises sanitaires infectieuses qui se prépare pendant les périodes d’intercrise et qui nécessite des budgets importants de différentes provenances (OMS, Europe…). JF Delfraissay a enfin souligné l’importance de la collaboration étroite entre les différentes structures y compris les ONG. Structuration de la recherche sur le VIH au Sud et réponse aux épidémies

R Moh (CHU de Treichville, Abidjan) La recherche clinique, fortement impulsée par l’infection VIH, s’est développée dans les pays du Sud durant les vingt dernières années et a participé à la mise au point de nouvelles réponses thérapeutiques et de mesures préventives par rapport à des maladies endémiques (paludisme, tuberculose, VIH…).

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)30059-9/abstract


58/70

L’état des lieux montre qu’il existe : - Des sites de recherche performants ANRS (Abidjan, Bobo-Dioulasso, Yaoundé, Dakar) avec des indicateurs de

qualité comparables à ceux du Nord - Des ressources humaines formées avec échanges Nord/Sud - Une production scientifique soutenue et de qualité - Une appropriation des résultats par les acteurs de soins - Une collaboration renforcée avec les institutions de santé, d’enseignement et de recherche - Des centres de méthodologie et de gestion performants - Un label "laboratoire International Associé" à Abidjan (site ANRS de Côte d'Ivoire) Des réseaux de chercheurs - Une charte éthique pour pays en développement, écrite en 2002 et amendée en 2008. Cette charte s’adresse

aux recherches dans les pays en développement et non à toutes les recherches menées par l’ANRS ; elle est très importante là où la protection des sujets n’est pas encadrée par une législation.

- Une plateforme d’instituts de recherche (exemple groupe AVIESAN Sud) Lors de l’épidémie d’Ebola, dès juin 2014, à partir de Reacting et sous l’égide d’AVIESAN, des priorités de recherche ont été identifiées (test diagnostic, traitement, vaccin, aspect socio-anthropologique) et le travail s’est ensuite fait en collaboration avec les réseaux des recherche (équipes INSERM, ANRS, pour les essais thérapeutiques et vaccinaux et IRD pour le suivi de la cohorte des survivants, les études de réservoir et les sciences sociales). Pour l’épidémie à zika, la mobilisation a été rapide initiée par Reacting et coordonnée par l’INSERM. Un consortium international (zikalliance) piloté par l’INSERM a permis de mener des études épidémiologiques, cliniques, virologiques et thérapeutiques. La communauté des neuroscientifiques s’est également mobilisée pour étudier le neurotropisme de zika. Tous ces programmes ont bénéficié du savoir-faire acquis grâce au VIH. Impact de l’épidémie Ebola sur les autres endémies L’exemple du VIH

P Loubet (CHU Bichat Claude Bernard, Paris) L’épidémie d’Ebola a entrainé une déstabilisation des systèmes de santé des pays touchés (atteinte du personnel médical, fermeture de certains centres de santé, peur des populations). L’étude de Loubet et al (AIDS, 2015) a évalué l’impact d’Ebola sur la prise en charge des PVVIH à Monrovia, au Liberia dans 2 hôpitaux (John Kennedy et Redemption) avec des données de suivi pour près de 6000 patients, collectées à partir d’une base électronique. Cette étude avant après le pic de cas d'Ebola à Monrovia a montré la diminution du nombre moyen de visites, l’augmentation du nombre moyen de perdus de vue et la diminution du nombre moyen de nouveaux patients hebdomadaires. D’autres études menées en Guinée Conakry ont montré une diminution du nombre de patients venant chercher leurs ARV (Ndawinz, Lancet 2015), une diminution du nombre de tests VIH réalisés et du nombre de patients VIH inclus dans les soins (Leuenberger, AIDS, 2015). En conclusion, cette épidémie a eu un impact immédiat sur la prise en charge des PVVIH. L’impact à plus long terme (décès, dépistages à des stades plus avancés du VIH, résistance aux ARV, système sanitaire) reste à évaluer. Exemple de la maladie du sommeil en Guinée

