PHYSIOLOGIE DU FOIE

S.RAPAPORTDAR II, PESSAC

RAPPELS ANATOMIQUES

� VASCULARISATION HÉPATIQUE

– 25 % du débit cardiaque� VEINE PORTE : 70 à 80 % du flux sanguin hépatique

(1500 ml / min)� ARTERE HEPATIQUE : 20 à 30 %- O2� Réciprocité en les deux débits

SEGMENTATION HEPATIQUE

RAPPELS ANATOMIQUES

� Système porte

– Drainage sang veineux rate + estomac + pancréas + intestin– VEINE PORTE – veines interlobulaires : espaces portes– rameaux alimentant les sinusoïdes – veines centrolobulaires – veines sus-hépatiques x 3– Veine Cave Inférieure– Circulation générale (cœur droit, oxygénation pulmonaire,

distribution aux tissus de tout l’organisme)

RAPPELS ANATOMIQUES

� Système artériel– Aorte

� => Artère hépatique � => branches artérielles des espaces portes

� Le sang artériel provenant de l’artère hépatique et de la veine porte passe dans les capillaires sinusoïdes et est drainé dans les veines centrolobulaires.

Circulation lobulaire

� Les sinusoïdes reçoivent le sang porte et artériel

� Ce sang est drainé de façon centripète par la veine hépatique centro-lobulaire

� Circulation réciproque– VP: 75%– AH: 25%

RAPPELS ANATOMIQUES

� SYSTÈME BILIAIRE– Canalicules biliaires entre les hépatocytes – Canalicules et canaux biliaires interlobulaires – Canal hépatique commun (voie biliaire principale)– cholédoque après abouchement du canal

cystique de la vésicule biliaire .

Circulation biliaire

� La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires

� La bile et le sang circulent en sens opposé

Bile entre les lames

Canaux biliaires

RAPPELS ANATOMIQUES

� Le LOBULE HEPATIQUE est l’unité structurelle et fonctionnelle.

– aspect hexaédrique centré sur une Veine Centrolobulaire, limitéà ses angles par les Espaces Portes = artères + VP + canal biliaire

– Les hépatocytes = 60% du parenchyme

– Régénération naturelle continue (sur foie sain)

– Cellules de Küpfer : macrophages tissulaires fixes– Lymphocytes, Fibroblastes, lipocytes, filets nerveux, …

Lobule hépatique

Espace Porte

Canaliculebiliaire

Artère hépatique

Veine porte

Veine Centro-lobulaire

ESPACE PORTE

ROLE PHYSIOLOGIQUE ET PERTURBATIONS PATHOLOGIQUES

1/ Usine métabolique ++++StockageTransformationEliminationBiotransformation.Synthèse.

2/ Régulation flux sanguin3/ Défense : bactéries, virus, molécules d’origine

digestive.4/ Fonction exocrine : sécrétion biliaire

USINE METABOLIQUE

PROTIDES

ACIDES AMINES:

� Anabolisme: synthèse de protéine

� Catabolisme: production d’ énergie� Conversion en hydrate de carbone ou en graisse

Urée: Risque d’encéphalopathie

Si IHC

PROTIDES

– PROTEINES: synthèse

� Albumine : 55% des protéines plasmatiques– Pression oncotique et régulateur osmotique– Transport et liaison de molécules de petites tailles

� Protéines glycosylées : – Protéines de l’inflammation:

� Fibrinogène, CRP, Haptoglobine, céruléoplasmine, – Protéines de la coagulation:

� II; V; VII; IX; X, ATIII

� Protéines de transport– Transferrine: stockage du fer– Ceruléoplasmine: Cu

� Facteur de croissance, urée, glutamine

PROTIDES

Attention si IHC:

� Diminution plasmatique des protéines d’origine hépatique en cas forme grave d’IHC

– par baisse de synthèse– augmentation de volume plasmatique

– fuite dans tube digestif ou les urines.