B Bucheton (IRD, Conakry) La trypanosomiase est transmise par un protozoaire transmis par la mouche tsé tsé infectée avec un réservoir humain exclusif, surtout au niveau des mangroves. Le diagnostic de la maladie est complexe et il n’y a pas de vaccin ni de traitement prophylactique de masse. Le traitement par perfusion est long et nécessite une hospitalisation prolongée d’au moins 10j. La trypanosomiase est une maladie rare : <4000 cas en 2015 dont 90% en RDC et la Guinée est la plus touchée en Afrique de l’Ouest. La principale méthode de lutte consiste en - Une campagne de masse de dépistage, notamment avec des tests rapides puisque l’homme est le réservoir exclusif

du trypanosome. - La lutte antivectorielle pour diminuer le contact homme/glossine avec mise en place d’écrans imprégnés qui devrait

être étendue à tous les foyers actifs du littoral. Avec l’arrivée d’Ebola, les ressources ont été mobilisées pour Ebola et les prospections médicales (OMS) ont diminué. Seules la surveillance passive et la lutte antivectorielle ont pu se poursuivre avec un risque réel de flambée épidémique en cas de rupture du système. L’épidémie d’Ebola a par contre permis de relancer et de restructurer le système de santé avec notamment un renforcement du système sanitaire au niveau communautaire.

Compte Rendu rédigé par le Dr Nadine VALIN, SMIT, Hôpital Saint Antoine & IMEA, Paris


http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)60713-9/abstract



59/70

PEC DES PVVIH AU BURUNDI ET DIU INTERNATIONAL

Le GIP ESTHER, renommé Expertise France, est présent au Burundi depuis 2006. Ses interventions sont axées principalement sur le renforcement des capacités par la formation, l’expertise médicale et l’échange d’expérience pour aboutir à des soins universels et de qualité. Ce partenariat est entretenu par 3 CHU français (Rennes, Avicenne et Nantes) et 14 structures au sud (hôpitaux et associations). Contexte particulier en 2016 comme en 2015 avec les troubles politiques majeurs qui empoisonnent la vie civile burundaise. Malgré ces troubles les 2 missions annuelles ont été maintenues. Les actions habituelles, y compris un déplacement dans le sud et l’Est du pays à l’hôpital de Bururi et dans 2 centres psychiatriques, ont pu avoir lieu mais dans des conditions difficiles, le personnel des centres étant par ailleurs tendu et inquiet.

PROMOTEUR : EXPERTISE FRANCE

COORDONNATEUR : PR OLIVIER BOUCHAUD Partenaires : SUD Pr Théodore Niyongabo Faculté de Médecine de Bujumbura, CNR du Burundi en matière de VIH, CHU

Kamenge - Hôpital Prince Régent Charles - CMC Buyenzi - Prison Mpimpa, Bujumbura, Burundi, Centres de santé de Gatumba et de Buterere. Centre neuro-psychiatrique Kamenge ? Hôpital de Bururi, CDS Kigwena. Collectif associatif : ANSS, FVS, Nouvelle Espérance, RBP+, SWAA. NORD Pr Olivier Bouchaud, Dr Johann Cailhol. Faculté de Médecine de Bobigny, Université Paris 13, en coopération avec les CHU de Rennes et Nantes, l’ANSS, la FVS, Nouvelle Espérance, RBP+, SWAA.

FINANCEMENT : EXPERTISE FRANCE

Section analytique : 7459/61/62BOU50mba

Objectifs

PEC des PVVIH. 1) Contribuer à réduire le taux de transmission du VIH de la mère à l'enfant en augmentant le

nombre de femmes enceintes et d'enfants dépistés et pris en charge. 2) Renforcer les 2 pôles de PEC VIH en augmentant le nombre d’adultes dépistés, PEC précocement sous TARV de 1ère ligne et accompagner le passage sous 2éme ligne et diagnostic de la TB. 3) Consolider le niveau de la PEC VIH de la prison centrale de MPIMBA afin d’en faire un centre de référence nationale de PEC VIH et accompagner le renforcement de la prise en charge des autres prisons par une mise en réseau des acteurs. 4) Accompagner la sécurisation des soins dans les structures hospitalières où intervient Expertise France. 5) Améliorer l’observance et la rétention des patients dans les programmes par un appui au dispositif APS et ETP DIU franco-burundais

Prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH/SIDA au Burundi et dans la région des Grands Lacs, 10ème promotion, 50 étudiants (2015-2016). Les cours ont pu avoir tous lieu en 2016 mais dans des conditions difficiles de stress pour les étudiants et les enseignants. Néanmoins quasi toute la promotion était là, tous les présents ayant été reçus.