� Baisse du facteur V (carence vit K : V est normal)= risque hémorragique

LIPIDES

– Apport de lipides alimentaires sous la forme d’acide gras et de chylomicron

– Synthèse :

� Enzyme permettant l’estérification du cholesterol� Apoprotéines = protéines de transport des lipides� Cholestérol et phospholipide par hépatocyte� Synthèse et hydrolyse des TG et des phospholipides incorporés

dans les lipoprotéines ou éliminés dans la bile

– Production d’énergie par oxydation des acides gras

– Stockage des vitamines liposolubles

LIPIDES

� Devenir du cholestérol

– Mis réserve

– Sécrétion dans le sang : VLDL, HDL, LDL

– Excrétion biliaire

LIPIDES

� Vitamines liposolubles

– Absorption grâce à la bile des vitamines liposolubles A, D, E, K

– Vit K = Cofacteur de la vit K carboxylase� carboxyle les résidus acide glutamique de nombreuses

protéines, modification indispensable à la liaison au calcium et à l’activité biologique des Protéines II, VII, IX, X, C, S.

LIPIDES

� Cholestase, insuffisance pancréatique exocrine : – Malabsorption des graisses– déficit en vit K et hypoprothrombinémie– déficit en ostéocalcine et ostéopénie

� IHC : – Associe malabsorption vit.K– réduction protéines substrat– réduction carboxylase

HYDRATES DE CARBONE

� Période digestive : Absorption digestive de glucose – soit oxydation d’emblée énergie= glycolyse– soit stockage glycogène= glycogenése– soit synthèse acides gras

� Période inter digestive :– Foie et adipocytes : glycogénolyse et acides gras pour oxydation

� Période de jeûne:– Épuisement des réserves de glycogène en 48h– Néoglucogénèse des acides aminés en glucose, à partir des protéines

musculaires, lactate, acide gras– Corps cétoniques produits par le foie à partir des acides gras des

adipocytes

HYDRATES DE CARBONE

� IHC : – Hypoglycémie : hépatite fulminante, SDMV– Accumulation sanguine de lactate : rôle partiel– Hyperglycémie : résistance périphérique des

tissus

BILIRUBINE

� Origine = produit de dégradation du hème de l’hémoglobine

� Substance liposoluble et neurotoxique quand elle est libre.

– Bilirubine libre=Bilirubine non conjuguée =Bilirubine indirecte

� Transport plasmatique par albumine :– Compétition (sulfamides, salicylés : ictère nucléaire du NN)

� Captation par les hépatocytes et fixation aux protéines cytoplasmiques

– Accéléré par phénobarbital (tt ictère nucléaire)

BILIRUBINE

� Conjugaison : composé hydrosoluble polaire (glucuroconjugaison)

– Bilirubine conjugué=Bilirubine directe = non neurotoxique

– résorption intestinale réduite– excrétion urinaire

BILIRUBINE

� Excrétion :– Biliaire

� Déversée dans le 2ème duodénum� Dans le colon = Cycle Entéro-Hépatique� minorité urobilinogène éliminée dans les urines : coloration

jaunâtre

– Urinaire � Bilirubine conjuguée traverse le filtre glomérulaire :

réabsorption partielle au niveau du Tube Contourné Proximal– Bilirubinurie dans les ictères à bilirubine conjuguée

MEDICAMENTS

� Substances – Lipophiles

– Hydrophobes– partiellement ionisés à pH physiologique– liées aux protéines plasmatiques :

� pour être éliminés par le rein ou la bile, la plupart doivent être transformés par le foie en molécule hydrosolubles

� La plupart des médicaments sont métabolisés par le foie – en substances inactives (détoxification)– mais risque de générer des produits intermédiaires très réactifs,

voire toxiques.

MEDICAMENTS

� Captation :

– Clearance hépatique : quantité de sang totalement épuré du médicament par unité de temps.

– La clearance dépend du débit sanguin hépatique et du coefficient d’extraction hépatique de la molécule : � CLh = Qh x E E=(Ca-Cv)/Ca

MEDICAMENTS

– Si E > 70% : Clairance fonction du flux sanguin dans le foie ++++ Per os : « effet de premier passage hépatique ». L’extraction hépatique est importante, la clairance sera dépendante du débit sanguin hépatique.

– Si E < 30% : Clairance dépend surtout de l’activitémétabolique endocellulaire. Elle sera peu dépendante du débit sanguin hépatique.

– Entre 30 à 70% : Extraction dépend des deux paramètres

MEDICAMENTS

� Biotransformation: – Réactions de Phase I = Réaction de fonctionnalisation :

Oxydation, réduction, hydroxylation = polarisation

� Enzymes de fonctionnalisation (Cytochrome P 450 microsomial essentiellement )

– Diminution congénitales ou acquises : vieillards, dénutrition, grossesse,génétique

– Inhibition enzymatique ou destruction :Cimétidine– Induction enzymatique: : alcool, barbituriques, Carbamazépine,

Rifampicine

� Souvent inactivation du médicament. Parfois activation, toxicité

MEDICAMENTS

– Réactions de Phase II� conjugaison d’une substance endogène sur molécule

mère ou molécule de phase I = encore plus polaire

Enzymes de conjugaison

Ex : acide glucuronique, glutathion

Dénutrition : baisse en glutathion (alcooliques)

MEDICAMENTS

� Élimination =

– Sang =composés hydrosolubles ,puis élimination rénale

– Bile = dérivés conjugués, réabsorption intestinale partielle et cycle entéro-hépatique.

FONCTION EXOCRINE : SECRETION BILIAIRE

� Bile = – Solution aqueuse (eau, Cl-, HCO3-, Na+, K+), – Basique pH 7.6 à 8.6– Lipides ( phospholipides + cholestérol) – Bilirubine.– Les sels biliaires : stéroides dérivés de l’acide cholique conjugué à des

acides aminés (taurine et glycine); cycle entérohépatique

� Dans la vésicule, la bile se concentre. La quantité de bile délivrée dans le duodénum est de 500 à 800 ml /24 heure.

� La sécrétion de bile est conditionnée par les pressions régnant dans la vésicule et le sphincter d’ODDI

FONCTION EXOCRINE : SECRETION BILIAIRE

� Neutralise acidité gastrique� Absorption des graisses:

– Acides biliaires et sels d’acide: propriétéémulsifiante:� Formation des micelles permettant l’action de la lipase

pancréatique

– Absorption des vitamines liposolubles A, D, E, K– Cycle entérohépatique (98% de réabsorption)

Recyclage des acides biliaires

� Circulation entero-hepatique

– 98% des acides biliaires

FONCTION FILTRE ET DEFENSE ANTI-INFECTIEUSE

� Système réticulo-endothélial

� Cellules de Küpfer : – captation des protéines dénaturées, débris

cellulaires, bactéries, endotoxines, substances étrangères dans le courant sanguin.

SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE

� Associé à une cause (hépatite infectieuse, toxique, médicamenteuse,..)

� Associé à d’autres symptômes dans la majorité des cas

� DEFINITION – Ensemble des signes liés à une lésion voir une nécrose hépatocytaire

� ETIOLOGIES– Tout facteur pouvant léser les hépatocytes– Hépatites virales, médicamenteuses, toxiques (alcool), …..

SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE

� PHYSIOPATHOLOGIE– Les lésions des cellules sont soit irréversibles à type de nécrose,

soit réversibles

� Corrélation avec autres atteintes fonctionnelles ++ ++– IHC : conséquence d’une cytolyse majeure– Cholestase : étiologie commune ou conséquence cytotoxique de

la cholestase

� CLINIQUE– Asthénie – Intrication d’autres symptômes (IHC, cirrhose, cholestase) ++++++

SYNDROME DE CYTOLYSE HEPATIQUE

� BIOLOGIE

– Elévation des transaminases ou aminotransférases +++++

– ASAT ou SGOT (foie, cœur, muscle, …)– ALAT ou SGPT (plus spécifique du foie)– élévation des GGT en faible quantité– élévation des LDH

CHOLESTASE

� DEFINITION– ensemble des signes liés à une diminution voire un arrêt du

flux biliaire

� PHYSIOPATHOLOGIE et CLINIQUE– Due à une altération du flux biliaire

� Soit dans les Hépatocytes = altération fonctionnelle� Soit dans les canaux biliaires = obstacle (calcul, malformation,

cytolyse, …)

CHOLESTASE

� En amont du foie = rétention substances àélimination biliaire

– Sels biliaires : prurit– Phosphatases alcalines– Hyperbilirubinémie conjuguée en cas de

cholestase sévère : ictère, urines foncées– Hypercholestérolémie : xanthomes

CHOLESTASE

� En aval:– carences en sels biliaires– absence d’élimination de la bile

� Malabsorption des graisses– stéatorrhée– amaigrissement

� Carence en vitamines liposolubles– hémorragie (K)– ostéomalacie (D)– troubles de la vision nocturne (A), – Troubles neurologiques chez l’enfant (E)

� Décoloration des selles

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� DEFINITION

– Ensemble des signes liés à la diminution (voire à l’arrêt) des fonctions de synthèse hépatocytaire

� PHYSIOPATHOLOGIE

– Hépatite aiguë ou chronique au stade de cirrhose, quelle qu’en soit l’étiologie : L’IHC est liée à la cytolyse.

– La cholestase intense et prolongée� (Inversement, une IHC majeure conduit à une cholestase, par arrêt de

la fonction biliaire)

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� CONSÉQUENCES MÉTABOLIQUES

– Protides +++� Hypoprotidémie avec hypoalbuminémie � Baisse de synthèse des facteurs de la coagulation� Diminution de la synthèse d’urée et augmentation de

l’ammoniac.

– Glucides� Défaut de tolérance au glucose. � Hypoglycémie que lorsque défaillance hépatique majeure.

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� Cardio-Vasculaire– Baisse des résistances vasculaires systémiques– Hypercinésie circulatoire, Tendance à

l’hypotension

� Infections– Cellules de Küpfer inopérantes, facteurs du

complément et de l’inflammation ; immunodépression

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� CLINIQUE– Syndrome général :

� Fatigue� Fonte musculaire quand évolution prolongée.

– Cutané et Phanères :� Angiomes stellaires� Erythrose palmaire� Hippocratisme digital� Leuconychie

– Signes hémorragiques : ecchymoses, hémorragies gingivales, épistaxis .

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� Encéphalopathie hépatique :

– Gravité que ce soit dans les hépatites aiguës ou les cirrhoses évoluées

– Absence d‘élimination par le foie de toxiques circulants, ammoniac, autres théories…

– 3 stades : � 1 astérixis ou « flapping tremor », alternance veille sommeil, apathie,

irritabilité� 2 association à un syndrome confusionnel +/- signes pyramidaux ou

extra-pyramidaux� 3 coma léger, ROT vifs, grasping� 4 coma profond hypotonique

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� Vasculaires :– Tachycardie, Souffle fonctionnel systolique– baisse PA diastolique, hyperpulsatilité des artères

� Endocrinien :– Homme : Gynécomastie, Atrophie testiculaire, Dépilation.– Femme : Aménorrhée, Stérilité.