Résumé des objectifs : 1. Former l’ensemble des intervenants à une prise en charge globale et multidisciplinaire des personnes atteintes par le VIH-sida dans le contexte Burundais et de la région des Grands Lacs. 2. Apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la prise en charge du VIH/sida dans un cadre de santé publique et dans l’optique d’une décentralisation: définition des lignes de traitement, de suivi standardisés et de conduite à tenir dans les situations les plus courantes. 3. Apporter aux professionnels de santé les outils nécessaires pour la mise en place de structures d’observance. 4. Sensibiliser les professionnels formés à la recherche opérationnelle et à la formation (détails du contenu et de l’organisation dans les rapports des années précédentes).


60/70

FORMATION INTERACTIVE MULTIMEDIA PEC FIEVRES (AFRIQUE)

PROMOTEUR : IMEA

COORDONNATEUR : PR JACQUES LE BRAS

FINANCEMENT : IMEA

Section analytique : 0300DIR

Objectif

Dossier numérique de formation à la prise en charge des fièvres

Lors de discussions du directoire en 2013, il a été décidé 1) le montage d’un cours paludisme par J Le Bras, sur la base des documents des nombreuses formations théoriques et pratiques réalisées à l’IMEA depuis plus de 30 ans, 2) l’utilisation des contenus des mémento IMEA pour un cours en ligne. Ce long travail a abouti à une base de connaissances multimédia qui a été testée comme support de cours de DU de médecine humanitaire et de support de formation à distance via un accès internet nominal avec attestation des acquis (le logiciel Ediware collige pour chaque élève le taux de consultation des documents et le résultat des tests de connaissance).

En novembre 2014, le dossier a été élargi par l’intégration des contenus de 5 mémentos IMEA et l’accès à de nombreux documents publics OMS. Il a été décidé : 1) sa mise en ligne sur inscription gratuite sur le site IMEA avec l’exemple suivant : http://mondesk.fr/jump4ea3fF46e561E, 2) la mise à disposition de la version sur clé USB sur demande, 3) le dépôt d’un projet 2016 d’atelier « prise en charge des fièvres possiblement liées au VIH au centre de santé de base » de 2 journées (Abidjan, financements sollicités).

Plan de la base : Prise en charge de la fièvre au Centre de Santé de Base

(209 chapitres, 1377 media, 495 images, 91 PDF, 32 ouvrages, 28 quizz, 19 clips vidéos, 1 clip audio)

système de santé

accueil des patients

examen clinique

fièvres virales o gastro-entérite virale o viroses respiratoires o hépatites o VIH-Sida o fièvres hémorragiques o dengue-chikungunya o grippe o rougeole

fièvres microbiennes o infections neurologiques, o infections broncho-pumonaire, o angine et otite o diarrhées infectieuses o infections urinaires hautes, o infections des tissus mous o infections cutanées o sepsis o borréliose,

o rickettsiose o brucellose o coxiellose o leptospiroses o antibiothérapie

paludisme o épidémiologie et transmission o parasitologie, immunologie, histoire naturelle o dépistage et diagnostic o paludisme grave o traitement o prévention

autres fièvres parasitaires o leishmaniose o fièvre de l'amoebose o trypanosomose africaine o fièvre de Katayama

fièvres non infectieuses o drépanocytose o clip maladie thrombo-embolique

ouvrages consultables et téléchargeables

sites et références

Au 31 décembre 2016, 75 inscrits utilisent la base de connaissances PEC fièvres

Calendrier : 2016

http://mondesk.fr/jump4ea3fF46e561E


61/70

SEMINAIRE DES VOYAGES

PROMOTEUR : SMV

COORDONNATEUR : PR OLIVIER BOUCHAUD

FINANCEMENT : INSCRIPTIONS

Section analytique : 1062BOU53mba

Lundi 05/12/2016 Matin : Eric Caumes accueil, pré-test données générales sur la Médecine des Voyages : qu’est-ce que la médecine des voyages ? Sources

d’information ; société de médecine des voyages épidémiologie, évaluation des risques : « pot pourri »: questions/réponses : jet lag, avion et risque

thrombo-embolique, agressions en voyage, ciguatera, voyageurs à risques particuliers (diabétiques, femmes enceintes, jeunes enfants, migrants, …)

après midi: Olivier Bouchaud Contenu d’une consultation du voyage en pratique prévention du paludisme : topo de recentrage, apprentissage par situations