� Infections : Spontanées, liquide ascite, germes intestinaux

� (Ascite : Co-responsabilité avec l’HTP (dans les cirrhoses), par le biais de l’hypoalbuminémie et de la rétention hydrosodée)

� Cholestase par IHC (IHC sévères)– Ictère, décoloration des selles, urines brunâtres

INSUFFISANCE HEPATO-CELLULAIRE

� BIOLOGIE

– Hypoalbuminémie (< 40g/l)

– Baisse TP, Baisse du facteur V (cholestase indépendant)

� TP non amélioré par prise per os de vitamine K – (test de Köller)

– Baisse de urée sanguine. Hyperammoniémie Baisse du cholestérol

– Hypoglycémie rare

– Cholestase quand elle existe� Hyperbilirubinémie conjuguée, avec cholestase enzymatique mineure

HYPERTENSION PORTALE

� Définition– Pression dans la veine Porte supérieure à 12

mmHg ou gradient de pression entre les territoires veineux Porte et Cave supérieur ou égal à 5mmHg

� La veine Porte– réunion de 3 veines, splénique, mésentérique

supérieure et inférieure.

HYPERTENSION PORTALE

� Signes liés à l’augmentation de pression veineuse :

– Splénomégalie

– Dilatation des veines du système Porte

– Développement d’une circulation collatérale : système Porte et Cave� varices œsophagiennes, cardia, péri-ombilicale en « tête de

méduse », lésions de la muqueuse gastrique, colon, rectum.

HYPERTENSION PORTALE

� Complications

– Ascite (en association avec IHC)

– Hémorragies digestives : ruptures de varices

– Encéphalopathie hépatique� Favorisées par infection, hémorragie, médicaments,

collatéralité importante

CIRRHOSE HEPATIQUE

� DEFINITIONS

– Stade évolutif ultime d’un certain nombre de maladies chroniques du foie, défini par des considérations anatomo-pathologiques et un retentissement fonctionnel.

–

� Anatomie macroscopique = aspect bosselé, atrophique ou hypertrophique ou atropho-hypertrophique du foie

� Disparition des travées lobulaires normale, et remplacement par des nodules de régénération, sépar és par des tractus fibreux à structure annulaire, avec infiltration de cellules inflammatoires et de néoca naux. Selon leur taille, aspect micro- ou macronodulaire.

CIRRHOSE HEPATIQUE

� Microscopie = anomalies révélatrices de l’affection àl’origine de la cirrhose

– Alcoolisme : stéatose et hépatite alcoolique

– Hémochromatose : hémosidérine–

– Hépatites virales ou auto-immunes

– Cirrhose biliaire primitive

CIRRHOSE HEPATIQUE

� ETIOPATHOGENIE– 1 Nécrose plus ou moins étendue des

hépatocytes– 2 Réaction inflammatoire variable suivant la

cause– 3 Dépôt de tissus conjonctif ou de collagène,

fibrose

Réduction des principales fonctions de l’organe = IHC + cholestase : anomalies de connexion entre hépatocytes et vaisseaux +/- dysfonction cellulaire.

CIRRHOSE HEPATIQUE

� ETIOLOGIE

– Alcoolisme (En France, 90 à 95% chez homme, 70 à 75% chez la femme)

– Virus : hépatite C essentiellement (transfusion), hépatite B

– Médicaments : paracétamol– Hépatites chroniques auto-immunes– Cirrhose biliaire primitive– Cirrhose biliaire secondaire– Hémodynamiques : Foie cardiaque chronique, Maladie veino-occlusive,

Syndrome de Budd-Chiari.– Héréditaires : Hémochromatose, Maladie de Wilson, Déficit en

alpha1antitrypsine, Mucoviscidose.– Stéatofibrose des grands obèses, des courts-circuits jéjuno-iléal.– Cryptogénétiques : sujets méditerranéens – Origine mixte

CIRRHOSE HEPATIQUE

� 3 stades selon l’évolution de la maladie

– 1 Asymptomatique : peut être très long

– 2 Symptomatique :–

� 2 a Asthénie, amaigrissement, altération de l’état général

� 2 b Complications– Insuffisance Hépato-cellulaire – Hypertension Portale– Dégénérescence néoplasique : Hépato-carcinome

� Aggravation variable selon la cause, favorisée dans certaines circonstances :

– Hépatite alcoolique, arrêt de traitement d’une hémochromatose ou d’une maladie de Wilson, ….