Mardi 06/12/2016 : Matin : Olivier Bouchaud Vaccinations du voyageur Topo de recentrage : vaccins obligatoires/indispensables, vaccins utiles, vaccins à indications limitées ;

principaux effets secondaires et contre-indications Apprentissage par situations Diarrhée du voyageur : prévention et prise en charge Topo de recentrage Questions/réponses + cas cliniques après midi : Olivier Bouchaud Les pharmacies du voyageur : travail par groupes groupe 1 : a/ couple de la quarantaine, sans antécédent, séjour organisé « classique » en Thaïlande de 10

jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya) ; b/ idem pour 10 jours sur la petite côte au Sénégal en hôtel club

groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest groupe 3 : Brésil, 1 mois, couple quarantaine avec 2 enfants 10 et 14 ans, séjour itinérant dans de bonnes

conditions Fièvre au retour : topo de recentrage : l’essentiel ; apprentissage par cas cliniques Diagnostic et traitement du paludisme d’importation : topo de recentrage ; cas cliniques

Mercredi 07/12/2016 matin : Eric Caumes Peau et voyage, envenimations : l’essentiel (topo, iconographie) IST, nuisances liées aux arthropodes Après-midi : Eric Caumes Infections émergentes : dengue, chikungunya, BMR… Synthèse : la consultation du voyage en pratique : travail en groupes groupe 1 : couple de la quarantaine, sans antécédent, à jour vaccins DTP et hépatite B, séjour organisé

« classique » en Thaïlande de 10 jours (BKK, Chang Maï, hôtel club à Pattaya), départ dans 2 semaines groupe 2 : « routard » 30 ans, 4 mois en Afrique de l’Ouest, à jour DTP, départ dans 1 mois groupe 3 : Couple la cinquantaine + 1 enfant de 10 ans ; départ dans 3 mois en expatriation pour 4 ans au

Cameroun (Douala). Post-test


62/70

DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES

SOCIALES


Responsable : Pr. Marc Brodin


63/70

COHORTE CODISEN (AFRIQUE)

Titre : Etude de cohorte de consommateurs de drogues injectables (CDI) au Sénégal afin de proposer un modèle de soins et de prévention validé et adapté aux CDI et aux co-morbidités identifiées en Afrique de l’Ouest. Il associe un volet clinique, addictologique et un volet socio-anthropologique.

Il a démarré en août 2016, devrait permettre d’inclure 300 personnes d’ici février 2018, suivies chacune pendant 3 ans. Volet clinique et addictologique En date du 15 février 2017, 63 participants ont été inclus : 58 hommes et 5 femmes - 1 participant mono-infecté par le VIH - 2 participants co-infectés par le VIH et l’hépatite C - 7 participants mono- infectés par l’hépatite B - 5 participants mono-infectés par l’hépatite C (sérologie positive) dont 3 sont inclus dans le projet TAC. Pour l’hépatite B : 16 participants ont été vaccinés (et un est en cours de vaccination), 9 participants doivent être vaccinés. 7 personnes ont des antécédents de tuberculose. A la suite de l’inclusion, un « bilan partagé » (clinique et addictologique) est effectué et les résultats transmis aux participants. 39 bilans ont été faits, 24 restent à faire Base de données : 19 dossiers ont été saisis Monitoring : 46 dossiers monitorés Volet socio-anthropologique Le volet socio-anthropologique est réalisé sur la base de modules, à partir d’entretiens individuels, de focus groups et de participations à des réunions. Des entretiens ont été réalisés avec 21 hommes et 5 femmes. Parmi eux, 16 personnes présentent uniquement des problèmes de dépendances, et 10 personnes présentent des pathologies : 2 participants sont infectés par le VIH (dont un co-infecté par l’hépatite C), 4 infectés par l’hépatite B, et 4 infectés par l’hépatite C (dont 1 co-infecté par le VIH). La thématique des entretiens : parcours de CDI, histoire de l’infection VIH/VHB/VHC, perception ARV, histoire addiction, perception de la PEC de l’addiction au CEPIAD, perception du traitement TSO et de l’état de santé. Participation à 12 réunions du mercredi (d’octobre 2016 à février 2017), thématiques : prévention positive, changements de comportement, connaissances sur l’hépatite C, drogue et VIH, Participations à 18 « clubs méthadone » (de juillet 2016 à février 2017), thématiques : effets indésirables de la méthadone, conditions de l’emport à domicile.

PROMOTEUR : IMEA POUR ANRS

INVESTIGATEURS : DR ANNIE LEPRETRE, DR MOUSSA SEYDI CHU St Antoine Paris, CHNU Fann Dakar

FINANCEMENT : ANRS 12334

Section analytique : 5994LEPmba

Objectif

Calendrier/Echéancier prévisionnel : 2016-21


64/70

CHIRURGIE PALLIATIVE AU NORD-BENIN (AFRIQUE)

PROMOTEUR : IMEA

INVESTIGATEUR DR HERVÉ COLIN Clinique Pasteur, Pézenas

FINANCEMENT : IMEA.

Section analytique : 0300DIR

Objectif

Prise en charge des destructions articulaires de hanche chez des jeunes sujets drépanocytaires n’ayant plus aucune possibilité de se déplacer et présentant des douleurs très importantes.

Mission à l’hôpital de TANGUIETA au BENIN du samedi 9 au samedi 23 janvier 2016. Lors de cette 4è mission de 15 jours : prise en charge de patients entre 16 et 25 ans, traitement par prothèse totale de hanche sans ciment avec prise en charge de rééducation.

L’origine de l’atteinte est la drépanocytose dans 4 cas sur 5. Les patients venant du nord du BENIN et des pays limitrophes : TOGO, BURKINA FASO, NIGER, NIGERIA, et 1/3 venant de la capitale COTONOU. Une thèse de médecine et un mémoire sont en préparation, le début de ce projet remontant à 4 ans.

Ce projet qui est sur 10 ans, est à continuer encore sur les 6 prochaines années.

Docteur Hervé COLIN, chirurgien orthopédiste



65/70

DEPARTEMENT DES PROJETS PILOTES


Responsable : Pr Jacques Le Bras

L’autofinancement ou l’amorçage de projets est un investissement nécessaire avant de présenter un dossier à une agence de moyens ou un sponsor. Il est permis par la mobilisation des réserves constituées par les dons, les fonds non utilisés à l’issue d’une prestation (IMEA Consulting), des soldes positifs de fin de subvention après imposition (si le bailleur ne demande pas restitution) et des frais de gestion obtenus au-delà de 8,5% du budget d’un contrat. Les fonds résiduels permettent également des études ancillaires.

En 2016, un projet de formation, deux essais cliniques, et une étude ancillaire ont été amorcés par l’IMEA.


66/70

MONTAGE ESSAI MODERATO (AFRIQUE)

Les indications aux ARVs dans les pays à faibles revenus s’orientent vers une initiation du traitement plus précoce ou sans tenir compte de la valeur des lymphocytes CD4. Le maintien à long terme de l’efficacité et de la tolérance de la 1

ère ligne du traitement antirétroviral est donc l’enjeu. La principale limite à l’utilisation à long terme des

INNTIs recommandés par l’OMS est leur faible barrière génétique dans un contexte où l’observance aux ARV reste préoccupante. On estime que 10 à 20% des patients sous traitement de 1ère ligne ont développé une résistance aux INNTI, ce taux augmentant avec le temps passé sous ces protocoles. L’intérêt de molécules à barrière génétique forte tels que les inhibiteurs de protéase ou le DTG est d’autant plus grand que les tests génotypiques pouvant guider les choix des prescripteurs ne sont pas disponibles. La tolérance à long terme de la stratégie OMS de référence est discutable car l’EFV pose un problème de tolérance neuro-psychique et le TDF de toxicité rénale et osseuse à long terme.

Les limites des monothérapies d’IP/r ont renforcé l'intérêt pour des bithérapies en première intention et/ou en stratégie de maintenance chez les patients contrôlés virologiquement. Leurs avantages sont la réduction de la toxicité, la diminution des coûts, l’épargne de classe et de la baisse des risques d’émergence de résistance (ARV à barrière génétique élevée). Les stratégies les plus étudiées en maintenance sont celles à base d’ATV/r/3TC et de LPV/r/3TC. En comparaison aux recommandations de l’OMS, une bithérapie combinant anti-protéases et 3TC permettrait de garantir une puissance antirétrovirale durable (équivalente à celle d'une trithérapie) chez les patients contrôlés virologiquement tout en supprimant l’EFV et le TDF du traitement ARV. L’ATVr/3TC à l’avantage d’offrir un coût réduit du fait de génériques disponible en Afrique de l’Ouest et une meilleur tolérance métabolique, digestive que le LPV/r pour une utilisation en prise quotidienne. La bithérapie DTG et 3TC représente un schéma simple, administré en une prise de 2 cp/j, bien toléré au plan rénal et métabolique. Cette nouvelle bithérapie ne fait l’objet que de projets pilotes à ce jour. Une future mise à disposition d’un générique du DTG rend cette association intéressante à terme sur le plan économique avec un coût annuel équivalent à celui de la combinaison ATVr/3TC. Aucun essai de maintenance de 1ère ligne avec ces bithérapies ne se déroule en Afrique Subsaharienne. Nous espérons en cas de non infériorité virologique, non émergence de résistance à long terme et de bonne tolérance, une modification des directives OMS pour les patients stables et contrôlés virologiquement pour les pays à faibles revenus.


INVESTIGATEURS COORDONATEURS : DR ROLAND LANDMAN ET PR SERGE PAUL EHOLIE Coordination : IMEA et PACCI. Responsables scientifiques : Pr Pierre-Marie GIRARD et DR Xavier ANGLARET Pays participant : Cote d’Ivoire, Sénégal, Burkina-Faso, Guinée, Cameroun

FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS À L’ANRS


Objectif : Démontrer, en Afrique de l’Ouest, chez des patients en succès virologique de 1

ère ligne par ténofovir + emtricitabine

ou la lamivudine + efavirenz (TDF/XTC/EFV), la non infériorité à 96 semaines de deux bras de bithérapie de maintenance (dolutégravir (DTG) + 3TC ou atazanavir boosté (ATV/r)+3TC) comparé au maintien de la trithérapie de référence OMS par TDF/XTC/EFV. Méthode : essai clinique de non infériorité de phase III, randomisé, sans insu, multicentrique, chez des patients en succès virologique depuis au moins 2 ans. Nous faisons l'hypothèse que 80% des adultes dans le bras de référence auront une charge virale VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies/ml à s96. Pour démontrer que chacune des stratégies de maintenance est non inférieure à la stratégie de référence en termes de succès virologique à s96, en utilisant une marge de non infériorité de -12%, nous devons inclure 175 sujets dans chaque bras. Pour tenir compte de la multiplicité des tests du fait des 3 bras, le nombre de sujets à inclure est de 212 patients par bras, soit au total 636 patients. Echéancier : Préparation de l’essai : 6 mois, période d’inclusion : 1 an, durée de participation par patient : 2 ans, durée des analyses finales : 6 mois soit un total de la durée du projet de 4 ans. Une partie du financement a été accepté lors de l’appel d’offre ANRS septembre 2015. Le complément de l’appel d’offre soumis à EDCTP n’a pas été retenu. De nouveau bailleurs (UNITAIDS et Mylan ont été sollicités).



67/70

MONTAGE ESSAI QUATUOR (FRANCE)

Titre : Essai multicentrique, en ouvert, randomisé en 2 groupes parallèles, évaluant la non-infériorité d’un traitement de maintenance à 4 jours consécutifs sur 7 versus la poursuite du traitement antirétroviral en continu, chez des patients en succès thérapeutique sous ARV


INVESTIGATEURS : DR PIERRE DE TRUCHIS, DR ROLAND LANDMAN

FINANCEMENT : IMEA (RÉSERVES ISSUES DES PROJETS R LANDMAN), SOUMIS À L’ANRS


Objectif

Evaluer la non-infériorité à 24 semaines de la stratégie de prise du traitement antirétroviral à 4 jours consécutifs sur 7 versus la stratégie de prise en continu 7 jours sur 7, chez des patients en succès vi-rologique sous traitement antirétroviral (CV<50 copies/ml)

Objectifs secondaires (voir rapport 2015)

Méthodologie Essai ouvert, multicentrique, prospectif, randomisé, en 2 groupes parallèles, évaluant la non-infériorité à 24 semaines, d’une stratégie de prise d’un traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours versus 7 jours sur 7, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois, en traitement de suite d'un même traitement pris depuis au moins 4 mois. La non-infériorité sera démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence entre bras 4jrs/7 et le bras 7jrs/7 est au-dessous de -6% par un test bilatéral avec un risque alpha à 5%. Les analyses seront faites en ITT et en per-protocole. La randomisation sera stratifiée selon la nature du troisième agent antirétroviral en cours au moment de la pré-inclusion (INI, IP, INNTI). Nombre de sujets prévu : 410 participants au total à inclure (205 par bras). Critères d’inclusion :

- infection VIH1, - âge>18 ans - Avoir une charge virale contrôlée (CV<50 copies/mL) sous traitement depuis au moins 12 mois et

dont le traitement actuel n’est pas été modifié durant les 4 derniers mois (seul changement pour ga-lénique est autorisé)

- Avoir une combinaison antirétrovirale composée de 2INTIs+IP ou 2INTIs+INNTI ou 2INTIs+INI - Avoir un virus sensible aux traitements antirétroviraux en cours selon la dernière version de

l’algorithme du groupe résistance AC11 de l’ANRS (version 25) : i-e

Avoir au moins un génotype ARN montrant des virus sensibles aux traitements antirétrovi-raux en cours sans échec virologique ultérieur

En cas d’échec virologique dans l’histoire thérapeutique, avoir un génotype ARN disponible à l’échec montrant des virus sensibles à tous les antirétroviraux en cours

Si aucun génotype ARN n’est disponible ne présenter aucun échec virologique dans son his-toire thérapeutique pour les classes thérapeutiques en cours (INTI, PI, INNTI, ou INI) ou avoir un génotype sur ADN à la pré-inclusion ne montrant pas de résistance au traitement en cours

- CV indétectable <50 cp/ml depuis 1 an, toutes les charges virales réalisées la dernière année avant la pré-inclusion doivent être <50 copies/ml, y compris à la pré-inclusion. Avoir au moins 3 mesures dis-ponibles de CV sur la dernière année (dont celle de la pré-inclusion), dont une espacée d’au moins un an de la pré-inclusion.


68/70

- Lymphocytes CD4 > 250/µL à la pré-inclusion - Clairance de la Créatinine > 60 ml/min (MDRD) - ASAT et ALAT < 3N - Hémoglobine > 10 g/dL - Plaquettes > 100 000/µL - Test de grossesse négatif pour la femme en âge de procréer et utilisation d’une contraception mé-

canique lors des rapports sexuels - Résidant(e) en France, et affilié(e) ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale - Consentement éclairé signé

Critères de non-inclusion : - Infection par le VIH-2 - Hépatite virale B chronique active avec antigène HBs positif - Hépatite virale C chronique active nécessitant une mise sous traitement spécifique au cours des 48

semaines à venir - Traitement par interféron, interleukine, ou toute autre immunothérapie, chimiothérapie en cours - Infection opportuniste évolutive, ou traitement d’attaque pour infection opportuniste - Toute condition (alcool, drogue, atteintes neurologiques…) susceptible de compromettre la tolé-

rance du traitement et/ou l’observance du patient au traitement et son adhésion au protocole selon le jugement de l’investigateur

- Antécédents de maladie neuropsychiatrique sévère - Incapacité majeure, sauvegarde de justice, tutelle ou curatelle

Intervention randomisation : bras 1, prise des ARVs en 4 jours consécutifs sur 7 jusqu’à 48 semaines ; bras 2, prise des ARVs en 7 jours sur 7 jusqu’à 24 semaines puis passage en 4 jours consécutifs sur 7 jusqu’à 48 semaines. Méthodes d’analyse statistique Le critère de jugement principal est le succès virologique à la semaine 24, définie par l’absence d’échec virologique jusqu’à la 24ème semaine. Le taux de succès virologique sera estimé par la méthode de Kaplan-Meier. L'analyse sera réalisée à la fois avec la population per-protocole et la population ITT. On calculera l’intervalle de confiance bilatérale à 95 % de la différence du pourcentage de sujets en succès virologique (charge virale <50 copies/ml) à S24 entre le groupe à 4 jours consécutifs sur 7 et le groupe à 7 jours sur 7 (4jrs/7 – 7jrs/7). La stratégie 4 jours consécutifs sur 7 sera considérée non-inférieure à la stratégie 7 jours sur 7 si la borne inférieure de cet intervalle de confiance est supérieure à -6% à la fois pour l’analyse per-protocole et pour l’analyse ITT. Une seconde analyse sera réalisée en fonction de la stratification selon la nature du troisième agent antirétroviral au moment de la pré-inclusion (INI, IP, INNTI). (durée des inclusions : 18 mois)

Calendrier/Echéancier prévisionnel : 2017-18


69/70

RESISTANCE DU VIH-1 AU CONGO (AFRIQUE)

PROMOTEUR : CROIX-ROUGE FRANÇAISE

INVESTIGATEUR : PR FRANÇOIS SIMON

FINANCEMENT : IMEA (PHASE PRÉPARATOIRE)

Section analytique :

Objectif

Etudier le profil des résistances chez les patients naïfs, ainsi que le profil des résistances chez les patients en échec virologique des traitements de première et seconde ligne et l’importance respective des différents indicateurs d’alerte précoce définis par l’OMS chez les patients des CTA de Brazzaville et de Pointe Noire ayant présenté des résistances.

Le rôle de l’IMEA est d’assurer la prise en charge par son département d’expertise microbiologique des échantillons prélevés lors du soutien par la CRf des centres de traitement ambulatoires du sida afin d’établir un profil des résistances et d’optimiser le choix des traitements des PVVIH au Congo.

Le montage de cette étude, complexe, a nécessité plusieurs mois car son financement, coûteux, n’avait pas été prévu initialement au budget du projet.

Calendrier/Echéancier prévisionnel : 2017


70/70

ATELIER FIEVRES A ABIDJAN (AFRIQUE)

PROMOTEUR : IMEA

INVESTIGATEUR : PR SERGE P EHOLIÉ

Financement : projets pilotes IMEA

Section analytique : 0202/0204DIRmba

Objectif

Le diagnostic des fièvres en Afrique est occulté depuis plus de trente ans par un diagnostic présomptif de paludisme, suivant en cela les recommandations internationales. Depuis dix ans, la régression du paludisme est notable, principalement par l’usage de moustiquaires imprégnées d’insecticides et la diminution du ré-servoir humain de parasites par une bithérapie efficace. Les épidémies virales (grippe, chik, zika, Ebola etc.) et l’extension des infections à salmonelles et borrélioses, entre autres, témoignent de l’incapacité à identi-fier correctement la cause des fièvres en Afrique.

Le dépôt d’un projet 2016 d’atelier sur la « prise en charge des fièvres non palustres » de 2 journées a été décidé par le directoire de l’IMEA en novembre 2015 comme première étape d’un ensemble de formations destinées à améliorer le diagnostic différentiel des fièvres au niveau des centres de santé périphériques en Afrique de l’Ouest et du Centre.

Le soutien par les universitaires chargés de la formation des médecins, sages-femmes et des infirmiers pres-cripteurs d’un changement de l’algorithme traditionnel face à une fièvre, sans négliger la prise en charge urgente des fièvres potentiellement graves, est apparue primordiale.

Cent médecins enseignants, responsables d’IFSI et décideurs de Santé Publique de 25 pays, ont été conviés au premier atelier sur les fièvres non palustres organisé par le RESAPSI et l’IMEA à Grand Bassam du 2 au 4 février 2017.

Les praticiens, réunis en quatre groupes de travail par spécialité médicale (infectiologues, pédiatres, gynéco-obstétriciens et biologistes médicaux) puis en séance plénière, devront construire un accord professionnel sur l’attitude face à une fièvre avec ou sans signe de localisation. Cet accord devrait être ultérieurement ajusté lors d’un comité d’experts africains par l’OMS avant d’être décliné en actions de formation aux diffé-rents niveaux de soins. Le budget n’ayant pas été réuni en 2016, l’atelier est programmé début 2017.

Calendrier/Echéancier prévisionnel : 2017

RAPPORT D'ACTIVITES 2016 - imea.fr · Mme. ou M. le Ministre de la Santé, ... Pr. François Simon,...

Documents

Transcript of RAPPORT D'ACTIVITES 2016 - imea.fr · Mme. ou M. le Ministre de la Santé, ... Pr. François Simon,...